專利名稱：3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物、它的制法及作為抗癌劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的具有抗癌性質(zhì)的三氟胸苷衍生物。
三氟胸苷(在下文也稱做“F3THd”)是一種核酸代謝拮抗劑，它最先由Heidel berger等(Journal of the American Chemical Society，84卷，3597頁(yè)，1962)合成。此化合物的藥理性質(zhì)已有研究。已知它的抗病毒活性大于它的抗癌活性，并可有效地對(duì)抗例如由皰疹病毒和牛痘病毒引起的感染疾病。在抗腫瘤方面，有報(bào)導(dǎo)此化合物對(duì)腫瘤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，如L1210白血病，腺癌-755(Cancer Research，24卷1979頁(yè)，1964)顯示優(yōu)良的抗腫瘤活性。但由于此化合物口服給藥時(shí)不能很好地被吸收并在體內(nèi)很快代謝，所以臨床應(yīng)用時(shí)，它的抗腫瘤活性不如在體外應(yīng)用腫瘤模型研究時(shí)顯示的高。此外，此化合物有副作用，如對(duì)骨髓的抑制。
因此，需要一種具有比F3THd更高的體內(nèi)抗腫瘤活性和較少的副作用的新F3THd衍生物。
具有抗腫瘤活性的F3THd衍生物在Japanese Laid-open patent application 58-152898，59-36696，60-56996和62-187482及Chemical Pharmaceutical Bulletin37卷2287頁(yè)(1989)中有報(bào)導(dǎo)。但這些F3THd衍生物并不能很好地滿足上述需要。特別是，這些已知的F3THd衍生物很快被代謝(結(jié)合及類似作用)和排泄，因此由F3THd
活性組份所產(chǎn)生的藥理作用不能持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。所以還不知道有可用于臨床應(yīng)用的F3THd衍生物。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的F3THd衍生物，它在口服給藥時(shí)可更好地被吸收并且比F3THd及其已知的衍生物有較低的代謝(結(jié)合及類似作用)和排泄作用，這樣就改善了藥物的動(dòng)力學(xué)并提高它在血液中的活性組份，從而使其體內(nèi)的抗腫瘤活性有所提高并比普通的F3THd及其衍生物的副作用小。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種抗癌劑，它含有本發(fā)明所述的新型F3THd衍生物作為有效成份。
本發(fā)明再一個(gè)目的是提供本發(fā)明所述新型F3THd衍生物的制備方法。
為了得到一種比F3THd及其已知衍生物口服給藥吸收多、代謝少、排泄少及副作用小的化合物，本發(fā)明的發(fā)明人試圖改進(jìn)化合物在血液中的動(dòng)力學(xué)同時(shí)保持F3Thd本身的抗腫瘤活性。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的發(fā)明人試圖制備一種能在體內(nèi)可逆性地釋放F3THd的化合物，即F3THd的前體藥物。為此，本發(fā)明的發(fā)明人在F3THd中脫氧核糖的3′位和5′位引入了各種取代基。結(jié)果很驚奇地發(fā)現(xiàn)了3′位被炔丙基取代的一組新型F3THd衍生物在口服給藥時(shí)顯示了較高的吸收度，并且比已知衍生物(共同未決的U.S.Patent application.07/894，608號(hào)和EP0517 262A1)有更高的抗腫瘤活性。這大概是因?yàn)槿脖灰环N酶緩慢地釋放，這樣活性部分F3Thd可緩慢釋放很長(zhǎng)時(shí)間，因此代謝的速度，如結(jié)合作用及排泄被減慢。此外，由于本發(fā)明中的F3THd衍生物緩慢釋放F3THd，所以副作用，如對(duì)消化道的損傷大大減小。
根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入細(xì)致的研究以進(jìn)一步改進(jìn)三氟胸苷衍生物，即減少它的結(jié)合作用及排泄作用以保留三氟胸苷的體內(nèi)緩釋作用。結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)5′位含硫原子取代基的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物可緩慢進(jìn)行化學(xué)分解及酶解，因而可達(dá)到使之連續(xù)持久地釋放三氟胸苷，并具有較高抗癌活性。同時(shí)，3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物可在體內(nèi)連續(xù)持久地釋放三氟胸苷，口服給藥吸收很好，這些是不可能由它們的化學(xué)不穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)的。此外，利用攜帶腫瘤的老鼠進(jìn)行抗癌活性試驗(yàn)的結(jié)果，已證實(shí)硫酯衍生物比目前臨床廣泛應(yīng)用的5-氟尿嘧啶具有更高的抗癌活性和更低的副作用。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明完成并提供了一種所需的新型抗癌劑。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供一種式(1)的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物，它由式(1)代表
(其中R1代表苯基，1至5個(gè)鹵原子取代的苯基，1至5個(gè)C1-C4烷基取代的苯基，1至5個(gè)C1-C4烷氧基取代的苯基，1至5個(gè)C1-C4烷硫基取代的苯式，1至5個(gè)C1-C5烷?；被〈谋交?，1至5個(gè)三氟甲基取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡咯基)。
本發(fā)明還提供本發(fā)明制備硫酯衍生物的方法，包括式(3)的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物
與式(4)的
(其中R1意義與在式(1)中相同，X代表一個(gè)鹵原子)的化合物在堿存在下反應(yīng)。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明硫酯衍生物的方法，包括式(3)的3′-氧-炔丙基三氟胸苷衍生物
與式(5)羧甲基二硫酯衍生物
(其中R1意義與在式(1)中相同)在堿存在下反應(yīng)。
本發(fā)明還提供一種含本發(fā)明硫酯衍生物作為有效成份的抗癌劑。
本發(fā)明的三氟胸苷衍生物比F3THd口服給藥時(shí)吸收多，在血液中保留較長(zhǎng)時(shí)間，具有更小副作用及更高的抗癌活性。故而，本發(fā)明的三氟胸苷衍生物可望成為臨床應(yīng)用的優(yōu)秀抗癌劑。


圖1說(shuō)明血漿中F3THd水平，F(xiàn)3THd由本發(fā)明化合物在老鼠體內(nèi)分解產(chǎn)生。
本發(fā)明三氟胸苷衍生物詳述如下上述式(1)中R1代表苯基;1至5個(gè)鹵原子取代的苯基;1至5個(gè)C1-C4烷基取代的苯基，1至5個(gè)C1-C4烷氧基取代的苯基;1至5個(gè)C1-C4烷硫基取代的苯基;1至5個(gè)烷酰基氨基取代的苯基;1至5個(gè)三氟甲基取代的苯基;呋喃基;噻吩基或吡咯基)。
苯基中C1-C4烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。苯基中C1-C4烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。苯基中C1-C4烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等。苯基中C1-C5烷?；被鶎?shí)例包括甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，異丁酰胺基，新戊酰胺基，丁酰胺基等。鹵原子包括氟，氯，溴，碘。
苯基R1上取代基的數(shù)目可為0至5，優(yōu)選0至3。
在式(1)所示的三氟胸苷衍生物中，特別優(yōu)選下述式(2)的化合物。
(其中R2代表氫原子、氯原子、甲基或硫代甲基)。
本發(fā)明中三氟胸苷衍生物的具體實(shí)例包括5′-氧-硫代苯甲酰基-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-氟-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-溴-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-碘-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二氯-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-二氯-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-二氯-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-二氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3，4-三氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4，5-三氯-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二氟-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-二氟-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-二氟-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-二氟-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二溴-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-二溴-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-二溴-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-二溴-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-甲基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-乙基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-丙基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-正丁基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-叔丁基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二甲基-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-二甲基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-二甲基-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-二甲基-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3，4-三甲基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4，5-三甲基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-甲氧基-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-乙氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-丙氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-正丁氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-叔丁氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二甲氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-二甲氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-二甲氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-二甲氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3，5-三甲氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4，5-三甲氧基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-甲硫基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-乙硫基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-丙硫基-硫代苯甲酰基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-正丁硫基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(4-叔丁硫基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，3-二甲硫基-硫代苯甲?；?-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，4-雙(甲硫基)-硫代苯甲?；鵠-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(2，6-雙(甲硫基)-硫代苯甲?；鵠-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，5′-氧-(3，4-雙(甲硫基)-硫代苯甲?；鵠-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-乙酰胺基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-甲酰胺基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-丙酰胺基硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-新戊酰胺基硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-丁酰胺基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-異丁酰胺基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-三氟甲基-硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-噻吩羰基亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-呋喃羰基亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-吡咯羰基亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷本發(fā)明的三氟胸苷衍生物可由式(3)
的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物與式(4)
(其中R1意義與在上述式(1)中相同，X代表鹵原子)的化合物或與式(5)
的羧甲基二硫酯衍生物在堿存在下反應(yīng)制得。
作為原料的式(3)的三氟胸苷衍生物可由三氟胸苷或三氟胸苷5′位保護(hù)的三氟胸苷衍生物，按EP 0517262A(共同未決的U.S.Patent application 07/894608)的方法獲得。
也作為原料的式(4)化合物的大部分是已知的，并可根據(jù)例如R.Mayer和S.Scheithauer在Ber.，98 829(1964)中所述方法制備。
作為原料的式(5)化合物的大部分是已知的，并可根據(jù)A.Jensen和C.Pedersen在Acta，Chem.Scand.15，1087(1961)中所述方法制備。
在這兩種反應(yīng)中，只要是不影響反應(yīng)的溶劑都可使用。這種溶劑的例子包括非質(zhì)子傳遞溶劑，如二氯甲烷，氯仿，二氧六環(huán)，四氫呋喃，苯，甲苯，1，2-二甲氧基乙烷及二甲基甲酰胺。在分別采用式(4)和式(5)化合物的二個(gè)反應(yīng)中，四氫呋喃是最優(yōu)選的溶劑。
在這兩種反應(yīng)中可使用的堿包括有機(jī)堿，如三烷基胺類，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶及咪唑;無(wú)機(jī)堿，如氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鉀，叔丁醇鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉和碳酸氫鈉;以及兩種堿的混合物。在采用式(4)化合物的反應(yīng)中，三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的混合物是這些堿中最優(yōu)選的，在采用式(5)化合物的反應(yīng)中，氫化鈉和咪唑的混合堿是最優(yōu)選的。
在這兩個(gè)反應(yīng)中，式(4)或(5)化合物的量是式(3)化合物的1至10倍摩爾量，優(yōu)選1至5倍。堿的量是式(3)化合物的0.01到10倍摩爾量，優(yōu)選1至5倍。
在這兩個(gè)反應(yīng)中，反應(yīng)溫度可從0℃(冰水冷卻)到溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選4-60℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-72小時(shí)。
本發(fā)明的化合物用作治療腫瘤或抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥物時(shí)，雖然化合物的劑量依化合物的性質(zhì)及病人的體況而不同，但通常成人口服或非經(jīng)腸給藥時(shí)，劑量通常是每天50-100毫克。上述劑量可一次給藥或分幾次給藥。
化合物可制成片劑、顆粒、粉末、懸浮液、及膠囊供口服給藥，也可制成如栓劑供非經(jīng)腸給藥。這些藥的組合物中包含有效量的本發(fā)明化合物及已知的藥學(xué)上可接受的載體。例如，制片劑時(shí)，可用結(jié)晶纖維素，軟質(zhì)二氧化硅等作為吸收劑，用玉米淀粉，乳糖，磷酸鉀，硬酸酸鎂等作為載體。
如上所述，本發(fā)明的三氟胸苷衍生物對(duì)治療癌癥有效。它可治療的癌癥種類包括結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、肉瘤、淋巴癌、白血病和黑瘤。
現(xiàn)將本發(fā)明以其實(shí)施例說(shuō)明如下。應(yīng)指出實(shí)施例只用于說(shuō)明的目的，并不是以任何方式限制本發(fā)明。
下述實(shí)施例制備的化合物的物理性質(zhì)總結(jié)在表1中。表1中，“R1”代表式(1)中的R1。
參考實(shí)施例15′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷(a)197毫克5′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-α，α，α-三氟胸苷，110毫克氯(叔丁基)二甲基甲硅烷，58.9毫克咪唑及3.9毫升二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物濃縮后經(jīng)柱色譜純化得到5′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量220毫克(b)5′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷在室溫下，在234毫升四氫呋喃(THF)中，溶解7.8克5′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-α，α，α-三氟胸苷并加入1.75克氫化鈉(純度60%(重量))。15分鐘后，向混合物中滴加3.39克炔丙基溴，室溫下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液濃縮并經(jīng)柱色譜純化，得到5′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量7.9克參考實(shí)施例23′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷在20毫升THF中，溶解0.93克3′-氧-炔丙基-5′-氧-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-α，α，α-三氟胸苷，并加入2.1毫升四(正丁基)氟化銨的1M THF溶液。混合物在室溫下靜置11小時(shí)后濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯并用冰水洗滌。生成物用乙酸乙酯萃取，萃取物濃縮，然后經(jīng)柱色譜純化得到3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量0.85克參考實(shí)施例3硫-(4-三氟甲基-硫代苯甲?；?巰基乙酸在室溫下30毫升四氫呋喃中懸浮1.5克金屬鎂，劇烈攪拌下向此懸浮液緩慢滴加5毫升4-溴代三氟甲苯。生成物室溫下靜置1小時(shí)，所得上層清液滴入3.5毫升冰水冷卻的二硫化碳中。生成物在室溫下靜置過(guò)夜，反應(yīng)混合物傾入水中。在得到的水層中加入4.19克氯乙酸鈉并在室溫下靜置過(guò)夜。反應(yīng)產(chǎn)物用濃鹽酸酸化然后用乙醚萃取。乙醚層減壓濃縮，經(jīng)苯-己烷重結(jié)晶得4.1克4-三氟甲基二硫代苯甲酸羧甲酯。
實(shí)施例13′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-甲基-硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷在25毫升四氫呋喃中溶解3.3克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及1.35克咪唑。在此溶液中加入1.58克氫化鈉，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5分鐘。在反應(yīng)液中加入2.3克硫-(4-甲基-硫代苯甲?；?巰基乙酸，室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入5%氯化銨水溶液中，振搖后靜置分層。所得水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥劑經(jīng)過(guò)濾除去，濾液減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(v/v))得淡黃色非結(jié)晶粉末狀3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-甲基-硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量3.12克實(shí)施例23′-氧-炔丙基-5′-氧-(2，4-二甲氧基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷在4毫升四氫呋喃中溶解0.45克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及190毫克咪唑。在此溶液中加入0.15克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入0.37克硫-(2，4-二甲氧基硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非結(jié)晶粉末狀3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2，4-二甲氧基二硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量0.36克實(shí)施例33′-氧-炔丙基-5′-氧-(3，5-二甲基-硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷在4毫升四氫呋喃中溶解0.45克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及190毫克咪唑。在此溶液中加入0.15克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入0.36克硫-(3，5-二甲基-硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非結(jié)晶粉末狀3′-氧-炔丙基-5′-氧-(3，5-二甲基-硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量0.44克實(shí)施例43′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-氯硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷在25毫升四氫呋喃中溶解3.3克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及1.35克咪唑。在此溶液中加入1.58克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入2.51克硫-(4-氯硫代苯甲酰基)巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非結(jié)晶粉末狀3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-氯硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量2.93克實(shí)施例53′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-氟硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷在25毫升四氫呋喃中溶解3.3克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及1.32克咪唑。往此溶液中加入1.38克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入2.4克硫-(4-氟硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非結(jié)晶粉末3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-氟硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量2.39克實(shí)施例63′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-三氟甲基-硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷在5毫升四氫呋喃中溶解0.33克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及86毫克咪唑。往此溶液中加入76毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入294毫克硫-(4-三氟甲基-硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到非晶態(tài)3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-三氟甲基-硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量252毫克實(shí)施例73′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-甲氧基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷在5毫升四氫呋喃中溶解0.4克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及104毫克咪唑。向此溶液中加入92毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入304毫克硫-(4-甲氧基硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到非晶態(tài)3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-甲氧基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量364毫克實(shí)施例8
3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-乙酰胺基硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷在6毫升四氫呋喃中溶解410毫克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及165毫克咪唑。向此溶液中加入144毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入365毫克硫-(4-乙酰胺基硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非晶態(tài)粉末3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-乙酰胺基硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量334毫克實(shí)施例93′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-硫代甲基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷在95毫升四氫呋喃中溶解5.4克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及2.32克咪唑。在此溶液中加入2.0克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入4.6克硫-(4-硫代甲基硫代苯甲?；?巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非晶態(tài)粉末3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-硫代甲基硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷產(chǎn)量4.72克實(shí)施例103′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-叔丁基-硫代苯甲酰基)-α，α，α-三氟胸苷在6毫升四氫呋喃中溶解400毫克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及165毫克咪唑。在此溶液中加入144毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入350毫克硫-(4-叔丁基-硫代苯甲酰基)巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到非晶態(tài)3′-氧-炔丙基-5′-氧-(4-叔丁基硫代苯甲?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量242毫克實(shí)施例113′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-噻吩羰酰亞硫?；?-α，α，α-三氟胸革在5毫升四氫呋喃中溶解500毫克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及200毫克咪唑。在此溶液中加入240毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入342毫克硫-(2-噻吩羰酰亞硫?；?巰基乙酸并在室溫反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非晶態(tài)粉末3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-噻吩羰酰亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷產(chǎn)量505毫克實(shí)施例123′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-呋喃羰酰亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷在5毫升四氫呋喃中溶解500毫克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及200毫克咪唑。在此溶液中加入240毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入233毫克硫-(2-呋喃羰酰亞硫酰基)巰基乙酸并在室溫反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非晶態(tài)粉末3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-呋喃羰酰亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量356毫克實(shí)施例133′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-吡咯羰酰亞硫?；?-α，α，α-三氟胸苷在5毫升四氫呋喃中溶解800毫克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及325毫克咪唑。在此溶液中加入430毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入722毫克硫-(2-吡咯羰酰亞硫酰基)巰基乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用與實(shí)施例1同樣方法得到淡黃色非晶態(tài)粉末3′-氧-炔丙基-5′-氧-(2-吡咯羰酰亞硫酰基)-α，α，α-三氟胸苷產(chǎn)量200毫克實(shí)施例143′-氧-炔丙基-5′-氧-硫代苯甲?；?α，α，α-三氟胸苷在2毫升四氫呋喃中溶解54毫克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷及0.1克咪唑。在此溶液中加入50毫克氫化鈉并攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合液中加入64毫克硫代苯甲?；鶐€基乙酸酯并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入5毫升飽和氯化銨水溶液中，用10毫升乙酸乙酯萃取二次。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到淡黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))純化得黃色油狀3′-氧-炔丙基-5′-氧-硫代苯甲酰基-α，α，α-三氟胸苷。所得產(chǎn)品用己烷重結(jié)晶得到3′-氧-炔丙基-5′-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-α，α，α-三氟胸苷產(chǎn)量83毫克實(shí)施例153′-氧-炔丙基-5′-氧-硫代苯甲?；?α，α，α-三氟胸苷在4毫升四氫呋喃中溶解0.15克3′-氧-炔丙基-α，α，α-三氟胸苷，0.15毫升三乙胺及10毫克N，N-二甲基氨基吡啶。在此溶液中加入0.08毫升硫代苯甲酰氯并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入5毫升冰水中，用10毫升乙酸乙酯萃取二次。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾除去溶劑得淡黃色油狀物。如此得到的產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯1∶1(v/v))純化得到黃色油狀3′-氧-炔丙基-5′-氧-硫代苯甲酰基-α，α，α-三氟胸苷。所得產(chǎn)物用己烷粉化得到3′-氧-炔丙基-5′-硫代苯甲?；?α，α，α-三氟胸苷。
產(chǎn)量155毫克本發(fā)明所述化合物的抗癌活性及其血液動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)如下。
藥理試驗(yàn)1(抗癌活性)抗腫瘤活性測(cè)定方法1)樣品配制由實(shí)施例1，4，9或11所得化合物均勻懸浮于0.5%甲基纖維素溶液中。由實(shí)施例14所得化合物均勻懸浮于含0.1%吐溫80的0.5%甲基纖維素溶液中。
2)試驗(yàn)動(dòng)物實(shí)施例1，4，9及11所得化合物用7周齡雌性CDF1鼠。實(shí)施例14所得化合物用6周齡雌性CDF1鼠。每組包括5或6只動(dòng)物。
3)試驗(yàn)?zāi)[瘤
Meth A纖維肉瘤4)試驗(yàn)方法在每個(gè)小鼠右腹部皮下移值2×106腫瘤細(xì)胞，次日(第1天)將小鼠隨機(jī)分組并用灌胃器(oral Sound)強(qiáng)迫給藥，連續(xù)7天(第1天-第7天)。
5)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)第14天將腫瘤取出并稱重。腫瘤生長(zhǎng)率(%)根據(jù)以下公式計(jì)算腫瘤生長(zhǎng)率(%)＝T/C×100其中T表示治療組腫瘤平均重量，C表示對(duì)照組腫瘤平均重量。由實(shí)施例1，4，9及11所得化合物的試驗(yàn)結(jié)果見表2，表2
表3
由實(shí)施例14所得化合物的試驗(yàn)結(jié)果見表3。在表2中，“CHFU”表示1-己基氨基甲?；?5-氟尿嘧啶，即“Carmofur”。
藥理實(shí)驗(yàn)2(血液動(dòng)力學(xué))1)給藥及血液收集按照本發(fā)明實(shí)施例4及9所得化合物懸浮于0.5%羧甲基纖維素溶液中，將此懸浮劑用灌胃器對(duì)小鼠口服給藥。服藥后1，3，6及9小時(shí)將小鼠用氯仿麻醉，開腹，從腹部下腔靜脈取5毫升血液。
2)萃取血液經(jīng)離心分離，收集血漿。在200微升血漿中加入10微克/200微升5-氟尿嘧啶(用做高效液相色譜的內(nèi)標(biāo)物)及4毫升乙酸乙酯?；旌衔镎駬u后離心分離。取3毫升乙酸乙酯層置于另一試管中，通入氮?dú)鈸]發(fā)至干。所得殘余物中加入200微升50%乙腈/25毫摩爾磷酸鈉(pH4.0)并經(jīng)超聲處理。不溶物離心分離后收集上層清液。
3)高效液相色譜分析如上所得上層清液50微升，用高效液相色譜法分析。使用硅膠滲透柱分析核酸(Asahipak GS-320H)。流速1.0毫升/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)254納米。流動(dòng)相為50%乙腈及25毫摩爾磷酸鈉(pH4.0)。F3THd定量采用Chromatocorder 12按絕對(duì)校準(zhǔn)法進(jìn)行。
結(jié)果見圖1
圖1顯示，給藥1至6小時(shí)，甚至9小時(shí)后，在血液中仍可檢測(cè)到本發(fā)明的化合物。
權(quán)利要求
1.3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物，所述化合物由式(1)表示。
(其中R1代表苯基；1至5個(gè)鹵原子取代的苯基；1至5個(gè)C1-C4烷基取代的苯基；1至5個(gè)C1-C4烷氧基取代的苯基；1至5個(gè)C1-C4烷硫基取代的苯基；1至5個(gè)C1-C5烷酰基氨基取代的苯基；1至5個(gè)三氟甲基取代的苯基；呋喃基；噻吩基或吡咯基)。
2.按權(quán)利要求1的硫酯衍生物，其中式(1)中R1是苯基。
3.按權(quán)利要求1的硫酯衍生物，其中式(1)中R1是1至5個(gè)鹵原子取代的苯基;1至5個(gè)C1-C4烷基取代的苯基;1至5個(gè)C1-C4烷氧基取代的苯基;1至5個(gè)C1-C4烷硫基取代的苯基;1至5個(gè)C1-C5烷酰基氨基取代的苯基;1至5個(gè)三氟甲基取代的苯基;呋喃基;噻吩基或吡咯基。
4.按權(quán)利要求1的硫酯衍生物，所述化合物由式(2)表示。
(其中R2是氫原子，氯原子，甲基或硫代甲基)。
5.按權(quán)利要求1的硫酯衍生物的制備方法，包括使式(3)
的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物與式(4)
化合物(其中R1意義與在式(1)中相同，X代表鹵原子)在堿存在下反應(yīng)。
6.按權(quán)利要求1的硫酯衍生物的制備方法，包括式(3)
的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物與式(5)的羧甲基二硫酯衍生物
(其中R1意義與在式(1)中相同)在堿存在下反應(yīng)。
7.一種包含按權(quán)利要求1的硫酯衍生物作為有效成份的抗癌劑。
8.一種抗癌組合物，所述組合物在一種藥學(xué)上可接受的載體上含有效量的按權(quán)利要求1的硫酯衍生物。
9.按權(quán)利要求1的硫酯衍生物作為抗癌劑的用途。
全文摘要
3′-氧-炔丙基-三氟胸苷硫酯衍生物可作為一種抗癌劑。按本發(fā)明的硫酯衍生物由式(1)表示。(其中R
文檔編號(hào)C07H19/073GK1094409SQ93120860
公開日1994年11月2日 申請(qǐng)日期1993年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月7日
發(fā)明者深澤信幸, 川內(nèi)啟也, 石橋大樹, 島田靜雄, 巖田大二, 竹林伸夫, 枝次一, 傍島健, 矢野理 申請(qǐng)人:三井東壓化學(xué)株式會(huì)社