專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺線蟲，殺昆蟲，殺螨和殺真菌活性的新苯并噁唑和苯并噻唑衍生物，其制備方法，含有它們的組合物，以及用它們殺滅或防治線蟲，昆蟲和螨蟲的方法，和用它們抗真菌的方法。
英國專利1413519一般性地公開了2-取代的苯并噁唑和苯并噻唑，在其苯并環(huán)上帶有很特定的異硫氰基取代基。沒有特定的2-鹵代烯硫基的例子被公開，這些化合物在農(nóng)藥殺線蟲活性的前后文中沒有被提到。英國專利4328219公開了2-取代的苯并噁唑和苯并噻唑作為各種普通殺蟲劑的增效劑。而且也沒有公開殺線蟲活性。美國專利3780050公開了兩個特定化合物2-(3，4，4-三氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑和2-(3，4，4-三氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑的抗Meloidogyne spp.活性。本發(fā)明涉及新的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-取代的苯并噁唑和苯并噻唑和其氧化衍生物，它們顯示出顯著改善的殺線蟲活性，覆蓋廣譜的線蟲，及殺昆蟲活性(包括內(nèi)吸活性)和殺真菌活性。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物，其中X為氧或硫;
n為0，1或2;
R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，可被取代的芳基，可被取代的芳烷基，可被取代的芳氧基，可被取代的芳烷氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，羥基烷基，烷氧烷基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基，鹵代烷氧基，鹵代烯氧基，鹵代炔氧基，鹵代烷硫基，鹵代烯硫基，鹵代炔硫基，鹵原子，羥基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z;或R1，R2，R3和R4的相鄰一對一起形成稠合的5-或6-員碳環(huán)或雜環(huán);
R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基，可被取代的芳基和可被取代的芳烷基;而Z為鹵原子。
當R1至R31中的任一個為烷基時，它可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選地為C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
當R1至R31中的任一個為烯基或炔基時，它可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選地為C2-6烯基或C2-6炔基，例如乙烯基，烯丙基，丁-3-烯基，3-甲基-丁-3-烯基，乙炔基或炔丙基。
當R1至R4中的任一個為環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基時，優(yōu)選地為C3-6環(huán)烷基或C4-7烷基環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或甲基環(huán)丙基。
當R1至R31中的任一個為可被取代的芳基或可被取代的芳烷基時，優(yōu)選地為可被取代的苯基或可被取代的苯基-C1-2烷基，其中優(yōu)選的可有可無的取代基為一個或多個選自如下的取代基鹵原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羥基，氰基和硝基;例如苯基，芐基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯芐基，4-氟芐基，3-三氟甲基芐基，4-三氟甲基芐基，4-硝基芐基或4-甲基芐基。
當R1至R4中的任一個為可取代的芳氧基或可取代的芳烷氧基時，優(yōu)選地為可取代的苯氧基或可取代的苯基-C1-2烷氧基，其中優(yōu)選的可有可無的取代基為一個或多個取代基選自鹵素如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羥基，氰基和硝基;例如苯氧基，芐氧基，4-甲基苯氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-硝基苯氧基，3-三氟甲基苯氧基，4-三氟甲基苯氧基，4-氯芐氧基，4-氟芐氧基，3-三氟甲基芐氧基，4-三氟甲基芐氧基，4-硝基芐氧基或4-甲基芐氧基。
當R1至R31中的任一個為鹵代烷基，鹵代烯基或鹵代炔基時，可含有一個或多個選自氯，氟或溴的鹵原子，而烷基，烯基或炔基部分可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選地為C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，例如，氟代甲基，二氟代甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2-二氟乙烯基，3，3-二氯丙-2-烯基，2-氯丙-2-烯基，3，4，4-三氟丁-3-烯基，4-氟丁-3-烯基，4，4-二氟丁-3-烯基或3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯基。
當R1至R4中的任一個為烷氧基，烯氧基，炔氧基，羥基烷基或烷氧烷基時，可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選地為C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，C2-6烯氧基，例如乙烯氧基，烯丙氧基，丁-3-烯氧基或3-甲基丁-3-烯氧基，C2-6炔氧基，例如炔丙氧基，羥基-C1-6烷基，例如羥甲基，2-羥乙基或3-羥丙基，C2-6烷氧烷基，例如甲氧甲基，甲氧乙基或乙氧甲基，或C3-6二烷氧基烷基，例如二甲氧基甲基或二乙氧基甲基。
當R1至R4中的任一個為鹵代烷氧基，鹵代烯氧基或鹵代炔氧基時，可含有一個或多個選自氯，氟或溴的鹵原子，而烷氧基，烯氧基或炔氧基部分為直鏈或支鏈的，并優(yōu)選地為C1-6烷氧基，C2-6烯氧基或C2-6炔氧基，例如，三氯甲氧基，氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2-二氟乙烯氧基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4-氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧基，2-氯丙-2-烯氧基或3，3-二氯丙-2-烯氧基。
當R1至R4中的任一個為烷硫基，烯硫基或炔硫基時，烷基，烯基或炔基部分優(yōu)選地為C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，烯丙硫基，丁-3-烯硫基，3-甲基丁-3-烯硫基或炔丙硫基。
當R1至R4中的任一個為鹵代烷硫基，鹵代烯硫基或鹵代炔硫基時，可含有一個或多個選自氯，氟或溴的鹵原子，而烷基，烯基或炔基部分優(yōu)選地為C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，例如氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，2-氟乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基，3-氟-正丙硫基，五氟乙硫基，2-氯丙-2-烯硫基，3，3-二氯丙-2-烯硫基，3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4-氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基或3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯硫基。
當R1至R4中的任一個為鹵原子時，優(yōu)選地為氟，氯，溴或碘。
當R1至R4的任一個為-NR5R6時，優(yōu)選地為-NH2，C1-6烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，或二(C1-6烷基)氨基，例如二甲氨基或二乙氨基。
當R1或R4的任一個為基團-NR7COR8時，優(yōu)選地為-NHCHO，C2-6酰氨基或可被取代的苯甲酰氨基，例如-NHCOCH3，-NHCOC2H5，苯甲酰氨基或可被一個或多個選自鹵素如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羥基，氰基和硝基的取代基取代的苯甲酰氨基。
當R1至R4中的任一個為基團-NR9SO2R10時，優(yōu)選地為C1-6烷磺酰氨基，例如-NHSO2CH3或-NHSO2C2H5。
當R1至R4的任一個為基團-N(SO2R11)(SO2R12)時，優(yōu)選地為二(C1-6烷磺酰)氨基，例如-N(SOCH3)2或-N(SO2C2H5)2。
當R1至R4的任一個為基團-COR13時，優(yōu)選地為甲?；?，C2-6?；蚩杀蝗〈谋郊柞；?，例如乙酰基，丙酰基，正丁酰基，苯甲?；蚩杀灰粋€或多個選自鹵原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯代甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羥基，氰基和硝基的取代基取代的苯甲酰基，例如4-氯苯甲?；?，4-氟苯甲?；?-溴苯甲?；?，4-甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；?br>
當R1至R4的任一個為基團-CONR14R15時，優(yōu)選地為-CONH2，N(C1-6烷基)氨甲?；?，例如-CONHCH3，-CONHC2H5或-CONHCH2CH2CH3，或N，N-二(C1-6烷基)氨甲?；?CON(CH3)2，-CON(CH3)(C2H5)或-CON(C2H5)2。
當R1至R4的任一個為基團-COOR16時，優(yōu)選地為-COOH，C1-6烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，C1-6鹵代烷氧羰基，例如2-氟乙氧羰基，或C2-6鹵代烯氧羰基，例如3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，4-氟丁-3-烯氧羰基，4，4-二氟丁-3-烯氧羰基或3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基。
當R1至R4的任一個為基團-OCOR17時，優(yōu)選地為C2-6酰氧基或可取代的苯甲酰氧基，例如-OCOCH3，-OCOC2H5，苯甲酰氧基或被一個或多個選自鹵原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羥基，氰基和硝基的取代基取代的苯甲酰氧基。
當R1至R4的任一個為基團-OSO2R18時，優(yōu)選地為C1-6烷磺酰氧基或可取代的苯磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基或可被一個或多個選自鹵原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，，羥基，氰基和硝基的取代基取代的苯磺酰氧基，例如4-甲基苯磺酰氧基。
當R1至R4的任一個為基團-SO2NR19R20時，優(yōu)選地為-SO2NH2，C1-6烷基氨基磺?；?SO2NHCH3或-SO2NHC2H5，或二(C1-6烷基)氨基磺酰基，例如-SO2N(CH3)2或-SO2N(C2H5)2。
當R1至R4的任一個為基團-SO2R21時，優(yōu)選地為C1-6烷磺?；?，C1-6鹵代烷磺?；蚩扇〈谋交酋；?，例如甲磺酰基，乙磺酰基，三氟甲磺?；?，苯磺酰基或可被一個或多個選自鹵素如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4鹵代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4鹵代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羥基，氰基和硝基的取代基取代的苯磺?；?，例如4-甲苯磺?；?。
當R1至R4的任一個為基團-SOR22，優(yōu)選地為C1-6烷亞磺基，例如甲亞磺?；蛞襾喕酋；?，或C1-6鹵代烷亞磺?；?，例如三氟甲亞磺?；?br>
當R1至R4的任一個為基團-CSNR23R24時，優(yōu)選地為-CSNH2，-CSNHCH3或-CSN(CH3)2。
當R1至R4的任一個為-SiR25R26R27基團時，優(yōu)選地為三(C1-6烷基)甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
當R1至R4的任一個為基團-OCH2CO2R28時，優(yōu)選地為C1-6烷氧羰基甲氧基，例如甲氧羰基甲氧基或乙氧羰基甲氧基。
當R1至R4的任一個為基團-OCH2CH2CO2R29時，優(yōu)選地為C1-6烷氧羰基乙氧基，例如甲氧羰基乙氧基或乙氧羰基乙氧基。
當R1至R4的任一個為基團-CONR30SO2R31時，優(yōu)選地為N(C1-6烷磺?；?氨甲?；騈(C1-6烷基)-N-(C1-6烷磺酰基)氨甲?；?，例如N-(甲磺酰基)氨甲?；騈-甲基-N-(甲磺酰基)氨甲?；?。
當R1至R4的任一個為基團-SO2Z時，優(yōu)選地為-SO2F，-SO2Cl或-SO2Br。
當R1，R2，R3和R4的相鄰的一對一起形式稠合的5-或6-員碳環(huán)或雜環(huán)，取代基對一起優(yōu)選地為-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，可被一個或兩個鹵原子取代的-O-CH2-O-，例如-O-CHF-O-或-O-CF2-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-C(CH3)2-O-或-O-(CH2)2-O-，這樣形成的稠環(huán)優(yōu)選地為含有兩個氧原子的5-或6-員雜環(huán)并可被一個或多個鹵原子或甲基取代，或5-或6-員碳環(huán)。
本發(fā)明進一步提供式(Ⅰ)化合物其中
X為氧或硫;
n為0，1或2;
R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基，C4-7烷基環(huán)烷基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷基，可被鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯氧基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷氧基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，羥基-C1-6烷基，C2-6烷氧烷基，C3-6二烷氧烷基，C1-6烷硫基，C2-6烯硫基，C2-6炔硫基，C1-6鹵代烷基，C2-6鹵代烯基，C2-6鹵代炔基，C1-6鹵代烷氧基，C2-6鹵代烯氧基，C2-6鹵代炔氧基，C1-6鹵代烷硫基，C2-6鹵代烯硫基，C2-6鹵代炔硫基，鹵素，羥基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)-(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z;或R1，R2，R3和R4的相鄰一對一起形成含有兩個氧原子的5-或6-員雜環(huán)并可被一個或多個鹵原子或甲基取代，或5-或6-員碳環(huán);R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6鹵代烷基，C2-6鹵代烯基，C2-6鹵代炔基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的芐基;而Z為氟，氯或溴。
特別重要的本發(fā)明深一層的化合物為式(Ⅰ)化合物其中X為氧或硫;n為0，1或2;
R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，C1-4烷基如甲基或乙基，C2-6烯基如烯丙基，丁-3-烯基或3-甲基丁-3-烯基，C2-6炔基如乙炔基或炔丙基，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，C4-7烷基環(huán)烷基如1-甲基環(huán)丙基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的苯基如苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲基苯基或4-硝基苯基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的芐基，如芐基，4-氯芐基，4-氟芐基，3-三氟甲基芐基，4-三氟甲基芐基，4-甲芐基或4-硝基芐基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的苯氧基，如苯氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，3-三氟甲基苯氧基，4-三氟甲基苯氧基，4-甲苯氧基或4-硝基苯氧基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的芐氧基，如芐氧基，4-氯芐氧基，4-氟芐氧基，3-三氟甲基芐氧基，4-三氟甲基芐氧基，4-甲基芐氧基或4-硝基芐氧基，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正丙氧基或仲丁氧基，C2-6烯氧基如烯丙氧基，丁-3-烯氧基或3-甲基丁-3-烯氧基，C2-4炔氧基如炔丙氧基，羥基-C1-4烷基如羥甲基，2-羥乙基或3-羥丙基，C2-4烷氧烷基如甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙基，C3-6二烷氧烷基如二甲氧甲基，C1-4烷硫基如甲硫基或乙硫基，C2-6烯硫基如烯丙硫基，丁-3-烯硫基或3-甲基丁-3-烯硫基，C2-4炔硫基如炔丙硫基，C1-4氟代烷基如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基或2-氟乙基，C1-4氯烷基如氯甲基，二氯甲基或三氯甲基，C2-6氟代烯基如2，2-二氟乙烯基，3，4，4-三氟丁-3-烯基，4，4-二氟丁-3-烯基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯基，C2-4氯代烯基如3，3-二氯丙-2-烯基或2-氯丙-2-烯基，C1-4氟代烷氧基如氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，C1-4氯烷氧基如三氯甲氧基，C2-6氟代烯氧基如3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，C2-4氯代烯氧基如2-氯丙-2-烯氧基或3，3-二氯丙-2-烯氧基，C1-4氟代烷硫基如氟代甲硫基，二氟代甲硫基，三氟代甲硫基或2-氟代乙硫基，C1-4氯代烷硫基如三氯甲硫基，C2-6氟代烯硫基如3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，C2-4氯代烯硫基如2-氯丙-2-烯硫基或3，3-二氯丙-2-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羥基，氰基，硝基，氨基，-NHR5其中R5為C1-4烷基，如甲氨基或乙胺基，-NR5R6其中R5和R6為C1-4烷基，如二甲氨基或二乙氨基，-NR7COR8其中R7為氫而R8為氫或C1-4烷基，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基或苯甲酰氨基，-NR9SO2R10其中R9為氫而R10為C1-4烷基，如甲磺酰氨基或乙磺酰氨基，-N(SO2-R11)(SO2-R12)其中R11和R12為C1-4烷基如N，N-二(甲磺?；?氨基或N，N-二(乙磺?；?氨基，-COR13其中R13為氫或C1-4烷基如甲?；?，乙?；虮；?，-CONR14R15其中R14和R15為氫或C1-4烷基如氨基甲酰基，N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲?；琋-(正丙基)氨基甲?；?COOR16其中R16為氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基或C2-6氟代烯基，如-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟代乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基或4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，-OCOR17其中R17為C1-4烷基，如甲氧羰氧基或乙氧羰氧基，-OSO2R18其中R18為C1-4烷基，如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基，-SO2NR19R20其中R19和R20為氫或C1-4烷基如-SO2NH2，N，N-二甲氨基磺?；騈，N-二乙基氨基磺?；?，-SO2R21其中R21為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，如甲磺?；?，乙磺?；蛉谆酋；?，-SOR22其中R22為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基如甲亞磺?；?，乙亞磺酰基或三氟甲亞磺?；?CSNR23R24其中R23和R24為氫或C1-4烷基如-CSNH2，-CSNH(CH3)或-CSN(CH3)2，-SiR25R26R27其中R25，R26和R27為C1-4烷基，如三甲基甲硅烷基，-OCH2CO2R28其中R28為C1-4烷基，如-OCH2CO2CH3或-OCH2CO2C2H5，-CONR30SO2R31其中R30為氫而R31為C1-4烷基，如N-(甲磺?；?氨甲?；?SO2F;其中R1和R2一起，R1和R3一起或R2和R4一起為-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，可被一個或兩個鹵原子取代的-O-CH2-O-，例如-O-CHF-O-或-O-CF2-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-C(CH3)2-O-或-O-(CH2)2-O-。
本發(fā)明特別重要的更深一層的化合物是式(Ⅰ)化合物其中X為氧或硫;
n為0，1或2;
R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，異丙氧基或仲丁氧基，C1-4烷硫基如甲硫基或乙硫基，C1-4氟代烷基如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1-4氟代烷氧基如氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，C2-6氟代烯氧基如3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，C1-4氟代烷硫基如三氟甲硫基，C2-6氟代烯硫基如3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羥基，氰基，硝基，-COOR16其中R16為氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基或C2-6氟代烯基，如-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟代丁-3-烯氧羰基或4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，-SO2R21其中R21為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，如甲磺?；蛉谆酋；?，-SOR22其中R22為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，如甲亞磺酰基，三氟甲亞磺?；?CSNH2;或其中R1和R2一起為-O-(CH2)2-O-。
特別重要的本發(fā)明更深一層的化合物為式(Ⅰ)的化合物其中R1，R2，R3，R4，Z，X和n具有權(quán)利要求1中給出的任何意思，條件是R1，R2，R3和R4中的至少兩個為氫。
特別重要的本發(fā)明更深一層化合物為式(Ⅰ)化合物其中X和n具有權(quán)利要求1中給出的任何意義，而各個R1，R2，R3和R4為氫。
特別重要的本發(fā)明化合物為其中X，R1至R4和Z具有上面給出的任何意義而n為O的式(Ⅰ)化合物。
其中n為1的那些式(Ⅰ)化合物在氧化的硫原子上存在立體異構(gòu)。本發(fā)明的范圍應(yīng)理解為包括所有任何本發(fā)明化合物的單個異構(gòu)體，所有異構(gòu)體混合物，包括外消旋體。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的例子列于表Ⅰ中。
表ⅠNO. R1R2R3R4X n1 H H H H S 02 H H H H O 03 H F H H O 04 H H F H S 25 NO2H H H O 06 NH2H H H O 07 CH3H H H S 08 H F F H O 09 H H H H O 110 CO2CH3H H H O 011 NHCOCH3H H H S 012 H H H H S 113 COOH H H H S 014 H H H H O 215 F H H H S 016 H H H CH3S 017 H H CH3H O 018 H H CH2CH=CH2H O 019 H HcC3H5H O 020 H H Cl H O 021 H H CN H S 022 H CH3H H S 023 H CH2CH=CH2H H O 024 HcC3H5H H O 025 H Cl H H S 126 H C6H5H H O 027 CH3CH3H H O 028 Cl Cl H H S 029 F Cl H H O 030 OCH3H NHCOCH3H O 031 OCH3H OCH3H O 032 OCH3OCH3H H O 033 1-CH3-cC3H5H H H S 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n34 OH F H H O 035 OH H Cl H S 036 H H CO2CH3H O 037 OCH2CF3H H H S 038 OCH2CF3H H H O 239 OCH2CH3H H H S 140 H H CH2OCH3H S 041 H CH3H H O 042 H H CN H O 043 -CH=CH-CH=CH- H H S 044 -CH=CH-CH=CH- H H O 045 Cl H H H O 046 Cl H H H S 047 F H H H O 048 CH3H H H O 049 NHCOCH3H H H O 050 NHCOC2H5H H H S 051 NHSO2CH3H H H S 052 NO2H H H S 053 N(SO2CH3)2H H H O 054 OH H H H O 055 OCOCH3H H H O 056 OCH2CH3H H H S 057 OCH3H H H O 058 OCH3H H H S 059 OCH3H H Cl S 060 OSO2CH3H H H O 061 H Br H H S 062 H CF3H H S 063 H Cl H H S 064 H CO2CH2CH2CH=CF2H H S 065 H CONH2H H S 066 H CONHCH2CH2CH3H H S 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n67 H CON(CH3)2H H S 068 H COOH H H S 069 H F H H S 070 H NHCOC6H5H H S 071 H OCH3H H S 072 H SCH3H H S 073 H SO2C2H5H H O 074 H SO2CH3H H S 075 H SO2N(C2H5)2H H O 076 H SO2N(CH3)2H H S 077 H H Cl H S 078 H H F H O 079 H H H CH3O 080 H H H NH2O 081 H H H NO2O 082 H H H OH O 083 H H H OCH2CH2F O 084 COOH H H H O 085 NHCHO H H H O 086 SCH3H H H S 087 H Br H H S 188 H Br H H S 289 H Cl H H O 090 H CN H H O 091 H CN H H S 092 H CO2CH2CH2CH=CF2H H S 193 H CO2CH2CH2CH=CF2H H S 294 H COOH H H O 095 H F H H S 196 H OCF3H H S 097 H H H COOH O 098 H H H NHCOC2H5O 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n99 H H H NHSO2CH3O 0100 H H H OCOC2H5O 0101 H H H OCH2CH2CH=CF2O 0102 H H H OCH3O 0103 H NH2H H O 0104 OCH2CCl=CH2H H H O 0105 OCH2CH=CCl2H H H O 0106 OCH2CO2C2H5H H H O 0107 CN H H H O 0108 CONH2H H H O 0109 CON(CH3)C2H5H H H O 0110 OCH2CH2F H H H O 0111 OCH2CH2CH3H H H O 0112 OCH(CH3)C2H5H H H O 0113 H SCH3H H O 0114 H H NO2H O 0115 H NO2NO2H O 0116 H CF3H H O 0117 H NO2H H S 1118 H CO2CH2CH2CH=CF2H H O 0119 H H H NHCOCF3O 0120 SO2NH2H H H S 0121 H SOCH3H H S 0122 H CONHCH3H H S 0123 H SO2NHCH3H H S 0124 H SO2C2H5H H S 0125 H CSNH2H H S 0126 H NO2H H S 0127 H H NO2H S 0128 --O--CH2--O-- H H S 0129 SO2F H H H S 0130 H H H OCH3S 0131 OCH3OCH3H H S 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n132 H C≡CH H H S 0133 H SO2CF3H H S 0134 NHCOC6H5H H H S 0135 H H H Cl S 0136 H H Br H S 0137 H SCF3H H S 0138 H SOCF3H H S 0139 H COCH3H H S 0140 H SCH2CH2CH3H H S 0141 H I H H S 0142 H * H * O 0**表示稠合的 -CH=CH-CH=CH-鍵143 H NO2H H O 0144 H H H CONHCH2C6H5O 0145 H CONH2H H O 0146 H CO2CH3H H O 0147 OCH2CH=CH2H H H O 0148 NH2H H H S 0149 H OH H H O 0150 H SCF3H H S 1151 H SCF3H H S 2152 H H H CO2CH3O 0153 H CO2CH2CH2F H H O 0154 I H H H S 0155 C≡CH H H H S 0156 H OCH3H H O 0157 H F H H S 2158 H CONHCH2C6H5H H O 0159 OCH2CH2CH=CF2H H H O 0160 NO2H H H S 1161 NO2H H H S 2162 --O--CH2--O-- H H O 0163 -CH=CH-CH=CH- H H O 1
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n164 -CH=CH-CH=CH- H H S 1165 1-CH3-cC3H5H H H O 0166 Br H H H O 0167 Br H H H S 0168 C≡CH H H H O 0169 C6H5H H H O 0170 C6H5H H H S 0171cC3H5H H H O 0172cC3H5H H H S 0173 CF2H2H H H O 0174 CF2H2H H H S 0175 CF3H H H O 0176 CF3H H H S 0177 CH2CH=CH2H H H O 0178 CH2CH=CH2H H H S 0179 CH2CH2F H H H O 0180 CH2CH2F H H H S 0181 CH2CH3H H H O 0182 CH2CH3H H H S 0183 CH2OH H H H O 0184 CH2OH H H H S 0185 CH3CH3H H S 0186 CH3H H H O 1187 CH3H H H O 2188 CH3H H H S 1189 CH3H H H S 2190 Cl Cl H H O 0191 Cl H H H O 1192 Cl H H H S 1193 CN H H H S 0194 CO2CH2CH2CH=CF2H H H O 0195 CO2CH2CH2CH=CF2H H H O 1196 CO2CH2CH2CH=CF2H H H O 2
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n197 CO2CH2CH2CH=CF2H H H S 0198 CO2CH2CH2CH=CF2H H H S 1199 CO2CH2CH2CH=CF2H H H S 2200 CO2CH2CH2F H H H O 0201 CO2CH2CH2F H H H S 0202 CO2CH3H H H O 1203 CO2CH3H H H O 2204 CO2CH3H H H S 0205 CO2CH3H H H S 1206 CO2CH3H H H S 2207 COCH3H H H O 0208 COCH3H H H S 0209 CON(CH3)2H H H O 0210 CON(CH3)2H H H S 0211 CON(CH3)C2H5H H H S 0212 CONH2H H H S 0213 CONHCH2C6H5H H H O 0214 CONHCH2C6H5H H H S 0215 CONHCH2CH2CH=CF2H H H O 0216 CONHCH2CH2CH=CF2H H H S 0217 CONHCH2CH2CH3H H H O 0218 CONHCH2CH2CH3H H H S 0219 CONHCH3H H H O 0220 CONHCH3H H H S 0221 CONHSO2CH3H H H O 0222 CONHSO2CH3H H H S 0223 COSCH2CH2CH=CF2H H H O 0224 COSCH2CH2CH=CF2H H H S 0225 CSNH2H H H O 0226 CSNH2H H H S 0227 F Cl H H S 0228 I H H H O 0229 I H H H O 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n230 I H H H S 0231 N(SO2CH3)2H H H S 0232 NHCHO H H H S 0233 NHCOC2H5H H H O 0234 NHCOC6H5H H H O 0235 NHSO2CH3H H H O 0236 NO2H H H O 1237 NO2H H H O 2238 OCF2CF2H H H H O 0239 OCF2CF2H H H H S 0240 OCF2H H H H O 0241 OCF2H H H H O 1242 OCF2H H H H O 2243 OCF2H H H H S 0244 OCF2H H H H S 1245 OCF2H H H H S 2246 OCF3H H H O 0247 OCF3H H H S 0248 OCH(CH3)C2H5H H H S 0249 OCH2CCl=CH2H H H S 0250 OCH2CF3H H H O 0251 OCH2CF3H H H S 2252 OCH2CH=CCl2H H H S 0253 OCH2CH=CH2H H H S 0254 OCH2CH2CH=CF2H H H S 0255 OCH2CH2CH3H H H S 0256 OCH2CH2F H H H S 0257 OCH2CH3H H H O 0258 OCH2CH3H H H O 1259 OCH2CO2C2H5H H H S 0260 OCH3H H Cl O 0261 OCH3H NHCOCH3H S 0262 OCH3H OCH3H S 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n263 OCOCH3H H H S 0264 OH F H H S 0265 OH H Cl H O 0266 OH H H H S 0267 OSO2CH3H H H S 0268 SCF3H H H O 0269 SCF3H H H S 0270 SCH2CH2CH3H H H O 0271 SCH2CH2CH3H H H S 0272 SCH3H H H O 0273 SO2C2H5H H H O 0274 SO2C2H5H H H S 0275 SO2CF3H H H O 0276 SO2CF3H H H S 0277 SO2CH3H H H O 0278 SO2CH3H H H S 0279 SO2F H H H O 0280 SO2N(C2H5)2H H H O 0281 SO2N(C2H5)2H H H S 0282 SO2N(CH3)2H H H O 0283 SO2N(CH3)2H H H S 0284 SO2NH2H H H O 0285 SO2NHCH3H H H O 0286 SO2NHCH3H H H S 0287 SOCF3H H H O 0288 SOCF3H H H S 0289 SOCH3H H H O 0290 SOCH3H H H S 0291 H * H * S 0**表示稠合的 -CH=CH-CH=CH-鍵292 H 1-CH3-cC3H5H H O 0293 H 1-CH3-cC3H5H H S 0294 H Br H H O 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n295 H Br H H O 1296 H Br H H O 2297 H C≡CH H H O 0298 H C6H5H H S 0299 HcC3H5H H S 0300 H CF2H2H H O 0301 H CF2H2H H S 0302 H CH2CH=CH2H H S 0303 H CH2CH2F H H O 0304 H CH2CH2F H H S 0305 H CH2CH3H H O 0306 H CH2CH3H H S 0307 H CH2OH H H O 0308 H CH2OH H H S 0309 H CHO H H O 0310 H CHO H H S 0311 H Cl H H O 1312 H CO2CH2CH2CH=CF2H H O 1313 H CO2CH2CH2CH=CF2H H O 2314 H CO2CH2CH2F H H S 0315 H CO2CH2CH3H H O 0316 H CO2CH2CH3H H S 0317 H CO2CH3H H S 0318 H COCH3H H O 0319 H CON(CH3)2H H O 0320 H CON(CH3)C2H5H H O 0321 H CON(CH3)C2H5H H S 0322 H CONHCH2C6H5H H S 0323 H CONHCH2CH2CH=CF2H H O 0324 H CONHCH2CH2CH=CF2H H S 0325 H CONHCH2CH2CH3H H O 0326 H CONHCH3H H O 0327 H CONHSO2CH3H H O 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n328 H CONHSO2CH3H H S 0329 H COSCH2CH2CH=CF2H H O 0330 H COSCH2CH2CH=CF2H H S 0331 H CSNH2H H O 0332 H F H H O 1333 H F H H O 2334 H F F H S 0335 H I H H O 0336 H N(SO2CH3)2H H O 0337 H N(SO2CH3)2H H S 0338 H NH2H H S 0339 H NHCHO H H O 0340 H NHCHO H H S 0341 H NHCOC2H5H H O 0342 H NHCOC2H5H H S 0343 H NHCOC6H5H H O 0344 H NHCOCH3H H O 0345 H NHCOCH3H H S 0346 H NHSO2CH3H H O 0347 H NHSO2CH3H H S 0348 H NO2H H O 1349 H NO2NO2H S 0350 H OCF2CF2H H H O 0351 H OCF2CF2H H H S 0352 H OCF2H H H O 0353 H OCF2H H H O 1354 H OCF2H H H O 2355 H OCF2H H H S 0356 H OCF2H H H S 1357 H OCF2H H H S 2358 H OCF3H H O 0359 H OCH(CH3)C2H5H H O 0360 H OCH(CH3)C2H5H H S 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n361 H OCH2CCl=CH2H H O 0362 H OCH2CCl=CH2H H S 0363 H OCH2CF3H H O 0364 H OCH2CF3H H S 0365 H OCH2CH=CCl2H H O 0366 H OCH2CH=CCl2H H S 0367 H OCH2CH=CH2H H O 0368 H OCH2CH=CH2H H S 0369 H OCH2CH2CH=CF2H H O 0370 H OCH2CH2CH=CF2H H S 0371 H OCH2CH2CH3H H O 0372 H OCH2CH2CH3H H S 0373 H OCH2CH2F H H O 0374 H OCH2CH2F H H S 0375 H OCH2CH3H H O 0376 H OCH2CH3H H O 0377 H OCH2CH3H H S 0378 H OCH2CH3H H S 0379 H OCH2CO2C2H5H H O 0380 H OCH2CO2C2H5H H S 0381 H OCH3H H O 1382 H OCH3H H O 2383 H OCH3H H S 1384 H OCH3H H S 2385 H OCOCH3H H O 0386 H OCOCH3H H S 0387 H OH H H S 0388 H OSO2CH3H H O 0389 H OSO2CH3H H S 0390 H SCF3H H O 0391 H SCF3H H O 1392 H SCF3H H O 2393 H SCH2CH2CH3H H O 0
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n394 H SO2CF3H H O 0395 H SO2CH3H H O 0396 H SO2F H H O 0397 H SO2F H H S 0398 H SO2N(C2H5)2H H S 0399 H SO2N(CH3)2H H O 0400 H SO2NH2H H O 0401 H SO2NH2H H S 0402 H SO2NHCH3H H O 0403 H SOCF3H H O 0404 H SOCH3H H O 0405 H H H Cl O 0406 H H H CO2CH3S 0407 H H H CONHCH2C6H5S 0408 H H H COOH S 0409 H H H NH2S 0410 H H H NHCOC2H5S 0411 H H H NHCOCF3S 0412 H H H NHSO2CH3S 0413 H H H NO2S 0414 H H H OCH2CH2CH=CF2S 0415 H H H OCH2CH2F S 0416 H H H OCOC2H5S 0417 H H H OH S 0418 H H Br H O 0419 H H CH2OCH3H O 0420 H H COOH H O 0421 H H OCH3H O 0422 H H OH H O 0423 H H CN H O 1424 H H OCH3H O 1425 H H F H O 2426 H H OCH3H O 2
表I(續(xù))NO. R1R2R3R4X n427 H HcC3H5H S 0428 H H CH2CH=CH2H S 0429 H H CH3H S 0430 H H CO2CH3H S 0431 H H COOH H S 0432 H H F H S 0433 H H OCH3H S 0434 H H OH H S 0435 H H CN H S 1436 H H OCH3H S 1437 H H H H S 2438 H H OCH3H S 2439 CH=CH2H H H S 0440 CH=CH2H H H O 0441 H CH=CH2H H O 0442 H CH=CH2H H S 0c表示環(huán)狀取代基其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的任何意義而n為O的式(Ⅰ)化合物可通過相應(yīng)的式(Ⅲ)化合物脫溴化氫而制備，例如用堿如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀或氫氧化鈉，或三級胺，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，在惰性溶劑，如二甲基甲酰胺存在下處理式(Ⅲ)化合物。式(Ⅲ)化合物可由相應(yīng)的式(Ⅱ)巰基(硫醇)化合物通過式(Ⅱ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)而制備，其中L為易于取代的離去基如碘，甲磺酰氧基而尤其是對甲苯磺酰氧基，反應(yīng)條件為本領(lǐng)域公知用于這類取代反應(yīng)的，例如在弱堿如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在惰性溶劑中，在范圍為40℃至100℃的溫度，最好在其沸點在此范圍的適當惰性溶劑如丙酮的回流溫度下。式(Ⅳ)化合物可由下面的系列反應(yīng)制備。丙烯酸(CH2＝CHCOOH，市售)與二溴二氟甲烷(CF2Br2)在由Rong和Keese在Tetrahedron Letters，1990，P5615中描述的條件下，在乙腈，水，連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)和碳酸氫鈉存在下反應(yīng)，給出式(Ⅴ)化合物。式(Ⅵ)化合物然后通過在本領(lǐng)域已知用于酸基還原為伯醇的條件下，如用氫化鋁鋰在惰性溶劑如四氫呋喃存在下還原式(Ⅴ)化合物而制備。式(Ⅳ)化合物然后由式(Ⅵ)化合物通過將一級羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇〈碾x去基團的標準方法制備。當式(Ⅵ)化合物中L為甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶗r，式(Ⅵ)化合物與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)。當式(Ⅳ)化合物中L為磺時，式(Ⅵ)化合物與堿金屬碘化物，如碘化鈉或碘化鉀，在酸性條件下反應(yīng)。
制備其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的任何意義而n為0的式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選方法為式(Ⅱ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，其中Ra為C1-4烷基，尤其是甲基，或可被C1-4烷基取代的苯基，尤其是對甲苯基，反應(yīng)條件為本領(lǐng)域公知用于這類取代反應(yīng)的，例如在弱堿如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在惰性溶劑中，在40℃至100℃的溫度，最好在其沸點在此范圍的適當溶劑如丙酮的回流溫度。式(Ⅶ)化合物可由下面系列反應(yīng)制備。溴化氫與商品式(Ⅷ)化合物在標準的加成反應(yīng)條件，如將溴化氫氣體通過在惰性溶劑中的式(Ⅷ)化合物反應(yīng)給出式(Ⅸ)化合物。式(Ⅸ)化合物然后與其中Ra具有上面給出的定義的式RaSO3H磺酸的銀鹽，如對甲苯磺酸的銀鹽(對甲苯磺酸銀)，優(yōu)選地在惰性溶劑中避光反應(yīng)，給出對應(yīng)的式(Ⅹ)化合物。式(Ⅹ)化合物例如通過與鋅，優(yōu)選地在合適催化劑如碘的存在下脫溴氟，給出式(Ⅶ)化合物，其中Ra定義如前。
制備其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的意義而n為0的式(Ⅰ)化合物的另一方法為式(Ⅱ)化合物與式(Ⅸ)化合物例如在堿如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)，給出其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有上面給出的定義的相應(yīng)式(Ⅺ)化合物。式(Ⅺ)化合物然后通過如前述用于由相應(yīng)的式(Ⅹ)化合物制備式(Ⅶ)化合物的脫溴氟反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
制備其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有如前給出的意義而n為0的式(Ⅰ)化合物的另一方法類似于Hayashi et al，Chemistry Letters，1979，P983-986的方法，該文獻揭示了醛與適當?shù)柠u代甲烷在鋅粉和三苯膦存在下于二甲基乙酰胺存在下反應(yīng)給出乙烯基鹵化物。第一步包括相應(yīng)的式(Ⅱ)的取代的苯并噁唑或苯并噻唑與2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧戊環(huán)在堿如碳酸鹽如碳酸鉀、和惰性溶劑如丙酮存在下反應(yīng)形成相應(yīng)的二氧戊環(huán)。第二步包括用酸水溶液，如鹽酸，在有或無惰性共溶劑如四氫呋喃存在下處理二氧雜環(huán)戊烷，形成相應(yīng)的氧代丙硫基苯并噁唑或苯并噻唑。最后，氧代丙硫基苯并噁唑或苯并噻唑與二溴二氟甲烷在惰性溶劑，如二甲基乙酰胺中，在膦試劑如三苯膦和鋅粉存在下反應(yīng)。式(Ⅱ)化合物，2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧戊環(huán)和二溴二氟甲烷都可通過此處所述的普通方法或商品得到。
進一步地，本發(fā)明提供制備其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的任何意義而n為0的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括相應(yīng)的式(Ⅱ)化合物與其中L為易取代的離去基的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)給出式(Ⅲ)化合物，接著式(Ⅲ)化合物在堿存在下脫溴化氫。
本發(fā)明進一步提供制備其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的任何意義而n為0的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括式(Ⅱ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，其中Ra為C1-4烷基或可被C1-4烷基取代的苯基。
本發(fā)明進一步提供制備其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的任何意義而n為0的式(Ⅰ)化合物的方法，包括式(Ⅱ)化合物與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)給出式(Ⅺ)化合物，接著將式(Ⅺ)化合物去溴氟。
本文描述的許多式(Ⅰ)化合物也可由其它式(Ⅰ)化合物通過用標準化學(xué)方法轉(zhuǎn)變適當?shù)腞1，R2，R3和R4取代基而制備。一些這類操作描述于實驗實施例中，并經(jīng)常通用于類似轉(zhuǎn)變中，因而類推地提供制備適當?shù)氖?Ⅰ)化合物的方法。
本專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)該懂得在等同的2-巰基和2-硫酮形式之間存在互變平衡。為了方便，化合物除非另外說明在此表示為其2-巰基形式。式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物未被報道過。因而，第五個方面，本發(fā)明提供其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的任何意義的式(Ⅲ)化合物;其中L為易取代的離去基團的式(Ⅳ)化合物;其中Ra為C1-4烷基或可被C1-4烷基取代的苯基的式(Ⅶ)化合物;其中Ra為C1-4烷基或可被C1-4烷基取代的苯基的式(Ⅹ)化合物;和其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面給出的意義的式(Ⅺ)化合物。
式(Ⅱ)化合物為商品或由商品前體通過本專業(yè)公知的標準方法制備。適于制備許多式(Ⅱ)相關(guān)化合物和其前體的典型方法可在下列標準文獻中找到Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Published by Pergamon，Edited by Katritzky and Rees)，1984，e.g.pages 177-331;Journal of Organic Chemistry，19，758-766(1954);Heterocyclic Compounds(Published by Wiley，Edited by Elderfield)，Volume 5;Organic Compounds of Sulphur，Selenium and Tellurium(Published by The Chemical Society，Specialist Reports)，Volumes 3，4 and 5;Warburton et al，Chemical Reviews，57，1011-1020(1957)。作為例子，許多其中X為氧的式(Ⅱ)化合物可通過相應(yīng)的取代的2-氨基苯酚或其鹽與硫光氣或二硫化碳，在惰性溶劑如乙醚或氯仿中，在有或無堿，如碳酸鉀或三乙胺，和/或水存在下反應(yīng)而制備。同樣作為例子，許多其中X為硫的式(Ⅱ)化合物可由Herz反應(yīng)(Warburton等，Chemical Reviews，57，1011-1020(1957))制備，其中合適的取代的苯胺依次與二氯化二硫和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的2-巰基苯胺衍生物，然后與二硫化碳反應(yīng)產(chǎn)生式(Ⅱ)的2-巰基苯并噻唑。式(Ⅱ)的苯并噻唑也可由適當?shù)娜〈腘-苯基硫脲通過氧化(如在分子溴存在下)并通過與堿和二硫化碳反應(yīng)或重氮化，與鹵化物反應(yīng)并用NaSH或硫脲取代2-鹵基使所得2-氨基苯并噻唑的氨基被2-巰基取代來制備。N-苯基硫脲可通過相應(yīng)的苯胺與硫氰酸銨反應(yīng)得到。式(Ⅱ)化合物也可通過相應(yīng)的取代的2-鹵代硝基苯與硫化鈉，硫(S8)，二硫化碳反應(yīng)，或通過相應(yīng)的取代的異硫氰酸苯基酯與硫(S8)反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的苯并噻唑來制備。所有這些反應(yīng)已在化學(xué)文獻中充分公開。適當方法的選擇將依賴于所需的特定的核取代類型并屬于普通專業(yè)技能。
制備式(Ⅱ)化合物的這些和許多其它方法的例子在實驗例子中提供。對于這里描述的任何給出的式(Ⅰ)化合物，適當?shù)脑峡捎蛇@些方法或直接相近的方法制備。實驗例中也描述了用于制備其它原料的合適方法和本文所述幾種方法的中間體，提供直接或類推得到不能方便地買到的原料或中間體。
其中R1，R2，R3，R4和X具有前面定義的意義而n為1或2的式(Ⅰ)化合物通過用常規(guī)方法，例如用合適氧化劑在惰性溶劑中處理，氧化其中n為0的相應(yīng)式(Ⅰ)取代的化合物而制備。一般地，用一當量合適氧化劑氧化式(Ⅰ)化合物產(chǎn)生其中n為1的相應(yīng)化合物，用兩當量氧化劑氧化產(chǎn)生n為2的相應(yīng)化合物。合適的氧化劑包括有機和無機過氧化物如過氧化羧酸或其鹽，例如，間氯過氧苯甲酸，過氧苯甲酸，一過氧苯二甲酸鎂，過氧一硫酸鉀或高碘酸鈉。
因而，本發(fā)明的另一方面提供制備其中n為1或2而R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面定義的式(Ⅰ)化合物的方法，包括氧化其中n為0的相應(yīng)式(Ⅰ)取代的化合物。
式(Ⅰ)化合物是殺線蟲的并可用于防治作物的線蟲。本發(fā)明另一方面提供殺滅或防治線蟲的方法，該方法包括在害蟲出現(xiàn)的地方或易受害蟲侵害的植物施用有效量本文所定義的式(Ⅰ)化合物。
術(shù)語“防治”引伸為非致死效果，結(jié)果為預(yù)防對寄主植物的傷害并限制線蟲蟲口增加。這些效果是化學(xué)品引起的定向力障礙，固定，或孵化的預(yù)防或誘導(dǎo)?；瘜W(xué)處理也對線蟲的發(fā)育或繁殖具有毒害效果。
本發(fā)明化合物可以用于抗植物寄生線蟲和自由生活于土壤中的線蟲。植物寄生線蟲的例子有外寄生蟲，例如Xiphinema spp.，Longidorus spp.和Trichodorous spp.;半內(nèi)寄生蟲，例如，Tylenchulus spp.，遷移性內(nèi)寄生蟲，例如，Pratylenchus spp.，Radopholus spp.和Scutellonema spp.;靜止的內(nèi)寄生蟲，例如，Heterodera spp.，Globodera spp.和Meloidogyne spp.;和莖和葉內(nèi)寄生蟲，例如，Ditylenchus spp.，Aphelenchoides spp.和Hirshmaniella spp.。
式(Ⅰ)化合物表現(xiàn)出抗不同類型線蟲包括胞線蟲的殺線蟲活性。
式(Ⅰ)化合物也可用于抵抗和防治昆蟲害蟲如Lepidoptera，Diptera，Homoptera和Coleoptera(包括Diabrotica即谷根蛆)和其它無脊椎害蟲，如螨類害蟲的侵害。通過使用本發(fā)明的化合物可以抵抗和防治的昆蟲和螨蟲包括與農(nóng)業(yè)(該詞包括提供糧食和纖維產(chǎn)品的作物的生長)、園藝和畜牧業(yè)，林業(yè)，植物性產(chǎn)品如水果，谷類和木材的儲存有關(guān)的害蟲，也包括那些與人和動物疾病的傳染有關(guān)的害蟲?？杀槐景l(fā)明的式(Ⅰ)化合物防治的昆蟲和螨蟲類型的例子包括Myzus persicae(蚜蟲)Aphis gossypii(蚜蟲)Aphis fabae(蚜蟲)Migoura viceae(蚜蟲)Aedes aegypti(蚊)Anopheles spp.(蚊)Culex spp(蚊)Dysdercus fasciatus(盲椿象)Musca domestica(家蠅)Pieris brassicae(白蝴蝶)Plutella maculipennis(小菜蛾)Phaedon cochleariae(蘿卜蠢)Aonidiella spp.(蚧)Trialeuroides spp.(椰粉虱)Bemisia tabaci(椰粉虱)Blattella germanica(
蠊)Periplaneta americana(
蠊)Blatta orientalis(
蠊)Spodoptera littoralis(棉葉波紋夜蛾)Heliothis virescens(煙青蟲)Chortiocetes terminifera(蝗蟲)Diabrotica spp.(根蛆)Agrotis spp.(糖蛾)
Chilo partellus(玉米禾螟)Nilaparvata lugens(飛虱)Nephotettix cincticeps(葉蟬)Panonychus ulmi(蘋果金爪螨)Panonychus citri(柑桔金爪螨)Tetranychus urticae(二點葉螨)Tetranychus cinnabarinus(朱砂葉螨)Phyllcoptruta oleivora(桔銹螨)Polyphagotarsonemus latus(茶黃螨)Brevipalpus spp.(螨蟲)為了將化合物施用于線蟲昆蟲或螨蟲出沒地，或易受線蟲，昆蟲或螨蟲侵害的植物，化合物通常被配制成組合物，該組合物包括加入式(Ⅰ)化合物中的合適惰性稀釋劑或載體物質(zhì)，和/或表面活性劑。這樣本發(fā)明的另一方面提供含有有效量的本文定義的式(Ⅰ)化合物和惰性稀釋劑或載體物質(zhì)及可有可無表面活性劑的殺線蟲、殺昆蟲或殺螨蟲組合物。
一般用于防治線蟲的組合物的量給出每公頃0.01至10Kg活性成分的比率，優(yōu)選地每公頃0.1至6Kg。
組合物可用于土壤，植物或種子，害蟲出沒地，或害蟲棲息地，形式為粉劑，可濕性粉劑，粒劑(慢或快釋放)，乳化或懸浮濃縮物，液劑，乳劑，選種劑，霧/煙劑或受控釋放組合物，如微膠囊化粒劑或懸浮劑。
粉劑通過將活性成分與一種或多種細粉固體載體和/或稀釋劑，例如天然粘土，高嶺土，葉蠟石，膨潤土，礬土，蒙脫石，硅藻土，白堊，硅藻土，磷酸鈣，碳酸鈣和碳酸鎂，硫，石灰，面粉，滑石和其它有機和無機固體載體混合。
粒劑的形成既可將活性成分吸收于多孔粒狀物如浮石，活性白土，漂白土，硅藻土，碎玉米棒，等，或硬芯材料如砂子，硅石，碳酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽礦、等上面。常用于增加在固體載體上的浸滲，粘著或覆蓋能力的助劑包括脂族和芳香石油溶劑，醇類，聚乙烯基乙酸酯，聚乙烯基醇，醚，酮，酯，糊精，糖類和植物油。也可包括其它添加劑，如乳化劑，濕潤劑或分散劑。
微膠囊化的制劑(微膠囊懸浮劑CS)或其它受控釋放制劑也被用于特別是在一定時間緩慢釋放，和用于種子處理。
另外，組合物可以流體制劑的形式用作浸液，灌溉添加劑或噴霧劑，它們一般為活性成份在一種多種已知濕潤劑，分散劑或乳化劑(表面活性劑)存在下的水分散劑或乳化劑。將以水分散劑或乳化劑形式使用的組合物一般以含有高比例活性成分的乳油(EC)或懸浮劑濃縮物(SC)應(yīng)用。EC為均相液體組合物，通常含有溶于基本上無揮發(fā)性的有機溶劑中的活性成分。SC為固體活性成分在水中的細粉分散體。為了施用濃縮劑，將其用水稀釋并通常用噴霧的手段施用于待處理地區(qū)。為用于農(nóng)業(yè)或園藝，含有0.0001%至0.1%重量活性成分(約相當于5-2000g/ha)的含水制劑特別有用。
用于EC的合適液體溶劑包括甲基酮，甲基異丁基酮，環(huán)己酮，二甲苯，甲苯，氯苯，石蠟油，煤油，輕油，醇類，(例如，丁醇)，甲基萘，三甲基苯，三氯乙烯，N-甲基-2-吡咯烷酮和四氫呋喃甲基醇(THFA)。
濕潤劑，分散劑和乳化劑可以是陽離子，陰離子或非離子型。合適的陽離子型包括，例如，季銨化合物，例如溴化十六烷基三甲基銨。合適的陰離子型包括，例如，皂，硫酸脂肪單酯的鹽，例如月桂基硫酸鈉，磺酸芳香化合物鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉，木素磺酸鈉，鈣或銨，或丁基萘磺酸鹽，和二異丙基和三異丙基萘磺酸鈉鹽的混合物。合適的非離子型包括，例如，環(huán)氧乙烷與脂肪醇如油醇或十六烷醇、或與烷基苯酚如辛基苯酚，壬基苯酚和辛基甲苯酚的縮合產(chǎn)物。其它非離子型為由長鏈脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯，所說的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，和卵磷脂。
這些濃縮劑經(jīng)常需要經(jīng)受長期儲存，并且在儲存后，可用水稀釋形成含水制劑，含水制劑保持均相足夠的時間使其能用普通噴霧器施灑。濃縮劑可含有1-85%重量的活性成分。當稀釋形成含水制劑時，這類制劑可根據(jù)所用的目的含有不同量的活性成分。
式(Ⅰ)化合物也可配成粉劑(干種處理DS或水分散性粉劑WS)或液劑(流動性濃縮劑FS，液體種子處理LS)，或微膠囊懸浮劑CS用于種子處理。制劑可通過標準技術(shù)和通過普通種子處理器施用于種子。在應(yīng)用時，組合物通過任何已知的施用殺蟲組合物的方式，例如，撒粉，噴霧或摻混顆粒，施用于線蟲，線蟲出沒地，線蟲棲息地，易被線蟲侵害的生長植物。
本發(fā)明的化合物可以是組合物的唯一活性成分，或它們與一種或多種適當?shù)牧硗獾幕钚猿煞秩鐨⒕€蟲劑或改變線蟲行為如孵化因素的藥劑，殺昆蟲劑，增效劑，除莠劑，殺真菌劑或植物生長調(diào)節(jié)劑等混合。
合適的與本發(fā)明化合物混合的附加活性成分為可使本發(fā)明化合物的活性譜變寬或增加其在害蟲場所存留時間的化合物。它們可增加本發(fā)明化合物的活性或例如通過增加生效速度或克服抗藥性補充活性。這類附加多成分混合物將有助于克服或防止對單個成分的抗藥性的發(fā)展。
所包括的特定的附加活性成分將取決于混合物所要的用途和所需補充作用的類型。合適的殺昆蟲劑的例子包括如下a)合成除蟲菊酯類如二氯苯醚菊酯，esfenvalerate，deltamethrin，cyhalothrin尤其是lambda-cyhalothrin，biphenthrin，fenpropathrin，cyfluthrin，tefluthrin，對魚安全的除蟲菊酯類例如ethofenprox，天然除蟲菊酯，tetramethrin，S-右旋反丙烯菊酯，fenfluthrin，prallethrin和5-芐基-3-呋喃甲基-(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-氧代硫雜戊環(huán)-3-亞基甲基)環(huán)丙烷羧酸酯;
b)有機磷酸酯如profenofos，sulprofos，甲基對硫磷，甲基谷硫磷，甲基內(nèi)吸磷，heptenophos，thiometon，fenamiphos，monocrotophos，profenophos，triazophos，methamidophos，dimethoate，phosphamidon，malathion，chloropyrifos，phosalone，terbufos，fensulphothion，fonofos，phorate，phoxim，pyrimiphos-methyl，pyrimiphos-ethyl，fenitrothion或diazinon;
c)氨基甲酸酯(包括芳基氨基甲酸酯)如pirimicarb，cloethocarb，carbofuran，furathiocarb，ethiofencarb，aldicarb，thiofurox，carbosulphan，bendiocarb，fenobucarb，propoxur或oxamyl;
d)苯甲?；迦鐃riflumuron，或chlorofluazuron;
e)有機錫化合物如cyhexatin，fenbutatin oxide，azocyclotin;
f)大環(huán)內(nèi)酯類如avermectins或milbemycins，例如abamectin，avermectin和milbemycin之類;
g)激素和外激素;
h)有機氯化物如六氯化苯，DDT，硫丹，氯丹或狄氏劑;
i)脒類，如殺蟲脒或amitraz;
j)熏蒸劑;
k)硝基亞甲基類如imidacloprid。
除了上面列出的主要類型的殺蟲劑外，如果適合混合物的用途，也可用具有特定目標的殺蟲劑。例如對特定作物的選擇性殺昆蟲劑，例如用于水稻蛀莖蟲特定的殺昆蟲劑如巴丹或buprofezin可以應(yīng)用。另外，專用于特定昆蟲種類/場所的殺昆蟲劑例如殺卵-幼蟲劑如chlofentezine，flubenzimine，hexythiazox和tetradifon，motilicide如開樂散或克螨特，殺螨劑如溴螨酯，乙酯殺螨醇，或植物生長調(diào)節(jié)劑如hydramethylon，cyromazin，methoprene，chlorfluazuron和diflubenzuron也可包括在組合物中。
用于組合物中合適的增效劑的例子包括增效醚，增效菊，增效散和十二烷基咪唑。
包含在組合物中的合適除莠劑，殺真菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑取決于預(yù)定的目標和所需效果。
可被包括的稻田選擇性除莠劑的例子為敵稗，用于棉花的植物生長調(diào)節(jié)劑的例子為“Pix”，用于水稻的殺真菌劑的例子包括滅瘟素如滅瘟素。組合物中本發(fā)明化合物與其它活性成分的比率取決于許多因素包括目標類型，由混合物所需的效果等。然而一般地，組合物的附加活性成分將以大約常用的比例，或有協(xié)同作用時稍低的比例施用。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物也顯示殺真菌活性并可用于防治一種或多種植物病原體。因而本發(fā)明的另一方面包括抗真菌的方法，包括向植物，植物種子或植物或種子所在地施用殺真菌有效量的如本文定義的化合物或含有它們的組合物。本發(fā)明進一步包括含有殺真菌有效量的如本文定義的化合物和殺真菌可接受的載體或稀釋劑的殺真菌組合物。
本發(fā)明化合物或殺真菌組合物可防治的植物病原體的例子，抗真菌的方法和合適組合物的形式包括可接受的載體和稀釋劑，輔助劑如濕潤劑，分散劑，乳化劑和懸浮劑，和其它成分，如肥料和其它生物活性物質(zhì)，例如在國際專利WO93/08180中描述，其內(nèi)容在此引作參考。
本發(fā)明由下列實施例舉例說明，其中百分數(shù)為重量百分數(shù)，并使用如下縮寫gc＝氣相色譜;nmr＝核磁共振;s＝單峰;d＝雙重峰;t＝三重峰;q＝四重峰;m＝多重峰;dd＝雙雙峰;ddt＝雙雙三重峰;dtd＝雙重峰的雙三重峰;b或br＝寬;g＝克;mg＝毫克;CDCl3＝氘代氯仿;DMSO＝d6-二甲亞砜;化學(xué)位移(δ)以從四甲基甲硅烷每百萬為單位測定。除非另有說明，CDCl3用作溶劑。M+＝由質(zhì)譜測定的分子離子;ir＝紅外光譜;tlc＝薄層色譜;(dec)＝熔化時分解。
實施例1A制備2-巰基苯并噻唑類(基于相應(yīng)的2-鹵代硝基苯)的一般方法用下述制備2-巰基苯并噻唑-5-基甲砜(Ref.J.Am.Chem.Soc.(1944)66，835)的方法說明。
在75-80℃，氨氣氛中，將九水硫化鈉(17.8g)溶于含硫(4.8g)水(16cm3)的溶液攪拌0.5小時得黃色溶液。向此溶液中分批加入4-氟-3-硝基苯甲砜(Fairfield Chemical Co，5.6g)?；旌衔锏臏囟戎饾u升到100℃，混合物冷至60℃時完成加料。在60℃，通過冷凝器向反應(yīng)混合物中加入二硫化碳(5cm3)，將混合物加熱回流2小時，其后初始的橙色混合物產(chǎn)生黃色沉淀。冷卻反應(yīng)混合物，以水稀釋(400cm3)，濾出溶液中的不溶物，濾液以乙酸酸化。濾出沉淀物，以水洗滌，抽吸干燥。固體以乙酸乙酯(600cm3)提取，用水洗滌溶液，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)得到標題產(chǎn)物黃色固體。m.p.242-244℃;ir3246，1328，1158。cm-1。
用實施例1A的方法制得下列化合物。
(ⅰ)2-巰基-5-甲氧基苯并噻唑黃色固體，mp 198-200℃(用4-甲氧基-2-硝基氯苯制得)(ⅱ)2-巰基-5-氟苯并噻唑黃色固體，mp 125℃(分解)(用1，4-二氟-2-硝基苯制得)(ⅲ)2-巰基-7-氯苯并噻唑該黃褐色固體mp 250-251℃(分解)(由1，2-二氯-3-硝基苯制備)(ⅳ)5-溴-2-巰基苯并噻唑黃色固體mp 186℃;M+＝245(由1，4-二溴-2-硝基苯制備)
(ⅴ)2-巰基-5-三氟甲氧基苯并噻唑無色固體mp 144℃;M+＝251(由2-硝基-4-三氟甲氧基氟苯制備)(ⅵ)2-巰基-5-三氟甲硫基苯并噻唑無色固體mp138-140℃;M+＝267(見實施例7(ⅰ)起始原料的制備)(ⅶ)2-巰基-5-三氟甲亞磺?；讲⑧邕?M+＝283)和2-巰基-5-三氟甲磺?；讲⑧邕?M+＝299)，由2-硝基-4-三氟甲亞磺?；灞胶?-硝基-4-三氟甲磺?；灞街频?(見實施例7(ⅲ)起始原料的制備)(ⅷ)2-巰基-5-甲基苯并噻唑黃色晶體mp 173-175℃(由4-氯-3-硝基甲苯制備)(ⅸ)2-巰基-5-(N，N-二甲磺酰氨基)苯并噻唑mp220℃(見實施例7(ⅱ)起始原料的制備)實施例1B制備2-巰基苯并噻唑類化合物(由相應(yīng)的2-氨基苯并噻唑類化合物)的一般方法由下列制備6-氟-2-巰基苯并噻唑(Ref.J.Het.Chem.(1980)17，1325)的方法說明。
將2-氨基-6-氟苯并噻唑(10.0g)的含氫氧化鈉(50.0g)的水(100cm3)溶液攪拌加熱回流18小時，冷至室溫過濾。向濾液中加入二硫化碳(17.5cm3)，此化合物加熱回流4小時，以水稀釋，用乙酸中和。過濾從溶液中析出的淡黃褐色固體，以水洗滌，抽吸干燥得標題產(chǎn)物，mp＞260℃，M+＝185。
用實施例1B的方法制得下列化合物。
(ⅰ)2-巰基-4-甲基苯并噻唑mp＞260℃;M+＝181;黃色固體(ⅱ)2-巰基-6-甲基苯并噻唑mp248℃;M+＝181;黃色固體。
實施例1C由對應(yīng)的2-巰基苯胺制備2-巰基苯并噻唑類化合物的一般方法(“Herz法”，以及由對應(yīng)的苯胺制備2-巰基苯胺的方法)，由下列制備6-氯-2-巰基苯并噻唑的方法說明。
向攪拌下的4-氯苯胺(2.55g)的乙酸(5cm3)溶液中加入一氯化硫(10cm3)，形成稠的紅色漿狀物。反應(yīng)于60℃下加熱4小時，得到綠色固體和綠色溶液的混合物。混合物以己烷稀釋，濾出綠色固體。將固體置于水中，加入2M NaOH，所得混合物于100℃加熱4小時，然后經(jīng)硅藻土過濾得到紅色濾液。將二硫化碳(2cm3)加到濾液中，反應(yīng)加熱回流15小時。此混合物冷卻酸化到PH1，產(chǎn)生稠的黃色沉淀。過濾，從乙醇/丙酮/水中重結(jié)晶得6-氯-2-巰基苯并噻唑白色固體。1H NMR(DMSO)d 7.97(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.41(1H，d)。Mp251-253°(分解)。
用相應(yīng)的原料化合物，以實施例1C的方法制得下列化合物。
(ⅰ)2-巰基-6-甲氧基苯并噻唑。黃褐色固體;1H nmr(DMSO)d13.0(1H，bs)，7.21(1H，d)，6.95(1H，bs)，6.88(1H，dd)，3.89(3H，s).Mp199-200℃。
(ⅱ)2-巰基-5-三氟甲基苯并噻唑。黃色固體;1H nmr(CDCl3，DMSO滴)d13.50(1H，bs)，7.40-7.60(3H，m，與芳香信號重疊)。Mp218-219℃(分解)，M+＝235。
實施例1D本實施例說明2-巰基苯并噻唑不同的制備方法。
(ⅰ)2-巰基苯并噻唑-5-羧酸在1小時內(nèi)向攪拌下的4-氯-3-硝基苯甲酸(20g)的DMF(1cm3)和二氯甲烷(100cm3)懸浮液中加入含草酰氯(13g)的二氯甲烷(50cm3)。反應(yīng)于30℃攪拌5小時，其后，反應(yīng)成均相，在室溫下攪拌18小時。減壓下蒸發(fā)得到白色固體，將其以己烷研制及干燥得4-氯-3-硝基苯甲酰氯白色固體(21.82g)。1H nmr(CDCl3)d8.61(1H，d)，8.26(1H，dd)，7.78(1H，d)。Mpt49-51℃。
在15分鐘內(nèi)，向攪拌下的4-氯-3-硝基苯甲酰氯(20.5g)的乙酸乙酯(80cm3)溶液中加入三乙胺(10.1g)和異丙醇(6g)的乙酸乙酯(40cm3)溶液，產(chǎn)生輕微的放熱。反應(yīng)于室溫下進一步攪拌3.5小時，然后傾入水中。分離各層，水溶液層以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯層以10%HCl，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。過濾蒸發(fā)得4-氯-3-硝基苯甲酸異丙酯黃色固體(22.5g)。1H nmr(CDCl3)d8.49(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.64(1H，d)，5.29(1H，septet)，1.40(6H，d)。Mpt61-62℃。
將4-氯-3-硝基苯甲酸異丙酯(15.84g)和九水硫化鈉(47g)于水(110cm3)中的混合物加熱回流17小時，得到均一的紅色溶液。加入二硫化碳(6cm3)，反應(yīng)回流加熱4小時。冷卻后，以濃鹽酸酸化混合物至PH1，產(chǎn)生黃褐色沉淀。濾出固體，以乙醇/丙酮/水重結(jié)晶得到標題產(chǎn)物黃褐色固體(8.85g)。1H nmr d7.54(1H，d)，7.40(1H，d)，7.21(1H，dd)。Mpt＞300℃。
(ⅱ)3步制備2-巰基-5，6-亞甲二氧基苯并噻唑。
步驟12-氨基-5，6-亞甲二氧基苯并噻唑。
將氯仿(6cm3)中的3，4-亞甲二氧基苯基硫脲(1.96g;Lancaster Chemical Co)在室溫下攪拌，分批加入溴(0.37cm3)的氯仿(3cm3)溶液。混合物用水浴冷卻，1小時后，將其保存64小時，以水(100cm3)稀釋，以2M氫氧化鈉水溶液堿化，以乙酸乙酯(2×150cm3)提取。合并的有機相以水洗滌，干燥(硫酸鎂)。減壓蒸發(fā)溶液得到所需的產(chǎn)物，為淺紅色固體;mp 200℃;1H NMR(CDCl3)δ7.06(1H，s);7.02(1H，s);5.98(2H，s);5.0(寬信號，2H)。
步驟22-氯-5，6-亞甲二氧基苯并噻唑步驟1的產(chǎn)物(1.7g)不完全地溶于干燥的乙腈(50cm3)，在60℃，將其分批加入到攪拌下的氯化銅(Ⅱ)(1.41g)和亞硝酸叔丁酯(1.56cm3)的干燥乙腈(150cm3)的懸浮液中。所得混合物加熱1小時，冷到室溫，傾之于水/乙醚中，以2M鹽酸水溶液酸化。分離出水溶液部分，以乙醚(3×100cm3)提取，合并的有機部分以水洗滌(3×50cm3)，干燥(硫酸鎂)。減壓蒸發(fā)溶液得棕色固體。固體經(jīng)吸收到硅膠上，以己烷/乙酸乙酯(50∶1體積)洗脫分開得所需的無色固體產(chǎn)物，M+＝213;1H NMR(CDCl3)δ7.36(1H，s);6.08(2H，s);mp 131-2℃。
步驟32-巰基-5，6-亞甲二氧基苯并噻唑。
將步驟2的產(chǎn)物(0.67g)和硫脲(0.26g)于乙醇(20cm3)中混合，在氨氣氛中加熱回流攪拌18小時。在室溫下從溶液中濾出沉淀出的淺黃色固體，以乙醇洗滌，抽吸干燥得所要的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO)δ7.26(1H，s);6.80(1H，s);6.02(2H，s);mp265℃(分解);M+＝211。
實施例2A用下述制備2-巰基-5-甲基苯并噁唑的方法來說明制備2-巰基苯并噁唑類(由相應(yīng)的2-氨基苯酚制得)的一般方法。
向室溫攪拌下的2-氨基-5-甲基苯酚(5g)的2M NaOH(80cm3)棕色溶液中加入二硫化碳，反應(yīng)混合物攪拌5天。此溶液通過向其中加入濃鹽酸而酸化至PH4，生成米色沉淀。過濾沉淀，抽吸干燥得到標題產(chǎn)物，為自由流動狀的米色粉末(4.06g)。1H NMR(DMSO)δ13.9(1H，br s);7.5(1H，d);7.18(1H，d);7.15(1H，s);2.49(3H，s)ppm。
用實施例2A的方法制得下列化合物(ⅰ)2-巰基-4-甲基苯并噁唑-米色粉末。1H NMR(DMSO)δ7.27(1H，d);6.98-7.18(2H，m)。
(ⅱ)4-羥基-2-巰基苯并噁唑-米色粉末。1H NMR(DMSO)δ7.00(1H，t);6.9(1H，d);6.7(1H，d)。
(ⅲ)4-氨基-2-巰基苯并噁唑-姜黃色固體。1H NMR(DMSO)δ12.45(2H，br s);10.00(1H，br s);7.0(1H，t);6.6-6.75(2H，2xd)。
(ⅳ)2-巰基苯并噁唑-4-羧酸-米色固體。1H NMR(DMSO)δ7.65-7.85(2H，2xd);7.30(1H，t)。
(ⅴ)5-氯-2-巰基苯并噁唑-灰色固體。1H NMR(DMSO)δ7.60(1H，d);7.30-7.40(2H，m)。
(ⅵ)2-巰基苯并噁唑-5-羧酸-米色固體。1H NMR(DMSO)δ7.95(1H，d);7.78(1H，d);7.65(1H，d)。
(ⅶ)4，5-苯并-2-巰基苯并噁唑。1H NMR(DMSO)δ8.35(1H，d);8.20(1H，d);8.00(1H，d);7.88(1H，d);7.81(1H，t);7.71(1H，t)。
實施例2B本實施例給出由相應(yīng)的2-氨基苯酚或其鹽制備2-巰基苯并噁唑類的一般方法，以制備2-巰基-7-硝基苯并噁唑的方法加以說明。
將二硫化碳(0.6cm3)加到氫氧化鉀(0.652g)于甲醇(16.5cm3)和水(3cm3)的溶液中。將含甲基黃原酸鉀的所得溶液加到2-氨基-6-硝基苯酚(1.4g)中，此混合物加熱，攪拌回流18小時。將所得的溶液冷卻，以濃鹽酸酸化至PH3，過濾收集析出的深橙色固體，抽吸干燥。由此得到2-巰基-7-硝基苯并噁唑(1.25g)。M+＝196;1H NMR(DMSO)δ7.6(1H，t);7.75(1H，d);8.1(1H，d)。
用實施例2B的方法制得下列中間體。
(ⅰ)2-巰基-6-硝基苯并噁唑-黃色/橙色固體。M+＝196;1H NMR(DMSO)δ7.55(1H，d);8.35(1H，dd);8.55(1H，d)。
(ⅱ)2-巰基-6-甲基苯并噁唑-奶油色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s);7.1(2H，s);7.2(1H，s)。
(ⅲ)2-巰基苯并噁唑-6-羧酸甲酯-橙色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.9(3H，s);7.2(1H，d);7.9-8.05(2H，m)。
(ⅳ)5-(乙磺?；?-2-巰基苯并噁唑-灰色/棕色固體。M+＝243;1H NMR(DMSO)δ1.15(3H，t);3.35-3.45(2H，q);7.7(1H，s);7.8-7.9(2H，m)。
(ⅴ)5-氰基-2-巰基苯并噁唑。M+＝176;1H NMR(CDCl3)δ6.9(1H，br s);7.2-7.5(2H，m)。
(ⅵ)5-氨基-2-巰基苯并噁唑-灰色固體。M+＝166;1H NMR(DMSO)δ5.2-5.5(1H，br s);6.5-6.6(2H，m);7.25(1H，d)。
(ⅶ)2-巰基-7-甲基苯并噁唑-棕色固體。M+＝165;1H NMR(DMSO)δ2.45(3H，s);7.1-7.35(3H，m)。
(ⅷ)6-羥基-2-巰基苯并噁唑-棕色固體。1H NMR(DMSO)13.7-13.8(1H，bs);9.75-10.0(1H，bs);7.15-7.20(1H，d);7.0-7.05(1H，d);6.8-6.9(1H，dd)。
實施例2C用下述制備2-巰基-4-硝基苯并噁唑的方法說明制備2-巰基苯并噁唑類(由相應(yīng)的2-氨基苯酚制得)的一般方法。
將氫氧化鈉(1.2g)加到水(3cm3)中，在加入二噁烷(45cm3)和2-氨基-3-硝基苯酚(4.5g)之前讓其溶解。將深紅色的溶液冷到0℃，加入硫光氣(4.5g于二噁烷(15cm3)中)，反應(yīng)于室溫下攪拌18小時。向混合物中加入水，過濾產(chǎn)生的橄欖綠色固體，真空干燥得標題產(chǎn)物(1.15g)。1H nmr(CDCl3)d 8.0(1H，d)，7.88(1H，d)，7.4(1H，t)。
用實施例2C的方法，以2-氨基-4-硝基苯酚也制得了下列化合物。
(ⅰ)2-巰基-5-硝基苯并噁唑1H nmr(CDCl3)d 8.32(1H，dd)，8.08(1H，bs)，7.85(1H，d)。
實施例3A本實施例說明1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的制備。
在0℃，將4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(2.5g)的干燥二氯甲烷(25cm3)溶液以HBr氣體處理45分鐘。反應(yīng)混合物然后于0℃攪拌1小時。以5%NaHCO3溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物為堿性，以二氯甲烷提取兩次。合并的二氯甲烷提取液干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮得淺黃色液體(2.84g)。gc分析此物質(zhì)的純度大于99%。1H NMR(CDCl3)δ4.75-5.07(1H，m);3.42-3.69(2H，m);2.59-2.15(2H，m)。
實施例3B本實施例描述兩步法制備對甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯。
步驟14-溴-3，4，4-三氟丁基對甲苯磺酸酯室溫下，向避光的攪拌下的甲苯磺酸銀(1.03g)的乙腈(10cm3)懸浮液中滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(1g)。然后反應(yīng)加熱回流24小時，其后，gc分析表明原料消耗完畢。反應(yīng)混合物冷至室溫，濾出沉淀，乙酸乙酯洗滌。將濾液和乙酸乙酯洗滌液合并，以水洗，水層以乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯層以水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得棕色油(1.21g)。GC分析顯示所得物純度＞99%。1H NMR(CDCl3)δ7.8(2H，d);7.38(2H，d);4.74(1H，m);4.19(2H，m);2.46(3H，s);2.20(2H，m)。
步驟2對甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯向攪拌下的粉末狀鋅(1.41g)和碘(1粒)的甲醇(3cm3)懸浮液中加入對甲苯磺酸4-溴-3，4，4-三氟丁酯(710mg)的甲醇(2cm3)溶液。反應(yīng)混合物回流2 1/2 小時，其后，gc分析顯示原料消耗完畢。有機相從含鋅的懸浮液中分出。鋅粉以3份的乙酸乙酯洗滌。合并的乙酸乙酯部分用2M鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得棕色液體(470mg)。GC分析表明此物的純度＞99%。1H NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d);7.38(2H，d);4.15(1H，m);4.01(2H，m);2.46(3H，s);2.35(2H，m)。
實施例3C本實施例說明三步制備甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯步驟14-溴-4，4-二氟丁酸向攪拌下的丙烯酸(1.44g)和乙腈(80cm3)的溶液中加入連二亞硫酸鈉(4.18g)，碳酸氫鈉(2.01g)，水(20cm3)以及最后加入二溴二氟甲烷(5cm3)。雙相混合物于室溫下攪拌，無機鹽逐漸溶解。4小時后GC分析表明丙烯酸消耗完畢。水溶液相以固體氯化鈉飽和。分出有機相，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)得淺黃色油，含有少量白色固體。將此混合物置入于乙酸乙酯，過濾，減壓蒸發(fā)得淺黃色油(2.54g)。1H NMR(DMSO)δ2.65(2H，m);2.45(2H，t)。
步驟24-溴-4，4-二氟丁醇氮氣保護下，將氫化鋁鋰的乙醚溶液(5cm3，5mM)冷到0℃。保持此溫度，向其中攪拌下滴加溶于干燥乙醚(5cm3)中的4-溴-4，4-二氟丁酸(1g，4.9mM)。1小時后，于0℃下，通過加入2M鹽酸小心使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)。分離有機相，以飽和氫氧化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得無色油(570mg)。1H NMR(CDCl3)δ3.74(2H，t);2.40-2.60(2H，m);1.82-1.96(2H，M)。
步驟3甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯將攪拌下的4-溴-4，4-二氟丁醇(570mg，3mM)的干燥乙醚(5cm3)溶液冷到0℃。保持此溫度，加入三乙胺(1.7cm3，12.2mM)。10分鐘后，加入甲磺酰氯(0.3cm3，3.9mM)，混合物于0℃下再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾到2M鹽酸(2cm3)和乙醚(20cm3)中。分離有機相，以飽和鹽水洗滌，然后使其經(jīng)硅膠墊，以乙醚進一步洗脫。減壓蒸發(fā)乙醚部分得淺黃色油(705mg)。1H NMR(CDCl3)δ4.32(2H，t);3.04(3H，s);2.46-2.64(2H，m);2.04-2.18(2H，m)。
實施例4A通過制備6-羥基-2-(4，4-二氟丁-3-烯基)苯并噁唑(化合物No.54)說明由相應(yīng)的2-巰基-取代的雜環(huán)與1，4-二溴-3，4，4-三氟丁烷(見實施例3A)反應(yīng)，然后將所得的產(chǎn)物脫鹵兩步制備2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)取代的苯并噁唑和苯并噻唑類的一般方法。
步驟16-羥基-2-(4-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑。
將6-羥基-2-巰基苯并噁唑(實施例2B(ⅷ)，6.0g，22.2mmol)，丙酮(60cm3)，碳酸鉀(3.87g，28.0mmol)和6-羥基-2-巰基苯并噁唑(5.08g，30.4mmol)于室溫攪拌48小時。反應(yīng)混合物通過加入1.4M鹽酸而中止，以乙醚提取。有機相以飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓下濃縮得紅色液體。硅膠色譜純化，用8∶2的己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑洗脫得白色固體(6.51g)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(1H，d);7.0(1H，d);6.8(1H，dd);5.65(1H，s);4.7-5.0(1H，m);3.25-3.6(2H，m);2.3-2.6(2H，m).M+＝355.m.p.64.6-67.6℃。
步驟26-羥基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.54)。
步驟1產(chǎn)物(5.27g，14.7mmol)，甲醇(50cm3)，鋅粉(9.66g，147mmol)，碘化鋅(催化量)，和碘(催化量)的混合物回流18小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液于乙醚和1.4M鹽酸中分配。有機相以水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓下濃縮得棕色油。經(jīng)硅膠色譜法純化，用8∶2的己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑得白色固體產(chǎn)物(2.13g)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(1H，d);6.95(1H，d);6.8(1H，dd);6.1(1H，s);4.2-4.4(1H，m);3.3(2H，t);2.5(2H，m).M+＝257。m.p.73.6-75.4℃。
本發(fā)明的下列化合物以及對應(yīng)的中間體化合物根據(jù)實施例4A的兩步法制得。其中2-巰基苯并噁唑和苯并噻唑是不易買到的，它們用實施例1A-1D和2A-2C的方法，或由其類似的方法制備。
(ⅰ)N，N-二乙基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-磺酰胺(化合物No.75)mp 71-72℃;M+＝376;1H NMR(CDCl3)δ1.15(t 6H);2.6(m 2H);3.2-3.3(q 4H);3.35(t 2H);4.25-4.4(m 1H);7.55(d 1H);7.75(dd 1H);8.05(d 1H)。
由N，N-二乙基-2-(4-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑-5-磺酰胺制得。mp 86.6-87.6℃;M+＝476和474(溴同位素);1H NMR(CDCl3)δ1.15(t 6H);2.4-2.65(m 2H);3.25(q 4H);3.35-3.7(m 2H);4.75-5.0(m 1H);7.55(d，1H);7.8(dd 1H);8.1(d 1H)。
(ⅱ)7-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.78)。M+＝259;1H NMR(CDCl3)δ2.58(m 2H);3.33(t 2H);4.2-4.4(m 1H);7.00(t 1H);7.22(m 1H);7.40(d 1H)。
由7-氟-2-(4-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑制得。
實施例4B通過下列制備2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-硝基苯并噁唑(化合物No.81)說明以相應(yīng)的2-巰基雜環(huán)與4，4-二氟丁-3-烯基對甲苯磺酸酯(見實施例3B)反應(yīng)制備2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-取代苯并噁唑和苯并噻唑的一般方法。
向攪拌下的2-巰基-4-硝基苯并噁唑(實施例2C，550mg)和碳酸鉀(375mg)的丙酮(15cm3)棕色懸浮液中加入對甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯(700mg)，混合物加熱回流21小時。加入水使反應(yīng)停止，以乙酸乙酯提取三次。合并的有機層用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾，減壓蒸發(fā)得棕色固體(806mg)。從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶得2-[4，4-二氟丁-3-烯硫基]-4-硝基苯并噁唑棕色晶狀固體(396mg)。GC分析表明產(chǎn)物純度＞99%。1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d);7.75(1H，d);7.39(1H，t);4.34(1H，m);3.48(2H，t);2.61(2H，m)。
下列化合物用實施例4B的方法，由相應(yīng)的2-巰基苯并噁唑或2-巰基苯并噻唑制備。其中的2-巰基苯并噁唑和苯并噻唑不易買到，它們用實施例1A-1D和2A-2C的方法或其類似方法制得。
(ⅰ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲基苯并噁唑(化合物No.79)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H，m);7.11(2H，m);4.32(1H，m);3.32(2H，t);2.55(2H，m);(油)。
(ⅱ)4，5-苯并-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.142)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(1H，d);7.96(1H，d);7.74(1H，d);7.64(2H，m);7.52(1H，t);4.38(1H，m);3.41(2H，t);2.62(2H，q);(油)。
(ⅲ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-羥基苯并噁唑(化合物No.82)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，t);7.02(1H，d);6.83(1H，d);6.66(1H，s);4.29(1H，m);3.31(2H，t);2.55(2H，q);(油)。
(ⅳ)4-氨基(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物80)。1H NMR(CDCl3)δ7.05(1H，t);6.85(1H，d);6.58(1H，d);4.31(1H，m);3.31(2H，t);2.43(2H，q);(油)。
(ⅴ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-甲基苯并噁唑(化合物No.41)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，s);7.30(1H，d);7.03(1H，d);4.30(1H，m);3.32(2H，t);2.69(2H，q);2.45(3H，s);(油)。
(ⅵ)5-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.89)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，dd);7.36(1H，d);7.22(1H，dd);4.31(1H，m);3.33(2H，t);2.56(q);(油)。
(ⅶ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-硝基苯并噁唑(化合物No.143)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，d);8.23(1H，dd);7.54(1H d);4.31(1H m);3.38(2H，t);2.59(2H，q);(黃色固體)。
(ⅷ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.2)。M+＝241;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.2-7.35(m 2H)，7.45(dd 1H)，7.6(dd 1H)。
(ⅸ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No.10)。M+＝299;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.35(t 2H)，3.95(s 3H)，4.2-4.4(m 1H)，7.65(d 1H)，8.05(dd 1H)，8.15(d 1H);(油)。
(ⅹ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲基苯并噁唑(化合物No.48)。M+＝255;1H NMR(CDCl3)δ2.45(s 3H)，2.5-2.6(m 2H)，3.25-3.35(t 2H)，4.2-4.5(m 1H)，7.1(br d 1H)，7.25(d 1H)，7.5(d 1H);(油)。
(xi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-硝基苯并噁唑(化合物No.5)。M+＝286;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.40(m 1H)，7.65(d 1H)，8.25(dd 1H)，8.35(d 1H);(油)。
(xii)5-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.90)。mp 72-74℃;M+＝266;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.5-7.6(m 2H)，7.9(br s 1H)。
(xiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-苯基苯并噁唑(化合物No.26)。mp 41-42.4℃;M+＝317;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)，7.6(d 2H)，7.8(s 1H)。
(xiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-基乙基砜(化合物No 73)。M+＝333;1H NMR(CDCl3)δ1.25(t 3H)，2.55-2.65(m 2H)，3.1-3.2(q 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.6(d 1H)，7.85(dd 1H)，8.15(d 1H);(油)。
(xv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-基甲砜(化合物No 74)。ir 1760cm-1;M+＝335;1H NMR(CDCl3)δ2.58(m，2H);3.12(s，3H);3.45(t，2H);4.3(m，1H);7.86(dd，1H);7.95(d，1H);8.42(d，2H)。
(xvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-氟苯并噻唑(化合物No 15)。ir 1750cm-1;M+＝275;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H);3.35(t 2H);4.25(m 1H);7.10(m 1H);7.40(dd 1H);7.75(dd，1H);(油)。
(xvii)5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 61)。ir 1750cm-1;M+＝337;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.40(t 2H);4.30(m 1H);7.42(dd 1H);7.60(d 1H);8.02(dd 1H);(油)。
(xviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲基苯并噻唑(化合物No 16);M+＝271;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);2.68(s 3H);3.40(t 2H);4.32(m 1H);7.2(m 2H);7.60(dd 1H);(油)。
(xix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲基苯并噻唑(化合物No 7)。M+＝271;1H NMR(CDCl3)δ2.48(s 3H);2.55(m 2H);3.35(t 2H);4.3(double tripletof doublets 1H);7.20(dd 1H);7.55(s 1H);7.75(d 1H);(油)。
(xx)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-甲氧基苯并噻唑(化合物No 71)。ir(膜)1752cm-1;M+＝287;1H NMR(CDCl3)δ2.54(m 2H);3.38(t 2H);3.88(s 3H);4.32(double triplet of doublets 1H);6.95(dd 1H);7.40(d 1H);7.60(d 1H);(油)。
(xxi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-氟苯并噻唑(化合物No 69)。ir(膜)1750cm-1;M+＝275;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.40(t 2H);4.3(double triplet of doublets 1H);7.08(triplet of doublets 1H);7.56(dd 1H);7.68(dd 1H);(油)。
(xxii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-7-氯苯并噻唑(化合物No 77)。ir(膜)1750cm-1;M+＝291;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.40(t 2H);4.3(double triplet of doublets 1H);7.28(d 1H);7.36(t 1H);7.77(d 1H)。
(xxiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-N，N-二甲基磺酰氨基苯并噻唑(化合物No 76)。mp 60℃;M+＝364;1H NMR(CDCl3)δ2.65(m 2H);2.8(bs 6H);3.50(t 2H);4.4(double triplet of doublets 1H);7.75(dd 1H);8.00(d 1H)。
(xxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲硫基苯并噻唑(化合物No 137);M+＝357;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.4(t 2H);4.3(double triplet of doublets 1H);7.75(dd 1H);7.80(d 1H);8.15(d 1H);(油)。
(xxv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-乙氧基苯并噻唑(化合物No.56)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(1H，d);7.24(1H，d);7.00(1H，dd);4.30(1H，dtd);4.08(2H，q);3.36(2H，t);2.53(2H，bq);(油)。
(xxvi)5-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No.63)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，d);7.66(1H，d);7.28(1H，dd);4.32(1H，dtd);3.40(2H，t);2.55(bq);(油)。
(xxvii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-甲基苯并噻唑(化合物No.22)。1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，d);7.62(1H，d);7.14(1H，bd);4.32(1H，dtd);3.38(2H，t);2.54(2H，bq);2.48(3H，s);(油)。
(xxviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-硝基苯并噻唑(化合物No.52)。1H NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d);8.33(1H，dd);7.92(1H，d);4.33(1H，dtd);3.47(2H，t);2.59(2H，bq)。
(xxix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲基苯并噻唑(化合物No.62)。1H NMR(CDCl3)δ8.12(1H bs);7.86(1H，d);7.55(1H，dd);4.33(1H，dtd);3.43(2H，t);2.57(2H，bq);(油)。
(xxx)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲氧基苯并噻唑(化合物No.58)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d);7.23(1H，d);7.02(1H，dd);4.32(1H，dtd);3.88(3H，s);3.38(2H，t);2.52(2H，bq);(油)(xxxi)6-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No.46)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d);7.75(1H，d);7.38(1H，dd);4.32(1H，dtd);3.41(2H，t);2.56(2H，bq);(油)。
(xxxii)6-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.47)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(1H，m);7.18(1H，m);7.05(1H，m);4.23-4.44(1H，m);3.33(2H，t);2.58(2H，m);M+＝259。
(xxxiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5，6-亞甲二氧基苯并噻唑(化合物No 128)，無色固體;mp 74-5℃;M+301;1H NMR(CDCl3)δ7.30(1H，s);7.12(1H，s);6.04(2H，s);4.3(1H，dtd);3.44(2H，t);2.52(2H，m)。
(xxxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲磺?；讲⑧邕?化合物No.133);1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d);8.02(1H，d);7.90(1H，dd);4.3(1H，dtd);3.45(2H，t);2.58(2H，m);M+＝389。
(xxxv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲亞磺?；讲⑧邕?化合物No.138);1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s);8.00(1H，d);7.72(1H，d);4.3(1H，dtd);3.45(2H，t);2.58(2H，m)。
(xxxvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲氧基苯并噻唑(化合物No.96);1H NMR(CDCl3)δ7.75(2H，m);7.20(1H，dd);4.3(1H，dtd);3.40(2H，t);2.55(2H，m);M+＝341。
(xxxvii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-7-甲基苯并噁唑(化合物17)。M+＝255;1H NMR(CDCl3)δ2.4-2.65(5H，m);3.3-3.4(2H，t);4.15-4.4(1H，m);7.0-7.1(1H，d);7.15-7.25(1H，t);7.45(1H，d);(油)。
(xxxviii)5-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.103)。M+＝256。
(xxxix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-7-硝基苯并噁唑(化合物No.114)。M+＝286;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(2H，m);3.35-3.45(2H，t);4.25-4.45(1H，m);7.4(1H，t);7.9(1H，d);8.1(1H，d)實施例4C通過下述兩步法制備6-甲氧基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.57)說明以2-巰基取代的雜環(huán)與甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯(見實施例3C)反應(yīng)，然后將所得的2-(4-溴-3，4-二氟丁硫基)-取代的中間體脫溴化氫而制備本發(fā)明化合物。
步驟16-甲氧基-2-(4-溴-4，4-二氟丁硫基)苯并噁唑。將6-甲氧基-2-巰基苯并噁唑(1.77g，9.8mmol)，甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯(2.4g，9mmol)，碳酸鉀(5g，36.2mmol)和丙酮(60cm3)的混合物于室溫攪拌18小時。過濾除去形成的沉淀，減壓蒸發(fā)濾液得棕色油，將其經(jīng)硅膠色譜純化，以1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得標題中間體產(chǎn)物，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，1H);7.00(d，1H);6.90(dd，1H);3.85(s，3H);3.38(t，2H);2.50-2.68(m，2H)。
步驟26-甲氧基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.57)。在60℃，向攪拌下的步驟1的產(chǎn)物(1g，2.84mmol)的干燥甲苯的溶液中加入1，8-二氨雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.45cm3，3mmol)。4小時后，再加入DBU(0.45cm3，3mmol)，再繼續(xù)加熱3小時。然后讓反應(yīng)混合物冷卻，保持17小時?；旌衔镆?M鹽酸(20cm3)洗滌，分離有機相。水相以乙酸乙酯(25cm3)提取。合并的有機相以水(20cm3)和鹽水(20cm3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得標題產(chǎn)物棕色油，將其于硅膠色譜柱上純化，以1∶4的乙酸乙酯和己烷洗脫得淺黃色油。M+＝271。1H NMR(CDCl3)δ2.48-2.6(m，2H);3.32(t，2H);3.84(s，3H);4.22-4.38(m，3H);688(dd，1H);6.98(d，1H);7.46(d，1H)。
化合物No 57也可根據(jù)實施例4B的方法，以6-甲氧基-2-巰基苯并噁唑和對甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯反應(yīng)制得。
實施例4D通過下述3-步制備2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 1)來說明通過在三苯膦存在下，以2-(3-氧代丙硫基)-取代的苯并噁唑或苯并噻唑與二溴二氟甲烷進行wittig縮合制備本發(fā)明化合物。
步驟1制備2-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯并噻唑。
室溫下，向攪拌下的2-巰基苯并噻唑(4.6g)的丙酮(50cm3)溶液中加入碳酸鉀(3.8g)。向混合物中加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)(5g)，然后將反應(yīng)加熱回流3小時。
將反應(yīng)混合物傾入于水中，以乙醚提取。有機相以硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得棕色油。粗產(chǎn)物使用硅膠柱色譜純化，以己烷中的乙酸乙酯(15%體積)作洗脫劑得2-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)苯并噻唑，為透明黃色油。1H NMR(CDCl3)δ7.78(2H，d);7.75(2H，d);7.41(1H，t);7.29(1H，t);5.08(1H，t);4.00(2H，m);3.90(2H，m);3.47(2H，t);2.24(2H，m);M+＝267，100。
步驟2制備2-(3-氧代丙硫基)苯并噻唑。
將10%鹽酸(50cm3)加到2-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)苯并噻唑(5.3g)的四氫呋喃(50cm3)溶液中。室溫攪拌6小時后，反應(yīng)混合物放置48小時，其間，形成白色沉淀。過濾收集固體，一部分(2g)溶于2M的氫氧化鈉溶液，以乙醚提取。有機相以硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得粗的2-(3-氧丙硫基)苯并噻唑粘性黃色固體。此物用于步驟3而不用進一步純化。1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s);7.86(2H，d);7.78(2H，d);3.62(2H，t);3.12(2H，t)。
在δ11.73和δ7.50-7.00處發(fā)現(xiàn)額外信號，沒有歸屬。
步驟3制備2-(4，4-二氟-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 1)。
將干燥的反應(yīng)燒瓶用氮氣清洗，向其中加入粗的2-(3-氧代丙硫基)苯并噻唑(0.5g)和二溴二氟甲烷(0.941g)的干燥二甲基乙酰胺(15cm3)溶液。冷到0℃后，向攪拌的溶液中加入三苯膦(1.1g)，在熱至室溫前，將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌30分鐘。向其中分批加入鋅粉(0.291g)，反應(yīng)熱至90℃2小時，然后冷至室溫保持4天。
用High-Flo過濾反應(yīng)混合物，殘留物和助濾劑用乙酸乙酯清洗。濾液和洗液合并，用水洗。干燥，蒸發(fā)有機相得油狀固體殘存物。
反應(yīng)混合物粗品經(jīng)硅膠柱色譜純化，用己烷中的叔丁基甲醚(10%體積)作洗脫劑。含所需產(chǎn)物的部分合并，減壓蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，以己烷中的乙酸乙酯(2%體積)作洗脫劑得標題產(chǎn)物，為無色透明液體。1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d);7.78(1H，d);7.44(1H，t);7.31(1H，t);4.34(1H，m);3.40(2H，t);2.56(2H，q)。M+＝257，167。
實施例4E用下列制備2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(化合物No 94)的方法說明適宜于制備在苯并噁唑或苯并噻唑環(huán)帶有-COOH取代基的本發(fā)明化合物的方法。
在室溫下，向攪拌下的2-巰基苯并噁唑-5-羧酸(525mg)和對甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯(703mg)于四氫呋喃(15cm3)的溶液中加入三乙胺(539mg)?；旌衔锛訜峄亓?.5小時，在室溫放置18小時，然后在回流溫度下再加熱5小時。將混合物傾倒入乙酸乙酯和水中，分離各相。水相用乙酸乙酯提取兩次，合并的有機層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑得含一些固體物質(zhì)的棕色油。經(jīng)硅膠色譜法純化，以1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫得標題產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ8.61(1H，bs);8.07(1H，dd);7.85(1H，d);4.32(1H，m);3.43(2H，t);2.58(2H，bq)。
用實施例4E的方法，從相應(yīng)的起始原料2-巰基-取代雜環(huán)羧酸制備下列化合物。
(ⅰ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No 97)。1H NMR(DMSO)δ8.10(1H，d);7.69(1H，d);7.42(1H，t);4.32(1H，m);3.40(2H，t);2.60(2H，bq)。
(ⅱ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸(化合物No 68)。1H NMR(DMSO)δ8.61(1H，bs);8.07(1H，dd);7.85(1H，d);4.32(1H，m);3.43(2H，t);2.58(2H，bq)。
實施例4F用下列3-步法制備6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6)說明適宜的制備氨基取代的本發(fā)明化合物的方法。
步驟1制備2-(3-溴-3，4，4-三氟丁硫基)-6-硝基苯并噁唑。2-巰基-6-硝基苯并噁唑(J.Org.Chem.19，758-66(1954))(5.44g)加到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(6g)的含碳酸鉀(4.6g)的丙酮(60cm3)溶液中，混合物于室溫攪拌48小時，然后在回流溫度下攪拌6小時。用High-Flo助濾劑的墊過濾除去冷卻反應(yīng)物中的無機固體，將其以另外的丙酮洗滌。合并的濾液減壓下濃縮得9.63g黑色油。將其以二氯甲烷研制，棄去不溶部分?？扇苡诙燃淄榈奈镔|(zhì)(7.44g)經(jīng)硅膠柱色譜純化，以含10%乙酸乙酯的己烷洗脫。由此得到5.43g黃色油，放置固化得mp 53.8-55.2℃的固體。M+＝386和384(溴同位素);1H NMR(CDCl3)δ2.4～2.8(M，2H);3.35～3.75(m，2H);4.75～5.05(m，1H);7.7(d，1H);8.3(dd，1H);8.4(d，1H)。
步驟2制備6-氨基-2-(3-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑。將步驟1的產(chǎn)物(3.65g)懸浮于異丙醇(60cm3)和水(30cm3)中。加入濃鹽酸(3滴)，混合物以氣動攪拌器(air-driven Stirrer)攪拌，直到大部分原料溶解，其后加入鐵粉(7.3g)，整個混合物熱至80℃，繼續(xù)攪拌9.5小時，直到gc分析顯示所有的原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)過High-Flo助濾劑的墊過濾以去掉無機物。向其中加入乙酸乙酯和水，產(chǎn)物被萃取到乙酸乙酯中。此層分出，用另外的水洗，然后再用飽和鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得棕色油(3.18g)，將其經(jīng)硅膠色譜，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脫。由此得到2.74g橙色油M+＝354;1H NMR(CDCl3)δ3.25-2.65(m，2H);3.25-3.65(m，2H);3.85(bs，2H);4.75-5.05(m，1H);6.6-6.65(dd，1H);6.8(d，1H);7.4(d，1H)。
步驟3制備6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6)。將步驟2產(chǎn)物(2.5g)溶于四氫呋喃，將鋅粉(4.5g)，碘化鋅(催化量)和碘(催化量)加入其中?；旌衔锘亓?2小時，其間gc分析顯示原料幾乎沒有消耗。另外的鋅(0.5g)和催化劑加入，繼續(xù)加熱5小時。在此過程中，gc顯示約30%轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。繼續(xù)再加熱16小時，此時gc表明所有的原料都已消耗殆盡。冷卻反應(yīng)混合物，通過High-Flo助濾劑墊過濾以去掉無機物質(zhì)。固體用乙醚洗滌，合并的濾液用1.4M鹽酸和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮得1.25g的橙色油。將其經(jīng)硅膠色譜法純化，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脫得淺橙色油(977mg)，放置固體。mp47.6-49.8℃;M+＝256;1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.55(m，2H);3.2-3.3(t，2H);3.7-3.85(bs，2H);4.2-4.4(m，1H);6.65(dd，1H);6.75(d，1H);7.35(d，1H)。
實施例5下列方法說明適合于制備本發(fā)明化合物的方法，其中相應(yīng)于非氧化化合物的苯并噁唑或苯并噻唑環(huán)(用實施例4A-4F和6的方法制備)2-位取代基上的硫原子被氧化成亞砜(亞磺?；?或砜(磺?；?。通常，使用1當量的氧化主要得到相應(yīng)的亞砜產(chǎn)物，2當量則形成砜。然而通常得到氧化產(chǎn)物的混合物，它們可以用標準技術(shù)如柱色譜分離。
(ⅰ)制備2-(4，4-二氟丁-3-烯亞磺?；?苯并噁唑(化合物No 9)和2-(4，4-二氟丁-3-烯磺?；?苯并噁唑(化合物No 14)叔丁醇(20cm3)和水(12cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 2，實施例4B(ⅷ)，800mg)用六水含單過氧鄰苯二甲酸鎂(1.64g)處理，混合物于室溫攪拌16小時。GC顯示還殘存一些原料物質(zhì)，另加入350mg氧化劑，混合物保持60小時。通過加入飽和碳酸鈉水溶液使反應(yīng)停止。產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。有機層以水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得流動的黃色油(737mg)，將其置于硅膠色譜，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得亞砜(化合物A，457mg)和相應(yīng)的砜(化合物B，93mg)。
A2-(4，4-二氟丁-3-烯亞磺?；?苯并噁唑，黃色油，化學(xué)穩(wěn)定性差。1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.75(m，2H);3.35-3.55(m，2H);4.2-4.4(m，1H);7.4-7.55(m，2H);7.65(dd，1H);7.85(dd，1H)。
B2-(4，4-二氟丁-3-烯基磺酰基)苯并噁唑，黃色油;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.75(m，2H);3.55-3.65(t，2H);4.2-4.4(m，1H);7.5-7.65(m，2H);7.7(d，1H);7.95(d，1H)。
(ⅱ)制備2-(4，4-二氟丁-3-烯基亞磺酰基)苯并噻唑(化合物No 12)。
在0℃下，攪拌二氯甲烷(3cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 1，實施例4D，0.30g)，以間氯過氧苯甲酸(0.336g，50%試劑)處理，室溫保持18小時。反應(yīng)混合物以乙醚稀釋，以稀的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(硫酸鎂)。減壓蒸發(fā)溶劑得一固體，將其于硅膠床上，以2∶1體積的己烷/乙酸乙酯洗脫得到所需產(chǎn)物，為無色固體，mp 67-68℃;M+＝274;ir 1750，1228cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.45(m，1H);2.68(m，1H);3.30(m，2H);4.3(dtd，1H);7.55(m，2H);8.03(d，1H);8.08(d，1H)。
根據(jù)實施例5(ⅱ)的一般方法制備下列化合物。如果獲得的產(chǎn)物是混合物，用柱色譜法分離。
(ⅲ)由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯基酯(化合物No 64，實施例6(xxiv))制得2-(4，4-二氟丁-3-烯亞磺?；?苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(A)(化合物No 92)和2-(4，4-二氟丁-3-烯磺?；?苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(B)(化合物No 93)。
(A)無色固體，mp 68-70℃(分解);M+＝407;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H);2.80(m 4H);3.30(m 2H);4.20-4.35(m，4H);8.08(d 1H);8.17(dd 1H);8.74(d 1H)。
(B)無色固體 mp69-70℃;M+＝423;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H);2.65(m 2H);3.63(t 2H);4.2-4.4(m 2H);4.40(t 2H);8.10(d 1H);8.28(dd 1H);8.88(d 1H)。
(ⅳ)由5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 61，實施例4B(xviii)制備的5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯亞磺酰基)苯并噻唑(A)(化合物No87)和5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯磺?；?苯并噻唑(B)(化合物No 88)A無色固體mp107℃;M+＝351;1H NMR(CDCl3)δ2.45(m 1H);2.70(m 1H);3.3(m 2H);4.3(dtd 1H);7.6(d 1H);7.90(d 1H);8.25(d 1H)。
B無色固體mp118℃;M+＝367;1H NMR(CDCl3)δ2.60(m，2H);3.6(t，2H);4.3(dtd，1H);7.7(dd，1H);7.90(d，1H);8.40(d，1H)。
(ⅴ)由5-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 69，實施例4B(xxi))制備5-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯基亞磺酰基)苯并噻唑(化合物No 95);
無色固體mp84℃;M+291;1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.70(m，1H);3.3(m，2H);4.3(dtd，1H);7.3(m，1H);7.75(dd，1H);7.95(dd，1H)。
(ⅵ)由5-(三氟甲硫基)-2-(1，1-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 137，實施例4B(xxiv)制備5-(三氟甲硫基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯亞磺?；?苯并噻唑(A)化合物No 150)和5-(三氟甲硫基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯磺?；?苯并噻唑(B)(化合物No 151)。
A無色固體mp91-93℃;M+＝373;1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.70(m，1H);3.3(m，2H);4.3(dtd，1H);3.75(d，1H);8.08(d，1H);8.40(s，1H)。
B無色固體mp102-104℃;M+＝389;1H NMR(CDCl3)δ2.65(m，2H);3.6(t，2H);4.3(dtd，1H);7.85(d，1H);8.10(d，1H);8.52(s，1H)。
(ⅶ)由6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 52，實施例4B(xxviii))制得6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯亞磺酰基)苯并噻唑(化合物No 160);1H NMR(CDCl3)δ9.00(1H，d);8.45(1H，dd);8.20(1H，d);4.3(1H，dtd);3.35(2H，m);2.7(1H，m);2.42(1H，m)。
(ⅷ)由6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 52，實施例4B(xxviii))制得6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯磺?；?苯并噻唑(化合物No 161);1H NMR(CDCl3)δ9.00(1H，d);8.50(1H，dd);8.35(1H，d);4.3(1H，dtd);3.65(2H，t);2.6(2H，m)。
實施例6下列化合物的制備說明由其它本發(fā)明化合物的轉(zhuǎn)變或其取代基的進一步反應(yīng)而制備本發(fā)明化合物的適宜方法(ⅰ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲氧基苯并噁唑(化合物No.102)。
向攪拌下的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-羥基苯并噁唑(化合物No.82，實施例4B(ⅲ)，504mg)的丙酮(10cm3)溶液中加入碘甲烷(278mg)和碳酸鉀(270mg)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌5 1/2 小時，然后于室溫放置18小時。gc分析顯示原料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾倒入乙酸乙酯和水中，分離各層，水相以乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層以水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得黃色油。經(jīng)硅膠色譜法純化，用含5%乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑得2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲氧基苯并噁唑，為無色油(290mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(1H，t);7.08(1H，d);6.78(1H，d);4.30(1H，ddt);3.39(1H，t);2.55(q)。
下列三個化合物用實施例6(ⅰ)的方法制備，不過它們需加熱回流以保證完全反應(yīng)。
(ⅱ)4-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.101)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(1H，t);7.09(1H，d);6.78(1H，d);4.40(2H，m);4.33(2H，t);3.35(2H，t);2.54(4H，m);(油)。
(ⅲ)4-(2-氟乙氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.83)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(2H，m);6.83(1H，d);4.84(2H，td);4.63(2H，d);4.32(1H，ddt);3.35(2H，t);2.56(2H，q);(油)。
(ⅳ)4-(1-氧代丙氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.100)。1H NMR(CDCl3)δ7.34(1H，d);7.23(1H，t);7.04(1H，d);4.30(1H，ddt);3.31(2H，t);2.62(2H，q);2.55(2H，q);1.32(2H，t);(油)。
(ⅴ)制備4-(1-氧代丙氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.98)。
室溫下，向攪拌下的4-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 80，實施例4B(ⅳ)，255mg)的二氯甲烷(2cm3)和丙酰氯(102mg)的溶液中滴加入三乙胺(120mg)，反應(yīng)攪拌3 1/2 小時。其后，gc分析顯示原料物質(zhì)全部耗光。反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯和水中，分離各相。水溶液層以乙酸乙酯提取兩次，合并的有機層以水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。過濾以及減壓蒸發(fā)得棕色油。經(jīng)硅膠柱色譜純化，用含30%叔丁基甲醚的己烷作為洗脫劑得4-(1-氧代丙氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑，為淺黃色油(124mg)。1H NMR(DMSO)δ8.28(1H，d);7.97(1H，b);7.24(1H，t);7.16(1H，d);4.32(H，ddt);3.33(2H，t);2.55(4H，m);1.29(3H，t)。
(ⅵ)4-(甲磺酰氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.99)。
于室溫，向攪拌下的4-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 80，實施例4B(ⅳ)，259mg)和吡啶(80mg)的干燥甲苯(5cm3)溶液中加入甲磺酰氯(122mg)。反應(yīng)攪拌6小時，放置18小時，其后，gc分析表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯和2M鹽酸中，分離各層。乙酸乙酯層以2M鹽酸、水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾，減壓蒸發(fā)得棕色液體。經(jīng)硅膠色譜純化得4-(甲磺酰氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑，為棕色固體(133mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d);7.24(2H，m);7.14(1H，bs);4.32(1H，ddt);3.32(2H，t);2.56(1H，q)。
(ⅶ)N-芐基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-甲酰胺(化合物No.144)。
于室溫下，將對甲苯磺酰氯(267mg)，吡啶(111mg)和2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No 97)，實施例4E(ⅰ)，400mg)的二氯甲烷(2cm3)溶液攪拌4小時，放置18小時。向其中加入芐胺(150mg)，反應(yīng)加熱回流1小時。將反應(yīng)物傾入乙醚和水中，分離各相，水層以乙醚萃取兩次。干燥乙醚層得棕色油，用硅膠色譜純化，以含20%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑得黃色固體(151mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.23(1H，bt);8.19(1H，d);7.57(1H，d);7.28-7.45(6H，m);4.74(1H，d);4.08(1H，ddt);3.18(2H，t);2.39(2H，bq)。
(ⅷ)N-芐基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物No.158)根據(jù)實施例6(ⅶ)的方法，以2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No.94，實施例4E)制得。1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d);7.77(1H，dd);7.47(1H，d);7.30-7.40(5H，m);6.42(1H，bt);4.78(1H，d);4.31(1H，ddt);3.32(2H，t);2.57(2H，bq)。
(ⅸ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸甲酯(化合物No.146)的制備向攪拌下的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(400mg)的二甲基甲酰胺(5cm3)溶液中加入碳酸氫鈉(224mg)和碘甲烷(284mg)。反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物通過High-Flo過濾除去固體物質(zhì)，蒸發(fā)濾液得黃色油。將此油置于乙醚中，以水洗。干燥乙醚(MgSO4)，蒸發(fā)得黃色油，放置結(jié)晶。從己烷中重結(jié)晶得2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸甲酯白色固體(31mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d);8.03(1H，dd);7.48(1H，d);4.32(1H，ddt);3.94(3H，s);3.36(2H，t);2.58(2H，bq)。
(ⅹ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(化合物No.118)的制備。
向室溫攪拌下的對甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯(870mg)的乙腈(10cm3)溶液中加入碘化鉀(550mg)，反應(yīng)混合物80℃加熱1/2小時，其間形成沉淀。向反應(yīng)混合物中加入2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(301mg)和乙基二異丙基胺(567mg)的乙腈(5cm3)溶液，繼續(xù)于80℃加熱4小時，其后，gc分析顯示原料耗盡。反應(yīng)混合物冷卻，然后傾入乙酸乙酯和水中。分離各相，水溶液層以乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層以水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾和減壓蒸發(fā)得棕色油。通過硅膠色譜純化，用含4%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑，得淺黃色油(134mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d);8.01(1H，dd);7.48(1H，d);4.35(2H，t);4.30(2H，m);3.37(2H，t);2.58(2H，q);2.48(2H，q)。
(xi)6-乙酰氧基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 55)的制備。
將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羥基苯并噁唑(化合物No 54，實施例4A，600mg)加到乙酐(4cm3)中，混合物于50℃加熱4.5小時。反應(yīng)冷卻過夜。減壓蒸發(fā)除去過量的乙酐，殘存的油以水研制。過濾收集結(jié)晶的固體，以水洗滌。此粗產(chǎn)物進一步以硅膠色譜純化，以含10%乙酸乙酯的己烷洗脫。所得的無色油放置固化得白色固體(570mg)mp48.6-50.4℃;M+＝299;1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H);2.5-2.6(m，2H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，1H);7.0(dd，1H);7.25(d，1H);7.60(d，1H)。
(xii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲磺酰氧基苯并噁唑(化合物No 60)的制備將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羥基苯并噁唑(化合物No 54，實施例4A，600mg)溶解于干燥的二氯甲烷(6cm3)中，置之于氮氣中?；旌衔镉诒?水浴中冷卻，加入三乙胺(354mg)和甲磺酰氯(334mg)。冷的混合物攪拌45分鐘，然后熱至室溫4小時。加入1.4M鹽酸和另外的二氯甲烷，將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷。有機層以飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓濃縮得白色固體(760mg);mp87-89℃;M+＝335;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H)，3.15(s，3H)，3.3-3.4(t，2H)，4.25-4.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)。
(xiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(丙-2-烯氧基)苯并噁唑(化合物No 147)的制備。
將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羥基苯并噁唑(化合物No 54，實施例4A，300mg)溶于二甲基甲酰胺(DMF，7cm3)，加入碳酸鉀(241mg)和烯丙基溴(197mg)?；旌衔镉?0℃加熱4小時，tlc顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)于室溫下放置70小時，然后通過加入過量鹽酸處理，將其萃取入乙醚。乙醚層以水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)濃縮得橙色油(315mg);M+＝297;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，1H);4.55(d，2H);5.3(d，1H);5.4-5.45(d，1H);6.0-6.15(m，1H);6.9(dd，1H);7.0(d，1H);7.45(d，1H)。
下面兩個化合物由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羥基苯并噁唑通過類似于實施例6(xiii)的方法，烷基化制得(xiv)6-(3，3-二氯丙-2-烯氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 105)。M+＝365;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，1H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，2H);4.65(d，2H);6.15(t，1H);6.85(dd，1H);7.0(d，1H);7.5(d，1H);(油)。
(xv)6-(2-氯丙-2-烯氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 104)。M+＝331;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，1H);4.6(s，2H);5.45(s，1H);5.55(s，1H);6.95(dd，1H);7.05(d，1H);7.5(d，1H);(油)。
(xvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸(化合物No 84)的制備。
將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No 10，實施例4B(ⅸ)，600mg)溶于四氫呋喃(4cm3)和水(4cm3)中，以一水合氫氧化鋰(88mg)處理?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。Tlc顯示仍然存在一些原料物質(zhì)，所以加入額外量的一水合氫氧化鋰(88mg)，繼續(xù)攪拌16小時。反應(yīng)混合物以水稀釋，以乙醚提取。棄去提取液。水溶液以1.4M鹽酸酸化到PH4，產(chǎn)物用乙醚提取。醚層用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮得奶油色固體(820mg)。此物在二氯甲烷中研制，棄去不溶物。減壓蒸發(fā)二氯甲烷溶液得產(chǎn)物(317mg)奶油色固體;mp115.8-118.4℃;M+＝285;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，2.5(br，1H)，7.65(d，1H)，8.1-8.15(dd，1H)，8.2(d，1H)。
(xvii)N-乙基-N-甲基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物No 109)的制備。
將甲基乙基胺(503mg)溶于1，2-二氯乙烷(15cm3)，加入三甲基鋁(4.26cm3的2M己烷溶液)。初始的渾濁溶液于室溫下攪拌45分鐘，其時則變成清澈。向此溶液中加入2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No 10，實施例4B(ⅸ)，425mg)的1，2-二氯乙烷(7.5cm3)溶液，所得混合物于50℃加熱18小時。過量的鋁試劑加入水水解掉，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。有機層以飽和的鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得棕色油(361mg)，將其經(jīng)硅膠柱色譜純化，以含35%乙酸乙酯的己烷洗脫得無色油狀產(chǎn)物(205mg)。M+＝326;1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(m，3H);2.5-2.65(m，2H);2.9-3.1(m，3H);3.35(t，2H);3.4-3.65(m，2H);4.2-4.4(m，.1H);7.3-7.4(dd，1H);7.5(d，1H);7.6(d，1H)。
(xviii)6-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 107)和2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物No 108)的制備。
將氯化銨(389mg)懸浮于1，2-二氯乙烷(10cm3)中，加入三甲基鋁(3.6cm3的2M己烷溶液)。初始的渾濁溶液于室溫下攪拌50分鐘，其間變成透明。向此溶液中加入2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No 10，實施例4B(ⅸ)，363mg)的1，2-二氯乙烷(10cm3)溶液，混合物于50℃加熱18小時。然后加入水水解過量的鋁試劑，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機層以飽和的氯化銨溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得米色固體(306mg)，將其經(jīng)硅膠色譜純化，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，然后再用純的乙酸乙酯洗脫。從此柱上獲得的含產(chǎn)物的苯并噁唑是6-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 107，56mg)，無色油，M+＝266;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75(s，1H);及2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物No 1時)mp126-128.4℃;M+＝284;1H-NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，5.6-6.0(br s，2H)，7.6(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.95(d，1H)。
(xix)6-乙酰氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 49)的制備將6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，實施例4F，180mg)于乙酐(3.5cm3)中在50℃攪拌8小時。反應(yīng)混合物冷卻，保持16小時。減壓蒸去過量的乙酐，其中包括與二氯甲烷共蒸以除去最后的痕量物。殘留物(202mg)經(jīng)硅膠色譜純化，以含40%乙酸乙酯的己烷洗脫。得到奶油色固體;mp87.6-88.8℃;M+＝298;1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，3.4-3.5(t，2H)，4.4-4.55(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.55(br s，1H)，7.6-7.65(d，1H)，8.2(d，1H)。
(xx)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-基]甲酰胺(化合物No 85)將二氯甲烷(5cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，實施4F，213mg)以三甲基乙酸甲酸酐處理，室溫攪拌4.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑和過量的混合酸酐得淺白色固體(315mg)。將其置于硅膠色譜，以含35%乙酸乙酯的己烷洗脫。得到白色固體產(chǎn)物(210mg);mp104.6-106℃;M+＝284;1H NMR(CDCl3)δ2.6-2.7(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，4.2-4.4(m，1H)，7.0-7.15(dd，1H)，7.2-7.6(m，2H)，8.1-8.4(m，1H)，8.65(m，1H)。
(xxi)6-[N，N-二(甲磺?；?氨基]-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 53)的制備用三乙胺(106mg)和甲磺酰氯(100mg)處理二氯甲烷(3.5cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，實施例4F，180mg)，室溫攪拌6小時。產(chǎn)物萃取入二氯甲烷，有機層以稀鹽酸和水洗滌，之后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑和奶油色固體(280mg)。將此物經(jīng)硅膠色譜純化，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脫。得到白色固體產(chǎn)物(230mg)。mp127.6-130.4℃;M+＝412;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，3.45(s，6H)，4.2-4.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.65(d，1H)。
(xxii)6-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 45)的制備將氯化銅(126mg)溶于乙腈(6cm3)，橙色溶液在冰水浴中冷卻。亞硝酸叔丁酯(161mg)加入，然后在五分鐘之內(nèi)滴加入6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，實施例4f，200mg)的乙腈(4cm3)溶液?；旌衔镌诒≈袛嚢?5分鐘，然后熱至室溫，另外攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，產(chǎn)物萃取入乙醚中。有機層以飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得棕黑色泡膠(236mg)。將其置于硅膠色譜，以含5%乙酸乙酯的己烷洗脫。得淺黃色油狀產(chǎn)物(87mg);M+＝275;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H)，3.35(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H);
(xxiii)6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148)的制備將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-硝基苯并噻唑(化合物No 52，實施例4B(xxviii)，2.8g)溶于含水(12cm3)，濃鹽酸(4滴)和還原鐵粉(5.0g，Aldrich Chemical Co.)的丙-2-醇(50cm3)中。將混合物攪拌，加熱回流1.5小時，經(jīng)硅膠床過濾，冷到室溫，以碳酸氫鈉水溶液中和。減壓蒸發(fā)溶液，以乙醚再溶，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到想要的產(chǎn)物，為棕色油，冷卻部分固化。
M+＝272;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H);3.32(t，2H);3.75(寬信號，2H);4.3(dtd，1H);6.75(dd，1H);7.00(d，1H);7.65(d，1H)。
(xxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(化合物No 64)的制備此化合物用實施例6(x)的方法，由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸(化合物No 68，實施例4E(ⅱ)制備。1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，4H);3.45(t，2H);4.2-4.4(m，4H);7.80(d，1H);7.98(dd，1H);8.50(d，1H)。
(xxv)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺(化合物No 134)的制備。
將含苯甲酰氯(0.17g)和三乙胺(0.12g)干燥二氯甲烷(2cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，實施例6(xxiii)，0.30g)攪拌3小時，以水稀釋，乙酸乙酯提取(3×10cm3)。合并的有機相以鹽水(3×20cm3)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠床用體積比4∶1到1∶1變化的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫得所需的無色固體產(chǎn)物，mp124-125℃;M+＝376;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.4(t，2H);4.3(dtd，1H);7.40(dd，1H);7.50(m，3H);7.90(d，12H);7.95(寬倍，1H);8.15(d，1H);8.50(d，1H)。
(xxvi)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺(化合物No 50)的制備根據(jù)實施例6(xxv)的方法，用吡啶作為堿由化合物No 148，丙酰氯制得。無色固體mp100-101℃;M+＝328;1H NMR(CDCl3)δ1.20(m，3H);2.25-2.50(m，4H);3.3(t，2H);4.25(dtd，1H);7.20(s，1H);7.70(d，1H);8.3(寬信號，1H)。
(xxvii)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-6-基]甲磺酰胺(化合物No 51)的制備。
在室溫下，將6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，實施例6(xxiii)，0.56g)于含干燥吡啶(0.16g)的干燥甲苯(5cm3)中攪拌，以甲苯(5cm3)中的甲磺酰氯(0.23g)處理。加完后將混合物攪拌3小時，放置18小時，以乙酸乙酯稀釋，稀鹽酸和水洗滌，干燥(MgSO4)有機相。減壓脫去溶劑，所得的油通過硅膠柱，以體積比(2∶1)的己烷/乙酸乙酯洗脫得所要產(chǎn)物，為橙色固體，mp79.5-81.0℃;M+＝350;ir 3200，1756，1326cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(q，2H);3.05(s，3H);3.40(t，2H);4.30(dtd，1H);6.7(寬信號，1H);7.23(dd，1H);7.77(d，1H);7.83(d，1H)。
(xxviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 65)的制備。
將0℃下的干燥二氯甲烷(15cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸(化合物No 68，實施例4E(ⅱ)，0.72g)攪拌，以干燥的三乙胺(0.35cm3)處理。滴加氯甲酸乙酯(0.25cm3)，混合物室溫保持2小時。向溶液中鼓入氨氣直到過量。反應(yīng)混合物攪拌1小時，加入氨水。反應(yīng)物以二氯甲烷(3×100cm3)提取，以水，稀鹽酸，水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，所得的固體經(jīng)硅膠床，用己烷/乙酸乙酯(1∶1體積)洗脫得所要的化合物，無色固體，mp 119-120℃;M+＝300;ir 3322，3148，1750，1670，1546，1418cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.40(t，2H);4.3(dtd，1H);6.0(寬信號，2H);7.82(m，2H);8.25(s，1H)。
下面兩個化合物以類似于實施例6(xxviii)的方法制得(xxix)N，N-二甲基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 67);無色油，M+＝328，ir 1754，1640cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.1(兩個寬的信號，6H);3.43(t，2H);4.3(dtd，1H);7.38(dd，1H);7.80(d，1H);7.90(d，1H)。
(xxx)N-1-丙基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 66);無色固體mp 72-73℃;M+＝342;ir 3296，1752，1634cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.0(t，3H);1.68(q，2H);2.55(m，2H);3.45(m，4H);4.30(dtd，1H);7.78(m，2H);8.18(d，1H)。
(xxxi)5-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 91)的制備。
將干燥二氯甲烷(13cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 65，實施例6(xxviii)，0.32g)攪拌，室溫下以吡啶(干燥，1cm3)和甲磺酰氯(0.25cm3)處理。混合物室溫攪拌4天完成反應(yīng)，以水稀釋，萃取入二氯甲烷中，有機相以稀鹽酸，水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的油用己烷/乙酸乙酯(20∶1，體積)通過硅膠床洗脫分離得所需產(chǎn)物，為無色固體，mp39.5-40.5℃;M+＝282;ir 2232，1750cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.45(t，2H);4.30(dtd，1H);7.55(dd，1H);7.85(d，1H);8.15(d，1H)。
(xxxii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲硫基苯并噻唑(化合物No 86)的制備將含二硫化二甲基(0.94g)的干燥二氯甲烷(10cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，實施例6(xxiii)，0.544g)在0℃以二氯甲烷(3cm3)中的亞硝酸叔丁酯(0.227g)滴加處理。讓反應(yīng)熱到室溫，保存2天使反應(yīng)完全。在硅膠上減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶液，加到硅膠床上，以己烷/乙酸乙酯(體積50∶1)洗脫得所需的產(chǎn)物，為無色油。M+＝303;ir 1750cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，5H);3.38(t，2H);4.30(dtd，1H);7.35(dd，1H);7.64(d，1H);7.75(d，1H)。
(xxxiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(化合物No 152)的制備用實施例6(x)的方法，由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No 97，實施例4E(ⅰ))制得本化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d);7.63(1H，d);4.32(1H，ddt);4.00(3H，s);3.40(2H，t);2.59(2H，q)。
(xxxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸2-氟乙酯的制備。
本化合物以實施例6(ⅸ)的方法，由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(化合物No 94，實施例4E)制得。1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，bs);8.06(1H，dd);7.49(1H，d);4.80-4.90(1H，m);4.60-4.70(2H，m);4.50-4.58(1H，m);4.32(1H，dtd);3.36(2H，t);2.59(2H，bq)。
(xxxv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-碘苯并噻唑(化合物No 141)的制備將干燥乙腈(10cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，實施例6(xxiii)，0.5g)滴加到攪拌下0℃氮氣氛中的碘化亞銅(Ⅰ)(0.5g)和亞硝酸叔丁酯(1.85g)于干燥乙腈(10cm3)的混合物中。2小時后，混合物達到室溫，再攪拌18小時，傾入到水中，以稀鹽酸酸化，萃取入乙酸乙酯(3×20cm3)。合并的有機相以水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘存物通過硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯(19∶1體積)洗脫得所要產(chǎn)物，為淺棕色油。M+＝383;1H NMR(CDCl3)δ8.10(1H，d);7.60(1H，d);7.65(1H，dd);4.3(1H，dtd);3.4(2H，t);2.55(2H，m)。
(xxxvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-乙炔基苯并噻唑(化合物No 155)。
將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-碘苯并噻唑(化合物No 141，實施例6(xxxv)，0.1g)溶于含三甲基甲硅烷基乙炔(0.025g)，碘化亞銅(Ⅰ)(0.005g)，三乙胺(0.5g)和雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.009g)的N，N-二甲基甲酰胺(1cm3)中?；旌衔镉诘獨夥帐覝叵聰嚢?小時，放置18小時，倒入水中，以乙醚提取。有機相以水洗(5×30cm3)，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得含2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯并噻唑(M+＝353)的油。一部分油(0.021g)溶于四氫呋喃(1cm3)，攪拌的溶液在室溫下以四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(0.06cm31.0M溶液，Aldrich Chemical Co.)處理。將反應(yīng)攪拌2小時，以水稀釋，乙酸乙酯提取，減壓蒸發(fā)得一油，將其用制備性薄層色譜法(硅膠;己烷/乙酸乙酯9∶1，體積)得所需產(chǎn)物油。M+＝281;1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s);7.78(1H，d);7.52(1H，d);4.3(1H，dtd);3.40(2H，t);3.12(1H，s);2.56(2H，q)。
下列四個化合物以類似于實施例6(xiii)的方法，通過將2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羥基苯并噁唑烷基化而制得。
(xxxvii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噁唑(化合物No.110)。M+＝303;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(2H，m);3.25-3.35(2H，t);4.15-4.40(3H，m);4.7-4.9(2H，dt);6.9(1H，dd);7.0(1H，d);7.45(1H，d);(油)。
(xxxviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-丙氧基苯并噁唑(化合物No.111)。M+＝299;1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t);1.75-1.9(2H，m);2.5-2.6(2H，m);3.3(2H，t);4.2-4.4(2H，m);6.85(1H，dd);7.0(1H，d);7.45(1H，d);(油)。
(xxxix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(丁-2-基氧基)苯并噁唑(化合物No.112)。M+＝313;1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t);1.3(3H，d);1.6-1.85(2H，m);2.5-2.6(2H，m);3.3(2H，t);4.2-4.4(2H，m);6.85(1H，dd);7.0(1H，d);7.45(1H，d);(油)。
(xl)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(乙氧羰基甲氧基)苯并噁唑(化合物No.106)。M+＝343;1H NMR(CDCl3)δ1.3(3H，t);2.5-2.6(2H，m);3.3(2H，t);4.2-4.4(3H，M);4.65(2H，s);6.9(1H，dd);7.0(1H，d);7.5(1H，d);(油)。
實施例7本實施例說明制備用于制備本發(fā)明化合物及其中間體的各種起始原料。
(ⅰ)4步制備4-三氟甲硫基-2-硝基氯苯(實施例1A(ⅵ)的起始原料)步驟14-三氟甲硫基-N-乙酰苯胺將乙酐(5.9cm3)滴加到4-氨基苯基三氟甲基硫化物(10.0g)的乙酸(18cm3)溶液中得到固體懸浮液。將混合物傾倒入冰/水中，過濾固體，以水和二氯甲烷洗滌，然后抽吸干燥得所要產(chǎn)物;mp188℃;M+＝235;1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H);7.55(d，2H);7.70(d，2H);9.50(寬信號，1H)。
步驟22-硝基-4-三氟甲硫基-N-乙酰基苯胺將4-三氟甲硫基-N-乙?；桨?12.2g)在二氯甲烷(200cm3)中攪拌，滴加發(fā)煙硝酸(10.5cm3)處理。溶液于室溫攪拌2小時，放置18小時，倒入冰/水中，以碳酸氫鈉水溶液中和。分離有機相，以水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得所需的產(chǎn)物，為黃色固體;mp106℃;M+＝280;1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H);7.90(dd，1H);8.55(d，1H);8.95(d，1H)。
步驟32-硝基-4-三氟甲硫基苯胺將含氫氧化鉀(2.2g)的乙醇(200cm3)中的2-硝基-4-三氟甲硫基-N-乙酰苯胺(10.5g)加熱回流攪拌0.25小時，冷到室溫，傾于水中。從溶液中過濾析出的固體，以水洗滌，抽干得所要的產(chǎn)物，mp 86℃;M+＝238;1H NMR(CDCl3)δ6.45(寬信號，2H);6.90(d，1H);7.60(dd，1H);8.50(d，1H)。
步驟44-三氟甲硫基-2-硝基氯苯的制備在0.5小時內(nèi)，將干燥乙腈(3cm3)中的2-硝基-4-三氟甲硫基苯胺(0.5g)加到60℃含氯化銅(Ⅱ)(0.34g)和亞硝酸叔丁酯(0.32g)的干燥乙腈(5cm3)中。1小時后，反應(yīng)冷到室溫，倒入水中，以鹽酸酸化，以乙酸乙酯提取。有機相以水洗滌(3×50cm3)，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得所要的產(chǎn)物油;M+＝257;1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H);7.80(dd，1H);8.20(d，1H)。
(ⅱ)N，N-二甲基-4-氯-3-硝基苯磺酸胺(實施例1A(ⅸ)的起始原料)的制備將甲苯(20cm3)中的4-氯-3-硝基苯磺酰氯(3.0g)用含二甲胺(1.1g)的水(10cm3)處理，攪拌2小時。將反應(yīng)保持18小時，傾入到水中，乙酸乙酯提取(3×20cm3)，合并的有機相以鹽水(3×20cm3)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得標題產(chǎn)物，黃色固體，mp 88℃;M+＝274;1H NMR(CDCl3)δ2.90(s，6H);7.90(d，1H);8.10(dd，1H);8.40(d，1H)。
(ⅲ)兩步制備2-硝基-4-三氟甲基亞磺?；灞?a)和2-硝基-4-三氟甲基磺?；灞?b)(實施例1a(ⅶ)的起始原料)。
步驟14-溴三氟甲基亞磺酰基苯和4-溴三氟甲磺酰苯將二氯甲烷(50cm3)中的4-溴三氟甲硫基苯(5.0g)在0℃下攪拌，分批用間氯過氧苯甲酸(6.7g，50%試劑)處理，升至室溫，保持18小時?；旌衔镆詺溲趸c水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)得亞砜和砜的混合物(比例3∶1)，將其用于下一步驟步驟2室溫下，將步驟1的混合物(5.4g)溶于濃硫酸(20cm3)，攪拌下的溶液以硝酸鉀(2.02g)分批處理。將反應(yīng)(物)攪拌3小時，倒入冰/水中，以乙酸乙酯提取，有機相以水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。所得的殘存物經(jīng)硅膠柱以己烷/乙酸乙酯(9∶1體積)洗脫得所要產(chǎn)物的混合物。M+(A)(M-NO)＝287;(B)(M-NO)305。(B)的另一合成在J.Org.Chem.(1960)2560.中給出。
實施例8式(Ⅰ)化合物的活性由使用不同的害蟲確定。害蟲以含每百萬份含500份重量(ppm)的化合物(除非另有說明)的液體組合物處理。將化合物溶于丙酮或含0.01%重量、以“SYNPERONIC”NX商品名出售的潤濕劑的稀釋水溶液直到液體組合物中含有所需濃度的化合物而制得組合物?！癝YNPERONIC”是注冊商標。
對每個害蟲所用的試驗方法基本上是同樣的，包括載有害蟲的介質(zhì)，它們通常是寄主植物或害蟲可食食物，以組合物處理介質(zhì)和害蟲之一或兩者。害蟲的死亡率通常在處理后一到三天變化范圍內(nèi)測定。
試驗結(jié)果列于表Ⅱ，在第二列中是每個化合物的百萬分比例。結(jié)果以死亡級別A，B或C表示，其中A表示小于50%死亡率，B表示50-79%死亡率以及C表示80-100%死亡率(字碼表示試驗MDb的擊倒對比);一表示或者化合物未試驗或得到的結(jié)果無意義。
有關(guān)試驗的害蟲種類，載體介質(zhì)或食物，類型以及時間列于表Ⅱ。害蟲種類以字母代碼表示。
表Ⅱ化合物 應(yīng)用濃度 種類TU MPa MDa MDb HV SE DB(ppm) (見表III)1 500 C A A A C A C2 500 C C A A A A A5 500 C C A A C B C6 500 C C A B A A C7 500 C C A A C B -10 500 C C A A B A -15 500 C C A B A A A16 500 C B A A A A -22 500 C C A B C C A47 500 C C A A B A B48 500 C C - A C A C49 500 C A - A A A B50 500 C C A A A A -51 500 C C - A A A C52 500 C C A A C A C53 500 C C - A C A C54 500 C C A A A A A55 500 C C A A A A B
表II(續(xù))化合物 應(yīng)用濃度 種類TU MPa MDa MDb HV SE DB(ppm) (見表III)56 500 C C A B C A A57 500 C C A A C A B58 500 C C A A A A A60 500 C C A A B C -61 500 C C A A C C -62 500 C C A B C B B63 500 C C A B C A C64 500 C C - A C A C67 500 C C - A C A C68 500 C C A A C B A69 500 C A A A C B C71 500 C C A A C C -73 500 C C A A B A -74 500 C C A A A A C75 500 A C A C A A A76 500 C C - A C A C77 500 C C A A A B C78 500 B C - - C A C79 500 C C A A A A A81 500 C C A A B B -82 500 C C A A A C -83 500 A C A A C B B86 500 C B - A C A C101 500 C C A A B C -
表III代碼 試驗種類 載體 試驗 時間字母 介質(zhì)/食物 類型 (天)TU Tetranychus urticae 法國豆葉 接觸 3(棉紅蜘蛛)MPa Myzus Persicae 大白菜葉 接觸 3(桃蚜)MDa Musca domestica 棉花/ 擊倒 15(家蠅-成蟲) 糖 分鐘MDb Musca domestica 棉花/ 接觸 2(家蠅-成蟲) 糖HV Heliothis virescens 大豆葉 殘留 5(美洲夜蛾-幼蟲)SE Spodoptera exigua 棉花葉 殘留 5(甜菜夜蛾-幼蟲)DB Diabrotica balteata 濾紙/ 殘留 2(黃瓜條葉甲-幼蟲) 玉米種“接觸”試驗指的害蟲和介質(zhì)都被處理，“殘留”指在被害蟲侵擾之前處理介質(zhì)，“體外”指的是將害蟲懸浮于含處理劑的含水介質(zhì)中。
實施例9本實施例進一步說明本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的殺蟲活性。
在表Ⅳ中，給出了不同應(yīng)用濃度下試驗化合物對四種害蟲的活性。試驗方法和對TU(棉紅蜘蛛，接觸)，MPa(桃蚜，接觸)和DB(黃瓜條葉甲，接觸)的試驗情況如實施例8和表Ⅲ描述。每個試驗種類，其使用濃度列于表頭。對MPb(桃蚜，內(nèi)吸)的試驗方法如下以10ppm的濃度通過對蘿卜植物進行土壤浸泡2-3周來評價試驗化合物對梨蚜蟲Myzus persicae的向上內(nèi)吸性。使用第一真葉約2×1cm的植物。子葉，生長點和1片真葉去掉。土壤以透明蓋蓋上。處理前一天，每個植物上加上12-18只成熟蚜蟲。在處理的當天，每個缽置于帶有聚四氟乙烯帶的250ml塑料器皿中以防蚜蟲逃跑。每個器皿以10ml化學(xué)溶液(于1%乙醇和丙酮(1∶1)和0.01%Synperonic NP8中制備-ICI Chemicals & Polymers)處理。每次處理平行測定三次。被處理的植物移到20℃，60%相對濕度和16小時光周期的恒定環(huán)境室中。處理后3天和5天測定死亡率。
表Ⅳ中的結(jié)果以觀察到對比%表示。-表示或者化合物未試驗或者得到無意義的結(jié)果。
表Ⅳ種類化合物 TU MPa DB MPbNO. (25ppm) (27ppm) (25ppm) (10ppm)1 89 - 97 362 - 94 - 335 - - 90 2415 - 65 - 1222 83 100 - 4626 - - - 945 - - - 2447 85 40 - 152 69 100 10 756 100 94 - 057 - 100 - 6758 78 95 - 2162 - 100 - 563 96 100 100 1064 - - - 10065 - - - 3669 - - 97 -74 - 100 70 -77 - - 70 -78 - 38 97 -85 - - - 2590 - - - 6891 - - - 3392 - - - 10093 - - - 100
實施例10本實施例說明本發(fā)明式(Ⅰ)化合物殺線蟲性質(zhì)。
進行了三個試驗說明殺線蟲效率。
試驗A體外試驗。
對根結(jié)線蟲，Meloidogyne incognita的體外活性通過以M.incognita新孵(0-24小時)幼蟲與含試驗化學(xué)品試驗濃度為1.65-0.02ppm液體組合物的懸浮液進行處理來評價。為制備組合物，將試驗化學(xué)品在1%乙醇和丙酮(1∶1)和99%去離子水中稀釋至所需濃度的兩倍。在玻璃試管中，將0.5cm3的化學(xué)溶液加到0.5cm3的線蟲懸浮液(δ200線蟲/cm3)，每處理平行測定兩次。將試管封口，于黑暗狀態(tài)下，將其置于23℃的恒溫室中放置72小時。在立體顯微鏡下計算(數(shù))線蟲的死亡和存活數(shù)目，死亡線蟲的數(shù)目在表Ⅴ中以總的線蟲數(shù)的百分數(shù)表示(%死亡)試驗B土壤浸漬試驗對根結(jié)線蟲，Meloidogyne incognita的活性通過以候選殺線蟲劑為浸漬溶液向2周時間的黃瓜植物(培養(yǎng)植物Telegraph)施藥，用線蟲對土壤摻拌。將試驗化合物溶于含1%溶劑溶液(50∶50丙酮和乙醇)，0.05%SYNPEQONIC NP8(ICI Chemical & Polymers)的蒸餾水中，將此含試驗化合物的10cm3溶液加到每個植物上，使最終的土壤濃度為2ppm。每次處理平行測定兩次。在以2cm3、濃度為350只線蟲/cm3的新孵育幼蟲懸浮液處理后，將黃瓜植物培養(yǎng)48小時。試驗于25℃下，16小時的光周期保持9天。每個植物的根以相對于未處理對照的根-結(jié)減少來評定，其結(jié)果記錄于表Ⅴ中，以相對于對照的結(jié)減少百分數(shù)表示。
試驗C葉部施用試驗以1000ppm的化學(xué)品溶液對4-6″高的西紅柿植物(培養(yǎng)植物Moneymaker)進行噴霧直到流下，由此評介試驗化合物的向下內(nèi)吸性。為防土壤污染，用塑料膜包裹土壤上方莖的根部四周。用手動噴霧器以15p.s.i.(103.4kPa)將化學(xué)溶液(以5%乙醇和丙酮(1∶1)和5%蔗糖稀釋)噴灑到植物上(5cm3/植物)。每次處理平行測定三次。處理48小時，每個植物用700只新孵育(0-24小時)的Meloidogyne incognita(根結(jié)線蟲)培養(yǎng)。植物于25℃的恒定環(huán)境中保持21天。從器皿的底部加水。相對于未處理對照的根結(jié)減少進行測定，其結(jié)果記錄于表Ⅴ中，為相對于對照的結(jié)減少%。
表Ⅴ化合物 試驗A 試驗B 試驗CNO (%死亡) (結(jié)減少) (結(jié)減少)1.65ppm 2.0ppm 1000ppm1 94.7 87.3 72.72 96.7 100 4.75 98.1 90.1 -6 92.5 0.3 -7 99 0 -10 93.5 - -12 94.1 - -15 93.5 99.6 -16 62.2 67.2 -22 100 95.5 51.926 94.3 - -45 97.3 0 -46 94.4 94.9 -47 97.2 100 27.848 96.6 64.2 -49 96 72.3 -50 95.6 77.5 -52 94.2 95.4 85.956 96.3 67.4 -57 93.3 98.9 54.558 93.1 84.3 -59 93 0.2 -60 96.3 81.7 -61 98 0 -62 91.4 95.2 -63 91.7 96 -64 94.8 99.7 -66 99 0 -68 9.3 73.7 -
表V(續(xù))化合物 試驗A 試驗B 試驗CNO (%死亡) (結(jié)減少) (結(jié)減少)1.65ppm 2.0ppm 1000ppm69 93.5 - -71 96.6 99.5 -73 70.9 98.3 -74 82.7 0 -76 91.3 0 -77 97.7 0.3 -78 95.3 0.3 -79 94.9 0 -80 94.3 0.3 -81 95.9 0 -82 83 083 95.6 0.3 -84 2.5 83.3 -85 98.6 - -86 94.9 57.2 -87 95.0 - -90 94.7 - -91 98.3 - -92 98.4 100 -93 6.9 99.6 -95 98.3 97.5 -96 96.3 - -98 90.2 0 -101 76.2 0 -107 94.7 100 -134 96.8 51.1 -137 99.4 - -143 92.5 100150 97.3 98.8 -
實施例11本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的殺線蟲活性譜在接觸測定中得到研究?？梢娖渥畲蟮幕钚允强辜纳N類如根-結(jié)線蟲Meloidogyne incognita，土豆胞囊線蟲Globodera rostochiensis，甜菜胞囊線蟲Heterodera schachtii和腎臟形線蟲Rotylenchulus reniformis。其在小范圍內(nèi)，對移棲性種類如Aphelechoides spp和Ditylenchus spp.的活性是明顯的。由此表明，本發(fā)明化合物對代表不同棲居地和噬食習性的線蟲種類具有廣譜性防治能力。
下面實施例說明適合于應(yīng)用本發(fā)明化合物的制劑。成分的量以如示的重量份數(shù)或每升的克數(shù)表示。＊表示商標。
實施例12本實施例說明適合于土壤應(yīng)用的顆粒劑。顆粒劑可用標準工藝如浸漬，涂布，擠壓或附聚制備。
%W/W浸漬顆粒劑活性成分 5水蒸松香 2.5石膏顆粒 92.5(20-40目)涂布顆?；钚猿煞? 0.5‘Solvesso’＊200 0.4碳酸鈣顆粒 99.1(30-60目)
緩釋顆粒劑活性成分 10聚乙烯乙酸酯/乙烯氯化物共聚膠乳 5活性白土顆粒(Attapulgus) 85實施例13本實施例說明用噴霧的制劑?；衔锟杀慌渲瞥煽蓾穹郏稚㈩w粒，可在水中稀釋的懸浮濃縮液，乳油，乳劑或微膠囊懸浮劑。
g/L乳油活性成分 250十二烷基苯磺酸鈣 50壬基苯基乙氧化物 50烷基苯溶劑 到1升%W/W可濕性粉劑液體活性成分 40木質(zhì)素磺酸鹽分散劑 5二氧化硅 25月桂基硫酸鈉 3高嶺土 27微膠囊懸浮液液體活性成分 250甲苯二異氰酸酯 10聚亞甲基聚苯異氰酸酯 20壬基苯酚乙氧化物 6
木質(zhì)素磺酸鹽分散劑 15黃原膠(xanthan gum) 1膨潤土 10生物殺傷劑‘Proxel’＊0.1碳酸鈉 5水 到1升微膠囊懸浮液可用作噴霧，土壤浸漬或作為制備應(yīng)用于土壤的緩釋顆粒劑的中間體。
g/L懸浮濃縮液固體活性成分 400木質(zhì)素磺酸鹽分散劑 50月桂基硫酸鈉 30黃原膠(xanthan gum) 1生物殺傷劑‘Proxel’＊0.1膨潤土 10水 到1升實施例14本實施例描述了適用于常規(guī)使用機器中種子處理的制劑。
%W/W干燥種子處理活性成分 20十二烷基苯 3Rubine Toner(染料) 2.7滑石 53.3硅石 到100%實施例5的懸浮濃縮液和微膠囊懸浮液可被用作種子處理的可流動的濃縮液。
實施例15本實施例描述了用于靜電噴涂的化合物制劑。
g/L活性成分 200N-甲基吡咯烷酮 50豆油 120‘Solvesso’＊200 到1升實施例16本實施例說明了本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的殺真菌活性。
試驗化合物或者與水溶性Dispersol T進行顆粒研磨或在丙酮或丙酮/乙醇中成溶液而制劑。它們?nèi)缓笤谒邢♂尦?00ppm，2.5cm3等分試樣置于Petri碟中。將它們以Potato DextroseAgar進一步稀釋到25ppm(活性成分)。
用孢子懸浮液或菌絲管，以表Ⅴ所列的霉菌病原體對上述碟子進行接種。然后將其于合適的溫度(19-25℃)下培養(yǎng)，2天后，以對未處理對照介質(zhì)上的疾病級別百分數(shù)來進行生長評估。其結(jié)果根據(jù)下面給出的公式算出的POCO(控制百分數(shù))值表示于表Ⅵ中，以下列標準取其最接近的數(shù)值0，1，3，5，10，15，20，30，60，90。
POCO＝ (處理介質(zhì)的疾病級別)/(未處理對照上的疾病級別)表Ⅴ 試驗生物體縮寫 拉丁名Ch Pseudocercosporella herpotrichoidesSn Septoria nodorumBc Botrytis cinereaPo Pyricularia oryzaeTc Thanatephorus cucumerisAu Aureobasidium pullulans
表VI化合物 Ch Sn Bc Po Tc AuNo1 90 90 90 3 90 902 3 50 3 3 50 5022 3 50 15 3 90 9046 0 50 50 3 50 5057 3 15 3 3 50 5058 3 50 15 3 90 15
化學(xué)式
化學(xué)式(在說明書中)
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中X為氧或硫；n為0，1或2；R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，可被取代的芳基，可被取代的芳烷基，可被取代的芳氧基，可被取代的芳烷氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，羥基烷基，烷氧烷基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基，鹵代烷氧基，鹵代烯氧基，鹵代炔氧基，鹵代烷硫基，鹵代烯硫基，鹵代炔硫基，鹵原子，羥基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z；或R1，R2，R3和R4的相鄰一對一起形成稠合的5-或6-員碳環(huán)或雜環(huán)；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基，可被取代的芳基和可被取代的芳烷基；而Z為鹵原子。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中X為氧或硫;n為0，1或2;R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基，C4-7烷基環(huán)烷基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷基，可被鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯氧基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷氧基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，羥基-C1-6烷基，C2-6烷氧烷基，C3-6二烷氧烷基，C1-6烷硫基，C2-6烯硫基，C2-6炔硫基，C1-6鹵代烷基，C2-6鹵代烯基，C2-6鹵代炔基，C1-6鹵代烷氧基，C2-6鹵代烯氧基，C2-6鹵代炔氧基，C1-6鹵代烷硫基，C2-6鹵代烯硫基，C2-6鹵代炔硫基，鹵素，羥基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z;或R1，R2，R3和R4的相鄰一對一起形成含有兩個氧原子的5-或6-員雜環(huán)并可被一個或多個鹵原子或甲基取代，或5-或6-員碳環(huán);R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6鹵代烷基，C2-6鹵代烯基，C2-6鹵代炔基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的苯基，可被鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，羥基，氰基或硝基取代的芐基;而Z為氟，氯或溴。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中X為氧或硫;n為0，1或2;R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基，C4-7烷基環(huán)烷基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的苯基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的芐基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的苯氧基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的芐氧基，4-硝基芐氧基，C1-4烷氧基，C2-6烯氧基，C2-4炔氧基，羥基-C1-4烷基，C2-4烷氧烷基，C3-6二烷氧烷基，C1-4烷硫基，C2-6烯硫基，C2-4炔硫基，C1-4氟代烷基，C1-4氯代烷基，C2-6氟代烯基，C2-4氯代烯基，C1-4氟代烷氧基，C1-4氯代烷氧基，C2-6氟代烯氧基，C2-4氯代烯氧基，C1-4氟代烷硫基，C1-4氯代烷硫基，C2-6氟代烯硫基，C2-4氯代烯硫基，氯，氟，溴，碘，羥基，氰基，硝基，氨基，其中R5為C1-4烷基的-NHR5，其中R5和R6為C1-4烷基的-NR5R6，其中R7為氫而R8為氫或C1-4烷基的-NR7COR8，其中R9為氫而R10為C1-4烷基的-NR9SO2R10，其中R11和R12為C1-4烷基的-N(SO2-R11)(SO2-R12)，其中R13為氫或C1-4烷基的-COR13，其中R14和R15為氫或C1-4烷基的-CONR14R15，其中R16為氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基或C2-6氟代烯基的-COOR16，其中R17為C1-4烷基的-OCOR17，其中其中R18為C1-4烷基的-OSO2R18，其中R19和R20為氫或C1-4烷基的-SO2NR19R20，其中R21為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的-SO2R21，其中R22為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的-SOR22，其中R23和R24為氫或C1-4烷基的-CSNR23R24，其中R25，R26和R27為C1-4烷基的-SiR25R26R27，其中R28為C1-4烷基的-OCH2CO2R28，其中R30為氫而R31為C1-4烷基的-CONR30SO2R31和-SO2F;或其中R1和R2一起，R1和R3一起或R2和R4一起為-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，或可被一個或兩個鹵原子取代的-O-CH2-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為氧或硫;n為0，1或2;R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，乙基，烯丙基，丁-3-烯基，3-甲基丁-3-烯基，乙炔基，炔丙基，環(huán)丙基，1-甲基環(huán)丙基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲苯基，4-硝基苯基，芐基，4-氯芐基，4-氟芐基，3-三氟甲芐基，4-三氟甲芐基，4-甲芐基，4-硝基芐基，苯氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，3-三氟甲苯氧基，4-三氟甲苯氧基，4-甲苯氧基，4-硝基苯氧基，芐氧基，4-氯芐氧基，4-氟芐氧基，3-三氟甲芐氧基，4-三氟甲基芐氧基，4-甲基芐氧基，4-硝基芐氧基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正丙氧基，仲丁氧基，烯丙氧基，丁-3-烯氧基，3-甲基丁-3-烯氧基，炔丙氧基，羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙基，二甲氧甲基，甲硫基，乙硫基，烯丙硫基，丁-3-烯硫基，3-甲基丁-3-烯硫基，炔丙硫基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，2，2-二氟乙烯基，3，4，4-三氟丁-3-烯基，4，4-二氟丁-3-烯基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯基，3，3-二氯丙-2-烯基，2-氯丙-2-烯基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，三氯甲氧基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，2-氯丙-2-烯氧基，3，3-二氯丙-2-烯氧基，氟代甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，2-氟乙硫基，三氯甲硫基，3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，2-氯丙-2-烯硫基，3，3-二氯丙-2-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羥基，氰基，硝基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，N，N-二(甲磺酰基)氨基，N，N-二(乙磺酰基)氨基，甲酰基，乙?；；?，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，N-甲基-N-乙基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲?；?，N-(n-丙基)氨基甲酰基，-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，-SO2NH2，N，N-二甲氨基磺?；?，N，N-二乙氨基磺?；?，甲磺?；?，乙磺酰基，三氟甲磺?；讈喕酋；襾喕酋；讈喕酋；?CSNH2，-CSNH(CH3)，-CSN(CH3)2，三甲基甲硅烷基，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2CH2CH3，N-(甲磺?；?氨基甲酰基和-SO2F;或R1和R2一起，R1和R3一起或R2和R4一起為-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-C(CH3)2-O-或-O-(CH2)2-O-。
5.如權(quán)利要求1的化合物其中X為氧或硫;n為0，1或2;R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，C1-4烷基;C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟代烷基，C1-4氟代烷氧基，C2-6氟代烯氧基，C1-4氟代烷硫基，C2-6氟代烯硫基，氯，氟，溴，碘，羥基，氰基，硝基，-COOR16其中R16為氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基或C2-6氟代烯基，-SO2R21其中R21為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，-SO2R22其中R22為C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，和-CSNH2;或R1和R2一起為-O-(CH2)2-O-。
6.如權(quán)利要求1的化合物其中X為氧或硫;n為0，1或2;R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，仲丁氧基，甲硫基，乙硫基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，三氟甲硫基，3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羥基，氰基，硝基，-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，甲磺?；?，三氟甲磺?；?，三氟甲亞磺酰基和-CSNH2;或R1和R2一起為-O-(CH2)2-O-。
7.如權(quán)利要求1的化合物其中R1，R2，R3，R4，Z，X和n具有權(quán)利要求1給出的任何意義，條件是R1，R2，R3和R4中至少兩個為氫。
8.如權(quán)利要求1的化合物，其中X具有權(quán)利要求1給出的任何意義，R1，R2，R3和R4基團皆為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一個的式(Ⅰ)化合物其中n為0。
10.制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有權(quán)利要求1給出的任何意義而n為0，該方法包括相應(yīng)的式(Ⅱ)化合物
與其中L為易取代的離去基的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)給出式(Ⅲ)化合物
接著在堿存在下將式(Ⅲ)化合物脫溴化氫。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中L為碘，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br>
12.制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有權(quán)利要求1給出的任何意義，而n為0，該方法包括式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)給出式(Ⅺ)化合物，
接著將式(Ⅺ)化合物脫溴氟。
13.制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中n為1或2而R1，R2，R3，R4，X和Z具有權(quán)利要求1給出的定義，該方法包括氧化其中n為0的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物。
14.式(Ⅲ)化合物
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有權(quán)利要求1給出的任何意義。
15.式(Ⅳ)化合物
其中L為易取代的離去基。
16.如權(quán)利要求15的化合物，其中L為碘，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br>
17.式(Ⅺ)化合物
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有權(quán)利要求1給出的任何定義。
18.一種殺線蟲，殺昆蟲或殺螨蟲組合物，包括殺線蟲，殺昆蟲或殺線蟲有效量的如權(quán)利要求1至8中任一個定義的式(Ⅰ)化合物和惰性稀釋劑或載體物質(zhì)。
19.殺滅或防治線蟲，昆蟲或螨蟲的方法，包括在害蟲出沒地或易受害蟲侵害的植物或種子施用如權(quán)利要求18的組合物。
20.一種殺真菌組合物，包括殺真菌有效量的如權(quán)利要求1至8任一項中的化合物和殺真菌可接受的載體或稀釋劑。
21.抗真菌的方法包括往植物，植物種子或植物或種子所在地施用殺真菌有效量的權(quán)利要求20的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供具有殺線蟲，殺昆蟲，殺螨蟲和殺真菌性質(zhì)的式(I)新化合物，含有它們的組合物和制備它們的方法和中間體其中X、n、R
文檔編號C07C309/66GK1094400SQ9311909
公開日1994年11月2日 申請日期1993年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月16日
發(fā)明者S·費茲約翰, M·D·特恩布爾, R·沙門, M·P·羅賓遜, A·M·史密夫, R·泰勒 申請人:曾尼卡有限公司