專利名稱：聯(lián)苯衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類特定聯(lián)苯衍生物和它們的制備方法。
在有效成分如有關治療心臟循環(huán)疾病的藥劑的制備中，聯(lián)苯是制備工藝中的重要中間體，例如，EP-A503，162描述了降壓制劑的制備，其中含有作為活性物質的、血管緊張肽Ⅱ受體拮抗物型的化合物，該化合物就是一種具有特殊取代的聯(lián)苯系統(tǒng)。
已有多種制備取代聯(lián)苯衍生物的制備工藝公開，例如，苯基硼酸衍生物可與芳基鹵化物偶合，其中使用過渡金屬催化劑如鈀。類似的反應已在下述文獻中公開R.B.Miller et al.在Organometallics 1984，3，1261或A.Zu uki et al.在Synthetic.Commun.11(7)，513(1981)中。
本發(fā)明涉及下述通式(Ⅰ)聯(lián)苯衍生物的制備方法，
其中X＝ 必要時被保護的甲?；?，尤其是-CHO或-CH(OR1)OR2，R1，R2＝ 相互獨立的(C1-C6)烷基，或R1和R2共同形成一個亞烷基-(CH2)n-，其中n＝2、3、4或5，及R＝ 一個基團，它在合成反應條件下是惰性的。
在本發(fā)明的方法中，從已知的、必要時是保護的甲?；禁u化物如溴化物或碘化物出發(fā)，通過Grignard反應制得式(Ⅱ)的硼酸衍生物(見如H.Feulner et al.，Chemische Berichte，123(1990)1841-1843)，
其中，式(Ⅱ)中基團X為一個CHO-基或一個相應的被保護基例如一個醛縮醇基。然后通過與式(Ⅲ)取代的苯基化合物偶合，式(Ⅱ)化合物被轉化成式(Ⅰ)聯(lián)苯化合物，
(Ⅲ)可由已知方法制得，式(Ⅲ)化合物中合適的鹵素基團(Hal)優(yōu)選為溴基和碘基，尤其優(yōu)選溴基，R如上定義。
可代替式(Ⅱ)硼酸衍生物的有相應的硼酸酯，例如它可由相應的溴基甲基苯硼酸衍生物制備。
式(Ⅱ)和(Ⅲ)兩種苯基衍生物結合成相應的聯(lián)苯化合物的反應可采用一種催化劑，優(yōu)選一種鈀催化劑進行。反應條件可根據(jù)不同原料的反應性能而改變，優(yōu)選采用的溫度范圍為20-150℃，壓力為1-5巴，使用苯或甲苯與烷醇尤其是乙醇的混合物作溶劑。
式(Ⅰ)化合物中的取代基R可為在兩個苯環(huán)結合所用反應條件下不發(fā)生變化的所有基團。尤其適宜作為R的是如下基團R＝-F、-Cl、-NO2、-(CH2)m-COOR3、-(CH2)m-CONHR3、-(CH2)m-CN、-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3、-NHSO2R3、
-三苯甲基、-PO3R3、-NH-SO2-CF3或-SO2NR4，其中R3為氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C1-6-烷基-C3-6-環(huán)烷基，R4為一個＝C-N(CH3)2基團，m為0、1、2、3或4。
為代替兩個苯環(huán)系統(tǒng)經(jīng)一種硼酸衍生物的結合，也可用鹵代鋅苯衍生物、甲基錫苯衍生物或Grignard化合物來制備式(Ⅰ)聯(lián)苯衍生物。
被保護的甲酰基和Grignard試劑可按常規(guī)方法制備。
本發(fā)明還及式(Ⅰ)化合物，其中下述化合物是優(yōu)選的，其中的R為SO2NHCOOR3、SO2NHCONHR3、SO2NHSO2R3或SO2NR4，且其中R為SO2NHCONHR3和SO2NR4是特別優(yōu)選的;還涉及式(Ⅲ)化合物，其中的下述化合物是優(yōu)選的，其中R為SO2NH-COOR3、SO2NH-CO-NHR3或SO2NH-SO2R3，且其中R為SO2NHCONHR3是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明將通過下列實施例詳細解釋。
實施例14-甲?；?2′-N，N-二甲基氨基甲酰基-聯(lián)苯磺酰胺的制備方法
1a)4-溴苯甲醛-二乙基乙縮醛向溶于65ml(1.1mol)無水乙醇中的2.7g硝酸銨中加入100g(0.54mol)熔化的4-溴苯甲醛和90ml(0.54mol)原蟻酸三乙酯。室溫下18個小時后，過濾并用派啶調節(jié)至堿性(-pH10)。通過減壓蒸餾得到標題化合物。
產(chǎn)率90%沸點(在0.05Torr下)＝110-115℃。
1b)4-甲?；交鹚釟鍤夥障?，3.65g鎂屑用15ml無水THF淹蓋，并用0.5ml 1，2-二溴乙烷處理。混合加熱引起劇烈反應。在反應平息后，用一個移液管移出溶劑，再用40ml無水THF處理，并加入由32g 1a)產(chǎn)物溶于30ml無水THF形成的溶液的三分之一。反應中使用Red-Al且加熱啟動。1a)產(chǎn)物的剩余部分在35分鐘內(nèi)滴入。滴加完畢后，再回流沸騰1小時。
將該Grignard產(chǎn)物滴加到一個冷卻到-68℃物、在氬氣氛下由33.5ml硼酸三丁酯溶于50mlTHF形成的溶液中。30分鐘后，除去冷卻。混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮，將蜜色油溶解于100ml乙醚中并加入80ml冰冷卻的H2SO4(1M)。分出醚相，再用50ml乙醚萃取二次，濃縮并加入30%(6N)KOH直至出現(xiàn)堿性(pH 14)反應。再加入70ml水，并在高真空度、35-40℃下共沸除去丁醇。再用50ml H2O重復上述過程。剩余物用1M H2SO4調酸(pH 1)并沸騰30分鐘。過濾得到淺黃色固體物質標題化合物。
Smp＝255-260℃1c)4-甲?；?2′-N，N-二甲基氨基甲酰基聯(lián)苯基磺酰胺向溶于100ml甲苯中的7g(0.024mol)2-溴-N，N-二甲基氨基甲酰基苯磺酰胺和0.7g三苯基膦(0.1當量)中趁熱加入于30ml H2O中的5.7g碳酸鈉(2當量)。該混合物用氬氣充分吹掃，并在60℃、對流的氬氣流中加入0.3g醋酸鈀(0.05當量)。10分鐘后，在氬氣對流氣中，向深棕色反應溶液中加入4g溶于70ml醇中的1b化合物(1.1當量)。然后將反應混合物加熱到沸點并回流沸騰3.5小時。冷卻后，減壓蒸除溶劑。用150ml醋酸乙酯溶解剩余物，用飽和碳酸鈉溶液洗滌5次。有機相用硫酸鎂干燥，并置于一層硅藻土上過濾。減壓除去溶劑后，得到8g棕色、部分結晶的標題化合物粗品，它可經(jīng)在約30ml醋酸乙酯中沸騰而提純。
產(chǎn)率83%Rf＝0.4(E/H 2/1);MS(M+1)＝317;Smp.161℃。
類似地，從相應的起始化合物出發(fā)，可制得實施例2-6化合物。它們的結構和物理性數(shù)據(jù)列于表1中。
表 1
實施例7和8敘述了通式(Ⅲ)中間產(chǎn)物的制備。
實施例72-溴苯-正丙基磺酰脲的制備3.5g(15mmol)2-溴苯磺酰胺和4.1gK2CO3置于40ml二甲氧基丙烷中回流沸騰1小時。注射加入3ml異氰酸正丙酯，此后在用12小時冷卻至0℃后，用5% NaHSO4溶液調節(jié)pH值至5-6，并用醋酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥后濃縮。從醋酸乙酯中重結晶后得到標題化合物。
Rf＝0.5(E/H 2/1)，MS(M+1)＝321實施例82-碘苯-正丙基磺酰脲的制備方法8a)2-碘苯磺酰胺于25ml濃H2SO4(98%)中的3.5g 2-氨基苯磺酰胺在60℃下加熱至成為清亮溶液，隨后加入2g冰，以使之冷卻到0℃。仔細滴加1.45gNaNO2(溶于4ml水中)，以不使溫度超過5-6℃。然后在5-6℃下攪拌該反應混合物3小時。滴加完3.75g碘化鉀(溶于25ml水中)后，得到的紅色混合物再攪拌18小時。加入50ml水后，濾出出現(xiàn)的沉淀物，并用水洗滌多次。得到的固體物質溶于醋酸乙酯，用0.2N硫代硫酸鈉溶液洗滌一次、用水洗滌二次，并蒸除溶劑。得到4g一種淺黃色物質(產(chǎn)率62%)。
Smp.197-198℃，IR(液體石蠟)3360，3255，1562cm-1;
MS(M+)283。
8b)2-碘苯-正丙基磺酰脲向一個攪拌下的2-碘苯磺酰胺溶液(4g溶于40ml丙酮)中一次加入3.92g固體K2CO3，并在氮氣氛下回流沸騰。向該加熱的反應混合物中滴加異氰酸正丙酯，隨后回流沸騰2小時，冷卻至室溫，并濃縮至干燥。加入200ml水后，用2N HCl將該冷卻的反應混合物調至pH＝4，并過濾。從丙酮/異丙醚中重結晶出沉淀物。標題化合物產(chǎn)量為4.1g。
Smp.211-212℃，IR(液體石蠟)3406，3368，1715，1565，1539cm-1;MS(M+)368實施例1、2、3、5、8a和8b的標題化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)匯總于表2中。
表2實施例 1(DMSO-d6)d＝2，68(s，3H);d＝2，72(s，3H);d＝7，2(s，1H);d＝7，25至7，35(m，1H);d＝7，45至7，75(m，4H);d＝7，95(d，J＝8Hz，1H);d＝8，05至8，15(m，2H);d＝10，1(s，1H).
實施例 2(CDCl3)d＝1，0(t，J＝7Hz，3H);d＝4，1(q，J＝7Hz，2H);d＝7，3至7，6(m，5H);d＝7，85至8，0(m，3H);d＝10，1(s，1H).
實施例 3(CDCl3)d＝7，2至7，8(m，6H);7，95至8，05(m，2H);d＝10，1(s，1H).
實施例 5.
(DMSO-d6)d＝1，0(t，J＝7Hz，3H);d＝1，3(dq，J＝7Hz，2H);d＝2，85(dd，J＝7Hz，J＝9，5Hz，2H);d＝6，1(t，J＝7Hz，1H);d＝7，1至7，4(m，1H);d＝7，4至7，8(m，4H);d＝7，9至8，1(m，3H);d＝9，9(s，1H);d＝10，1(s，1H).
實施例 8a.
(CDCl3)5，17(s，1，NH2);7，23至7，52(td芳烴 2H);8，08至8，20(dd，芳烴 2H)實施例 8b(CDCl3)0，82(t，J＝7，5CH3，3H);1，45(m，CH2，2H;3，14(m，CH2，2H);6，39(t，CONH，1H);7，29(dt，J＝1，5 芳烴，;7，54(td，J＝8，15芳烴);8，13(m，芳烴)7，59(s，SO2NH，1H).
縮寫E 醋酸乙酯H 正庚烷Red-Al 二氫化雙(2-甲氧基乙氧)鋁酸鈉THF 四氫呋喃Trityl 三苯基甲基
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制備方法
其中X是必要時被保護的甲酰基，R是一個在合成反應條件下呈惰性的基團，包括使一種式(Ⅱ)化合物
其中X如上定義，與一種式(Ⅲ)所示取代的鹵代苯化合物反應
其中，取代基Hal是一個鹵素基團，R的意義同上。
2.按照權利要求1的方法，在其式(Ⅰ)中的取代基具有下述意義X -CHO或-CH(OR1)OR2R1和R2相互獨立地為C1-6-烷基，或R1和R2共同形成一個亞烷基-(CH2)n-，其中n為2、3、4或5，R -F、-Cl、-NO2、-(CH2)m-COOR3、-(CH2)m-CONHR3、-(CH2)m-CN、-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3、-NHSO2R3、
-三苯甲基、-PO3R3、-NH-SO2-CF3或-SO2NR4，其中R3為氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C1-6-烷基-C3-6-環(huán)烷基，R4為一個＝C-N(CH3)2基團，m為0、1、2、3或4。
3.按照權利要求1的方法，其中使用過渡金屬催化劑鈀進行式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應。
4.一種式(Ⅰ)化合物
其中的取代基具有如下意義X -CHO或-CH(OR1)OR2，其中R1和R2 相互獨立地為C1-6-烷基，或R1和R2共同為一個亞烷基-(CH2)n-，其中n為2、3、4或5，以及R -F、-Cl、-NO2、-(CH2)m-COOR3、-(CH2)m-CONHR3、-(CH2)m-CN、-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3、-NHSO2R3、
-三苯甲基、-PO3R3、-NH-SO2-CF3或-SO2NR4，其中R3為氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C1-6烷基-C3-6-環(huán)烷基，R4為一個＝C-N(CH3)2基團，m為0、1、2、3或4。
5.按照權利要求4的化合物，在其式(Ⅰ)中，R為SO2-NR4或SO2NHCONHR3，其中R1為氫或C1-6-烷基且R4為一個式＝C-N(CH3)2基團。
6.按權利要求1-4之一制備的化合物的應用，用作合成有效成分的中間體。
7.按權利要求4或5之一的化合物的應用，用作合成血管緊張肽Ⅱ受體拮抗物的中間體。
8.式(Ⅲ)化合物
其中取代基有下列意義Hal為溴或碘離子，R為-SO2NH-COOR3、-SO2NH-CO-NHR3、-SO2NH-SO2-R3，其中R3為氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C1-6-烷基-C3-6-環(huán)烷基。
9.按權利要求8的化合物，在其式(Ⅲ)化合物中，R為SO2NH-CO-NHR3，其中R3為C1-6-烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物與一種式(III)所示取代的鹵代苯化合物反應，其中各基團和符號的意義見說明書。
文檔編號C07C67/30GK1096511SQ9410016
公開日1994年12月21日 申請日期1994年1月4日 優(yōu)先權日1993年1月6日
發(fā)明者A·瓦格納, N·巴納格, J·苯迪, C·格里福爾 申請人:赫徹斯特股份公司