專利名稱：制備費爾巴麥特和其中間體的方法
費爾巴麥特(Felbamate)，即通常所說的下式所示的2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯是治療各種類型癲癇的有效的抗癲癇化合物。
US 2，884，444和4，978，680中披露了費爾巴麥特?；衔?-苯基-1，3-丙二醇(PPD)是制備費爾巴麥特的有價值的中間體。然而由于生產(chǎn)期間安全上的考慮，用已知方法進行工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時還存在諸多問題，例如花費大，環(huán)境和廢物處置問題，產(chǎn)率一般也低。
US 4，982，016(1991)、US 5，072，056(1992)和US 5，091，595(1992))描述了用苯基丙二酸二乙酯制備PPD的各種方法。然而，將苯基丙二酸二乙酯還原為PPD的這些已知方法需用價格昂貴和極易著火的試劑(如甲硼烷二甲硫及氫化鋁如氫化鋁鋰和氫化二異丁基鋁)的缺點。這類還原劑的高成本和危險性使之用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)不能令人滿意?？捎肬S 4，868，327、US 5，091，595和B.J.Ludwig等人在J.Med.Chem.，Vol.12(3)，1969，PP.462-472中披露的方法，用環(huán)境上不希望有的鹵化溶劑如氯仿和鹵代酸如三氟乙酸和三氯乙酸將式(ⅩⅧ)的PPD轉(zhuǎn)化為2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(費爾巴麥特)。
為解決與還原苯基丙二酸二乙酯有關(guān)的上述問題所進行的種種努力導致開發(fā)了如US 4，868，327中教導的基于苯甲醛的生產(chǎn)PPD的多步驟方法。此文獻中披露的方法為通過形成苯甲醛肟和過乙酸氧化為苯基硝基甲烷、接著與甲醛反應和將所得到的硝基苯基丙二醇催化還原為PPD，此方法消除了上面所討論的還原劑所帶來的種種限制和危險，但又產(chǎn)生一些新的危險和費用問題，例如，過乙酸和硝基烷烴中間體具有潛在的危險性反應，甚至還有爆炸的危險，甲醛列入了致癌物之列，催化氫化眾所周知有著火危險。此外，US 4，686，327中記載了PPD的產(chǎn)率低，同時幾個工藝步驟隨之而來的化學處理和處置問題又引起了環(huán)境問題。
1976年2月25日的U.S.S.R(SU)專利申請322988中披露了用堿金屬的氫硼化物還原甲?；揭宜岬耐榛?僅還原其中的醛部分，即-CHO)、接著進行水解制備托品酸的方法。此文獻后部分披露既還原醛又還原酯部分的方法。最好提供一種安全制費爾巴麥特和其中間體PPD的方法，其工藝步驟不多甚至比上述方步驟還少、收率高、極少形成不需要的付產(chǎn)品且處置或再循環(huán)如鹵代溶劑或鹵代酸之類的廢物較少。
本發(fā)明的目的在于提供了一種制備2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的方法，包括將下列Ⅰ)，Ⅱ)，Ⅲ)，Ⅳ)或Ⅶ)各項中的化合物同有效量的酸和氫硼化物還原劑反應，得到PPD，所說化合物
Ⅰ)甲?；揭宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)
Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅶ)或甲?；揭宜狨?ⅪⅤ)
Ⅲ)托品酸酯(Ⅷ)
Ⅳ)托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)
;
Ⅶ)上述Ⅰ)-Ⅳ)的混合物，其中M是陽離子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族的金屬，鈦或銨;R是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基或取代芳基;
X、Y和Z可獨立地為H、-OH、-O-M+、-O-R2、或-OCOR2，其中M的定義和上述的相同，R2是C-1至C-6的烷基。
在另一實施方案中，本發(fā)明的目的在于提供2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的制備方法，包括任選在酸存在下裂解下列化合物，得到PPDⅤ)硼酸鹽酯(ⅩⅥ)
Ⅵ)硼酸酯(ⅩⅦ)
Ⅶ)Ⅴ)-Ⅵ)的混合物其中
M是陽離子，例如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族金屬，鈦或銨;
X和Y可獨立地為H、-OH、-O-M+、-O-R2、或-OCOR2，此外M的定義同前，R2是C-1-C-6烷基，其條件是硼酸鹽酯(ⅩⅥ)中，X和Y一起可代表其結(jié)構(gòu)式如下的二酯
在此實施方案中，可通過從硼酸鹽酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物中蒸餾或萃取硼部分來裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。在使用蒸餾的方法中，采用酯基轉(zhuǎn)移和從其中蒸出形成的揮發(fā)性硼酸酯來裂解硼部分。在采用萃取方法中，用水和適宜的有機溶劑對硼酸鹽酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物進行萃取即可裂解硼部分。
在另一實施方案中，本發(fā)明的方法還包括把從上述中間體任何制備方法中得到的2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)轉(zhuǎn)變?yōu)?-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(費爾巴麥特)的步驟。
在另一實施方案中，于式MA(Ⅵ)堿存在下，將苯基乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接觸來制備甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物鹽(Ⅷ)，在(Ⅳ)中M是陽離子，例如周期表Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ族的金屬，鈦或銨;A是能使MA起作堿的作用，得到甲?；交宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)的陰離子。此實施方案中，優(yōu)選的苯乙酸酯(Ⅱ)是苯乙酸甲酯，所說堿是甲醇鈉，所說甲酸酯(Ⅳ)為甲酸甲酯。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了新穎的含硼中間體，如托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)，硼酸鹽酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)。
在另一實施方案中，本發(fā)明還提供了一種制備費爾巴麥特的方法，包括將2-苯基-1，3-丙二醇同a)或b)接觸a)在非鹵代溶劑中的氰酸酯和無水氣體氯化氫或溴化氫，反應混合物中費爾巴麥特的率是70%或更高;
b)于適宜的溶劑中的異氰酸氯磺酰酯。
本發(fā)明提供的制備費爾巴麥特的另一方法包括把PPD的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?O-CONH2，其特征在于用上述任何方法生產(chǎn)作為起始物料的PPD。
本發(fā)明提供的制備費爾巴麥特和PPD的方法具有下述優(yōu)點比其他已知方法的產(chǎn)率高，純度好;比已知技術(shù)披露的方法更安全;可用通常的工藝設備進行工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，成本更低，經(jīng)濟性更好;可用甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物鹽作為起始物料;這些烯醇化物鹽可方便地從制備這些鹽的反應混合物中分離出來，且能貯存以用于其后的反應;減少了化學處理和處置問題，使對環(huán)境的危害降至最低;實現(xiàn)所說起始物料和其中間體至PPD的轉(zhuǎn)化可以適宜于自動化生產(chǎn)的連續(xù)的工藝方式以高的生產(chǎn)率進行，這樣高的生產(chǎn)率或自動化生產(chǎn)方式可使生產(chǎn)成本大大降低。
除另有說明外，其中所列術(shù)語定義如下烷基代表具有1-10個，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈飽和烴的部分或3-10個，優(yōu)選3-6個碳原子的支鏈烴的部分，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、癸基等;術(shù)語“取代烷基”意為烷基部分的一個或多個氫原子可被鹵素、羥基、烷基、芳基或環(huán)烷基取代的烷基。
烷氧基代表通過氧原子同相鄰結(jié)構(gòu)共價連結(jié)的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基等。
環(huán)烷基代表含3-7個碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等;術(shù)語“取代的環(huán)烷基”意為其中的一個或多個氫原子被鹵素、羥基、烷基、芳基或環(huán)烷基取代的環(huán)烷基部分;
鏈烯基代表含有至少一個碳-碳雙鍵的2-10個碳原子的直鏈烴部分或3-10個碳原子的支鏈烴部分，如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基等。
芳基代表至少含一個苯環(huán)型碳環(huán)部分，此環(huán)有6-14個碳原子芳基部分且此芳基部分的所有合適的可取代的碳原子為可能連接點，如苯基、萘基、茚基、2，3-二氫化茚基，其中所說碳環(huán)部分可任意為獨立地選自由鹵素、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基組成的一組基團中的1-3個基團所取代;術(shù)語“取代的芳基”意為可被由芳基、烷基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、-CONH2、羥基、保護的羥基、羥烷基、保護的羥烷基、巰基或羧基和其鹽或酯中獨立選出的1-3個取代基取代的芳基部分;
芳烷基或取代的芳烷基意為通過烷基部分同相鄰結(jié)構(gòu)單元連接的芳基或取代的芳基部分，如苯甲基、2-氯苯乙基、2-甲氧苯乙基等;
氯代烴意為其中的一個或多個氫原子被氟、氯、溴或碘所取代的烴，氯仿、四氯化碳、氯代苯和三氟甲烷則是其中的代表。
鹵素意為氟、氯、溴或碘。
雜環(huán)基意指在碳環(huán)結(jié)構(gòu)中至少有一個O，S和/或N原子插入且具有足夠數(shù)目不定域π電子以提供芳族特性的帶有2-14個，優(yōu)選2-6個碳原子的芳族雜環(huán)的環(huán)基，如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-噻唑基、1，2-4-或5-咪唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-噠嗪基、3-，5-或6-[1，2，4-三嗪]基，3-或5-[1，2，4-噻二唑]基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，3，4-或5吡唑基、2-，4-或5-噁唑基等;
雜環(huán)烷基意指通過烷基部分同相鄰結(jié)構(gòu)單元連接的雜環(huán)部分。
硼部分意指含硼原子的硼酸鹽酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物，從硼酸鹽酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物中裂解或去除此硼部分得到PPD。
本發(fā)明的方法和實施方案說明如下
上述說明中，M是陽離子，如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族中的金屬，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋅或鋁，或M是鈦或銨;R是烷基、取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、取代芳基，X、Y和Z獨立地為H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2，此處的M定義同前，R2為C1-6烷基。其中的波浪線“～～～”表示雙鍵的取代基既可形成順式構(gòu)型也可形成反式構(gòu)型。括號([])表示制備PPD期間一般不從反應混合物中分離來，但可從反應混合物中分離出來的中間體。
上述方法可通過幾個路線來進行，在一個路線(即路線A)中，先將甲?；揭宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)同酸接觸，爾后再同氫硼化物還原劑接觸得到PPD。而在另一路線(即路線B)中，先將甲?；交宜狨サ南┐蓟稃}同氫硼化物還原劑接觸，然后再同酸接觸得到PPD。在路線A和B中，優(yōu)選的烯醇化物鹽為2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽。在路線C中，任選在酸存在下，將托品酸酯(ⅩⅢ)同氫硼化物接觸，得到PPD。在路線D中，任選在酸存在下，裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，得到PPD。上述各路線中，優(yōu)選的酸是硫酸或乙酸，優(yōu)選的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
表1、表2和表3中分別列出了適宜于制備PPD(ⅩⅧ)的托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)，硼酸鹽酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)。當然，這些化合物也可形成更復雜的多硼酸鹽酯類。
表 1托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)
將甲?；揭宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)同有效量的酸和氫硼化物還原劑接觸還原所說的醛和酯部分來制備PPD。這些試劑可按不同的順序加入進行混合。在一個方法(即路線A)中，將烯醇化物鹽(Ⅷ)同適宜的酸接觸形成可平衡存在的化合物(Ⅹ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)產(chǎn)物，如需要的話可對其進分離?？捎脷渑鸹镞€原劑將這些化合物還原為托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)、硼酸鹽酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，隨后裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)得到需要的PPD(ⅩⅧ)。在另一方法(即路線B)中，將烯醇化物鹽(Ⅷ)同氫硼化物還原劑混合，然后再加入酸。在此方法中，加入酸使原地形成平衡的化合物(Ⅹ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)，加入氫硼化物形成托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)、硼酸鹽酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰腜PD(ⅩⅧ)。用另一種方法，把烯醇化物鹽、酸和氫硼化物還原劑同時進行混合以制備PPD。用任何已知方法均可將上述任一方法中得到的PPD轉(zhuǎn)化為費爾巴麥特，如用已知的尿烷交換或用本發(fā)明的方法，使用異氰酸或氰酸的氯磺酰酯和氯化氫即可實現(xiàn)此目的。
當然，在最終轉(zhuǎn)變?yōu)镻PD前，E-烯醇(Ⅹ)依據(jù)所用溶劑而存在多種互變形式(Ⅻ)和(ⅩⅣ)
選擇的溶劑對平衡影響極大。如用二甲基亞砜(DMSO)，化合物(Ⅻ)占優(yōu)勢。如用氯仿，上述三種化合物均存在。
能用于本發(fā)明方法的酸有任何適宜的無機酸、有機酸或其混合物。合適的無機酸包括硫酸、鹽酸、磷酸、硼酸等。合適的有機酸包括乙酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、灑石酸、甲磺酸等。酸可以是純的或與有機溶劑或水的混合物?？捎糜行Я康乃崾瓜┐蓟稃}(Ⅷ)質(zhì)子化，此量范圍為約等摩爾到超過每摩爾烯醇化物鹽(Ⅷ)，優(yōu)選約等摩爾至約2摩爾酸/摩爾烯醇化物鹽。
可用于本發(fā)明方法的氫硼化物有鈉的、鉀的、鋰的、鈣的、鋅的和鎂的氫硼化物，優(yōu)選鈉或鉀的氫硼化物和氫硼化物同質(zhì)子溶劑部分反應制得的改性的氫硼化物?？捎糜行Щ臍渑鸹镞€原劑來還原烯醇化物鹽(Ⅷ)，E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅻ)或甲?；交宜狨?ⅩⅣ)的醛及酯部分。還原劑的用量為每摩爾烯醇化物鹽(Ⅷ)等摩爾至過量的氫硼化物，優(yōu)選約1.1-約2摩爾氫硼化物，更優(yōu)選約1.3-約1.7摩爾氫硼化物。術(shù)語“過量的”意為氫硼化物的量超過還原烯醇化物鹽(Ⅷ)或醛烯醇(Ⅹ)的醛和酯部分所需的理論量。
在同氫硼化物還原劑相容的溶劑中實施本發(fā)明的方法。這類溶劑包括質(zhì)子溶劑，如水，C1-10的醇，包括甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、丁醇等。非質(zhì)子傳遞溶劑有如四氫呋喃、甲苯、醚，包括甲叔丁醚和二乙醚或C1-5羧酸酯如甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯。也可使用上述任何溶劑的混合物，溶劑的用量應是以能提供可混合的漿狀反應物。
此反應可在-40℃至所用溶劑的沸點下進行，優(yōu)選-20℃至約40℃，更優(yōu)選-15℃至30℃左右。雖然可在高于環(huán)境壓力下進行此反應，但優(yōu)選在環(huán)境壓力下進行。
要使反應物料有足夠長的接觸時間以完成所需的反應，如1-24小時或24小時以上，優(yōu)選約2-8小時。
用如萃取、結(jié)晶、過濾和/或除去存在的任何溶劑等通?；厥辗椒蓮姆磻旌衔镏谢厥誔PD和其他中間體。
可用適宜的氨基甲酸酯進行酯基轉(zhuǎn)移可將PPD轉(zhuǎn)變?yōu)橘M爾巴麥特。也可通過PPD與碳酰氯反應形成雙氯甲酸酯或PPD與氯甲酸苯酯(ph-ococl)反應形成雙碳酸酯，接著再用氨處理來將PPD轉(zhuǎn)變?yōu)橘M爾巴麥特。
用本發(fā)明提供的方法，即于非鹵代溶劑中，使用氰酸鹽或強酸可方便而經(jīng)濟地把PPD轉(zhuǎn)變?yōu)橘M爾巴麥特。反應混合物的溫度維持在-20℃至反應混合物的沸點，優(yōu)選約-15℃至約50℃，更優(yōu)選約-10℃至約40℃，最優(yōu)選約-5℃至約35℃。合適的氰酸鹽包括用式(ⅩⅫ)表示的氰酸鹽和異氰酸鹽
式中T是氫或陽離子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族中的金屬陽離子、鈦或銨等陽離子，n(價數(shù))可為1-10，優(yōu)選1-4的整數(shù)。有代表性的氰酸鹽包括氰酸鈉(NaoCN)、氰酸鉀(KOCN)、氰酸銨(NH4OCN)、氰酸鎂(Mg(OCN)2)、氰酸鋁(Al(OCN)3)和氰酸鈦(Ti(OCN)4)。每摩爾PPD所需的氰酸鹽的量為約2-10摩爾，優(yōu)選約2-4摩爾，更優(yōu)選約2-2.5摩爾。適宜的強酸包括無機和有機酸。強無機酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸和其混合物。強有機酸包括甲磺酸和ArSO3H表示的芳磺酸，式中Ar為芳基如苯基或取代的苯基，如甲苯基、硝基苯基、二甲苯基等。每摩爾氰酸鹽所需用的強酸的量為等約摩爾至約2摩爾，優(yōu)選約1.05至約1.3摩爾酸。優(yōu)選含50%以下水的，更優(yōu)選5%以下水的酸。這類非鹵化溶劑包括(但并不局限于)N-二烷基乙酰胺(C1-6烷基);乙腈;二甲基亞砜(DMSO);醚，如乙二醇二甲醚(DME，一甘醇二甲醚)、雙-(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、乙二醇二乙醚和二乙氧基乙烷(DEE)。溶劑用量為有效溶解PPD反應物料的量至略過量或大大過量，在此條件下費爾巴麥特的產(chǎn)率在約70%或更高。反應混合物中的費爾巴麥特的產(chǎn)率可用HPLC或用任何其他適宜的方法來測定。下表列出了根據(jù)反應物料的可比較的比例說明溶劑對費爾巴麥特產(chǎn)率的顯著的影響。
用本發(fā)明的新的工藝方法，采用保護的或掩蔽的異氰酸酯也可將PPD轉(zhuǎn)化為費爾巴麥特，所說異氰酸酯即R3NCO，其中R3是容易去除的保護基團，此基團是從甲硅烷基，如
中選出的，或異氰酸酰基酯或異氰酸磺酰酯，包括異氰酸氯磺酰酯?？煞奖愕赜萌軇⑷詾闈竦腜PD轉(zhuǎn)變?yōu)橘M爾巴麥特，無需對PPD進一步處理或干燥。這對于自動化生產(chǎn)費爾巴麥特來說可以顯著節(jié)約成本。
下面的實施例是用于說明本發(fā)明的實施方式的，因此，不能解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1用路線A制備PPD和費爾巴麥特
Ⅰ)于5-10℃下，把從下述制備例得到的2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽(Ⅷ)的濕濾餅加入300ml 10%(V/V)的硫酸水溶液(0.66當量酸)中。攪拌此反應混合物，用乙酸乙酯萃取兩次，每次150ml。用水和飽和鹽水對合并的有機萃取液進行洗滌，再用硫酸鈉干燥和進行過濾。把有機萃取液慢慢地加熱到50℃以下除去任何殘存的溶劑，得到2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ)(油狀物)，溶液中(ⅩⅣ)E-烯醇(Ⅹ)和Z-烯醇(Ⅻ)是平衡的存在的。
Ⅱ)把從步驟Ⅰ)得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ，26g，0.146摩爾)溶解在30ml乙醇中，于15-30℃(外部冷卻)下，滴加到硼氫化鈉(8.3g，0.22摩爾)的乙醇(260ml)懸浮液中。把此反應混合物加熱到50-55℃約2小時后，于低于30℃的溫度下，滴加硫酸(200ml，3% V/V的水溶液)。加硫酸后，在50-55℃下把此反應混合物加熱30分鐘，于低于60℃的溫度下真空蒸餾除去乙醇，得到PPD溶液，產(chǎn)率90%以上(根據(jù)烯醇化物鹽起始物料計)。取出殘存產(chǎn)物放入200ml乙酸乙酯中，用100ml水、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml飽和鹽水進行洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸餾除去溶劑。于60℃下，25ml甲苯中對殘余物進行重結(jié)晶，冷卻至室溫，然后至10℃，爾后進行過濾，洗滌、干燥，得到白色晶狀2-苯基丙烷-1，3-二醇(PPD)14.3g，產(chǎn)率64%，熔點54-56℃。用乙酸乙酯或甲基叔丁醚對含水母液連續(xù)進行萃取以把PPD的回收率增加到90%。
Ⅲ)向反應燒瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)(152.2g，1摩爾)和760ml甲苯。經(jīng)一Dean-Stark管回流此反應混合物以除去存在的任何水。停止加熱后，反應混合物溫度降至65℃以下，向該反應燒瓶中加入氨基甲酸甲酯(160g，2.13摩爾)和異丙醇鋁(15.2g，10%(重量))，加熱混合物(約108℃)至回流，確保分餾柱頂部的蒸餾溫度不超過65℃。6小時后除去甲苯，反應混合物真空下加熱30分鐘，向殘余物中加入(2升，13體積)水，加熱至90-95℃。向燒瓶中加入濃鹽酸(11ml，0.07體積)，加酸的瓶子用水(15ml，0.1體積)洗，反應混合物在95℃下攪拌30分鐘。除去水(500ml，3.3體積)，在室溫下讓產(chǎn)品結(jié)晶。冷卻混合物到0℃2小時，過濾，用水(1體積)洗滌，在30-60℃下干燥產(chǎn)品，得到粗品費爾巴麥特(產(chǎn)率87-89%)。把此粗品(100g)加到反應燒瓶中以進行進一步純化，加入甲醇(1.2升，12體積)，加熱至回流使之形成溶液，過濾熱溶液，除去部分甲醇使最終體積約650ml，將混合物冷卻至室溫，冷卻至0-5℃約2小時，過濾產(chǎn)品，用甲醇(100ml，1體積)洗滌，在30-60℃下干燥，得純的費爾巴麥特，產(chǎn)率85%。
實施例2用路線B制備PPD向裝有頂置攪拌器、溫度計及Y型管支轉(zhuǎn)的加料漏斗和帶氮入口的冷凝器的3L三頸燒瓶中裝入1000ml異丙醇。加入氫硼化鈉(37.9g，1.0摩爾)。冷卻至10℃，于充分攪拌下，向此懸浮液中加入α-甲?；交宜峒柞モc烯醇化物(100g粗品，80g活性烯醇化物，0.400摩爾活性成分)，接著于30℃以下的溫度下，慢慢滴加冰醋酸(60ml，1.04摩爾)計1小時以上，加畢冰醋酸后，撤去冰浴，室溫下攪拌此反應混合物直至烯醇鈉已經(jīng)反應(用高效液相色譜(HPLC)測定)。把此反應混合物加熱到45℃直至托品酸甲酯中間體已反應。將反應混合物冷卻到10℃后，慢慢加水(250ml)。由于驟冷過量的氫硼化鈉放熱，產(chǎn)生的氫氣會起泡，所以必須小心。用50%的氫氧化鈉(40ml)把PH調(diào)至13，于81℃下，常壓蒸餾異丙醇，蒸餾畢，漿料冷卻到40℃，用6NH2SO4(290ml)把PH調(diào)至4。用HPLC測定，溶液中的PPD產(chǎn)率大于90%。
向反應漿料中加入叔丁基甲基醚(200ml)，把得到的溶液轉(zhuǎn)移至(2升)分液漏斗中。分層后，水層用叔丁基甲基醚(300ml)洗滌，合并有機層。用叔丁基甲基醚進行多次萃取以從水層中回收PPD。合并的有機層用50%碳酸鉀溶液(200ml)洗滌，振動直至形成碳酸鉀沉淀。加入水(60ml)溶解大部分鹽并使之分層，如有必要，用50%碳酸鉀溶液把水層PH調(diào)至11。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器把有機層濃縮為油狀物，加入甲苯(50ml)以除去殘存的叔丁基甲基醚，溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行高真空濃縮，粗油狀物的產(chǎn)量51g(包括殘余甲苯)，向此粗油狀物中加入甲苯(100ml)，加熱到65℃，過濾含PPD的熱的甲苯溶液，把此溶液冷卻到室溫，加入PPD晶種，冷卻，在0℃下保持30分鐘，所得濕濾餅用冷(0-5℃)的甲苯(50ml)洗滌，室溫下干燥，然后于真空烘箱40-41℃中用氮氣吹除，得白色晶狀2-苯基丙烷-1，3-二醇(PPD 40g)。第二次重結(jié)晶得38.2g PPD，產(chǎn)率63%。
實施例3用路線B由2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽(Ⅷ)制備2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)把由制備例2得到的2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽(Ⅷ)的水溶液冷卻到溫度-10℃-0℃。氮氣氛下緩緩加入氫硼化鈉(3.16kg，83.4摩爾)。于-10℃-0℃下，加入冷卻的異丙醇(56升)。把此反應混合物冷卻至-15℃至-10℃。很慢地(3小時以內(nèi))加入冰醋酸(4.24升，74.1摩爾)。使2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽(Ⅷ)質(zhì)子化為E-α-羥亞甲基-苯基乙酸甲酯(Ⅹ)、Z-α-羥亞甲基-苯基乙酸甲酯(Ⅻ)和甲酰基苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ)的混合物。此混合物(Ⅹ、Ⅻ和ⅩⅣ)原位轉(zhuǎn)變?yōu)橥衅匪峒柞ヅ鹚猁}(ⅩⅤ)。把溫度維持在-15℃至-10℃，用氮氣保護放熱反應，放出氫氣，反應混合物慢慢攪拌1小時，把反應混合物加熱到9℃左右，攪拌過夜，用HPLC測定，通過與反應混合物中存在的氫硼化物反應進一步使托品酸甲酯硼酸鹽(ⅩⅤ)轉(zhuǎn)化為PPD的硼酸鹽酯(ⅩⅥ)。向含硼酸鹽酯(ⅩⅥ)混合物的反應混合物中加入水(16升)，用濃鹽酸把PH調(diào)至4.8-5.2左右，得到硼酸酯(ⅩⅦ)和PPD(ⅩⅧ)的混合物，用質(zhì)子核磁共振(NMR)譜分析測定。共沸蒸餾此反應混合物除去異丙醇和水，把濃縮的混合物冷卻到20℃。用甲基叔丁基醚(每次32升)萃取含2-苯基-1，3-丙二醇或PPD(ⅩⅧ)和硼酸酯(ⅩⅦ)的混合物3次。用碳酸鉀水溶液(40%)(每次32升)洗滌合并的甲基叔丁基醚萃取液2次，使硼酸酯(ⅩⅦ)進一步轉(zhuǎn)化為PPD(ⅩⅧ)。有機層再用碳酸鉀水溶液洗滌，用甲基叔丁基醚對合并的碳酸鉀洗滌液進行反萃取，含PPD(ⅩⅧ)的合并的有機層濃縮為8升左右，向其中加入56升甲苯。蒸餾混合物除去殘存的叔丁醚和水。在60℃下過濾此濃縮混合物，然后在5℃下冷卻。過濾沉淀的PPD，用冷的甲苯洗滌。于30℃下，在烘箱中用氮氣吹除進行干燥，得到6.4kg(產(chǎn)率76%，純度+99%)2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)，從母液中回收PPD還可進一步增加產(chǎn)率。
實施例4用托品酸酯(ⅩⅢ)制備托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)
向3頸反應燒瓶中加入托品酸甲酯(ⅩⅢ，R＝CH3)(1.8g，0.01摩爾)和二氯甲烷(18ml)。把此混合物冷卻到0-5℃。于0-5℃下，分幾次加入氫硼化鈉(0.38g，0.01摩爾)，用氮氣保護放熱反應，放出氫氣。在0-5℃下攪拌此反應混合物15分鐘。于18℃下，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮此反應混合物，得固體標題托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)1.08g，產(chǎn)率96%。
實施例5由路線C用托品酸酯(ⅩⅢ)制備PPD向3頸反應燒瓶中加入托品酸甲酯(ⅩⅢ，10.0g，0.056摩爾)和異丙醇(60ml)。把此混合物冷卻到-5℃至0℃，向所說燒瓶中徐徐加入氫硼化鈉(3.2g，0.083摩爾)制備托品酸甲酯硼酸鹽(ⅩⅤ，R＝CH3)。向反應混合物中緩緩加入乙酸(2.7ml，0.047摩爾)，得到硼酸鹽酯(ⅩⅥ)的混合物，把反應溫度維持在-5℃至0℃，此放熱反應用氮氣進行保護，放出氫氣。2.5小時后，于5至10℃下，向濃的反應混合物中加入異丙醇(20ml)，向含硼酸鹽酯(ⅩⅥ)混合物的反應混合物中加入水(50ml)。用6NH2SO4(5.5ml)把PH調(diào)至7.2，得到硼酸酯(ⅩⅦ)和PPD(ⅩⅧ)的混合物。共沸蒸餾反應混合物除去異丙醇和水。濃縮的混合物冷卻至45℃，在40-45℃下用正丁醇(30ml)進行萃取。相分離后，水層再用正丁醇(20ml)萃取。向合并的丁醇萃取液中加入20ml水，用濃H2SO4把PH調(diào)至2.0左右。分相后，有機層用水(10ml)洗滌，把有機層濃縮為PPD的硼酸酯(ⅩⅦ)和游離PPD(ⅩⅧ)的混合物。向濃的油狀物中加入甲醇(40ml)，蒸出甲醇，重復此步驟。用共沸除去甲醇和硼酸三甲酯-甲醇以裂解PPD的硼酸酯(ⅩⅦ，Y＝OH)成為游離的PPD(ⅩⅧ)。加入甲苯(60ml)，蒸餾此混合物至最終體積30ml以除去殘存的甲醇和水，在60℃下過濾此濃縮混合物，在10℃至15℃下冷卻以使PPD(ⅩⅧ)結(jié)晶，過濾此反應混合物，用甲苯進行洗滌，在20℃下，于真空烘箱中用氮氣吹除干燥，得6.1g PPD(ⅩⅧ)(產(chǎn)率73%，純度+99%)。從母液中回收PPD以增加產(chǎn)率。
實施例6由PPD(ⅩⅧ)制備硼酸鹽二酯(ⅩⅥ)
向3頸反應燒瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(15.21g，0.1摩爾)、硼酸(3.09g，0.05摩爾)、氫氧化鈉(2.0g，0.05摩爾)和甲苯(243.4ml)。反應混合物用Deen-Stark分水器進行回流除去水。從此堿性反應混合物中除去水以使平衡向硼酸鹽二酯(ⅩⅥ)方向移動。冷卻至室溫后反應混合物進行過濾，用甲苯洗滌，在70℃下在真空烘箱中干燥，得標題硼酸鹽二酯(ⅩⅥ)14.16g(產(chǎn)率80%)。
實施例7
向3頸反應燒瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(30.44g，0.2摩爾)、硼酸(12.37g，0.2摩爾)和甲苯(243.4ml)。反應混合物由Dean-Stark分水器回流除去水。從堿性反應混合物中除去水，使平衡向硼酸酯(ⅩⅦ)方向移動。冷卻至室溫后，蒸出甲苯，真空下加熱混合物除去殘存的甲苯。把所得濃油狀物冷卻至室溫，得蠟狀固體標題硼酸酯(ⅩⅦ)33.06g，產(chǎn)率93%。
實施例8由路線D用硼酸酯(ⅩⅦ)制備PPD
向3頸反應燒瓶中加入硼酸酯(ⅩⅦ，17.8g，0.10摩爾)，甲醇(53.4ml)和H2SO4(0.1ml)。共沸蒸餾甲醇和硼酸三甲酯。蒸餾期間，硼酸酯(ⅩⅦ)徐徐轉(zhuǎn)變?yōu)镻PD(ⅩⅧ)，重復此蒸餾直至硼酸酯轉(zhuǎn)化為PPD的轉(zhuǎn)化大于95%(根據(jù)1H-NMR分析)。加入甲苯(89.0ml)，把此混合物蒸餾至最終體積70ml左右以除去殘存的甲醇。于10-15℃冷卻濃縮的混合物使PPD(ⅩⅧ)結(jié)晶?；旌衔镞^濾后用甲苯洗滌，在30℃下，在真空烘箱中用氮氣吹除進行干燥，得到PPD(ⅩⅧ)14.99g(產(chǎn)率98%)。
實施例9用PPD和異氰酸氯磺酰酯制備費爾巴麥特
在10-25℃下，向PPD(3.04g，0.02摩爾)的甲苯(21ml)懸浮液中滴加異氰酸氯磺酰酯(CSI)(5.78g，0.04摩爾)的甲苯(9ml)溶液，混合物在室溫下攪拌2小時，把溫度維持在50℃以下滴加水(25ml)。攪拌此反應混合物30分鐘，加熱至50℃20分鐘，冷卻至室溫，過濾，得沉淀粗品費爾巴麥特4.6g(產(chǎn)率96%)。
實施例10由路線A用苯乙酸甲酯制備PPD在氮氣氛下，把甲醇鈉(24g，0.422摩爾)加到160ml甲苯中，接著加入苯乙酸甲酯(40ml，0.278摩爾)，混合物加熱至40-45℃，維持反應溫度在40-50℃的條件下加入甲酸甲酯(27ml，0.427摩爾)。加畢，于40-50℃下攪拌30分鐘，向此反應混合物中第2次加入甲醇鈉(4g，0.070摩爾)，混合物在40-50℃下攪拌30分鐘。30分鐘結(jié)束時，用HPLC分析反應混合物，表明對苯乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽，轉(zhuǎn)化率大于95%，根據(jù)苯基乙酸甲酯起始物料的消失計算。未反應的苯基乙酸甲酯低于3%。把此反應混合物冷卻到-5℃至0℃，緩緩加到-5°-0℃預冷的160ml水和40ml正丁醇的混合物中。反應容器用40ml甲苯?jīng)_洗，洗液加入到驟冷的混合物中。把此反應混合物維持在-5℃至2℃。迅速將含2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽的水相加到預冷卻的(-5℃至0℃)120ml正丁醇和32ml(0.559摩爾)冰醋酸的混合物中。在-5℃至0℃下，慢慢把含經(jīng)質(zhì)子化的烯醇化物的有機相加到200ml正丁醇和NaBH4(16g，0.422摩爾)的混合物中，把此放熱反應的溫度維持在-5℃-5℃。加畢，用HPLC監(jiān)測使反應混合物至反應完全。把此反應混合物加熱到10-15℃。于10-15℃下2小時后向此反應混合物中加入20ml甲醇。然后反應混合物維持在10-15℃，用HPLC進行監(jiān)測反應混合物直至托品酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的轉(zhuǎn)變中，剩下的未反應的托品酸甲酯低于3%。把此反應混合物慢慢加熱到25℃，慢慢加入320ml水，在25℃下攪拌5分鐘。用濃H2SO4(約6.5ml)把PH調(diào)到7.2左右，反應混合物的溫度升至40℃。分相后，水層再用80ml正丁醇萃取(PPD的溶液產(chǎn)率約90%)。向合并的丁醇萃取液中加入80ml水，用約1ml濃H2SO4把PH調(diào)至2.2左右，得硼酸酯和PPD的混合物。分相后，有機層用40ml水洗滌。濃縮正丁醇層，得含硼酸酯PPD混合物的油狀物。向此油狀物中加入甲醇(160ml)，濃縮，重復蒸餾出160ml甲醇。加入甲苯(200ml)，在真空下共沸蒸餾此反應混合物至體積160ml。濃縮的混合物在60℃左右過濾，攪拌到25℃約30分鐘。進一步冷卻沉淀的PPD，過濾，在0℃-5℃下用甲苯洗滌，在25℃下，在真空烘箱中吹入氮氣進行干燥，得32.0g(回收產(chǎn)品的產(chǎn)率81%，純度+99.3%)2-苯基-1，3-丙二醇，從母液中回收PPD增加產(chǎn)率。
實施例11用PPD，氰酸鈉和氯化氫制備費爾巴麥特
向裝有溫度計和機械攪拌器的4L三頸園底燒瓶中加入2-丙基-1，3-丙二醇(PPD)(152.19g，1.0摩爾)和760ml無水乙腈。在室溫(20℃)下攪拌。加入氰酸鈉(149.15g，2.29摩爾)，冷卻此混合物至-5℃。以每分1300cm3的速率向混合物中吹入氯化氫氣體30分鐘，直至將約95g(2.6摩爾)HCI送入混合物中。使此高放熱反應維持在35℃以下。用高效液相色譜(HPLC)分析反應混合物，結(jié)果表明2-苯基-1，3-丙二醇(ⅩⅧ)轉(zhuǎn)化為費爾巴麥特(Ⅰ)的轉(zhuǎn)化率大于95%。剩下的-氨基甲酸酯醇(ⅩⅩ)小于2%。把此混合物加到1.5升水中以急冷此反應混合物，用10%的氫氧化鈉把此反應混合物中和到PH為4-6，混合物加熱至80℃直至形成透明的溶液。過濾此熱溶液并冷卻到10℃，過濾所得非均相溶液，把濾餅加到3.4升水中，用2N鹽酸把混合物PH調(diào)至2-2.5，混合物于100℃溫和回流5小時。冷卻后，過濾所得非均相溶液，濕濾餅用0.5升水洗滌2次，于100℃吹氮氣真空干燥，得214g(總產(chǎn)率90%)純費爾巴麥特(純度＞99%)。
制備起始物料在下述說明中，在堿MX(Ⅵ)存在下，將苯乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接觸制備甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物鹽(Ⅷ)
其中R是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基或取代芳基;
R1定義和R的相同，或是能形成離去基團R1O-如三甲基甲硅烷基的其他基團;
M是陽離子，如周期表Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ族中的金屬，鈦或銨;和A是可使MA起堿作用的陰離子，所說的堿為氫化物，醇鹽、酰胺或類似部分。R和R1優(yōu)選甲基，MA優(yōu)選甲醇鈉。
苯基乙酸或甲酸同多元醇如二醇、甘油和季戊四醇酯化作用得苯基乙酸(Ⅱ)和甲酸(Ⅳ)的雙，三和四酯。這樣的酯適宜于制備相應的烯醇化物鹽。
于如化學文摘(75(a)63435q)中披露的在有效的生成甲?；交宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)的條件下進行此方法。在任何適宜有機溶劑存在下實施制備烯醇化物鹽(Ⅷ)的方法。這類溶劑包括對所用堿是惰性的非質(zhì)子傳遞溶劑，例如烴類，如甲苯、苯和二甲苯，或醚類如乙醚、甲基叔丁基醚等。然而，如用堿，沒有必要要求堿是可溶于此有機溶劑的。適宜的堿包括堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鈣;氫化物，如氫化鈉或氫化鉀;甲醇鈉和叔丁醇鉀。
制備例12-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽
向300ml甲苯中加入甲醇鈉(32.4g，0.6摩爾)，用共沸蒸餾除去少量的甲醇和水。把此混合物冷卻到40-45℃，同苯乙酸甲酯(45.1g，0.3摩爾)接觸。于40-45℃下，將混合物攪拌10分鐘左右，加入甲酸甲酯(19.8g，0.33摩爾)。通過控制甲酸甲酯的加入速度使此放熱反應的溫度維持在低于或等于50℃。隨著反應的進行，形成大量的沉淀。在2.5小時結(jié)束時，用高效液相色譜(HPLC)對反應混合物進行分析，表明苯乙酸甲酯向2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽的轉(zhuǎn)化其產(chǎn)率為94-95%(根據(jù)消失的苯乙酸甲酯起始物料計算的)，剩下的未反應的苯乙酸甲酯為5-6%。過濾出的固體，用無水甲苯(每次50ml)洗滌兩次，濕濾餅用于下步或在低于或等于50℃下真空干燥，貯存于密閉容器中。
制備例22-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽水溶液于氮氣氛中，向50加侖反應容器內(nèi)的32升甲基叔丁基醚中加入甲醇鈉(Ⅵ)(4.74kg，83.4摩爾)，接著加入苯乙酸甲酯(Ⅱ)(8升，55.6摩爾)?；旌衔锢鋮s至10℃，緩慢地加入甲酸甲酯(Ⅳ)(4.5升，72.3摩爾)，同時把此放熱反應的溫度維持在10-20℃。加入甲酸甲酯(Ⅳ)后，在25℃下攪拌3小時，在3小時結(jié)束時，用高效液相色譜(HPLC)分析反應混合物表明，苯乙酸甲酯向2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯鈉鹽(Ⅷ)的轉(zhuǎn)化其產(chǎn)率大于95%(根據(jù)消失的苯乙酸甲酯(Ⅱ)起始物料計算)，剩下的未反應的苯乙酸甲酯為3%。把此反應混合物冷卻到-5℃，緩緩加入冷水(24升)，溫度維持在0℃下攪拌10分鐘。放置15分鐘后，混合物分成有機相和水相，水相含2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽(Ⅷ)。
權(quán)利要求
1.一種制備2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的方法，包括將Ⅰ)，Ⅱ)，Ⅲ)，Ⅳ)的化合物或其混合物同有效量的酸和氫硼化物還原劑反應得到PPD，所說化合物為Ⅰ)甲?；交宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)
Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅻ)或甲?；交宜狨?ⅩⅣ)
Ⅲ)托品酸酯(ⅩⅢ) (ⅩⅢ)
Ⅳ)托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)
其中M是陽離子；R是烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烯基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基或取代芳基；X、Y和Z可獨立地為H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2、此M定義同前，R2是C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所說的烯醇化物鹽(Ⅷ)是2-甲?；?2-苯基乙酸甲酯鈉鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所說的反應劑化合物是Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)，Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)或其混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所說的反應劑化合物是Ⅲ)托品酸酯(ⅩⅠⅠⅠ)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所說反應劑化合物是Ⅳ)托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所說酸是硫酸或乙酸，所說氫硼化物還劑是氫硼化鈉或氫硼化鉀。
7.一種制備2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的方法，包括裂解化合物Ⅴ)、Ⅵ)或其混合物，得到PPD，所說化合物Ⅴ)硼酸鹽酯(ⅩⅥ)
Ⅵ)硼酸酯(ⅩⅦ)
其中M是陽離子;X和Y可獨立地為H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2，此處M定義同前，R2是C1-6烷基，其條件是在硼酸鹽酯(ⅩⅥ)中，X和Y一起可代表結(jié)構(gòu)式如下的二酯
8.權(quán)利要求7的方法，其中在酸存在下裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)或硼酸酯(ⅩⅦ)。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中用萃取和/或用蒸餾裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物
10.權(quán)利要求7-9的方法，其中用水或適宜的有機溶劑萃取以裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。
11.權(quán)利要求7-9的方法，其中用水解和酯基轉(zhuǎn)移反應混合物，隨后從中蒸餾除去形成的揮發(fā)性硼酸酯來裂解硼酸鹽酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。
12.權(quán)利要求1-11的方法，其中把這樣制得的2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)轉(zhuǎn)化為2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(費爾巴麥特-1)。
13.權(quán)利要求1-2的方法，其中，在(Ⅵ)代表的堿MA存在下，將苯乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接觸制備甲?；交宜狨サ南┐蓟稃}(Ⅷ)，在(Ⅵ)中，M是陽離子，A是能使MA起堿作用的陰離子。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所說的苯基乙酸酯(Ⅱ)是苯基乙酸甲酯，所說堿是甲醇鈉，所說甲酸酯(Ⅳ)是甲酸甲酯。
15.具有如下結(jié)構(gòu)式的托品酸酯硼酸鹽(ⅩⅤ)
其中X和Y獨立地代表H、-OH、
、-O-R2或OCOR2，M為陽離子，R2為C1-6烷基，和R是烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烯基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基或取代芳基。
16.具有下述結(jié)構(gòu)式的硼酸鹽酯(ⅩⅥ)
其中X和Y獨立地為H、-OH、-O-M+、-O-R2或OCOR2，此M是陽離子，R2是C1-6烷基;或X和Y一起代表具有下述結(jié)構(gòu)式的二酯
17.具有下述結(jié)構(gòu)式的硼酸酯((ⅩⅦ)
其中Y是-OH、-OM+、O-R2或-OCOR2，此M是周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族的金屬，R2是C1-6烷基。
18.權(quán)利要求17的硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OH。
19.權(quán)利要求18的硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OR2、R2是C1-6烷基或
20.硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OCOR2。
21.一種制備費爾巴麥特的方法，包括將2-苯基-1，3-丙二醇同a)或b)接觸所說a)在非鹵代溶劑中的異氰酸酯和強酸，能提供費爾巴麥特的產(chǎn)率在70%左右或更高;b)在適宜的溶劑中的異氰酸氯磺酰酯。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所說溶劑是乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或其混合物。
23.一種制備費爾巴麥特的方法，包括將PPD的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?OCONH2，其特征在于用權(quán)利要求1-11中任一項的方法制備用作起始物料的PPD。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備費爾巴麥特和重要的中間體2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的方法。通過將i)甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物鹽VIII，ii)E-烯醇(X)，Z-烯醇(XII)或甲酰基苯基乙酸酯(XIV)，iii)托品酸酯(XIII)、iv)托品酸酯硼酸鹽(XV)或其混合物同酸和有效量的氫硼化物還原劑接觸，得到PPD。另一實施方案為，通過任意地在酸存在下，裂解V)硼酸鹽酯(XVI)、vi)硼酸酯(XVII)或其混合也能制備PPD。由濕的或干的PPD，通過與(a)在非鹵代溶劑中的氰酸酯和強酸或(b)合適溶劑中的異氰酸氯磺酰酯反應，可制備費爾巴麥特(Felbamate)。
文檔編號C07C29/147GK1092759SQ9311909
公開日1994年9月28日 申請日期1993年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月18日
發(fā)明者D·沃克, C·-H·陳, D·-I·郭, L·J·赫澤格, E·巴巴德, D·J·S·蔡, K·A·貝爾斯基 申請人:阿馮代爾化學公司