專利名稱：：胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的胺衍生物，并涉及它們的制備方法以及含它們的藥用組合物和它們在醫(yī)學上的用途。具體來講，本發(fā)明涉及5-氨基烷基-1，4-苯并二氮雜衍生物，它們能調(diào)節(jié)哺乳動物的促胃液素和/或縮膽囊素(CCK)的作用。因此，本發(fā)明提供通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽式中R1代表CH2CONR5R6或CH2COR7;R2代表可被1個或2個選自下述的取代基取代的苯基基團鹵素、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、氨基、取代的氨基、羥基、烷氧基、亞甲二氧基、烷氧基羰基、噁唑基或噁二唑基;A代表C1-4直鏈或支鏈的亞烷基鏈;R3和R4各自代表氫或C1-4烷基，或者R3與R4和連接它們的氮原子一起形成一個飽和的5-7元雜環(huán)，該環(huán)還可以含有選自氧、硫或氮的雜原子;R5代表氫或C1-4烷基;R6代表C1-4烷基或可被鹵素取代的苯基，或者R5與R6和連接它們的氮原子一起形成一個飽和的5-7元雜環(huán)，該環(huán)可以被1或2個甲基基團取代或者與苯環(huán)稠合;R7代表選自C1-4烷基或可被取代的苯基基團;R8代表氫或鹵原子;n是0，1或2。很明顯，式(Ⅰ)化合物具有至少一個不對稱碳原子(即二氮雜環(huán)的3位的碳原子)，因此本發(fā)明化合物包括所有的立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物。在式(Ⅰ)化合物中，作為基團或基團的一部分的烷基一詞是指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。式(Ⅰ)化合物定義中的鹵素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。當R7代表C1-4烷基時，合適的基團包括例如叔丁基。當R7代表可被取代的苯基時，合適的基團的例子包括苯基或者被甲基基團取代的苯基如2-甲基苯基。若NR5R6代表5-7元飽和雜環(huán)，則可以是例如吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或六亞甲基亞氨基，這些環(huán)可以被1或2個甲基基團取代，例如2，5-二甲基吡咯烷子基，3，3-二甲基吡咯烷子基，3，3-二甲基哌啶子基或4，4-二甲基哌啶子基。若NR5R6代表與苯環(huán)稠合的飽和雜環(huán)，則可以是例如選自下列的基團若NR3R4代表5-7元飽和雜環(huán)，則可以是例如吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代、硫代嗎啉及其氧化物、哌嗪子基(piperazino)或其N-取代的衍生物如N-甲基哌嗪子基或N-烷氧基羰基哌嗪子基。若R3和R4代表C1-4烷基，合適的基團的例子包括甲基、乙基、異丙基、丙基或正丁基。式(Ⅰ)化合物中的亞烷基鏈A最好是直鏈的亞烷基，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基或亞丁基。當R8代表鹵素時，合適的基團的例子包括氯或氟。噁唑基是指1，3-噁唑基基團，該基團通過2位或5位的碳原子與分子的其余部分相連。噁二唑基是指1，2，4-噁二唑基基團，該基團通過3位或5位的碳原子與分子的其余部分相連。在式(Ⅰ)化合物中取代的氨基是指C1-4烷基氨基例如異丙基氨基，二C1-4烷基氨基例如二甲基氨基，C1-4鏈烷酰氨基或C1-4烷氧基羰基氨基如叔丁氧基羰基氨基。當R2是含1個取代基的苯基時，該取代基最好是在間位或?qū)ξ?。?yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括式中R1代表CH2CONR5R6基團的式(Ⅰ)化合物，其中，特別優(yōu)選的化合物是式中R5和R6為以下定義的那些式(Ⅰ)化合物R5代表甲基或乙基且R6代表苯基或被鹵原子取代的苯基如2-氯苯基或最好是4-氟苯基，或者NR5R6代表選自下列的飽和雜環(huán)吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基，3，3-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基或1-四氫喹啉子基(1-tetrahydroquinolino)。另一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是式中A代表亞甲基或1，2-亞乙基鏈且尤其是亞甲基鏈的式(Ⅰ)化合物。優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物還有式中NR3R4代表選自下列5-7元飽和雜環(huán)基團的式(Ⅰ)化合物吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代、硫代嗎啉代或N-甲基哌嗪子基;其中，特別優(yōu)選的化合物是NR3R4代表嗎啉代的那些式(Ⅰ)化合物。優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物還有式中R2是可被1個或2個選自下列的基團取代的苯基基團的式(Ⅰ)化合物鹵素如氟、烷基如甲基、烷氧基例如甲氧基、氨基、氰基、羥基、噁唑基、三氟甲基或1，2，4-噁二唑-3-基;其中，最優(yōu)選的化合物是R3為被氟、噁唑-5-基或尤其是甲氧基取代的苯基的那些式(Ⅰ)化合物。優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物還有式中R8是氟或氯或尤其是氫的式(Ⅰ)化合物。所提供的式(Ⅰ)化合物中一組優(yōu)選的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物R1是基團CH2CONR5R6，其中R5和R6的定義同上;R8代表氫;基團A和NR3R4的定義同上;以及R2是可被1個或2個選自下列的取代基取代的苯基基團鹵素、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、氨基、取代的氨基、羥基、烷氧基、亞甲二氧基或烷氧基羰基。還有一組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物R1代表基團CH2CONR5R6，A代表亞甲基鏈，NR3R4代表5-7元飽和雜環(huán)，該環(huán)可以另含有選自氧、硫或氮的雜原子。在這組化合物中，特別優(yōu)選的化合物包括式中取代基為如下定義的化合物R5是甲基或乙基且R6是可被氟或氯取代的苯基，或者NR5R6代表吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、3，3-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基或1-四氫喹啉子基;R2代表可被1個或2個選自下列的基團取代的苯基氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、噁唑-5-基或1，2，4-噁二唑-3-基以及R8代表氫或者R8代表氟或氯且n是1。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括下列化合物及其對映體;以及它們的生理上可接受的鹽2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺;N-甲基-2-[5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-3-(3-苯基脲基)-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基]-N-苯基乙酰胺;N-甲基-2-｛5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-3-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2，3-二氫苯基[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-苯基乙酰胺;2-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺;1-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]-3-(3-噁唑-5-基苯基)脲;N-乙基-N-(4-氟苯基)-2-｛3-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝乙酰胺。式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽包括例如由藥學上可接受的無機酸或有機酸形成的常規(guī)鹽以及季銨酸加成鹽。合適的鹽的例子包括下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸如草酸，盡管本身不是藥學上可接受的，但可用于制備可用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽。下文中所提到的本發(fā)明化合物既包括式(Ⅰ)化合物，也包括其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)哺乳動物的促胃液素和/或CCK的作用。具體來講，本發(fā)明化合物是促胃液素和/或CCK的拮抗劑。本發(fā)明化合物已被證明為促胃液素的拮抗劑，這通過它們在鼠離體胃粘膜上抑制五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌的能力得到證實，所用方法見J.J.Reeves和R.StablesBr.J.Pharmac.，1985，86，第677-684頁。本發(fā)明化合物也被證明是CCK、尤其是CCK-B受體的拮抗劑，這例如通過這些化合物在豚鼠離體回腸縱肌腸肌叢上并在CCK-A拮抗劑存在下抑制CCK-4的收縮作用的能力得到證實。該豚鼠離體回腸縱肌腸肌叢的制備和應用見K-HBuchheit等NauynSchmeideberg′sArch.Pharmacol，(1985)，329，第36-41頁和V.L.Lucaites等(1991)J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，695-703。本發(fā)明化合物對CCK-B受體的親和力也用由GDalFornoto等(J.PharmacolExp.Ther261，1056-1063，1992)所述的豚鼠皮質(zhì)測定法進行了測定。因此本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防哺乳動物、尤其是人類的疾病，其對促胃液素或CCK的改善作用具有治療價值。因此本發(fā)明化合物可用于治療胃腸的病癥，尤其是那些在降低胃酸性時有益的病癥。這些病癥包括消化道潰瘍、反流性食管炎和ZollingerEllison綜合癥。它們也可用于治療胃腸的病癥如過敏性腸綜合癥、過度的胰腺分泌、急性胰腺炎、能動性障礙(motilitydisorders)、竇G細胞增生、基底粘膜增生或胃腸腫瘤。本發(fā)明化合物也可用于治療涉及CCK和/或促胃液素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。例如焦慮病癥(包括恐慌病癥、曠野恐怖癥、社交恐怖癥(socialphobia)、單純性恐怖癥、強迫觀念與行為的病癥、創(chuàng)傷后應激反應障礙(posttraumaticstressdisorder)和普通的焦慮病癥)，抑郁癥，遲發(fā)的運動障礙，巴金森氏病或精神病。它們也可以用于治療藥物或物質(zhì)濫用成癮性和脫癮、圖雷特氏綜合癥或食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)機能不良;以及可用于治療某些早期的食管、胃、腸和結(jié)腸腫瘤。本發(fā)明化合物也可以用于直接誘導止痛，或增強鴉片制劑或非鴉片制劑處理的止痛作用以及麻醉即痛覺喪失。因此本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物，它們用于治療，特別是對人的醫(yī)療。另一方面，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在生產(chǎn)藥物方面的用途所述藥物用于治療改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治療價值的疾病。本發(fā)明還提供治療哺乳動物、包括人的方法，特別是治療改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治療價值的疾病;所述方法包括給病人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當懂得，本文提到的治療包括預防以及治療已患的疾病或已有的癥狀。還應當知道，本發(fā)明化合物在治療時所需的用量將隨待治病癥的性質(zhì)和病人的年令及情況而變，但最終應由主治醫(yī)師或獸醫(yī)來定。然而成人所用的治療劑量一般應在每天1-2000mg的范圍內(nèi)，例如每天10-500mg?？梢苑奖愕貙⑺璧膭┝恐瞥蓡蝿┝啃问交蛘甙催m當?shù)拈g隔服用的均分劑量形式，例如每天2、3、4或更多個的亞劑量形式。對哺乳動物具CCK拮抗作用的本發(fā)明化合物也可以用作飼料添加劑，日劑量在約1-10mg/kg時可增強哺乳動物的食物吸收。盡管本發(fā)明化合物可以原化學制品形式被服用而用于治療，但最好是將該活性成分制成藥用制劑。因此，本發(fā)明還提供含有式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體的藥用制劑，所述藥用制劑還可以含有其它治療用和/或預防用成分。載體必須是“可接受的”，其意義在于該載體可與制劑中的其它成分配伍且對其接受者無害。本發(fā)明組合物包括特別是配制成供口服、頰含(buccal)、腸道外、植入或直腸給藥的藥用組合物形式。優(yōu)選口服給藥。供口服的片劑和膠囊劑可以含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅，崩解劑如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉，或潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可按本領(lǐng)域公知的方法包衣。口服液體制劑可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑形式，或者可以被制成供用前用水或其它適宜的溶媒臨時配制的干燥產(chǎn)品。這樣液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如助懸劑如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖的糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯或阿拉伯膠，非水溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分餾的椰子油、油的酯、丙二醇或乙醇，和防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或抗壞血酸。該組合物也可以被制成例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。就頰含給藥而言，該組合物可以是按常規(guī)方法制成的片劑或錠劑形式。本發(fā)明組合物可以被制成腸道外用形式經(jīng)注射或連續(xù)輸注給藥。注射用制劑可以被制成安瓿中的單劑形式，或者是裝入加有防腐劑的多劑容器中的多劑形式。該組合物可以是在油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液、或乳劑形式，而且可以含有調(diào)配劑(formulatoryagents)如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠蹌┬问?，供用前用合適的溶媒如滅菌、無熱原水臨時配制。本發(fā)明組合物也可以被制成長效制劑。該長效制劑可以經(jīng)植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射給藥。因此，例如本發(fā)明化合物可以用適宜的聚合或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂來配制，或者被制成微溶性的衍生物如微溶性鹽的形式。本發(fā)明組合物可以含有0.1-99%的活性成分，對于片劑和膠囊劑，活性成分的含量宜在30-95%之間，而對于液體制劑來說，活性成分的含量宜在3-50%的范圍內(nèi)。通式(Ⅰ)化合物及其鹽可用下文中簡述的通法來制備。在下文中，除非另有說明，基團R1-R8均按式(Ⅰ)化合物中的定義。式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅱ)化合物與胺R2NH2(式中R2的定義同式(Ⅰ)中定義)反應來制備，所述式(Ⅱ)化合物的結(jié)構(gòu)如下(Ⅱ)式中R1、R3、R4和A的定義同式(Ⅰ)，以及R9是離去基團。適宜的離子基團R9的例子包括1-咪唑或可被取代的苯氧基基團。該反應宜在適當?shù)娜軇┲杏谑覝刂寥軇┑幕亓鳒囟认逻M行，所述溶劑包括例如鹵代烴(如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，或者它們的混合物。在該方法的式(Ⅱ)化合物為式中R9是1-咪唑基團的式(Ⅱ)化合物的具體情況下，這個化合物可以就地生成。在這種情況下，胺R2NH2在上述條件下并在羰基二咪唑存在下與下式(Ⅲ)化合物反應(Ⅲ)。式(Ⅱ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物來制備。因此，式中R9是1-咪唑的式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅲ)化合物與羰基二咪唑在合適的溶劑中于適當?shù)臏囟确磻獊碇苽?，所述溶劑包括例如鹵代烴(例如二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)，所述溫度在0-80℃的范圍內(nèi)，以室溫為宜。式中取代基為如下定義的式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅲ)化合物與合適的鹵代甲酸酯R9COHal(式中Hal是氯或溴)反應來制備R1、R3、R4和A的定義同式(Ⅰ)，R9是可被取代的苯氧基基團。該反應最好在下述條件下進行在堿例如叔胺象三乙胺或吡啶存在下，并在溶劑如鹵代烴如二氯甲烷中。式(Ⅰ)化合物也可以通過式(Ⅲ)化合物(式中R1、R3、R4和A的定義同式(Ⅰ))與異氰酸酯R2NCO或氨基甲酰氯R2NHCOCl(式中R2的定義同式(Ⅰ))反應來制備。該反應宜在0-80℃的溫度范圍內(nèi)并在適宜的溶劑中進行，所述溶劑包括例如鹵代烴(如二氯甲烷)、醚(如四氫呋喃)或腈(例如乙腈)，或者它們的混合物。式(Ⅲ)化合物可以通過相應的式(Ⅳ)氨基甲酸芐酯的氫解來制備，所述式(Ⅳ)氨基甲酸芐酯的結(jié)構(gòu)如下(Ⅳ)式中R1和R2的定義同上。氫解可以用催化氫化條件用適宜的金屬催化劑如鈀/碳在溶劑如醇象甲醇中來實施。該反應宜在甲酸銨存在下于20-100℃的溫度范圍內(nèi)實施。式(Ⅳ)化合物可以通過相應的下式(Ⅴ)氨基甲酸酯的烷基化來制備(Ⅴ)該烷基化反應最好用下述反應來完成用強堿如氫化鈉在極性質(zhì)子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中處理式(Ⅴ)化合物，然后與烷基化劑R1L反應，所述烷基化劑R1L中，R1的定義同式(Ⅰ)，L是離去基團例如鹵素，如氯或溴。該反應最好在-30-40℃的溫度范圍內(nèi)進行。式(Ⅴ)化合物可以通過下式(Ⅵ)酮衍生物的環(huán)化來制備。該環(huán)化可以通過下述反應來完成用氨在適宜的溶劑例如醚(如四氫呋喃)中處理式(Ⅵ)化合物，然后與乙酸鈉在冰乙酸中反應。式中A是亞甲基基團的式(Ⅳ)化合物也可以通過式(Ⅶ)化合物與胺R3R4NH反應來制備，所述反應最好在溶劑例如鹵代烴象二氯甲烷中進行，所述式(Ⅶ)化合物的結(jié)構(gòu)如下(Ⅶ)式中R1的定義同式(Ⅰ)。式(Ⅶ)化合物可以通過下式(Ⅷ)化合物的溴化來制備該溴化反應可以用試劑如N-溴丁二酰亞胺或5，5-二溴巴比土酸來完成。式中A是1，2-亞乙基基團的式(Ⅳ)化合物可以由式(Ⅷ)化合物和胺HNR3R4及甲醛在常規(guī)曼尼希反應條件下來制備。式(Ⅷ)化合物可以通過式(Ⅸ)化合物的烷基化來制備，所用條件與上述由化合物(Ⅴ)制備相應的式(Ⅳ)化合物的相同，所述式(Ⅸ)化合物的結(jié)構(gòu)如下式(Ⅵ)化合物可以通過下式氨基酮(Ⅹ)與下式苯并三唑衍生物(Ⅺ)的縮合來制備該縮合反應可以用常規(guī)方法來完成，例如將(Ⅹ)在二環(huán)己基碳二亞胺存在下在溶劑如四氫呋喃中與(Ⅺ)反應。式(Ⅹ)化合物是已知化合物，或者可以用所述用于制備已知化合物的類似的方法來制備。式中A是亞甲基基團的式(Ⅰ)化合物也可以通過溴甲基衍生物(Ⅻ)與胺R3R4NH(式中R3和R4的定義同式(Ⅰ))反應來制備;所述溴甲基衍生物(Ⅻ)的結(jié)構(gòu)如下式中R1和R2的定義同式(Ⅰ)。該反應最好在質(zhì)子惰性溶劑例如鹵代烴象二氯甲烷中進行。該溴甲基衍生物(Ⅻ)可以通過下面相應的甲基化合物(ⅩⅢ)的溴化來制備該溴化反應可用試劑如5，5-二溴巴比土酸在溶劑例如鹵代烴象二氯甲烷或氯仿或者它們的混合物中實施。該甲基衍生物(ⅩⅢ)可以由相應的中間體(Ⅷ)用上述用于將式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物的通法來制備。本發(fā)明化合物可以被轉(zhuǎn)化成其它本發(fā)明化合物。因此，式中R2是被氨基取代的苯基基團的式(Ⅰ)化合物可由相應的R2是被烷氧基羰基氨基基團取代的苯基基團的化合物用常規(guī)方法如酸水解法來制備。例如，R2是被氨基取代的苯基的化合物可以通過相應的叔丁基羰基氨基化合物在適宜的溶劑如二氯甲烷中與三氟乙酸反應來制備。式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽可以通過與適當?shù)纳砩峡山邮艿乃岱磻獊碇苽?，反應在適宜的溶劑中進行，若有必要，隨后加入適宜的非溶劑。式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物是新的，且構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。一般來說，化合物R2NH2、R2NCO或R2HNCOCl是已知的，或者可以按照用于該制備已知化合物的方法來制備。例如，胺R2NH2可以通過還原相應的硝基化合物R2NO2來制備。該還原可以例如通過用適宜的金屬催化劑如鈀/碳在合適的溶劑如醇(例如乙醇)于室溫催化氫化來實施。式(Ⅰ)化合物含有至少一個不對稱碳原子，即連接取代的脲基團的二氮雜環(huán)的碳原子。式(Ⅰ)化合物的特定的對映體可以通過用常規(guī)方法例如與適宜的旋光活性酸成鹽而拆分外消旋化合物或通過使用手性H.P.L.C來獲得。或者，所需的對映體可以由相應的式(Ⅲ)的對映胺用任何上述的由胺(Ⅲ)制備式(Ⅰ)化合物的方法來制備。胺(Ⅲ)的對映體可以由外消旋的胺(Ⅲ)用常規(guī)方法如與適宜的旋光活性酸成鹽來制備。或者，可以將外消旋的胺(Ⅲ)與旋光活性的碳酸酯反應生成它的旋光活性的氨基甲酸酯。然后將生成的非對映異構(gòu)體用常規(guī)手段分離。然后將每個分離的非對映異構(gòu)的氨基甲酸酯用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應的對映胺(Ⅲ)。下列非限制性的實施例舉例說明本發(fā)明。溫度均為℃。“干燥”指用無水MgSO4干燥。所有的層析均在硅膠上進行。使用了下列縮寫T.l.c.-薄層層析;CDI-羰基二咪唑;DCM-二氯甲烷;DE-乙醚;THF-四氫呋喃;DMF-N，N-二甲基甲酰胺;EA-乙酸乙酯;MeOH-甲醇;CHCl3-氯仿;NaH-氫化鈉;ir-紅外光譜，除非另有說明，以在礦物油中的研糊(mull)形式來測定。中間體1[2-[(2-乙酰基苯基)氨基]-1-[(1-甲基乙基)硫代]-2-氧代乙基]氨基甲酸苯基甲酯將[(1-甲基乙基)硫代]-[苯基甲氧基)羰基]氨基]乙酸(10.49g)的無水DCM(175ml)懸浮液于0℃在氮氣條件下用4-甲基嗎啉(3.93g)處理，然后滴加氯甲酸異丁酯(5.31g)。將混合物于0℃攪拌40分鐘，然后滴加2-氨基乙酰苯(5.00g)的無水DCM(60ml)溶液。將混合物于0℃攪拌1小時，然后于23℃攪拌18小時。將混合物用2N鹽酸、2N碳酸鈉溶液、飽和鹽水洗滌并干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得標題化合物(14.82g)，它可不經(jīng)進一步純化而被使用。T.l.c.(1∶1DE-己烷)Rf0.3中間體2[2，3-二氫-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯基甲酯使氨氣于0℃通過[2-[(2-乙?；交?氨基]-1-[(1-甲基乙基)硫代]-2-氧代乙基]氨基甲酸苯基甲酯(14.74g)的無水THF(250ml)溶液0.5小時。加入氯化汞(Ⅱ)(10.00g)并將混合物快速攪拌6小時，同時使氨氣不斷通過該混合物。將混合物用hyflo過濾。真空蒸除濾液中的溶劑，殘留物用乙酸(290ml)和乙酸鈉(13.35g)處理，并將得到的混合物于23℃攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用層析法純化，用EA洗脫，得標題化合物(5.70g)。T.l.c.(3∶2EA-己烷)Rf0.4中間體3[2，3-二氫-5-甲基-1-[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯基甲酯在氮氣條件下，將80%的氫化鈉在油(102mg)中的分散體加至[2，3-二氫-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯基甲酯(1.00g)的無水DMF(10ml)溶液中。將混合物于23℃攪拌0.5小時，然后用2-溴-N-甲基-N-苯基乙酰胺(707mg)的無水DMF(1ml)溶液處理。將混合物于23℃攪拌1小時，然后將其分配于磷酸鹽緩沖溶液(pH6.5)和EA中。有機相用水洗滌并干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)氧化鋁層析純化，用MeOH-DCM(1∶50)洗脫，得標題化合物(568mg)。T.l.c.(1∶50MeOH-DCM)Rf0.2。中間體43-氨基-2，3-二氫-N，5-二甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-1-乙酰胺將5%鈀/碳(300mg)和[2，3-二氫-5-甲基-2-[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯基甲酯(500mg)在MeOH-水4∶1(40ml)中的混合物于40℃在氮氣條件下用甲酸銨(201mg)處理，并將混合物于40℃攪拌1小時。將混合物冷至23℃，然后用hyflo過濾。將濾液真空蒸發(fā)，并將殘留物分配于2N碳酸鈉溶液和氯仿中。將有機相干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用層析法純化，用MeOH-DCM(1∶9)洗脫，得標題化合物(302mg)。T.l.c.(1∶9MeOH-DCM)Rf0.3。中間體52，3-二氫-N，5-二甲基-2-氧代-N-苯基-[3[[[3-氰基苯基]氨基]羰基]氨基]-1H-1，4-苯并二氮雜-1-乙酰胺在氮氣條件下，將3-氰基苯基異氰酸酯(144mg)加至中間體4(336mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并將混合物攪拌4小時。將反應混合物過濾，得標題化合物(305mg)，為白色固體，m.p.210-211℃。中間體62-｛5-溴甲基-3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺在氮氣條件下，將中間體5(2.99g)的無水DCM(300ml)和CHCl3(100ml)溶液于23℃用5，5-二溴巴比土酸(0.93g)處理。18小時后加入二氧化硅(Merck9385，20g)并將混合物真空蒸發(fā)。將混合物用閃層析純化，用(1→2→5%)甲醇的DCM溶液洗脫，得標題化合物，為白色泡沫狀物(1.89g)，m.p.100℃(分解)。T.l.c.(5%MeOH-DCM)Rf0.29中間體75-溴甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-氨基甲酸芐酯在氮氣條件下，將5，5-二溴巴比土酸(5.1g)于23℃加至2，3-二氫-5-甲基-2-氧代-1H-苯并[e][1，4]-二氮雜-3-氨基甲酸芐酯(11g)的無水DCM(750ml)溶液中。該溶液在20小時內(nèi)逐漸變成較渾濁且較深的橙色，隨后加入二氧化硅(50g)，并將混合物蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)二氧化硅(Et3N-減活的，Merck9385)層析，用含1%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得標題化合物(7.1g)，為淡黃色固體，m.p.154℃(分解)。T.l.c.Et3N-減活的SiO2(100∶1DCM-MeOH)Rf0.55中間體85-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-氨基甲酸芐酯在氮氣條件下，將嗎啉(7.5ml)于23℃加至中間體7(6.9g)的無水DCM(190ml)溶液中。3小時后，將該渾濁的橙色混合物倒入水(200ml)中，分層。水層用DCM(150ml)再提取，合并，將干燥后的有機提取物蒸發(fā)。將殘留物進行層析，以含2-3%MeOH的DCM洗脫，得標題化合物(3.38g)，為米色泡沫狀物，m.p.91℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.28l.r.3235;1698;1500;1456;1241;1116cm-1中間體91-(3-氰基苯基)-3-(5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基)脲將中間體8(3.38g)的無水EtOH(160ml)溶液在23℃和1個大氣壓的壓力下并在10%鈀/炭催化劑(1g)存在下氫化。3小時后，將混合物用hyflo過濾。將濾液蒸發(fā)，得紫色泡沫狀物。將該泡沫狀物的MeCN(54ml)溶液用3-氰基苯異氰酸酯(1.21g)處理，1小時后，將DE加至得到的懸浮液中。濾出固體并于50℃真空干燥，得標題化合物(1.44g)，為灰白色固體，m.p.249-250℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.46中間體101-(3-氰基苯基)-3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]脲在氮氣條件下，將3-氰基苯異氰酸酯(278mg)于23℃加至3-氨基-2，3-二氫-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜(500mg)的無水MeCN(13ml)溶液中。30分鐘后，將得到的稠漿液與DE(5ml)一起攪拌，過濾。濾餅用EA和DE洗滌，然后于50℃真空干燥，得標題化合物(571mg)，為白色固體，m.p.246-247℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.51l.r.3340;2229;1719;1678;1646;1557;1517cm-1中間體111-[5-溴甲基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]-3-(3-氰基苯基)脲在氮氣條件下，將5，5-二溴巴比土酸(38mg)于23℃加至中間體10(100mg)的無水DCM(10ml)懸浮液中，6.5小時后，加入無水THF(4ml)以促進溶解，并繼續(xù)攪拌17小時。將二氧化硅(2g)加至該淡橙色的溶液中，然后將混合物蒸發(fā)至干。將殘留物進行層析，以甲醇含量為0→0.25→0.5→1→2%的DCM溶液洗脫，得標題化合物(80mg)，為白色固體，m.p.135℃(分解)。T.l.c.(2%MeOH-DCM)Rf0.23中間體125-溴甲基-1-(甲基苯基氨基甲?；谆?2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-氨基甲酸芐酯在氮氣條件下，將中間體3(200mg)的DE(5ml)和氯仿(5ml)溶液用5，5-二溴巴比土酸(61mg)處理，并將混合物于23℃攪拌18小時。加入MeOH(5ml)和二氧化硅(1g)，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行層析，用MeOH-DCM(0.2∶10)洗脫，得標題化合物(175mg)，為白色泡沫狀物。T.l.c.(10∶0.5DCM-MeOH)Rf0.69l.r.3418;3325;1727;1670;1496;1453cm-1。中間體131-(甲基苯基氨基甲酰甲基)-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-氨基甲酸芐酯將中間體12(2.75g)的DCM(50ml)溶液用嗎啉(2.18g)處理，并將該混合物于23℃在氮氣條件下攪拌1小時。將混合物用水(2×40ml)，鹽水(40ml)洗滌并干燥，然后真空蒸發(fā)。將殘留物進行層析，用DCM-MeOH(10∶0.3)洗脫，得標題化合物(2.38g)，為橙色泡沫狀物。I.r.(CHCl3溶液)3425;1723;1670;1497;1452;1394cm-1。中間體142-(3-氨基-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體13(1.82g)的EtOH(50ml)溶液在23℃和1個大氣壓的壓力下用10%鈀/碳(250mg)氫化。4小時后，將混合物用hyflo過濾，將濾液蒸發(fā)，得標題化合物(1.35g)，為淡黃色泡沫狀物。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.25Ir.(CHCl3溶液)3395;1669;1598;1497;1451;1116cm-1。中間體15R-碳酸(4-硝基苯)(1-苯基乙)酯在氮氣條件下，將(R)-仲苯乙醇(500mg)和吡啶(324mg)的DCM(15ml)溶液于0-5℃用氯甲酸4-硝基苯酯(825mg)的DCM(10ml)溶液滴加處理。使混合物升至23℃并攪拌18小時。將混合物分配于磷酸鹽緩沖液(pH6.5)和DCM中。有機相用8%碳酸氫鈉溶液洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑，得殘留物，將其與甲苯共沸，然后用層析法純化，用EA-己烷(1∶9)洗脫，得標題化合物，為無色油狀物(290mg)。T.l.c.(1∶4EA-己烷)Rf0.45I.r.(膜)3086;2986;1765;1526;1349;1258;1220;1064;861;700cm-1。中間體16R-5-甲基-1-(甲基苯基氨基甲酰甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-氨基甲酸1-苯基乙酯將中間體4(200mg)和中間體15(256mg)的MeCN(14ml)溶液在氮氣條件下用Et3N(60mg)處理并將混合物加熱回流18小時。將混合物冷至23℃，然后分配于磷酸鹽緩沖液(pH6.5)和EA中。將有機相干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用層析法純化，用EA-己烷(7∶3)洗脫，得標題化合物，為白色泡沫狀物(79mg)。T.l.c.(7∶3EA-己烷)Rf0.26l.r.3425;3318;1724;1669;1632;1596;1270;1244;1206;1071;766;701cm-1。中間體172-(3-氨基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體16(442mg)的EtOH(14ml)溶液用10%鈀/碳(90mg)氫化。7小時后，將混合物用hyflo過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得標題化合物，為白色泡沫狀物(311mg)T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.24l.r.1660;1595;1317;1275;1251;1200;1122;964;770;724;702;558cm-1。中間體182-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-甲基-2-氧代-<p>(Ⅶ)式中R1的定義同式(Ⅰ)。式(Ⅶ)化合物可以通過下式(Ⅷ)化合物的溴化來制備該溴化反應可以用試劑如N-溴丁二酰亞胺或5，5-二溴巴比土酸來完成。式中A是1，2-亞乙基基團的式(Ⅳ)化合物可以由式(Ⅷ)化合物和胺HNR3R4及甲醛在常規(guī)曼尼希反應條件下來制備。式(Ⅷ)化合物可以通過式(Ⅸ)化合物的烷基化來制備，所用條件與上述由化合物(Ⅴ)制備相應的式(Ⅳ)化合物的相同，所述式(Ⅸ)化合物的結(jié)構(gòu)如下T.l.c.(EA)Rf0.38中間體213-氨基-2，3-二氫-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜(a)N-[5-甲基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]氨基甲酸芐酯在氮氣及冰浴冷卻的條件下，將氫化鈉(80%油分散體，235mg)加至中間體2(2g)的無水DMF(20ml)溶液中。45分鐘后，在冰浴融化的情況下，加入1-溴頻哪酮(1.23g)的無水DMF(5ml)溶液并攪拌2小時20分鐘。將反應混合物分配于水(150ml)和EA(2×150ml)中，合并的EA提取液用水(100ml)、飽和鹽水(100ml)洗滌并干燥。將溶液蒸發(fā)，殘留物進行層析，用己烷-EA(1∶2)洗脫，得標題化合物(2.47g)，為白色泡沫狀物，m.p.68℃。b)3-氨基-2，3-二氫-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜將一個三頸瓶用氮氣徹底沖洗，然后依次裝入5%鈀/碳(50%)濕膏(1.66g)、水(45ml)、中間體21a(2.42g)的甲醇(180ml)溶液和甲酸銨(1.09g)。將混合物在40℃及氮氣下攪拌1.5小時，然后冷卻，用hyflo過濾。將濾液蒸發(fā)，殘留物分配于2N碳酸鈉溶液(100ml)和EA(2×150ml)中。將合并的有機提取液用飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得標題化合物(1.63g)，為淡黃褐色的固體，m.p.96-98℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.33中間體22N-[5-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-氧代-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]氨基甲酸芐酯將氫化鈉(80%油分散體;102mg)于0℃加至中間體2(1.00g)的無水DMF(10ml)溶液中。將混合物于0℃攪拌0.5小時，然后加入2-N-吡咯烷基-2-氧代乙基溴(596mg)的DMF(1ml)溶液。將混合物于23℃攪拌4小時，加入磷酸鹽緩沖液(pH6.5;50ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml)提取。有機相用水(2×50ml)洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑，對殘留物進行層析，先后用EA和MeOH-EA(1∶9)洗脫，得標題化合物(959mg)，為白色固體，m.p.165-166℃。T.l.c.(EA)Rf0.16l.r.(CHCl3溶液)3147;2974;2874;1719;1683;1654;1057;1449;1079;765cm-1。中間體23N-[5-(溴甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-氧代-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]氨基甲酸芐酯將中間體22(4.00g)的DE(50ml)和氯仿(50ml)溶液在23℃及氮氣下用5，5-二溴巴比土酸(1.32g)處理，并將混合物于23℃攪拌18小時。加入MeOH(20ml)和二氧化硅(Merck9385;15g)并將溶劑真空蒸發(fā)。將殘留物進行層析，用MeOH-DCM(0.2∶10)洗脫，得標題化合物，為白色固體(3.88g)。T.l.c.(10∶0.2DCM-MeOH)Rf0.36l.r.3389;1733;1686;1662;1650;1596;1330;1217;1200;1084;777cm-1。中間體24N-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-氧代-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]氨基甲酸芐酯將中間體23(3.78g)的DMF(20ml)溶液在氮氣和23℃的條件下用嗎啉(3.21g)處理并將混合物攪拌1小時。加水，混合物用EA提取。提取液用水和飽和鹽水洗滌后干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用層析法純化，用DCM-MeOH(100∶3)洗脫，得標題化合物，為淡橙色泡沫狀物(1.095g)。T.l.c.(100∶3DCM-MeOH)Rf0.27l.r.(KBrdisc)3426;2979;1723;1688;1661;1510;1453;1394;1323;1116;1090;929cm-1。中間體253-氨基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮將中間體24(3.584g)的EtOH(100ml)溶液于23℃用10%鈀/碳(500mg)氫化。3.5小時后，將混合物用hyflo過濾。濾液真空蒸發(fā)，得標題化合物，為米色泡沫狀物(2.536g)。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.22l.r(KBrdisc)3396;2981;1657;1448;1322;1256;1116;865cm-1。中間體26乙基-(4-氟苯基)胺將碘乙烷(3.6ml)加至4-氟苯胺(4.26ml)和碳酸鉀(6.9g)和無水DMF(100ml)的混合物中。在23℃18小時后，將得到的混懸液倒入水(400ml)中并用EA(400ml)提取。有機提取液用水(200ml)洗滌，然后用飽和鹽水(200ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物進行層析，用EA含量為2→3→4%的己烷溶液洗脫，得標題化合物(3.667g)，為黃色油狀物。T.l.c.(4∶1己烷-EA)Rf0.62。中間體272-溴-N-乙基-N-(4-氟苯基)乙酰胺將溴乙酰溴(2.24ml)的無水DCM(15ml)溶液在0℃及氮氣下用20分鐘滴加至中間體26(3.58g)和Et3N(3.59ml)的無水DCM(30ml)溶液中。于0℃2.5小時后，將該溶液分配于水(200ml)和DCM(200+100ml)中。將合并的有機提取液干燥并蒸發(fā)，將殘留物進行層析，用EA含量為10→15→20%的己烷溶液洗脫，得標題化合物(2.641g)，為淡橙色油狀物。T.l.c.(9∶1己烷-EA)Rf0.15中間體28N-(1-｛[乙基(4-氟苯基)氨基甲?；鵠甲基｝-5-甲基-2-氧代-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-3-基)氨基甲酸芐酯將NaH(80%油分散體;348mg)在0℃及氮氣條件下加至中間體2(2.92g)的無水DMF(30ml)溶液中。1小時后，將該橙色溶液用中間體27(2.608g)的無水DMF(10ml)溶液處理。再于0℃攪拌2小時，然后將溶液倒至水(200ml)中并用EA(200+100ml)提取。合并的提取液用飽和鹽水(200ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物進行層析，用EA-DCM(4∶1)洗脫，得標題化合物(3.75g)，為淡黃色泡沫狀物。T.l.c.(4∶1EA-DCM)Rf0.26l.r.(CHCl3溶液)3425;1724;1671;1515;1510;1248;1094;845cm-1。中間體29N-｛1-[乙基(4-氟苯基)氨基甲酰甲基]-5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-3-基｝氨基甲酸芐酯將5，5-二溴巴比土酸(765mg)在23℃及氮氣下加至中間體28(2.69g)的氯仿(30ml)和DE(30ml)的溶液中。30小時后加入嗎啉(2.3ml)并繼續(xù)再攪拌16小時，然后將該渾濁的橙色溶液倒入水(100ml)中，分層。有機相用氯仿(100ml)提取，將合并且干燥的有機提取液蒸發(fā)，將殘留物進行層析，用EA-DCM(3∶1)洗脫，得標題化合物(2.22g)，為酥質(zhì)(crunchy)橙色泡沫狀物。T.l.c.(4∶1EA-DCM)Rf0.17l.r.(CHCl3溶液)3621;3425;1726;1672;1510;1233;1202;1116;845cm-1。中間體302-[3-氨基-5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基]-N-乙基-N-(4-氟苯基)乙酰胺將中間體29(1.144g)的無水EtOH(25ml)溶液于23℃及1個大氣壓的壓力下并在10%鈀/炭催化劑(160mg)存在下氫化。攪拌6小時并在氫氣下放置過夜后將混合物用hyflo過濾。將濾液蒸發(fā)，得標題化合物(879mg)，為酥質(zhì)棕綠色泡沫狀物，m.p.95-99℃(分解)。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.18中間體313-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺將3-(1，2，4-噁唑-3-基)硝基苯(3.0g)的EA(50ml)溶液于23℃及1個大氣壓下用阮內(nèi)鎳(滿滿1吸管)氫化。4.5小時后，用hyflo濾除催化劑。將濾液蒸發(fā)，得淡奶油色固體(2.57g)，被鑒定為羥胺。T.l.c.(1∶1EA-己烷)Rf0.27將該羥胺(2.54g)的EA(40ml)溶液在室溫和壓力下用阮內(nèi)鎳(滿滿1吸管)再氫化。4.5小時后用hyflo濾除催化劑。將濾液蒸發(fā)，得黃色固體。用EA結(jié)晶，得純產(chǎn)物。將母液進行層析，用己烷-DE(3∶1)洗脫，得更多的產(chǎn)物，將其與結(jié)晶產(chǎn)物合并，得標題化合物(548mg)，為奶油色固體。T.l.c.(2∶1DE-己烷)Rf0.35實施例12-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-5-哌啶-1-基甲基-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體6(300mg)的DCM(5ml)溶液在23℃及氮氣下用哌啶(0.27ml)處理。2小時后將混合物倒入水(75ml)中并用EA(100ml×2)提取。將合并的有機提取液用飽和鹽水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用二氧化硅(Merck9385-Et3N減活的)閃層析部分純化，以含2%MeOH的DCM溶液為洗脫劑。用二氧化硅(Merck9385-Et3N減活的)閃層析進行完全純化，以甲醇含量為1→2%的DCM溶液作為洗脫劑，得標題化合物，為奶油色的固體(135mg)，m.p.145-150℃l.r.3260;2222;1704;1686;1591;1383;1223;1125cm-1。實施例22-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-5-吡咯烷-1-基甲基-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體6(300mg)的DCM(5ml)溶液在23℃和氮氣的條件下用吡咯烷(0.22ml)處理。2小時后將混合物真空蒸發(fā)，得棕色油狀物，將其用二氧化硅(Merck9385-Et3N減活的)閃層析純化，以含2%MeOH的DCM溶液為洗脫劑。產(chǎn)物流份在真空蒸發(fā)后用EA-己烷研制。將該固體溶于EA-THF(4∶1;100ml)中，并將該溶液用水和飽和鹽水洗滌后干燥并真空蒸發(fā)，得標題化合物，為淺桃紅色固體(154mg)，m.p.140-145℃(分解)。T.l.c.Et3N減活的SiO2(2%MeOH-DCM)Rf0.22l.r.3342;2226;1685;1593;1559;1496;1381cm-1。實施例32-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-(異丙基氨基甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體6(300mg)的DCM(5ml)溶液在23℃和氮氣的條件下用異丙基胺(0.23ml)處理。2小時后將混合物真空蒸發(fā)，得油狀物。將其用二氧化硅(Merck9385-Et3N減活的)閃層析純化，用2%MeOH-DCM洗脫。用EA-己烷研制，得奶油色固體。將其溶于EA-THF(4∶1100ml)中并用水(100ml)和飽和鹽水洗滌，干燥，真空蒸發(fā)，得標題化合物，為奶油色固體(132mg)，m.p.160℃(分解)。T.l.c.Et3N減活的SiO2(2%MeOH-DCM)Rf0.16l.r.3316;2231;1674;1591;1561;1455;1432;1384;1240;1198cm-1。實施例42-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-5-[1，4]-噻嗪烷-(thiazinan)4-基甲基-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體6(1g)的無水DCM(20ml)溶液在23℃及氮氣的條件下用硫代嗎啉(0.90ml)處理。2小時后將混合物倒入水(75ml)中并用EA(3×75ml)提取。將合并的有機提取液用飽和鹽水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用閃層析純化，用EA洗脫，用EA-己烷研制后，得標題化合物，為白色固體(458mg)，m.p.165℃。T.l.c.Et3N減活的SiO2(EA)Rf0.52l.r.3267;2229;1687;1557;1450;1382;1221cm-1。實施例51-(3-氰基苯基)-3-｛1-[2-(順式-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基｝脲將NaH(80%油分散體;23mg)在0℃及氮氣條件下加至中間體9(253mg)的無水DMF(3ml)懸浮液中。30分鐘后將得到的溶液用2-(順式-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基溴(145mg)的無水DMF(0.5ml)溶液處理，并繼續(xù)于0℃攪拌2.25小時，并于23℃攪拌20小時。將該深色的溶液倒入水(20ml)中并用EA(2×30ml)提取，然后將合并的提取液依次用水(20ml)和飽和鹽水(40ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物用EA-DE研制，得標題化合物(196mg)，為白色固體，m.p.234-235℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26l.r.3263;2224;1685;1650;1590;1557;1449;1378;1115;1001cm-1。實施例62-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺將NaH(80%油分散體;23mg)在0℃及氮氣條件下加至中間體9(250mg)的無水DMF(3ml)懸浮液中。40分鐘后加入2-溴-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(162mg)的無水DMF(0.5ml)溶液，并于23℃繼續(xù)攪拌22小時。然后將該黃色溶液倒入水(20ml)中并用EA(2×30ml)提取。將合并的提取液依次用水(20ml)和飽和鹽水(40ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物溶于MeOH中。該溶液用二氧化硅預吸附并進行層析，以MeOH的含量為0→1→2→3→4%的DCM的溶液為洗脫劑，得標題化合物(260mg)，為橙色固體，m.p.182-184℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.19l.r.3341;2229;1674;1510;1223;1116cm-1。實施例72-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-乙基-N-苯基乙酰胺將NaH(80%油分散體;23mg)在0℃及氮氣下加至中間體9(250mg)的無水DMF(3ml)懸浮液中。40分鐘后，加入2-溴-N-乙基-N-苯基乙酰胺(160mg)的無水DMF(0.5ml)溶液，并繼續(xù)于23℃攪拌22小時。然后將該橙色溶液倒入水(20ml)中并用EA(2×30ml)提取。將合并的提取液依次用水(20ml)和飽和鹽水(30ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物用EA-DE研制，得標題化合物(239mg)，為白色固體，m.p211-212℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26l.r.3294;2225;1684;1666;1456;1203;777cm-1。實施例81-(3-氰基苯基)-3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]脲將嗎啉(62μl)在23℃及氮氣下加至中間體11(72mg)的無水DCM(2ml)混懸液中。1小時后將混合物倒入水(20ml)中并用EA(20+15ml)提取。合并的提取液用飽和鹽水(20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物用EA-DE研制，濾出并真空干燥，得標題化合物(53mg)，為白色固體。m.p.168-9°分解T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26l.r.3279;2229;1688;1455cm-1。實施例92-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將3-甲氧基苯異氰酸酯(53mg)在氮氣條件下加至中間體14(150mg)的DCM(5ml)溶液中。將溶液于23℃攪拌3小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用層析法純化，用MeOH-DCM(1∶20)洗脫，得標題化合物，為淺稻草色固體(176mg)，m.p.164-166℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.25l.r.(CHCl3溶液)3431;1670;1599;1495;1454;1425;1392;1289;1158;1116cm-1。實施例10N-甲基-2-[5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-3-(3-苯基脲基)-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基]-N-苯基乙酰胺將苯異氰酸酯(42mg)在氮氣條件下加至中間體14(150mg)的MeCN(5ml)溶液中并將該混合物于23℃攪拌2小時，加入DE，并將混合物過濾，得標題化合物，為白色固體(160mg)，m.p.157-158℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.33l.r.(CHCl3溶液)3430;1670;1599;1498;1452;1392;1311;1292;1116;1002cm-1。實施例11N-甲基-2-｛5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-3-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-苯基乙酰胺將3-三氟甲基苯異氰酸酯(103μl)攪拌下滴加至中間體14(300mg)的無水DCM(3ml)溶液中。將混合物于室溫在氮氣下攪拌18小時，用柱層析法純化，用DCM-MeOH-880氨(94.5∶5∶0.5)洗脫，得標題化合物(87mg)，為白色固體。m.p.190分解T.l.c.(94.5∶5∶0.5DCM-MeOH-880氨)Rf0.22l.r.2924;2854;1688;1671;1450;1339;1116cm-1。實施例12(3-｛3-[1-(甲基苯基氨基甲酰甲基)-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]脲基｝苯基)氨基甲酸叔丁酯將羰基二咪唑(97mg)在氮氣條件下加至中間體14(230mg)的THF(10ml)溶液中并將混合物于23℃攪拌1小時。加入(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(114mg)并將混合物加熱回流18小時。將混合物冷至23℃并分配于水和EA中。將有機相干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析法純化，用MeOH-DCM(1∶20)洗脫，得標題化合物，為稻草色固體(78mg)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.32質(zhì)譜MH+(測量的)656實施例132-｛3-[3-(3-氨基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺。將實施例12化合物(70mg)的DCM(5ml)溶液用三氟乙酸(0.3ml)處理并攪拌1小時。加入EA，混合物用2N碳酸鈉溶液洗滌，干燥，(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用DE研制。得標題化合物，為米色固體(31mg)，m.p.158-160℃。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.22l.r.3353;1667;1613;1596;1556;1496;1321;1204;1115;773cm-1。實施例14(+)-2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將3-甲氧基苯異氰酸酯(106mg)在氮氣及攪拌下加至中間體14(300mg)的DCM(10ml)溶液中，將混合物于23℃攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用層析法純化。用MeOH-DCM(1∶20)洗脫，得稻草色固體(205mg)。將其一部分(75mg)用手性h.p.l.c.進一步純化，得標題化合物，為白色固體(26mg)，mp169-170℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.25l.r.(CHCl3溶液)3431;1670;1600;1496;1454;1427;1289;1158;1116;1002cm-1。h.p.l.c柱CHIRALCEL-OD25cm×4.6mm洗脫劑EtOH-己烷(1∶1)流速1ml/分鐘波長230nm溫度23℃Rt4.96分鐘實施例15(+)2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體18(189mg)的氯仿(8ml)和DE(3ml)溶液在氮氣條件下用5，5-二溴巴比土酸(56mg)處理并將混合物于23℃在暗處攪拌18小時。加入嗎啉(68mg)，將混合物于23℃攪拌2小時。將混合物分配于EA和磷酸鹽緩沖液(pH6.5)中。將有機相干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用層析法純化，用EA、然后用MeOH-DCM(1∶20)洗脫，得標題化合物，為白色固體(147mg)，m.p.164-166℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.35l.r.3339;1668;1598;1549;1290;1203;1156;1115;771;703cm-1。實施例162-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體19(352mg)的EtOH(20ml)溶液在23℃和1個大氣壓的壓力下用10%鈀/碳(80mg)催化劑氫化。7小時后，將混合物用hyflo過濾并蒸發(fā)，得粗胺(319mg)，為橙紅色油狀物。將其再溶于無水MeCN(3ml)中并在23℃及氮氣條件下用3-氰基苯異氰酸酯(85mg)處理。2小時后將混合物減壓蒸發(fā)，得紅色油狀物。將其經(jīng)二氧化硅(Merck9385-Et3N減活的)閃層析純化，用含2→5→10%MeOH的DCM溶液洗脫。用DE-己烷研制，得標題化合物，為奶油色固體(171mg)，m.p.152-155℃。T.l.c.SiO2-Et3N減活的(5%MeOH-DCM)Rf0.20.l.r.3338;2228;1671;1594;1557;1496;1455cm-1。實施例172-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-(2-二甲氨基乙基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體20(100mg)和Eschenmoser氏鹽(46mg)和二甲氧基乙烷(5ml)的混合物加熱回流4小時，然后倒入EA(50ml)中并用2NHCl(25ml×2)提取。合并的水提液用2N碳酸鈉溶液堿化至pH8后用EA(30ml×2)提取。將合并的有機提取液干燥并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅(Merck9385-Et3N減活的)閃層析純化，用含2→3→4→5%MeOH的DCM溶液洗脫，得標題化合物，為奶油色固體(31mg)，m.p.134。T.l.c.SiO2-Et3N減活的(5%MeOH-DCM)Rf0.13.l.r.(CHCl3溶液)2954;1670;1600;1495;1455;1158;cm-1。實施例182-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-嗎啉-4基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺將中間體14(113mg)的DCM(5ml)溶液用3-氰基苯異氰酸酯(39mg)處理并將混合物在23℃及氮氣的條件下攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物進行層析，用EA-EtOH(10∶0.5)洗脫，得標題化合物(64mg)，為白色固體，m.p.165-170℃。T.l.c.(10∶0.5EA-EtOH)Rf0.24。I.r.3264;2225;1677;1460;1378cm-1。實施例191-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]-3-(3-噁唑-5-基苯基)脲將3-(噁唑-5-基)苯胺(250mg)的THF(6ml)溶液在0℃及氮氣條件下用Et3N(79mg)處理，隨后用三光氣(77mg)處理。再加入Et3N(79mg)，將混合物于0℃攪拌0.5小時。加入中間體25(125mg)的THF(5ml)溶液并將混合物于23℃攪拌2小時。加入磷酸鹽緩沖液(pH6.5;30ml)，混合物用EA(30ml)提取。將有機相干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行層析，依次用MeOH-EA(0.5∶10)和MeOH-DCM(0.5∶10)洗脫，得標題化合物，為淺稻草色固體(199mg)，m.p.208-209℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.42。I.r.3284;1683;1663;1551;1499;1324;1205;1116;1003;774cm-1。3-氨基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮將中間體24(3.584g)的EtOH(100ml)溶液于23℃用10%鈀/碳(500mg)氫化。3.5小時后，將混合物用hyflo過濾。濾液真空蒸發(fā)，得標題化合物，為米色泡沫狀物(2.536g)。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.22l.r(KBrdisc)3396;2981;1657;1448;1322;1256;1116;865cm-1。中間體26乙基-(4-氟苯基)胺將碘乙烷(3.6ml)加至4-氟苯胺(4.26ml)和碳酸鉀(6.9g)和無水DMF(100ml)的混合物中。在23℃18小時后，將得到的混懸液倒入水(400ml)中并用EA(400ml)提取。有機提取液用水(200ml)洗滌，然后用飽和鹽水(200ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物進行層析，用EA含量為2→3→4%的己烷溶液洗脫，得標題化合物(3.667g)，為黃色油狀物。T.l.c.(4∶1己烷-EA)Rf0.62。中間體272-溴-N-乙基-N-(4-氟苯基)乙酰胺將溴乙酰溴(2.24ml)的無水DCM(15ml)溶液在0℃及氮氣下用20分鐘滴加至中間體26(3.58g)和Et3N(3.59ml)的無水DCM(30ml)溶液中。于0℃2.5小時后，將該溶液分配于水(200ml)和DCM(200+100ml)中。將合并的有機提取液干燥并蒸發(fā)，將殘留物進行層析，用<p>T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.51l.r.3340;2926;1672;1509;1461;1378cm-1。實施例22(+)-2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺鹽酸鹽將(+)-2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺(200mg)的無水DCM(20ml)溶液在氮氣條件下用1M氯化氫的乙醚(0.77ml)溶液處理。將該溶液攪拌5分鐘，真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物與甲苯(2×10ml)共沸，得標題化合物(215mg)，為淺稻草色固體，m.p.160-170℃(分解)。藥劑實施例片劑a.活性成分50mg無水乳糖USP163mg微晶纖維素NF69mg預膠凝淀粉Ph.Eur15mg硬脂酸鎂USP3mg壓片重300mg將活性成分、微晶纖維素、乳糖和預膠凝淀粉過500微米篩并在適當?shù)幕旌掀髦谢旌?。將硬脂酸鎂過250微米篩并與含活性成分的混合物混合。將混合物用適宜的沖壓制成片劑。b.活性成分50mg乳糖-水合物USP120mg預膠凝淀粉Ph.Eur20mgCrospovidoneNF8mg硬脂酸鎂USP2mg壓片重200mg將活性成分、乳糖和預膠凝淀粉一起混合并用水制粒。將濕顆粒干燥并粉碎。將硬脂酸鎂和Crospovidone過250微米篩，然后與顆?；旌稀⒌玫降幕旌衔镉煤线m的壓片沖壓制成片。膠囊a.活性成分50mg預膠凝淀粉Ph.Eur148mg硬脂酸鎂USP2mg填充物重200mg將活性成分和預膠凝淀粉過500微米篩并一起混合，用硬脂酸鎂(過250微米篩)潤滑。將混合物裝入合適大小的硬膠囊中。b.活性成分50mg乳糖-水合物USP223mg吡咯烷酮USP12mgCrospovidoneNF12mg硬脂酸鎂3mg填充物重300mg將活性成分和乳糖混合并用吡咯烷酮溶液制粒。將濕顆粒干燥并粉碎。將硬脂酸鎂和Crospovidone過250微米篩，然后與顆?；旌稀⒌玫降幕旌衔镅b入合適尺寸的硬膠囊中。用在藥劑實施例中的優(yōu)選的活性成分是實施例14化合物。權(quán)利要求1.下示的通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽式中R1代表CH2CONR5R6或CH2COR7；R2代表可被1個或2個選自下述的取代基取代的苯基基團鹵素、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、氨基、取代的氨基、羥基、烷氧基、亞甲二氧基、烷氧基羰基、噁唑基或噁二唑基；A代表C1-4直鏈或支鏈的亞烷基鏈；R3和R4各自代表氫或C1-4烷基，或者R3與R4和連接它們的氮原子一起形成一個飽和的5-7元雜環(huán)，該環(huán)還可以含有選自氧、硫或氮的雜原子；R5代表氫或C1-4烷基；R6代表C1-4烷基或可被鹵素取代的苯基，或者R5與R6和連接它們的氮原子一起形成一個飽和的5-7元雜環(huán)，該環(huán)可以被1或2個甲基基團取代或者與苯環(huán)稠合；R7代表選自C1-4烷基或可被取代的苯基基團；R8代表氫或鹵原子；n是0，1或2。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是CH2CONR5R6且R5代表甲基或乙基而R6代表可被鹵素取代的苯基，或者NR5R6代表選自下列的飽和雜環(huán);吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、3，3-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基或1-四氫喹啉子基。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R2是苯基或被1或2個選自下列的基團取代的苯基鹵素、烷基、烷氧基、氨基、氰基、羥基、三氟甲基、噁唑基或1，2，4-噁二唑-3-基。4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)項所述的化合物，其中，R2是被氟、噁唑-5-基或甲氧基取代的苯基。5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項所述的化合物，其中，A是亞甲基鏈。6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)項所述的化合物，其中，NR3R4代表吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代、硫代嗎啉代或N-甲基哌嗪子基基團。7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項所述的化合物，其中NR3R4是嗎啉代。8.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項所述的化合物，其中R8是氫。9.2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺，其對映體以及它們的生理學上可接受的鹽。10.選自下列的化合物和其對映體以及它們的生理學上可接受的鹽N-甲基-2-[5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-3-(3-苯基脲基)-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基]-N-苯基乙酰胺;N-甲基-2-｛5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-3-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-苯基乙酰胺;2-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺;1-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基]-3-(3-噁唑-5-基苯基)脲;N-乙基-N-(4-氟苯基)-2-｛3-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[e][1，4]二氮雜-1-基｝乙酰胺。11.如權(quán)利要求1所定義的化合物的制備方法，它包括(a)將式(Ⅱ)化合物與胺R2NH2反應，所述胺中，R2的定義同式(Ⅰ)，所述式(Ⅱ)化合物的結(jié)構(gòu)如下式中R1、R3、R4、R8和A的定義同式(Ⅰ)，且R9代表離去基團;b)將下式(Ⅲ)化合物與異氰酸酯R2NCO或氨基甲酰氯R2HNCOCl(式中R2的定義同式(Ⅰ))反應式中R1、R3、R4、R8和A的定義同式(Ⅰ);c)將式(Ⅻ)化合物與胺R3R4NH反應，所述胺中R3和R4的定義同式(Ⅰ)，所述式(Ⅻ)化合物的結(jié)構(gòu)如下式中R1、R2和R8的定義同式(Ⅰ);然后若有必要，使得到的化合物在分離成其立體化學異構(gòu)體之前或之后經(jīng)歷以下一種或一種以上操作(1)將一個式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成另一個式(Ⅰ)化合物;(2)將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。12.一種藥用組合物，它含有如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)項所述的化合物和一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑。13.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)項所述的化合物在治療方面的用途。14.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)項所述的化合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治療價值的病癥。15.治療包括人的哺乳動物所患的改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治療價值的病癥的方法，它包括服用效量如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)項所述的化合物。全文摘要通式(I)化合物及其生理上可接受的鹽，它們是促胃液素和CCK的拮抗劑。所述通式(I)化合物見結(jié)構(gòu)式，式中R文檔編號C07D243/14GK1093085SQ93120779公開日1994年10月5日申請日期1993年12月4日優(yōu)先權(quán)日1992年12月5日發(fā)明者D·R·阿莫,P·C·博斯,P·沙申請人:格拉克索公司