專利名稱：雷怕霉素的氨基甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雷怕霉素的氨基甲酸酯和使用它們作為誘導(dǎo)免疫抑制的方法和用于治療移植排斥、寄主移植病、自身免疫病、炎癥、硬腫瘤、真菌感染和血管過(guò)分增生癥。
雷怕霉素是由吸水鏈霉菌生產(chǎn)的大環(huán)三烯抗菌素，被發(fā)現(xiàn)具有抗真菌活性，特別是抗白色念珠菌，包括在體內(nèi)和體外[C.Vezina等人，J.Antibiot，28，721(1975);S.N.Sehgal.等人，J.Antibiot，28，727(1975);H.A.Baker等人，J.Antibiot，31，539(1978);U.S.P.3，929，992和3，993，749]。
雷怕霉素單獨(dú)(U.S.P.4885171)或與溶鏈菌結(jié)合(U.S.P.4，401，653)已顯示有抗腫瘤活性。R.Martel等人[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公開了雷怕霉素在實(shí)驗(yàn)變應(yīng)性腦脊髓炎模式，一種多重硬化癥;在輔助關(guān)節(jié)炎模式，一種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模式方面是有效的，也能有效抑制類免疫球蛋白E抗體的形成。
雷怕霉素的免疫抑制效應(yīng)已公開了FASEB 3，3411(1989)。Cyclosporin A和FK-506，其它大環(huán)分子也已表明作為免疫抑制劑是有效的，因此有用于防止移植排斥癥[FASEB 3，3411(1989);FASEB 3，5256(1989);R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978);和U.S.P.5100899]。
雷怕霉素也已表明有用于防止或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(U.S.P.5078999)，肺炎(U.S.P5080899)，依賴胰島素的糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121.(摘要)，(1990)]，和平滑肌細(xì)胞增生和血管外傷后的內(nèi)膜增厚癥(Morris，R.J.Heart Lung Transplant 11(pt.2);197(1992)]。
雷怕霉素的單一或雙?；苌?在28位和43位上酯化后得到的)已表明作為抗真菌劑(U.S.P.4316885)是有用的，并用于制備雷怕霉素的水溶性前藥(U.S.P.4650803)。最近，雷怕霉素編號(hào)規(guī)則已經(jīng)變動(dòng);因此，根據(jù)“化學(xué)文摘”命名法，上述的酯將為在31位和42位上。U.S.P.5118678公開了雷怕霉素的氨基甲酸酯，可用作免疫抑制、抗炎癥、抗真菌和抗腫瘤。
本發(fā)明提供具有下列結(jié)構(gòu)式的雷怕霉素的衍生物或其藥用鹽，它們可用于免疫抑制、抗炎癥、抗真菌、抗增生和抗腫瘤劑，
中R1和R2獨(dú)自為H，-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;
R3，R4，R5，R6和B獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、2-7碳(C)鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫烷基、2-12C烷氨烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-OR7、SR7、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7、或Ar;
R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C環(huán)烷基或Ar;
R9和R10獨(dú)自為1-6C烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar;
A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PR7-、-CO-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-;
Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吲哚基、噻唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二橋氧基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基或吡咯烷基;其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
是含氮的飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，并可以由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
條件是R1和R2不同時(shí)為H;
m＝0-6;
n＝0-6;
p＝0-1;
q＝0-1。
所述的藥用鹽是指那些從無(wú)機(jī)陽(yáng)離子，如鈉、鉀等衍生得到的鹽;從有機(jī)基，如每個(gè)烷基1-6碳(C)的單-、雙-、和三烷基胺及每個(gè)烷基1-6C的單-、雙-、和三羥烷基胺等衍生得到的鹽;以及從有機(jī)和無(wú)機(jī)酸，如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸及類似已知可接受的酸衍生得到的鹽。
其中芳烷基取代基的芳基部分，優(yōu)選苯基、哌嗪基、哌啶基或吡啶基，它可以由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代;1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、1-6烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、嘧啶基、異惡唑基或咪唑基、它也可以是由上述方式取代的。
在這些化合物中，優(yōu)選的成員是具有下列結(jié)構(gòu)式的那些和其藥用鹽
其中R1和R2獨(dú)自為H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;
R3，R4，R5，R6和B獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8環(huán)烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;
A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO2-、-PR7-或-P(O)(R7)-;
R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;
Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并二橋氧基、其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、1-6烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
條件是R1和R2不同時(shí)為H;
m＝0-6;
n＝0-6;
p＝0-1;
q＝0-1。
優(yōu)選的成員也包括那些其中R2是H的;那些p＝0和B是Ar的;那些p＝0、B是Ar和R2是H的;那些p＝0、B是Ar、R2是H和Ar是吡啶基、呋喃基、哌嗪基和哌啶基的;那些其中m＝0-3、和p＝0的;那些其中m＝2、n＝0、p＝1、q＝1和A是-O-或-NR7的;那些其中R1是
和R2是H的;以及其中R1是
、R2是H和
是可帶嗎啉基或哌嗪基取代基的化合物。
本發(fā)明的在42位或在31-位和42-位同時(shí)氨基甲?；幕衔锏闹苽浞椒?，是將雷怕霉素的42-和/或31-位醇轉(zhuǎn)化為碳酸酯，然后與一適當(dāng)?shù)膸〈陌贩磻?yīng)，得到所需的氨基甲酸酯。現(xiàn)舉出制備實(shí)例2的化合物的途徑。
本發(fā)明在42位或在31-位和42-位同時(shí)氨基甲酰化的化合物的另一制備方法，是將雷怕霉素與一種合適的取代的異氰酸酯在中性條件下，或在一種堿，如吡啶存在下反應(yīng)。
使用此方法制備雷怕霉素的氨基甲酸酯公開于U.S.P.5118678中，在此引作參考。
本發(fā)明的31-位氨基甲?；幕衔锏闹品ǎ怯靡槐Ｗo(hù)基如用一叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)雷怕霉素的42-位醇，接著用上述步驟進(jìn)行31-位的氨基甲?；３ケＷo(hù)基可提供31-位氨甲?；幕衔?。在使用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基時(shí)，可在溫和的酸性條件下進(jìn)行脫保護(hù)。
在31-位氨甲酰化和42位脫保護(hù)以后，其42-位可用不同于與31-位醇反應(yīng)的胺(相對(duì)于碳酸酯)或異氰酸酯進(jìn)行氨甲?；?得到在31-位和42-位具有不同氨基甲酸酯的化合物。按上述方法制得的42-位氨甲?；衔镆部膳c一種不同的胺(相對(duì)于碳酸酯)或異氰酸酯反應(yīng)，得到在31-位和42-位上具不同氨基甲酸酯的化合物。
用于制備本發(fā)明的化合物的胺類和異氰酸酯類是市場(chǎng)上可買到的或用文獻(xiàn)中公開的方法制備得到的。
本發(fā)明也覆蓋其它雷怕霉素的相似的氨基甲酸酯，例如，但不限于，29-脫甲氧基雷怕霉素(U.S.P.4375464，CA命名法稱之為32-去甲氧基雷怕霉素);其在1-，3-位和/或S-位的雙鍵已被還原的雷怕霉素衍生物[U.S.P.502 3262];42-氧基雷怕霉素[U.S.P.5023262];29-去甲基雷怕霉素[U.S.P.5093339]，在CA命名法中稱之為32-去甲基雷怕霉素];7，29-二去甲基雷怕霉素[U.S.P.5093338，CA命名法稱之為7，32-去甲基雷怕霉素];15-羥基和15，27-二羥基-雷怕霉素[U.S.P.5102876]。列舉上述美國(guó)專利在此引入作為參考。
本發(fā)明代表性化合物的免疫抑制在體外標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)程序中被評(píng)價(jià)，以量度淋巴細(xì)胞增生(LAF)，并在體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)程序中進(jìn)行評(píng)價(jià)，以評(píng)估彈性皮膚移植的存活時(shí)間。
Comitogen誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞增生程序(LAF)被用于在體外量度代表性化合物的免疫抑制效應(yīng)。簡(jiǎn)而言之，正常BALB/c鼠的胸腺細(xì)胞用PHA和IL-1培養(yǎng)72小時(shí)，在最后6小時(shí)用氚標(biāo)記的胸苷引起脈動(dòng)。加或不加多種濃度的雷怕霉素、cyclosporin A或試驗(yàn)化合物對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。收集這些細(xì)胞并加以測(cè)量其中放射性。淋巴細(xì)胞增生的抑制以與未加藥處理的對(duì)照組比較，用每分鐘計(jì)數(shù)變化進(jìn)行評(píng)估。對(duì)每種評(píng)價(jià)的化合物，為了比較的目的也對(duì)雷怕霉素進(jìn)行了評(píng)估。獲得了每種試驗(yàn)化合物和雷的IC50。當(dāng)把雷怕霉素作為本發(fā)明代表性化合物的對(duì)照物進(jìn)行評(píng)估時(shí)，雷怕霉素的IC50的范圍為2.2-9.9nM。得到的結(jié)果也表達(dá)為本發(fā)明代表性化合物與雷怕霉素相比的比例。正比例表示具有免疫抑制活性。比例大于1表示試驗(yàn)化合物抑制胸腺增生的效果比雷怕霉素大得多。該比例的計(jì)算表示如下(3H-對(duì)照胸腺細(xì)胞－3H雷怕霉素處理的胸腺細(xì)胞)/(3H－對(duì)照胸腺細(xì)胞－3H試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞)
本發(fā)明的代表化合物也以在體內(nèi)的如下試驗(yàn)程序進(jìn)行評(píng)價(jià)，該程序設(shè)計(jì)成測(cè)定由雄性BAB/c給體移植給雄性C3H(H-2K)受體的彈性皮膚的存活時(shí)間。該方法是改進(jìn)自Billingham R.E.和Medawar P.B.，J.Exp.Biol.28385-402，(1951)。簡(jiǎn)言之，從給體取下彈性皮膚植皮植到受體的背部作為異源移植，并以同基因移植在相同范圍內(nèi)作為對(duì)照。受體或以改變腹膜施用試驗(yàn)化合物的濃度或口服試驗(yàn)化合物的濃度來(lái)處理。雷怕霉素作為試驗(yàn)對(duì)照。未處理的受體作為排斥對(duì)照。逐日監(jiān)測(cè)該移植，記錄觀察結(jié)果直至植皮變干并形成黑痂。這段時(shí)間被認(rèn)為是排斥天數(shù)。藥物處理組的平均移植存活時(shí)間(天數(shù)±S.D.)與對(duì)照組進(jìn)行比較。下表表示獲得的結(jié)果。結(jié)果表示為以天計(jì)的平均存活時(shí)間。未處理(對(duì)照)彈性皮膚植皮的排斥期為6-7天。表1表明的結(jié)果是基于一次用量4mg/kg試驗(yàn)化合物。對(duì)于雷怕霉素用量為4mg/kg時(shí)存活時(shí)間為12.0±1.7天。
下表總結(jié)了本發(fā)明代表性化合物在兩種標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)程序中的結(jié)果表1 免疫抑制活性的評(píng)價(jià)＊化合物 LAF 皮膚移植實(shí)例 IC50(nM) (比) (天數(shù)±SD)1 1.7 1.29 11.7±0.52 1.8 1.22 10.3±0.84.4 1.093 6.5 0.344 10.0 0.45 9.8±0.85 2.1 1.196 0.8 5.1 11.40±0.67 1.2 2.3 10.33±0.58 0.2 4.410 0.1 3.8 10.17±1.011 0.7 5.0 11.40±0.912 1.1 3.8 9.80±1.113 0.9 3.8 9.50±0.614 0.5 3.8 9.17±1.721 6.0 0.6 10.4±0.523 3.4 1.424 40.0 0.126 0.2 6.227 1.2 1.228 4.2 1.1
＊該比的計(jì)算如前所述。
這些標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)程序的結(jié)果演示本發(fā)明的化合物在體外和在體內(nèi)二者的免疫抑制活性。在LAF試驗(yàn)程序中的正比例表明T細(xì)胞增生的抑制，因此演示了本發(fā)明化合物的免疫抑制活性。在不使用免疫抑制劑時(shí)，彈性皮膚植皮移植典型的排斥期為6-7天。當(dāng)用本發(fā)明的化合物處理時(shí)能增加存活時(shí)間，這進(jìn)一步演示了它們作為免疫抑制劑的實(shí)用性。
其于這些標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)程序的結(jié)果，這些化合物有用于治療或防止移植排斥，如腎、心臟、肝、肺、骨髓、胰(胰島細(xì)胞)、角膜、小腸、皮膚異源移植，和心臟瓣膜異體移植;在治療自身免疫疾病如狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無(wú)力，和多發(fā)性硬化癥;以及炎癥如牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢癥、腸炎、肺炎、氣喘和眼色素層炎。
因?yàn)楸景l(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)上相似于公開于U.S.P.5118678的雷怕霉素和雷怕霉素的氨基甲酸酯，并具有與U.S.P5118678公開的雷怕霉素和雷怕霉素的氨基甲酸酯的相似活性，本發(fā)明的化合物也認(rèn)為具有抗腫瘤活性、抗真菌活性和抗增生活性。因此本發(fā)明的化合物有用于治療硬腫瘤、真菌感染以及血管過(guò)分增生癥如restenosis和動(dòng)脈粥樣硬化。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物作為一種免疫抑制劑或抗炎劑使用時(shí)，希望它們可與一種或數(shù)種其它免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。這類其它免疫調(diào)節(jié)劑包括，但不限于咪唑硫嘌呤、皮質(zhì)甾類，如脫氫可的松、甲基脫氫可的松、環(huán)磷酰胺、雷怕霉素、cyclosporin A、FK-506、OKT-3和ATG。將本發(fā)明的化合物與誘導(dǎo)免疫抑制的這種其它藥或劑或治療炎癥條件相對(duì)合，達(dá)到所需效果的每種這類藥劑的量就可減少。這種結(jié)合療法的基礎(chǔ)是由Stepkowski所奠定的，他的結(jié)果表明，將雷怕霉素和cyclosporin在亞治療劑量下結(jié)合使用，可大為延長(zhǎng)心臟異源移植存活時(shí)間[Transplantation Proc.23507(1991)]。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)配制或與一種藥物載體配制以適合哺乳動(dòng)物的需要。藥物載體可以是固體或液體。
一種固體載體可以包括一種或數(shù)種可以作為香味劑、潤(rùn)滑劑、溶解劑、懸浮劑、填料、壓縮助劑、粘合劑或丸片分解劑的物質(zhì);它也可以是一種膠囊物質(zhì)。在粉末狀態(tài)，該載體是可與微粒活性成分混合在一起的微粒固體。在片劑狀態(tài)，活性成分與具有必要壓縮性能的一種載體按合適比例混合，并壓縮成所需形狀和大小。該粉末和片劑最好含有最高達(dá)99%的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、葡萄糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液、懸浮液、乳濁液、糖漿、甘香酒劑和加壓組合物?；钚猿煞挚梢匀苡诨驊腋∮谒幱靡后w載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或藥用油或脂。
液體載體可含合適的藥用添加劑，如溶解劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和非腸道施用液體載體的合適實(shí)例包括水(部分含上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一羥基醇類和多羥基醇類，如甘醇類)及其衍生物、和油類(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道施用，載體也可以是一種油性脂如油酸乙酯和肉豆寇酸異丙酯。無(wú)菌液體載體是用于作非腸道施用的無(wú)菌液體形式組合物。加壓組合物用的液體載體可以是鹵代烴或其它藥用推進(jìn)劑。
液體藥用組合物作為無(wú)菌溶液或懸浮液可以例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下注射方式使用。無(wú)菌溶液也可以靜脈內(nèi)方式施用。該化合物也可以液體或固體組合物形式口服施用。
本發(fā)明的化合物也可以常規(guī)栓劑形式以直腸方式施用。對(duì)于由鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入法施用，本發(fā)明的化合物也可配制成水溶液或部分水溶液，然后再以氣溶膠形式應(yīng)用。本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)使用對(duì)皮膚無(wú)毒的含活性化合物及對(duì)活性化合物惰性的載體的膚貼藥膏，從皮膚施用，并使之經(jīng)皮膚系統(tǒng)地吸入血管系統(tǒng)中。載體可以取任何形式，如膏狀物、藥膏、糊、膠、和閉合裝置。膏狀物和藥膏可以是粘液或半固體乳液，以水包油或油包水形式使用。由分散于石油或親水性石油的含活性成分的吸收性粉末組成的糊也可能是合適的。多種閉合裝置均可使用，以釋放活性成分入血流中，如包著含活性成分(加或不加載體)的貯器的半透膜，或含該活性成分的基質(zhì)。其它閉合裝置可見(jiàn)文獻(xiàn)。
此外，本發(fā)明的化合物可以溶液、膏或洗劑與含有0.1-5%最好2%的活性化合物的藥用載體配制在一起應(yīng)用，用于真菌影響的區(qū)域。
劑量的需要的變化根據(jù)所用的特定的組合物、施藥方式、存在癥狀的嚴(yán)重性和具體的治療對(duì)象。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物試驗(yàn)程序中得到的結(jié)果，每日活性化合物的注入量為0.1μg/Kg-100mg/kg，優(yōu)選0.001-25mg/kg，更好為0.01-5mg/kg。治療一般從比化合物最佳劑量小的劑量開始。然后逐漸增加劑量直至達(dá)到最佳效果。對(duì)于口服、非腸道、鼻用或支氣管施用的精確劑量決定于藥劑師憑其經(jīng)驗(yàn)及不同的治療對(duì)象。藥物組合物最好以單元?jiǎng)┝啃问剑缙瑒┗蚰z囊施用。這種形式，組合物被分為含有適當(dāng)量活性成分的單元?jiǎng)┝?單元?jiǎng)┝啃问娇梢允前b好的組合物，例如小包粉末、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含液體的小藥囊。該單元?jiǎng)┝啃问娇梢岳缡且环N膠囊或藥片本身，或它可以是合理數(shù)目的任何以包裹形式的這種組合物。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明代表性化合物的制備。
實(shí)例1氨基甲酸雷怕霉素42位酯2.0g雷怕霉素在10ml二氯甲烷和2ml干燥吡定中的溶液在氮?dú)夥罩欣鋮s至-78。向此溶液中加入662mg氯甲酸4-硝基苯基酯;得到的溶液在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?0小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠層析。用33%乙酸乙酯在正己烷中的溶液洗脫，得到2.07g雷怕霉素42碳酸對(duì)硝基苯基酯，為白色泡沫。
630mg雷怕霉素42碳酸對(duì)硝基苯基酯在25ml二氯甲烷中的溶液，在0℃用氨氣處理1小時(shí)。過(guò)濾得到黃懸浮液，并蒸發(fā)濾液。用硅膠層析殘余物。用25%正己烷在乙酸乙酯中溶液洗脫，給出430mg標(biāo)題化合物，為白色泡沫，mp101-103℃。
IR(KBr)3450(OH and NH)，1720(1內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺C＝0)，1460，1190，890，760 cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ4.6(s，2H，NH2)，3.40，3.33，3.14(全s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)956(M-)，590，364.
實(shí)例22-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯270mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在8ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃、在氮?dú)夥罩杏?1mg乙醇胺在0.5ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合物攪拌45分鐘。用120ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用INHCl，水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(2/1)洗脫給出85mg標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
IR(KBr)3430(OH，NH)，1720(1 內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1640(酰胺C＝0)，1520，1450，1240，1080，985 and 760cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)3.70(m，2H，-CH2-OH)，3.65(m，2H，-NH-CH2)，3.38，3.33，3.14(全s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1000(M-)，590，408，297.
下列代表性化合物可從雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯酯(接實(shí)例1公開的方法制得)和合適的胺，應(yīng)用實(shí)例2制備其標(biāo)題化合物的方法制備出來(lái)。
環(huán)己基氨基甲酸雷怕霉素42位酯萘基氨基甲酸1-(2-萘基乙基)氨基甲酸雷怕霉素42位酯3-氰基丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-羥基-六氟異丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-甲氧基羰基-2-(4-羥苯基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(2-羥基異惡唑基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯
2-甲氧基異丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-膦酰氧乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-亞磺基乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-甲氧基乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-羰基-3-(甲亞硫?；?丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1，3-(雙-乙氧羰基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-乙氧羰基-2-甲丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-丁氧羰基-2-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(4-羥苯基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(5-咪唑基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(苯氧羰基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-羰-2-甲基-2-膦酰氧乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-碳苯甲氧基-2-(苯甲氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(4-溴苯氧甲基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(苯基羰氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-丙基羰氧基-3-甲丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-苯甲氧羰基-3-(3-吲哚基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-丙氧羰基-3-(甲亞硫?；?丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(丁氧羰基)-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-((4-氯苯基)甲氧羰基)-2-(苯甲硫基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-1-(三氟甲基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(2-甲丙氧羰基)-2-氯乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-乙氧羰基-3-(氨基羰基)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(P-(2，3-二羥丙氧基)膦?；?乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-氰基-1-(乙氧羰基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-甲氧羰基-2-(羰基甲硫代)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯
1-苯氧羰基-1-(2-噻吩甲基)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-苯甲氧羰基-2-(硫代)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯4-(乙基硫代)丁胺雷怕霉素42位酯2-苯基硫乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-磺基硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-苯甲酰硫代乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-膦?；虼一被姿崂着旅顾?2位酯2-(甲基硫代)丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-乙氧羰基-2-亞硫酰乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(2-氯-6-氟苯基甲硫代)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯N-(2-咪唑基)氨基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(N，N-二丙氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(N，N-雙-(2-羥乙基)氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯2-(N-苯甲基-N-((3-乙基-5-甲基)-4-異惡唑基甲基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-((N-甲基-N-羰甲基)氨基)羰甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯氰基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-苯基-1-氰基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-氯-1-(苯基磺酰)甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-異喹啉基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1-(4-氯苯基)-1-(2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基))甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯。
實(shí)例32-(二甲氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯100mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯2ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮?dú)夥罩杏?4mgN，N-二甲基乙二胺在0.5ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，用MgSO4干燥。過(guò)濾后，在0℃、在氮?dú)夥罩袑⒃摱燃淄槿芤豪渲?℃，并用1.5ml 0.1NHCl在乙醚中的溶液處理。用過(guò)濾收集結(jié)晶物質(zhì)，用乙醚洗滌，在56℃真空干燥，給出80mg標(biāo)題化合物，為白色固體，它作為二水合鹽酸鹽分離出來(lái)。mp125-130℃(分解)。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1720(1內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1640(酰胺C＝0)，1450，1240，1090，and 980cm-1.NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ7.36(1H，-OC(O)NH)，3.34(m，2H，-NHCH2)，3.10(m，2H，CH2-N+H(CH3)2)，3.26，3.14，3.04(all s，3H，-OCH3)，2.76(s，6H，-N+H(CH3)2)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1027(M-)，590，435，167.
分析計(jì)算對(duì)于C56H89N3O14·HCl·2H2O;C，61.09;H，8.60;N，3.81.
實(shí)測(cè) C，61.06;H，8.55;N，3.91.
實(shí)例4氨基氨基甲酸雷怕霉素42位酯108mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在5ml二氯甲烷中的溶液，在冷至-10℃、在氮?dú)夥罩杏?.4mg肼在0.4ml二氯甲烷中的溶液處理。在-10℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合攪拌5小時(shí)。將黃色懸浮液過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，用硅膠層析黃色殘余物。用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脫，給出52mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp110-115℃。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0))，1640(酰胺C＝0)，1450，1090 and 750cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ3.37，3.34，3.14(all s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)971(M-)，590，167.
實(shí)例5羥基氨基甲酸雷怕霉素42位酯210mg鹽酸胲在3ml 1N KOH水溶液中的溶液，用3ml四氫呋喃稀釋。在-78℃、在氮?dú)夥罩袑⒃撊芤簲嚢?，并加?10mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯。在0℃在氮?dú)夥罩袑⒌玫降幕旌衔飻嚢?小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，再用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/己烷(2/1)洗脫給出20mg標(biāo)題化合物，為泡沫。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1740(內(nèi)酯C＝0)，1720(酮類 C＝0)，1640(酰胺C＝0)，1450，1100，985，750cm-1.1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ3.37，3.35，3.14(all s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)972(M-)，913，950.
實(shí)例62-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯210mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在8ml二氯甲烷中用的溶液在-10℃、在氮?dú)夥罩杏?22mg 2-(2-氨基乙基)吡啶在1ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用200ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用冰冷IN HCl、水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脫，給出70mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
IR(KBr)3400(OH and NH)，1720(內(nèi)酯和酮類C＝0)，1645(酰胺C＝0)，1450，1250，1090，1100 and 990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.52(d，J＝12 cps，1H，質(zhì)子 c)，7.59(t，1H，質(zhì)子 b)，7.12(m，2H，質(zhì)子 a)，3.32，3.31 and 3.12(each s，3H，OCH3)，3.58(t，2H，質(zhì)子 e)，2.97(t，2H，質(zhì)子 d)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1061(M-)，590，469.
實(shí)例72-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽330mg2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在1ml乙酸乙酯和4ml乙醚的混合物中的溶液，在-78℃、在氮?dú)夥罩杏?.5ml 1NHCl(氣)在乙醚中的溶液處理。立即生成鹽酸鹽。在-78℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合物繼續(xù)攪拌1/4小時(shí)。用過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌，在真空干燥，給出198mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp102-110℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1640(酰胺 C＝0)，1520，1450，1150，1100，990cm-1.
1H NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ 8.77(d，J＝12 cps，1H，質(zhì)子 c)，8.40(t，1H，質(zhì)子 b)，7.83(m，2H，質(zhì)子 a)，3.63(t，2H，質(zhì)子 3，3.00(t，2H，質(zhì)子 d)，3.43，3.29，3.03(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1061(M-)，590，469.
實(shí)例82-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸鹽16mg(0.16m mol)甲磺酸在1ml乙醚中的溶液，在-78℃、在氮?dú)夥罩?，被加?60mg(0.15m mol)2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在2ml乙酸乙酯和4ml乙醚中的溶液中。升溫到20℃、傾析去溶劑，用乙醚研磨殘余物三次。給出108g標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。mp95-110℃(分解)。
IR(KBr)3520，2950，1725，1650，1460，and 778 cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.74(d，1H，6吡啶基);3.35(s，3H，OMe);3.34(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.92(s，3H，甲磺酸鹽)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1061(M-)，590.
實(shí)例92-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯馬來(lái)酸鹽21mg(0.18m mol)馬來(lái)酸在1.0ml乙醚中的溶液，在-78℃、在氮?dú)夥罩?，被加?85mg(0.17m mol)2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在3ml乙酸乙酯和2ml乙醚中的溶液中。在加溫到15℃后、用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，傾析去溶劑，用乙醚研磨殘余物三次。過(guò)濾，用己烷稀釋濾液，并再過(guò)濾，給出標(biāo)題化合物，mp101-117℃。
IR(KBr)3430，2950，1725，1645，1460，and 870cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.76(d，1H，6-pyridyl);6.40(s，2H，馬來(lái)酸乙基);3.35(s，3H，OMe);3.34(s，3H，OMe);3.15(s，3H，OMe)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1061(M-)，590.
實(shí)例102-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯1.05g雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在20ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃、在氮?dú)夥罩杏?20mg 2-氨甲基吡啶在1ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合物攪拌3小時(shí)。用180ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3(3×30ml)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脫，給出560mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp94-97℃。
IR(KBr)3420(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺C＝0)，1520，1450，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.53(d，J＝12 cps，1H，質(zhì)子 d)，7.65(m，1H，質(zhì)子 c)，7.27(d，J＝12 cps，1H，質(zhì)子 a)，7.17(m，1H，質(zhì)子 b)，5.72(m，1H，-NH)，4.49(d，J＝10 cps，2H，質(zhì)子;e)，3.37，3.32，3.13(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1047(M-)，590，455.
實(shí)例112-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽305mg2-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯在1ml乙酸乙酯和4ml乙醚的混合物中的溶液，在-78℃、在氮?dú)夥罩杏?.55ml IN HCl溶液處理。立即形式結(jié)晶。在-78℃、在氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)混合物攪拌1/2小時(shí)。過(guò)濾收集固體物質(zhì)，用乙醚洗滌，真空干燥。給出270mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp109-113℃(分解)。
IR(KBr)3430(OH，NH)，1740(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1520，1455，1250，1100，995cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.70(d，J＝12 cps，1H，質(zhì)子 d)，8.28(t，1H，質(zhì)子 c)，7.91(t，1H，質(zhì)子 b)，7.69(t，1H，質(zhì)子 b)，7.65(d，1H，質(zhì)子 a)，4.39(d，2H，質(zhì)子 e)，3.28，3.14，3.05(each s，3H，-OCH3)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1061(M-)，590，469.
實(shí)例123-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯按實(shí)例6的步驟制備標(biāo)題化合物，mp109-111℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1450，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.53(m，2H，質(zhì)子 c)，7.65(m，1H，質(zhì)子 b)，7.26(m，1H，質(zhì)子 a)，4.39(d，J＝12 cps，2H，質(zhì)子 e)，3.36(m)，3.32(s)，3.12(s)(all 3H，-OCH3)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1047(M-)，590.
實(shí)例133-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽按實(shí)例7的步驟制備標(biāo)題化合物，mp106-110℃(分解)。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1460，1250，1110，990 cm-1.
1H NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ 8.71(m，2H，質(zhì)子 c)，8.25(d，J＝12 cps，1H，質(zhì)子 a)，7.91(m，1H，質(zhì)子 b)，4.34(d，2H，質(zhì)子 e)，3.26，3.14，3.04(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1047(M-)，590.
實(shí)例144-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯按實(shí)例6的步驟制備標(biāo)題化合物，mp109-113℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1520，1450，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 8.56(d，J＝12 cps，2H，質(zhì)子 b)，7.24(d，J＝12 cps，2H，質(zhì)子 a)，4.40(d，J＝13 cps，2H，質(zhì)子 c)，3.38，3.33，3.14(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1047(M-)590.
實(shí)例154-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽按實(shí)例7的步驟制備標(biāo)題化合物，mp109-114℃
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1510，1455，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.81(d，J＝13 cps，2H，質(zhì)子 b)，7.81(d，J＝13 cps，2H，質(zhì)子 a)，4.43(d，J＝12 cps，2H，質(zhì)子 e)，3.30，3.14，3.04(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1047(M-)，590.
實(shí)例162-呋喃基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯按實(shí)例6的步驟制備標(biāo)題化合物，mp103-105℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1645(酰胺 C＝0)，1520，1460，1250，1100，990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 7.35(d，1H，質(zhì)子 b)，6.32(m，1H，質(zhì)子 a)，6.24(d，1H，質(zhì)子 c)，4.36(d，J＝13 cps，2H，質(zhì)子 e)，3.36，3.33，3.14(each s，3H，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1036(M-)，590.
實(shí)例172-哌啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸鹽由實(shí)例10的化合物和甲磺酸制備標(biāo)題化合物，并以三水合物分離出來(lái)。mp92-95℃。
IR(KBr)3400(OH，NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1640(酰胺 C＝0)，1520，1450，1450，1240-1160(磺酸鹽)，1100，1040(磺酸鹽)，990cm-1.
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.72(d，J＝13 cps，1H，質(zhì)子 e)，8.31(t，1H，質(zhì)子 c)，7.93(t，1H，-NH)，7.73(t，1H，質(zhì)子 b)，7.69(d，J＝15 cps，1H，質(zhì)子 a)，4.44(d，J＝10)cps，2H，質(zhì)子 f)，3.29 3.14，3.04(each s，3H，-OCH3)，2.31(s，3H，
)ppm分析 C59H29N3O17S1·3H2O 的C/H/N計(jì)算 59.12/7.99/3.50實(shí)測(cè) 59.48/7.95/3.41
實(shí)例184-羥丁基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮?dú)夥罩杏?00mg4-氨基丁醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑ⅫS色溶液攪拌2小時(shí)。用120ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用IN HCl、水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(2/1)洗脫，給出245mg標(biāo)題化合物，為固體。mp105-108℃。
IR(KBr)3420(OH and NH)，1720(內(nèi)酯和酮類C＝0)，1650(酰胺 C＝0)，1530，1455，1250，1110 and 990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 3.65(t，2H，-CH2OH)，3.2(m，2H，-NHCH2-)，3.37，3.33 and 3.14(all s，3H each，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1028(M-)，996，590，436，167.
實(shí)例19(S)-1-甲基-2-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮?dú)夥罩杏?00mg(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑ⅫS色溶液攪拌2小時(shí)。用200ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用IN HCl、水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脫，給出156mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp99-103℃。
IR(KBr)3440(OH and NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1650(酰胺C＝0)，1520，1455，1110 and 995cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)3.70(m，2H，-CH2OH)，3.38，3.20，and 3.16(all s，3H each，-OCH3)，1.15(d，3H，
)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1014(M-)，983，590 422，167.
實(shí)例20(R)-1-甲基-2-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮?dú)夥罩杏?00mg(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑ⅫS色溶液攪拌2小時(shí)。用200ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脫，給出260mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp102-106℃。
IR(KBr)3440(OH and NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1650(酰胺 C＝0)，1520，1460，1110 and 1000cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.70(m，2H，-CH2OH)，3.37，3.33 and 3.14(all s，3H，-OCH3)，1.17(d，3H，
)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1014(M-)，893，590.
實(shí)例212-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯600mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在7.5ml二氯甲烷中的溶液，在0℃、在氮?dú)夥罩袑⒂?00mg2-(2-氨乙氧基)乙醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃、在氮?dú)夥罩袑ⅫS色溶液攪拌1.5小時(shí)。用150ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3水溶液，IN HCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脫，給出265mg標(biāo)題化合物，為固體。mp100-102℃。
IR(KBr)3430(OH and NH)，1720(內(nèi)酯和酮類 C＝0)，1650，1520，1455，1110，1020 and 990cm-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.74(t，2H，-CH2OH)，3.58(m，6H，-CH2OCH2CH2-O-)，3.38，3.33 and 3.14(all s，3H each，-OCH3)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1044(M-)，590，452，167.
實(shí)例224-(2-羥乙基)哌嗪-1-羥酸雷怕霉素42位酯將1-(2-羥乙基)哌嗪(130mg，1.0m mol)在1ml干燥二氯甲烷中的溶液，在-8℃，在氮?dú)夥罩校拥?30mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯(0.31m mol)在6ml干燥二氯甲烷中的溶液中，并在-8℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水/鹽水之間分配，水相部分用二氯甲烷萃取，合并的有相部分用鹽水洗滌，再用MgSO4干燥，并蒸發(fā)，得到白色固體泡沫。用2%甲醇于二氯甲烷的溶液經(jīng)硅膠閃層析，得到140mg標(biāo)題化合物，為白色固體，mp112-120℃。
IR(KBr)3450，2950，1725，1650，1460，1250 and 995cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.64(t(J＝5.2Hz)，2H，Hd);3.51(broad，4H，Ha);3.39(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.57(t(J＝5.2Hz)，2H，Hd);2.49(broad，4H，Hb)ppm.MS(負(fù)離子FAB)m/z at 1069(m-)，590.
實(shí)例234-(3-羥丙基)哌嗪-1-羥酸雷怕霉素42位酯將1-(3-羥丙基)哌嗪(130mg，0.90m mol)在2ml干燥二氯甲烷中的溶液，在-5℃，在氮?dú)夥罩?，加?20mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.30m mol)在6ml二氯甲烷中的溶液中，并在攪拌下溫?zé)嶂?0°。4小時(shí)后，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水/鹽水之間分配。有機(jī)相部分用鹽水洗滌，用甲醇(2.0-3.0%)在二氯甲烷中溶液經(jīng)硅膠閃層析，得到115mg標(biāo)題化合物，為白色固體，mp104-113℃。
IR(KBr)3430，2930，1715，1640，1450，1240，and 985cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.81(t(J＝5.2Hz)，2H，Hd);3.49(broad，4H，Ha);3.38(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.13(s，3H，OMe);2.62(t(J＝5.4Hz)，2H，Hc);2.48(broad，4H，Hb)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1083(M-)，590.
實(shí)例24[3-[雙(2-羥乙基)氨基]丙基]氨基甲酸雷怕霉素42位酯將N-(3-氨丙基)二乙醇胺(130mg，0.80m mol)在2ml二氯甲烷中的溶液，在0℃，在氮?dú)夥罩?，加?30mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.31m mol)在8ml二氯甲烷中的溶液中，并在此溫度下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷/鹽水之間分配;有機(jī)相部分用鹽水洗滌，并用5%甲醇在二氯甲烷中溶液經(jīng)硅膠閃層析，得到150mg標(biāo)題化合物，為白色固體，mp93-107℃。 IR(KBr)3420，2935，1715，1640，1450 and 985cm-1.
NMR(CDCl3，400MHz)δ 5.69(broad，1H，Hj);3.67(mult，6H，He and Hh);3.36(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.68(mult，6H，Hf and Hg)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1101(M-)，590.脆性
實(shí)例25二羥異丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯將600mg絲氨醇在3ml甲醇中的溶液，在-10℃，在氮?dú)夥罩?，加?50mg雷怕霉素42位碳酸對(duì)硝基苯基酯在1ml氯仿中的溶液中，并在-10℃氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用120ml氯仿稀釋，用水(3×20ml)洗滌，再用MgSO4干燥，并蒸發(fā)溶劑，用硅膠層析殘余物，用乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到90mg標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，mp108-113℃。
IR(KBr)3450(OH and NH)，1730(內(nèi)酯和酮類)，1655(酰胺 C＝0)，1520，1460，1250，1100，1000 CM-1.
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 4.69(m，1H，C-42 質(zhì)子)，3.75-3.84(m，4H，-CH2-)ppm.MS(負(fù)離子FAB)1030(M-)，590，438.
實(shí)例26嗎啉-4-羧酸雷怕霉素42位酯將95mg嗎啉(1.1m mol)在1ml干燥二氯甲烷中的溶液，在-5℃，在氮?dú)夥罩校拥?30mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.31m mol)在6ml二氯甲烷中的溶液中，并在-5℃攪拌4.5小時(shí)，20℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水/鹽水之間分配，有機(jī)相部分用鹽水洗滌;并用甲醇(1.0-1.6%)在二氯甲烷中的溶液經(jīng)硅膠閃層析，得到70mg產(chǎn)物，為白色固體，mp105-115℃。
IR(KBr)3450，2950，1710，1650，1250，and 993cm-1.
NMR(CDCl3，400MHz)δ 3.64(4H，3-嗎啉);3.46(t(J＝4.9Hz)，4H，2-嗎啉);3.37(s，3H，OMe);3.32(s，3H，OMe);3.12(s，3H，OMe)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1026(M-)，590.
實(shí)例274-甲基哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯將95mg1-甲基哌嗪(0.95m mol)在2ml二氯甲烷中的溶液，在0℃，在氮?dú)夥罩?，加?10mg雷怕霉素42(4-硝基苯基)碳酸酯(0.29m mol)在6ml二氯甲烷的溶液中，并在0℃攪拌2小時(shí)及20°攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水/鹽水之間分配。有機(jī)相部分用鹽水洗滌，并用甲醇(2.0-3.0%)在二氯甲烷中的溶液經(jīng)硅膠閃層析，得到120mg產(chǎn)物，為白色固體，mp108-116℃。
IR(KBr)3450，2945，1710，1650，1460，1240，1110，and 990cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.50(broad，4H，2-哌嗪);3.39(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.36(broad，4H，3-哌嗪);2.30(s，3H，NMe)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1039(M-)，590.
實(shí)例28哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯將190mg(2.2m mol)哌嗪在4ml二氯甲烷中的溶液，在0℃，在氮?dú)庀?，加?50mg雷怕霉素42-(4-硝基苯基)碳酸酯(0.51m mol)在12ml二氯甲烷的溶液中，并攪拌45分鐘。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水/鹽水之間分配，用鹽水洗滌并用5%甲醇在二氯甲烷中的溶液經(jīng)硅膠閃層析，得到350mg標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，mp120-131℃。
IR(KBr)3460，2950，1705，1650，1460，1245，and 990cm-1.
NMR(CDCl3，400 MHz)δ 4.8(broad，1H，NH);3.46(broad，4H，哌嗪);3.39(s，3H，OMe);3.33(s，3H，OMe);3.14(s，3H，OMe);2.83(broad，4H，3-哌嗪)ppm.
MS(負(fù)離子FAB)1025(M-)，590.
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥用鹽
其中R1和R2獨(dú)自為H，-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B，
R3，R4，R5和R6獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、2-7碳(C)鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-OR7、SR7、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7、或Ar；B是2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、-OR7、-SR7、CN、-COR7、-CONHR7、OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7，或Ar；R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C環(huán)烷基或Ar；R9和R10獨(dú)自為1-6C烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar；A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-PR7-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-；Ar是萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吲哚基、噻唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二橋氧基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基或吡咯烷基；其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基含1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H；-
是含氮的飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，并可以由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氧基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H條件是R1和R2不同時(shí)為H；m=0-6； p=O-1；n=0-6； q=O-1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CO-
。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中-CO-
是也可以由嗎啉基或哌嗪基取代的。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-(3-羥丙基)哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是4-甲基哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是嗎啉-4-羧酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是哌嗪-1-羧酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
10.一種結(jié)構(gòu)如下的化合物或其藥用鹽
其中R1和R2獨(dú)自為H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;R3，R4，R5和R6獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;B是羥基、-SR7、CN、-COR7、-CONH2、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-PR7-、或-P(O)(R7)-;R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;Ar是萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并二橋氧基、其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;條件是R1和R2不同時(shí)為H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中p＝0，B是Ar。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中m＝2，n＝0，p＝1，q＝1，以及A是-O-或-NR7。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-(二甲氨基)乙基氨基甲酸雷怕霉素的42位酯或其藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是氨基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是羥基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-(吡啶-2-基)-乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯馬來(lái)酸鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是3-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是3-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是4-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是4-吡啶基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯鹽酸鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-呋喃基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-呋喃基甲基氨基甲酸雷怕霉素42位酯甲磺酸鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是4-羥丁氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是(S)-1-甲基-2-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是(R)-1-甲基-2-羥乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是2-(2-氨乙氧基)乙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是二羥基異丙基氨基甲酸雷怕霉素42位酯或其藥用鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，它是[3-[雙(2-羥乙基)氨基]丙基]氨基甲酸雷怕雷素42位酯或其藥用鹽。
37.一種經(jīng)過(guò)施用免疫抑制量的結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥用鹽，進(jìn)行誘導(dǎo)免疫抑制的方法
其中R1和R2獨(dú)自為H，-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;
R3，R4，R5和R6獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、2-7碳(C)鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-OR7、SR7、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7、或Ar;B是2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、-OR7、-SR7、CN、-COR7、-CONHR7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7，或Ar;R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C環(huán)烷基或Ar;R9和R10獨(dú)自為1-6C烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PR7-、-CO-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-;Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吲哚基、噻唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二橋氧基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基或吡咯烷基;其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;-
是含氮的飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，并可以由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;條件是R1和R2不同時(shí)為H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中誘導(dǎo)的免疫抑制作用被用于防止或治療移植排斥或寄主移植病。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中誘導(dǎo)的免疫抑制作用被用于治療自身免疫疾病，炎癥或血管過(guò)分增生癥。
40.一種經(jīng)過(guò)施用免疫抑制量的結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥用鹽，進(jìn)行誘導(dǎo)免疫抑制的方法
其中R1和R2獨(dú)自為H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;R3，R4，R5和R6獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;B是羥基、-SR7、CN、-COR7、-CONH2、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO2-、-PR7-或-P(O)(R7)-;R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并二橋氧基、其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的<p>檢測(cè)數(shù)據(jù)
檢測(cè)結(jié)果經(jīng)檢測(cè)，本發(fā)明的潤(rùn)滑油的各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到GB11121-89(L-EQC汽油機(jī)油產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn))QC-30級(jí)潤(rùn)滑油的要求。通過(guò)最大無(wú)卡咬負(fù)荷(PB)值的對(duì)比，可以看出其油膜強(qiáng)度明顯高于普通QC-30級(jí)潤(rùn)滑油，并達(dá)到SH0350-92規(guī)定的普通車用齒輪油油膜強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)。</p>-CONHR7、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、NHSO2R7或Ar;B是2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、-OR7、-SR7、CN、-COR7、-CONHR7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R7，或Ar;R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、3-8C環(huán)烷基或Ar;R9和R10獨(dú)自為1-6C烷基、2-7C鏈烯基、2-7C炔基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、2-12C烷硫基烷基、2-12C烷氨基烷基、3-12C二烷氨基烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-CF3、-COR7、-CO2R7、-CONHR7-、SO2R7，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PR7-、-CO-、-NHCO-、-NHSO-，或-P(O)(R7)-;Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吲哚基、噻唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并吡喃基、苯[b]并硫酚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二橋氧基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基或吡咯烷基;其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;
是含氮的飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，并可以由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、3-12C二烷氨基烷基、1-6C羥烷基、2-12C烷氧基烷基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;條件是R1和R2不同時(shí)為H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
42.一種用作為免疫抑制劑的藥物組合物，包括免疫抑制量的結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥用鹽和一種藥用載體
其中R1和R2獨(dú)自為H，或-CONH-[(CR3R4)m(-A-(CR5R6)n)p]q-B;R3，R4，R5和R6獨(dú)自為H、1-6碳(C)烷基、7-10C芳烷基、3-8C環(huán)烷基、-OR7、SR7、囟素、-CN、-NO2、-CF3、-COR7、CONH2、-SO2R7、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8、或Ar;B是羥基、-SR7、CN、-COR7、-CONH2、-OSO3R7、-NR7R8、-NHCOR7、-NHSO2R8，或Ar;A是-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-PR7-或-P(O)(R7)-;R7和R8獨(dú)自為H、1-6C烷基、7-10C芳烷基、或Ar;Ar是萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫代萘基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并二橋氧基、其中該Ar基還可以是由選自下列的基團(tuán)進(jìn)行單、雙或三取代的1-6C烷基、7-10C芳烷基、1-6C烷氧基、氰基、囟素、硝基、2-7C烷酯基，三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基1-6C的二烷氨基、1-6C烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H;條件是R1和R2不同時(shí)為H;m＝0-6;n＝0-6;p＝0-1;q＝0-1。
全文摘要
通式如上的化合物或其藥用鹽，可用作免疫抑制、抗炎、抗真菌、抗增生和抗腫瘤劑。通式中R
文檔編號(hào)C07DGK1091135SQ9311911
公開日1994年8月24日 申請(qǐng)日期1993年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月13日
發(fā)明者W·-L·高, R·L·福格爾, M·A·阿布-加比亞 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司