專利名稱：新的三唑并嘧啶酮，它們的制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三唑并嘧啶酮，制備它們的方法和它們用于治療疾病的應(yīng)用。
已經(jīng)公開了具有抗過敏和抗炎作用的吡唑并和三唑并喹唑啉(EP80176，US4，053，600，US4，128，644)。同時，吡唑并喹唑啉更適合治療血栓的形成和神經(jīng)失調(diào)癥也是已知的(US5，153，196)。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了式Ⅰ的三唑并嘧啶酮具有不同的效果譜 其中A是直接鍵或C1-C3亞烷基鏈，B是能被氮、硫或氧原子斷開和/或能帶有稠合的芳環(huán)或脂族環(huán)的C3-C6亞烷基鏈X是羧基，它可以是和生理上允許的胺或金屬陽離子形成的鹽的形式;基團(tuán)
其中R4是C1-8烷基，在環(huán)中具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，芐基，基團(tuán)-(CH2)n-O-R5或基團(tuán)-(CH2)n-N 中的一個。
其中n是數(shù)2，3或4，R5和R6各自是C1-3烷基，羥基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，四唑基，四唑基氨基甲?；珻1-4烷羰基或未取代或取代的氨基甲?；?br> 可被提及的A-X取代基的實(shí)例是下列化合物的基團(tuán)甲酸，乙酸，2-丙酸，3-丙酸，4-丁酸，3-丁酸，2-丁酸，5-戊酸，4-戊酸，3-戊酸，2-戊酸和它們的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基，庚基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基酯或它們的酰胺，例如甲基酰胺，二甲基酰胺，乙基酰胺，二乙基酰胺，丙基酰胺，丁基酰胺，芐酰胺;羥基甲烷，羥乙烷，1-羥丙烷，2-羥丙烷，1-羥基丁烷，2-羥基丁烷，羥基戊烷，羥基庚烷;甲氧基甲烷，甲氧基乙烷，甲氧基丙烷，甲氧基丁烷，乙氧基甲烷，乙氧基丙烷，乙氧基丁烷，甲醛，乙醛，丙醛，丙酮，丁醛，2-丁酮，戊醛，2-戊酮，3-戊酮;氰基甲烷，氰基乙烷，1-氰基丙烷，2-氰基丙烷，1-氰基丁烷，2-氰基丁烷。
對于B，可特別提到下述各基團(tuán)

式Ⅰ的化合物可由式Ⅱ的肼基嘧啶分子內(nèi)縮合而制備 其中A，B，X和R4如式Ⅰ的定義，及Y是羥基或溴或氯原子，反應(yīng)最好在脫水劑，特別是在磷酰氯，多磷酸或醋酸存在下，有或無惰性溶劑，如甲苯，氯苯，二甲苯或超量醋酸中，在50-150℃，最好在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
用這種方法獲得的酯其后能被水解及該游離酸能用胺或金屬陽離子轉(zhuǎn)化成生理上允許的鹽。該游離酸也能還原成羥烷基化合物(X＝羥基烷基)或由普通方法轉(zhuǎn)化成腈、四唑氨基和氨基甲?；衔铩?br> X是羧基的式Ⅰ的化合物是由水解相應(yīng)的酯制備的，最好在堿性條件下，例如在堿金屬氫氧化物或碳酸氫鈉存在下，在溶劑如水，低級醇，四氫呋喃或它們的混合物中進(jìn)行。用這種方法獲得的有機(jī)酸可被轉(zhuǎn)化成適宜的生理上可按受的胺或金屬鹽。所謂這些化合物是指，特別是指堿金屬如鈉和鉀的鹽，堿土金屬如鈣的鹽，其它金屬如鋁的鹽，和有機(jī)堿如嗎啉、哌啶，單，二和三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷的鹽，它們通常是普通技術(shù)工作者已知的。
式Ⅰ的羧酸還可以由例如在Houben-Weyl，Vol、Iv/Ic第381頁及后續(xù)各頁，中所描述一般方法通過氫解相應(yīng)的芐基酯而制備。反應(yīng)在催化劑，如便于載于載體，如碳上的鉑，鈀或鎳存在下，在溶劑中，如低級醇，特別是甲醇，乙酸或二烷基甲酰胺，特別是二甲基甲酰胺，在從0℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度下，及較好在僅稍微加壓條件下進(jìn)行。
X是氨基甲酰基的式Ⅰ的酰胺是在溶劑例如水，低級醇，醇的水溶液或二烷基甲酰胺中，在從0℃到系統(tǒng)的回流溫度下由酯和氨或胺反應(yīng)獲得。
用脫水劑，如五氧化二磷，磷酰氯或亞硫酰氯處理伯酰胺產(chǎn)生式Ⅰ(X＝氰基)化合物的腈。反應(yīng)通常在過量脫水劑及在混合物的回流溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以適宜地在惰性溶劑例如苯或二氯乙烷存在下進(jìn)行。
X是四唑基的分子式Ⅰ的化合物是用一般方法，例如在Synth.1973，80，所述的方法合成。由酰胺和疊氮酸或它們的鹽中的一種，例如與堿金屬或堿土金屬疊氮化物，在有或無路易氏酸，如氯化鋁和氯化錫或氯化銨存在下反應(yīng)合成。疊氮化鈉和氯化銨是較好的。反應(yīng)通常在惰性溶劑，如苯、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，在從室溫到150℃進(jìn)行。四唑基化合物是強(qiáng)酸，能用普通的方法，由生理上允許的胺或金屬陽離子轉(zhuǎn)化成鹽。
用已知的方法，例如使用絡(luò)合金屬氫化物，如氫硼化鋰，在作為溶劑的醚，如四氫呋喃存在下使羧酸，特別是分子式Ⅰ的化合物的酯還原，可得到分子式Ⅰ(X＝CH2OH)的羥甲基化合物。還原反應(yīng)最好在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
X為四唑氨基甲酰基(X＝CO-NH-CHN4)的式Ⅰ的化合物能由通常方法從適宜的羧酸和式Ⅲ的5-氨基四唑縮合獲得
反應(yīng)照例在惰性溶劑如二氯甲烷，二噁烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中最好在肽化學(xué)中已知的縮合劑存在下，如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，在從20℃-120℃下進(jìn)行。
X是未取代或取代的氨基甲?；氖舰竦幕衔镆材軓南鄳?yīng)的酸，用類似的方法制備。
式Ⅱ的起始化合物是用一般方法由式Ⅳ的肼基吡啶酮和式Ⅴ的?；u或相應(yīng)的酯縮合制備。
當(dāng)使用?；u，最好是?；葧r，反應(yīng)適宜在-30℃-70℃，最好在室溫下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺，二噁烷，四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)最好在叔有機(jī)堿，如三乙基胺或吡啶存在下進(jìn)行。
式Ⅳ和酯的反應(yīng)能在有或無有溶劑，如甲苯，氯苯或二苯醚中，在從20°至混合物的回流溫度下進(jìn)行。式Ⅰ的酯能通過如在Houben-Weyl，Vol8 p526-528中所述的一般工藝用醇進(jìn)行酯轉(zhuǎn)移得到具有不同R4基的酯。
X是氰基、四唑基或羥甲基并是直接鍵合到雜環(huán)上的式Ⅰ的化合物最好用相應(yīng)的酸按上述方法合成。
制備式Ⅱ起始化合物的另外方法包括使式Ⅵ的肼與其中X是離核的離去基的式Ⅶ的嘧啶進(jìn)行反應(yīng)
H2NNHCOAX Ⅵ 反應(yīng)在從0℃-50℃，在惰性溶劑，如乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，最好用過量的Ⅵ。
式Ⅳ的化合物適宜由式Ⅶ的化合物和肼縮合制備。此工藝按一般方法進(jìn)行，即通常在從-20℃至50℃的溫度，在惰性溶劑，如二噁烷，四氫呋喃，二氯甲烷或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
X和Y各自是氯或溴的式Ⅶ的化合物能通過相應(yīng)的嘧啶-2，4-二酮和磷酰氯或磷酰溴反應(yīng)由一般方法制備，這些反應(yīng)及嘧啶二酮的合成在Chemistry of Het. Compounds，The Pyrimidines，Wiley 1962，New York中有描述。
按照本發(fā)明的化合物適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些病包括具體地說是由于急性或慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的供血和/或細(xì)胞代謝失調(diào)引起的各種疾病，例如局部缺血性大腦損害，血管性腦病和產(chǎn)生癡呆，癲癇，帕金森病，抑郁，偏頭痛和腦及脊髓的創(chuàng)傷性損害。
用從大鼠大腦分離的膜物質(zhì)研究按照本發(fā)明化合物(Ⅰ)的化合物的藥理活性。為此，在本發(fā)明化合物存在下，用能結(jié)合在特異受體(AMpA和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體)上的放射性標(biāo)記物質(zhì)3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(3H-AMPA)和3H-5，7-二氯犬尿烯酸，處理膜物質(zhì)。其后用閃爍計數(shù)測量被處理膜的放射性?？梢詮慕Y(jié)合的放射性來測定結(jié)合的3H-AMPA和3H-5，7-二氯犬尿烯酸的量，或替代的放射性示蹤物質(zhì)的每一種量。由此得到的離解常數(shù)K1(Ⅰ＝抑制劑)是本發(fā)明藥劑的替換作用的量度，使用類似P.J. Munson和D.Rodbard(Analytical Biochem，107，220(1980)，LigandVersatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems)的“配合”程序在IBM計算機(jī)上的統(tǒng)計分析系統(tǒng)(SAS)由迭代非線性回歸分析測得離解常數(shù)。
進(jìn)行下述的離體試驗(yàn)。
1、3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(3H-AMPA)的結(jié)合。
為了制備膜物質(zhì)，將剛?cè)〕龅拇笫蟮拇竽X和約15倍體積的緩沖液A(由30mMα，α，α-三(羥基甲基)甲胺鹽酸(TRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四酯酸(EDTA)組成)，PH7.4，一起用Ultra-TURRAX均化。懸浮液在48，000g離心20分鐘。除去上清液后，存在沉淀中的含蛋白質(zhì)的膜材料懸浮在緩沖液A中然后每次48，000g離心20分鐘。洗滌三次然后把膜材料懸浮在15倍體積的緩沖液A中并在37℃下保溫30分鐘。然后通過離心和懸浮洗滌蛋白質(zhì)材料二次，儲存在-70℃直到使用。
為了進(jìn)行結(jié)合分析，在37℃下融化蛋白質(zhì)材料。并在48，000g(20分鐘)離心作用下洗滌二次，其后懸浮在由50mM TRIS-HCl，0.1M硫氰酸鉀和2.5mM氯化鈣組成的緩沖液B中，其PH為7.1。其后把0.25mg膜材料，0.1μcl3H-AMPA(60cl/毫摩爾)和化合物Ⅰ溶解在1ml緩沖液B中，并在冰上保溫60分鐘。將該保溫的溶液通過預(yù)先已用0.5%聚乙烯亞胺濃水溶液處理至少2小時的CF/B過濾器(由Whatman供應(yīng))過濾。為了把結(jié)合的和游離的3H-AMPA分離開，其后用5ml冷緩沖液B洗滌濾器。在由閃爍計數(shù)測定結(jié)合在膜材料上的3H-AMPA的放射性后，由位移曲線的回歸分析確定K1。
此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如下實(shí)施例號的物質(zhì) AMPA的結(jié)合K1[μM]3 1.510 1.711 1.021 1.72.3H-5，7-二氯犬尿烯酸為了制備膜材料，用剛剛?cè)〕龅拇笫蟮拇竽X和約10倍體積的由50mM TRIS-HCl和10mMEDTA組成的緩沖液A，其PH為7.4一起均化，懸浮液在48，000g離心20分鐘。除去上清液體后，將含有膜材料的沉淀在緩沖液A′中懸浮。然后每次離心20分鐘，洗滌兩次再把膜材料重新懸浮在緩沖液A′中并用液氮冰凍后，懸浮液在37℃下再次融化，再次洗滌后，在37℃保溫15分鐘，隨后蛋白質(zhì)材料通過離心和懸浮洗滌4次，在-70℃下存儲直到應(yīng)用。
為了進(jìn)行結(jié)合分析，在37℃下融化的該蛋白質(zhì)材料通過48，000g的離心(20分鐘)，其后懸浮在由50mM TRIS-HCl，PH為7.4組成的緩沖液B′中。洗滌二次隨后將0.15mg膜材料，0.3μcl3H-5，7-二氯犬尿烯酸(16cl/毫摩爾)和化合物Ⅰ溶解在1ml緩沖液B′中并在冰上保溫30分鐘。該保溫的溶液在150，000g離心2分鐘。除去上清液后，將沉淀物在1.5ml冷緩沖液B′中懸浮兩次。測定結(jié)合到沉淀中的膜中的3H-5，7-二氯犬尿烯酸的放射性后，由位移曲線的回歸分析得到K1。
此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如下
實(shí)施例號的物質(zhì)二氯犬尿烯酸的結(jié)合K1[μM]2 0.23 1.26 1.67 0.48 0.29 0.6510 0.311 0.112 1.615 2.018 0.821 2.6用一般方法可制備藥物組合物，例如和普通的賦形劑和稀釋劑混合。
能用各種方式施用該藥物組合物，如口服，非腸道，皮下，腹膜內(nèi)和局部。因此可能存在的形式為片劑，乳劑，輸液和注射用溶液，膏劑，軟膏劑，凝膠劑，霜劑，洗液，粉劑和噴霧劑。
按本發(fā)明的藥物組合物除含一般輔劑外，含有治療有效量的式Ⅰ的化合物。為了局部外用，例如粉劑和軟膏劑，此藥劑能以常規(guī)濃縮形式存在。按常規(guī)，藥劑的量從0.001-5%重量，最好0.01-0.5%重量。
在內(nèi)服使用中，施用的制劑的單劑量每公斤體重為0.1-50mg，最好0.1-10mg。每天可服用一個或幾個劑量，這取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。按規(guī)定日劑量為每公斤體重口服0.1-100mg，每公斤體重非腸道用藥為0.01-10mg/公斤體重。
按本發(fā)明的藥物組合物，為了適于所需的服用形式，除藥物本身外還含有賦形劑和稀釋劑。對于局部外部應(yīng)用，可使用的藥物輔助物質(zhì)如乙醇，異丙醇，乙氧基化的蓖麻油，乙氧基化的氫化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧基化脂肪醇，液體鏈烷烴，石油和羊毛脂是可能的，適于內(nèi)用的是乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
還可以存在抗氧化劑，如生育酚和丁基化的羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯，矯味劑，穩(wěn)定劑，乳化劑和潤滑劑。
除藥劑外，藥物組合物中存在的各種物質(zhì)以及用于制備藥物組合物的各種物質(zhì)必須是毒性可接受的與該特定的藥劑相容的。
實(shí)施例Ⅰ一些中間體的合成A2-氯-4-肼基-7，8，9，10-四氫喹唑啉把113g2，4-二氯-7，8，9，10-四氫喹唑啉溶解在1升二氯甲烷中，在20℃下加入113ml肼水合物。將溶液攪拌過夜。用蒸餾的方法除去溶劑，用水?dāng)嚢铓堄辔?，干燥并用甲基叔丁基醚處理。收?0.2g。
B2-氯-4-(N′-乙基草?；禄?-7，8，9，10-四氫喹唑啉。
將1.5g實(shí)施例A在50ml CH2Cl2中與1.2ml三乙基胺和1.2g乙基草酰氯混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，揮發(fā)掉溶劑，用水?dāng)嚢铓堄辔锊⒏稍?。產(chǎn)率1.8g
Ⅱ本發(fā)明的化合物的合成實(shí)施例17，8，9，10-四氫-1，2，4三唑并[1-5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸乙酯35g 2-氯-4(N′-乙基草?；禄?-7，8，9，10-四氫喹唑啉在250ml乙酸中回流2.5小時。用蒸餾的方法除去溶劑，用MTB攪拌殘余物，抽濾并干燥。
產(chǎn)率25.5g，熔點(diǎn)266-268℃實(shí)施例27，8，9，10-四氫-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸5g實(shí)施例1的酯在120ml 1N NaOH中，在室溫下攪拌4小時。用MTB萃取溶液并酸化，抽濾出沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率3.2g，熔點(diǎn)188℃。
實(shí)施例37，8，9，10-四氫-1，2，4-三唑并[1.5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸芐酰胺。
1.4g實(shí)施例2的酸在20ml二氯甲烷中與0.75gN-羥基琥珀酰亞胺和1.25g二環(huán)已基碳化二亞胺混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，抽濾出固體，用二氯甲烷徹底洗滌，重新懸浮在50ml二氯甲烷中，其后加入0.63g芐胺，混合物在室溫下攪拌過夜，抽濾出固體，并用熱乙醇萃取。產(chǎn)率0.9g。
熔點(diǎn)255-259℃。
下列分子式Ⅰ的化合物用實(shí)施例1-3的類似方法制備


權(quán)利要求
1.分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮 其中A是直接鍵或C1-C3亞烷基鏈；B是能被氮、硫或氧原子斷開的和/或能帶有稠合芳環(huán)或脂族環(huán)的C3-C6亞烷基鏈；X是羧基，它可以是和生理上允許的胺或金屬陽離子形成的鹽的形式；基團(tuán) 其中R4是C1-8烷基，在環(huán)中有3-8個碳原子的環(huán)烷基，芐基，基團(tuán)-(CH2)n-O-R5或基團(tuán) 其中的一個，其中n是2，3或4和R5和R6各自為C1-3-烷基，羥基-C1-4-烷基，氰基-C1-4-烷基，四唑基，四唑氨基甲?；?，C1-4烷基羰基或未取代或取代的氨基甲?；?。
2.按照權(quán)利要求1的分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮的制備方法，其特征在于包括將式Ⅱ的肼基嘧啶 其中A，B，X和R4如上定義，進(jìn)行分子內(nèi)縮合，生成式Ⅰ(X＝CO-OR4)的化合物;接著進(jìn)行適宜的還原或水解，產(chǎn)生的游離酸適宜于轉(zhuǎn)化成它生理上允許的鹽或還原成醇或轉(zhuǎn)化成腈，四唑氨基或氨基甲?；衔铩?br> 3.用于控制疾病的按照權(quán)利要求1的定義的分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮。
4.治療具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病人的方法，其包括給這些病人服用有效劑量的如權(quán)利要求1定義的分子式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的化合物，其中A，B和X的定義如說明書中所述，和它們的制備方法，新化合物適用于治療疾病。
文檔編號C07D495/14GK1098414SQ93121679
公開日1995年2月8日 申請日期1993年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月10日
發(fā)明者R·施列克, H·-J·特賴伯, B·貝爾, H·P·霍夫曼 申請人:Basf公司