專利名稱：制備咪唑的硫化衍生物的新方法和得到的新型中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備咪唑的硫化衍生物的新方法和得到的新型中間體。
本發(fā)明的一個主題是式(Ⅰ)產(chǎn)物的新的制備方法 其中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基，每個基團(tuán)是直鏈或支鏈的并含有至多10個碳原子，或含有3至7個碳原子的環(huán)烷基，所有基團(tuán)均可被任意取代;
R2和R3相同或不同，它們選自a)氫原子、鹵原子、羥基、巰基、甲?；?、?；?、(游離、成鹽或酯化的)羧基、硝基、氰基和-PO3(R)2基，其中R代表氫原子或任意取代的烷基或苯基;
b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，其中m1代表0至4的整數(shù)，m2代表0至2的整數(shù)，X代表單鍵或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R13、-NH-CO-NH-基，R10和R13相同或不同，代表氫原子、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、任意取代的苯基或芐基，或吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;
c)烷基、鏈烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，每個基團(tuán)是直鏈或支鏈的并含有至多6個碳原子，可被一個或多個選自硫、氧或氮原子的雜原子任意地隔開，并且可被任意取代;
d)苯基、苯甲?；捅搅蚧?，其中硫原子任意地被一或二氧化，這些基團(tuán)是任意取代的;
其中R6和R7或R8和R9相同或不同，它們選自-氫原子，-氨基酸，-含有至多6個碳原子并被任意取代的烷基和鏈烯基，-任意取代的苯基、芐基和苯乙基，-如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，或R6和R7或R8和R9分別同與其連接的氮原子一起形成5、6或7元的單環(huán)基，或由相同或不同的8至14元的稠環(huán)構(gòu)成的基，這些基團(tuán)任意地含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的其他雜原子，并被一個或多個選自下列基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、硝基、含有至多6個碳原子的烷基和烷氧基、被一個或兩個相同或不同的含有至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，和苯基，或R8和R9相同或不同，代表?；騌8和R9之一代表氨基甲?；⑼檠豸驶蚱S氧羰基，或R8和R9同與其連接的氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，f)-S-S-R12基，其中R12代表a)-e)中對R2或R3的定義，除氨基和烷氧基以外。
當(dāng)然，至少R2和R3之一代表任意取代的烷氧基或如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基;
R4選自下列基團(tuán)如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、鹵原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1-CN(其中m1具有上述定義)、-SO2-NH-SO2-R14、-NH-SO2-R14、-PO3R14、-NH-SO2-CF3和 、-(CH2)m1-SO3R14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-NH-SO2CF3、-CO-NH-SO2-R14、-CH2SO2NHCO-R14、-CH2CONH-SO2-R14、-NHSO2NHCO-R14、-NHCONHSO2-R14、-CONHSO2NR14R15、-SO2NHCONR14R15、-SO2N(R14)OR15、-SO2NHSO2R14、-SO2NHPO(R14)2、-CONHPO(R14)2、-SO2NHCN、-SO2NHCOR14、-SO2NHSO2NR14R15、-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y、-NHSO2NHSO2R14、-NHSO2-NHPO(R14)2、-NHSO2R14、-NR14-COCO2H、-SO2NHCO2R14，其中R13具有上述定義，R14和R15相同或不同，代表氫原子、含有至多6個碳原子的烷基、或含有3至6個碳原子的任意取代的環(huán)烷基，Y代表氧或硫原子，所有的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、芐基可以被一個或多個選自下面基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子，羥基，硝基，含有至多4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，單及二烷基氨基，游離、成鹽或酯化的羧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，苯基，吡啶基，芐基，苯乙基，苯甲?；窖趸?，芐氧基，苯硫基，氨基甲酰基，?；?，酰氧基和四唑基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物是所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，該方法的特征在于使式(A)化合物與氧化劑反應(yīng)， 其中Hal代表鹵原子，R4′具有上面對R4的定義，將R4中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來，以便得到式(B)化合物
其中R4′具有上述定義，使其與式(Ⅱ)化合物反應(yīng) 其中R3′具有上面對R3的定義，將R3中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來，以便得到式(C)產(chǎn)物 其中R3′和R4′具有上述定義，使其與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R1′具有上面對R1的定義，將R1中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來，Hal代表鹵原子，以便得到式(D)產(chǎn)物 其中R1′、R3′和R4′具有上述定義，用能夠引入R2′(R2′具有上面對R2的定義，將R2中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來)取代基的試劑，使式(D)產(chǎn)物在CN基上進(jìn)行加成反應(yīng)，以便得到式(E)產(chǎn)物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定義，如果合適，使式(E)產(chǎn)物進(jìn)行用硫原子代替氧原子的取代反應(yīng)，以便得到式(L)產(chǎn)物
其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定義，使式(E)產(chǎn)物或式(L)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以便得到式(Ⅰ′)產(chǎn)物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定義，當(dāng)然，如果需要和必需，可以使上述方法過程中的式(D)、(E)和(L)產(chǎn)物及式(I′)產(chǎn)物進(jìn)行以任意順序的一個或多個下列反應(yīng)a)酸基的酯化反應(yīng)，b)酯基的皂化反應(yīng)，c)氰基轉(zhuǎn)化為酸基的反應(yīng)，
d)羧基還原為醇基的還原反應(yīng)，e)烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基的反應(yīng)，f)含硫原子的基團(tuán)氧化為相應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，g)醇或砜基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛或酸基的反應(yīng)，h)腈基轉(zhuǎn)化為四唑的反應(yīng)，i)甲?；D(zhuǎn)化為氨基甲?；姆磻?yīng)，j)氨基甲?；D(zhuǎn)化為腈基的反應(yīng)，k)下面基團(tuán) 轉(zhuǎn)化為 基的反應(yīng)，其中X8、X9和X10相同或不同，代表氫原子或含有至多4個碳原子的任意取代的烷基或鏈烯基。
式(I′)產(chǎn)物可以代表式(Ⅰ)產(chǎn)物，或者如果需要和必需，可以使式(I′)產(chǎn)物進(jìn)行以任意順序的一個或多個下列反應(yīng)，以便得到式(Ⅰ)產(chǎn)物a)通過被保護(hù)的反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行的保護(hù)基的消去反應(yīng)，b)通過無機(jī)或有機(jī)酸或通過堿進(jìn)行的成鹽反應(yīng)，以便得到相應(yīng)的鹽，c)將外消旋形式轉(zhuǎn)化為拆分產(chǎn)物的拆分的反應(yīng)，如此得到的所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式。
在如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基中，當(dāng)m1不為0時，(CH2)m1代表亞烷基的含義，如亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞正丁基，具體地說，當(dāng)m1代表0、1或2時，-(CH2)m1基分別代表單鍵、亞甲基或亞乙基。
在-S(O)m2-X-R10的定義中，可以非窮舉方式列舉出下列基團(tuán)-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-NH-CF3、-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CH2-C6H5、-CH2-SO2-NH2、-CH2-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-CH3、-SO2-NH-CO-NH-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-CF3、-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-D(其中D代表苯基、吡啶基或嘧啶基)、 (其中A和B相同或不同，選自氫原子，苯基、吡啶基和嘧啶基)、-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 -SO2-NH-CO-NH-CH2- -SO2-NH-CO-NH-(CH2)n 其中n＝1或2。
在式(Ⅰ)及隨后的產(chǎn)物中
-術(shù)語直鏈或支鏈烷基優(yōu)選表示下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或己基，特別是異戊基和異己基。
-術(shù)語直鏈或支鏈鏈烯基優(yōu)選表示下列基團(tuán)乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特別是1-丁烯基或戊烯基。
-術(shù)語直鏈或支鏈炔基優(yōu)選表示下列基團(tuán)之一乙炔基、丙炔基、直鏈或支鏈丁炔基。
-在被一個或多個雜原子隔開的烷基中，可以列舉下列基團(tuán)甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基。
-術(shù)語鹵原子優(yōu)選表示氯或溴原子，但也可以代表氟或碘原子。
-術(shù)語直鏈或支鏈烷氧基優(yōu)選表示下列基團(tuán)甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，但也可以代表直鏈、仲或叔丁氧基。
-術(shù)語?；鶅?yōu)選表示含有1至6個碳原子的基團(tuán)，例如下列基團(tuán)甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；虮郊柞；部梢允俏祯；⒓乎；?、丙烯?；?、丁烯?；虬被柞；?。
-術(shù)語被一個或兩個烷基取代的氨基優(yōu)選表示其中一個或兩個烷基選自如上所定義的烷基的基團(tuán)，如一烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，或二烷基氨基，例如二甲氨基，或也可以是甲基乙基氨基。
-術(shù)語酰氧基表示(例如)其中?；哂猩鲜龆x的基團(tuán)，優(yōu)選表示甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基。
-術(shù)語環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
-術(shù)語單環(huán)基和由稠環(huán)構(gòu)成的基表示飽和或不飽和基。
-術(shù)語單環(huán)基表示飽和基，例如下列基團(tuán)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吖庚因基，或表示不飽和基，例如下列基團(tuán)吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基(如δ-2-吡咯啉基)、咪唑啉基(如δ-2-咪唑啉基)、吡唑啉基(如δ-3-吡唑啉基)，以及一個或多個雜原子的位置異構(gòu)體，這些基團(tuán)可包括(例如)異噻唑基或異噁唑基。
-術(shù)語由稠環(huán)構(gòu)成的基表示飽和基，例如下列基團(tuán)1-氧雜螺[4，5]癸基、四氫吡喃-2-螺環(huán)己基、環(huán)己烷螺-2′-(四氫呋喃)或1，10-二氮雜蒽-4-基，或表示不飽和基，例如下列基團(tuán)苯并噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基、茚基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基，或也可表示由上述雜環(huán)單環(huán)構(gòu)成的稠合多環(huán)系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃。
-術(shù)語鹵代烷基優(yōu)選表示其中烷基如上所定義并被一個或多個如上所定義的鹵原子取代的基團(tuán)，例如溴乙基、三氟甲基、三氟乙基或也可以是五氟乙基。
-術(shù)語烷硫基優(yōu)選表示其中烷基如上所定義的基團(tuán)，例如甲硫基或乙硫基。
-術(shù)語鹵代烷硫基優(yōu)選表示其中烷基如上所定義并被一個或多個如上所定義的鹵原子取代的基團(tuán)，例如溴乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基或也可以是五氟乙硫基。
-術(shù)語鹵代烷氧基優(yōu)選表示其中烷氧基如上所定義并被一個或多個如上所定義的鹵原子取代的基團(tuán)，例如溴乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或也可以是五氟乙氧基，-術(shù)語氨基甲?；€表示被低級N-單烷基取代的氨基甲?；?，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?還表示低級N，N-二烷基氨基甲?；?，如N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基;還表示N-(低級羥基烷基)氨基甲?；鏝-(羥甲基)氨基甲?；?、N-(羥乙基)氨基甲?；?還表示低級氨基甲酰基烷基，如氨基甲?；谆?、氨基甲酰基乙基。
-術(shù)語被烷硫基取代的苯基代表(例如)苯甲硫基。
在式(Ⅰ)及隨后的產(chǎn)物中，可以由R1、R2、R3和R4代表或由R1、R2、R3和R4攜帶的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和苯基可以采用如上對這些基團(tuán)的定義，并且可以被如上所定義的這些基團(tuán)的一個或多個相同或不同的取代基取代或可以不被取代。因此，R2和R3可以代表(例如)烷硫基、苯硫基、烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；⑼榛酋；蚍蓟酋；?，也可以代表環(huán)烷基硫基，例如環(huán)己基硫基，-術(shù)語烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；硎镜幕鶊F(tuán)中的直鏈或支鏈烷基可以代表(例如)如上對烷基的定義;因此這些基團(tuán)優(yōu)選代表下列基團(tuán);甲硫基、羥基甲硫基、乙硫基、氨基乙硫基、甲亞磺酰基、乙亞磺酰基、甲磺酰基、乙磺?；?，也可代表下列基團(tuán)丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基或異己硫基、或其中硫基被氧化為亞磺?；蚧酋；幕鶊F(tuán)。
根據(jù)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基中m1、m2和R10的定義，R2和R3也可以代表下列基團(tuán)苯硫基、吡啶基硫基或嘧啶基硫基、咪唑基硫基、N-甲基咪唑基硫基，以及其中硫基被氧化成亞磺酰基或磺?；幕鶊F(tuán)，如苯亞磺?；虮交酋；?br> 舉例來說，取代烷基可以例舉被一個或多個苯基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基，被吡啶基取代的烷基，例如吡啶甲基，當(dāng)然在非窮舉的上述基團(tuán)的實(shí)例中，烷基也可以同樣地代表乙基、丙基或丁基，如苯乙基。
舉例來說，取代的鏈烯基可以例舉被一個或多個苯基或吡啶基取代的鏈烯基，如上面給出的實(shí)例中烷基被鏈烯基代替的基團(tuán)，例如苯乙烯基或苯基烯丙基。
上述氨基甲酰基和氨基，特別是下列基團(tuán) 表示的烷基中，兩個相同或不同的基團(tuán)與氮原子連接，當(dāng)上述兩個基團(tuán)選自氫原子時便得到氨基;當(dāng)選自上面定義的烷基時便得到單烷基或二烷基氨基，其中直鏈或支鏈烷基含有1至6個碳原子，特別是甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基;當(dāng)選自任意取代的苯基、芐基、苯乙基時便得到(例如)苯氨基或芐氨基。
在取代的氨基甲酰基中，可以例舉的取代氨基甲?；堑图塏-單烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?低級N，N-二烷基氨基甲?；?，例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?N-(低級羥基烷基)氨基甲?；鏝-(羥甲基)氨基甲?；-(羥乙基)氨基甲?；?低級氨基甲?；榛绨被柞＜谆?、氨基甲酰乙基;苯基氨基甲酰基;吡啶基氨基甲?；?芐基氨基甲?；?N-甲基N-苯基氨基甲?；?吡啶基甲基氨基甲?；?。
術(shù)語氨基酸優(yōu)選表示由如下的一種天然氨基酸衍生所得物甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸，特別是脯氨酸，或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的一種其他天然氨基酸。
在可以由R6、R7、R8或R9代表的-(CH2)m1-X-R10基中，特別可例舉下列基團(tuán)-NH-SO2-CH3、NH-SO2-C6H5、NH-SO2-CF3、-NH-CH2-SO2-NH-C6H5、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-CH2-C6H5。
可由R6和R7或R8和R9形成的雜環(huán)優(yōu)選是飽和的。
雜環(huán)基可以被上述取代基任意取代，特別是被一個或多個選自如下基團(tuán)的基團(tuán)任意取代氯和氟原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基;可以例舉甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或芐基哌嗪基，在后兩個基團(tuán)中，苯基和芐基可以按如上所述被取代，例如氯苯基或三氟苯基。
可由R8和R9代表的?；商貏e地選自乙?；⒈；⒍□；?、戊酰基和氨基甲?；?。
當(dāng)R8或R9代表烷氧羰基時，該基團(tuán)優(yōu)選為叔丁氧羰基。
式(Ⅰ)產(chǎn)物的一個或多個羰基可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的各種基團(tuán)成鹽或酯化，其中可以例舉-在成鹽化合物中，可為無機(jī)堿，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨鹽，或?yàn)橛袡C(jī)堿，如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組胺酸、N-甲基葡糖胺。
-在酯化化合物中，可為烷基以便生成烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，這些烷基能被選自如下基團(tuán)的基團(tuán)取代鹵原子、羥基、烷氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，如氯甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙酰氧甲基、甲硫基甲基、二甲氨基乙基、芐基或苯乙基。
式(Ⅰ)產(chǎn)物與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽可以是(例如)與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、抗壞血酸、烷基-磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)，烷基二磺酸(如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸)，芳基-磺酸(如苯磺酸)，及芳基二磺酸。
當(dāng)R2和R3均代表任意氧化的烷硫基或苯硫基時，R2和R3相同或不同，優(yōu)選的本發(fā)明產(chǎn)物特別是式(Ⅰ)中這些含硫基具有相同氧化度的產(chǎn)物。
在優(yōu)選的本發(fā)明產(chǎn)物中，特別優(yōu)選的式(Ⅰ)產(chǎn)物是式(Ⅰ)中R2和R3之一代表如上所述的任意氧化的含硫基，而R2和R3中的另一個優(yōu)選代表被一個或多個上述取代基任意取代的烷基、烷氧基、(游離、成鹽或酯化的)羧基或苯基的產(chǎn)物。
在優(yōu)選的本發(fā)明產(chǎn)物中，特別優(yōu)選的產(chǎn)物有其中R2代表含硫基的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
R2和/或R3特別地代表被一個或多個選自下列基團(tuán)的基團(tuán)任意取代的烷硫基或鏈烯基硫基甲?；?羥基;烷氧基;酰氧基;游離、成鹽或酯化的羧基;氨基;取代氨基;氨基甲?；?取代的氨基甲酰基;烷硫基;苯硫基;吡啶基;嘧啶基;苯基。
在可由R2和R3攜帶的取代基中，氨基和氨基甲酰基可特別地被一個或兩個上述烷基和氨基酸取代。
可由R2和R3攜帶的取代氨基和氨基甲?；部梢孕纬扇缟纤龅碾s環(huán)。
R2和R3還特別代表被一個或多個鹵原子(如氯和氟)取代的烷硫基?？梢岳e下列基團(tuán)-S-CF3;-S-CHF2;-S-CH2F;-S-CF2-CHF2;-S-CF2-CHFCl。
因此，R2和R3基可代表下列基團(tuán)(其中n、n1和n2相同或不同，代表0至2的整數(shù))-S- ;-SO3H;-S-CH3;
-S-(CH2)n1-S-(CH2)n2-X4;
-S-(CH2)n1-X4;
-S-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-X4;
-S-CH＝CH-(CH2)n-X4;
-S-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-X4;
其中X4代表H、OH、環(huán)己基、吡啶基、苯基、CHO、COOH、NH2或 R2和R3還可以具體地代表下列基團(tuán)-COOH;-CO2X5;-SX5;-NH2; ;-OMe;-OEt; ;四唑基
為其所有異構(gòu)體、順-反異構(gòu)體形式，
X5代表烷基或芳基。
R2和R3基可特別代表下面基團(tuán) 因此式(Ⅰ)產(chǎn)物特別代表產(chǎn)物中R2和R3具有上述定義的產(chǎn)物，更特別地代表產(chǎn)物中R2代表如上定義的任意取代的烷硫基或烷氧基(如甲氧基)，R3代表游離、成鹽或酯化的羧基，或酰胺化的羧基(如特別是-COOH、COO-Me、-COO-Et、CONH2或
在優(yōu)選的R4定義中，特別可例舉氰基、如上定義的-(CH2)m1-SO2-X-R10基，更特別地是下述基團(tuán)-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2，-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3，-SO2-N--CO-NH-CH2-CH2-CH3-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 -SO2-NH-CO-NH-CH2 具體地說，本發(fā)明的一個主題是制備相應(yīng)于式(Ⅰa)的式(Ⅰ)產(chǎn)物的上述方法 其中R1a代表含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R2a和R3a相同或不同，它們選自
a)氫原子下列基團(tuán)巰基;甲酰基;游離、成鹽或酯化的羧基;鹵原子;羥基;氰基;硝基;?；?
b)烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，這些基團(tuán)是直鏈或支鏈的并含有至多6個碳原子;苯基、苯甲酰基、苯硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，所有這些基團(tuán)均可被一個或多個選自如下基團(tuán)的相同或不同的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基、含有至多4個碳原子的烷基和烷氧基、苯基和游離、成鹽或酯化的羧基;
其中R6a、R7a、R8a和R9a相同或不同，它們選自氫原子、氨基酸、含有至多6個碳原子的烷基、苯基、芐基、苯乙基;
或R6a和R7a及R8a和R9a分別同與其連接的氮原子形成雜環(huán)基，這些相同或不同的基團(tuán)選自下列基團(tuán)咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、嗎啉基和硫代碼啉基、吖庚因基、吲哚基，這些基團(tuán)可被一個或多個相同或不同的選自下面基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、硝基、含有至多6個碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，R4a代表氰基，游離、成鹽或酯化的羧基，-(CH2)p-SO2-Xa-R10a基，其中p代表0和1，Xa代表-NH-、-NHCO-、-NHCO-O-、-N＝CH-N-R13a、-NHCO-NH-基或單鍵，R10a和R13a相同或不同，代表氫原子、含有至多6個碳原子并任意取代的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、吡啶基、苯基、芐基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;
烷基和鏈烯基可被一個或多個選自如下基團(tuán)的基團(tuán)任意取代;鹵原子、羥基、硝基、含有至多4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二烷基氨基、(游離、成鹽或酯化的)羧基、苯基、四唑基;
所述式(Ⅰa)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映及非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰa)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。該方法的特征在于如上所述的它們的制備中使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)產(chǎn)物和能夠引入R2′基的試劑，其中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對R1a、R2a、R3a和R4a的定義，在R1a、R2a、R3a和R4a中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
本發(fā)明的一個特別的主題是制備相應(yīng)于式(Ⅰb)的式(Ⅰ)產(chǎn)物的上述方法 其中R1b代表含有至多4個碳原子的烷基，R3b代表氫原子、甲?；?、酰氧基、任意取代的烷基或烷氧基、或游離、成鹽或被烷基酯化的羧基，
R2b代表任意取代的苯硫基、苯磺?；?、苯亞磺?；?、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?，以便在可以由R2b和R3b代表的所有基團(tuán)中，含有至多6個碳原子的烷基、烷氧基以及苯基可被一個或多個選自鹵原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)任意取代羥基、三氟甲基、酰氧基、(游離、成鹽或酯化的)羧基、苯基、吡啶基、四唑基、含有至多4個碳原子并且本身被含有至多4個碳原子的烷氧基任意取代的烷基和烷氧基;
R4b代表氰基，游離、成鹽或酯化的羧基，-SO2-Xb-R10b基，其中Xb代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH- -R13b、-NH-CO-NH-基或單鍵，R10b和R13b相同或不同，代表氫原子、下列基團(tuán)之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、芐基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;
所述式(Ⅰb)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰb)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，該方法的特征在于如上所述它們的制備中使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)產(chǎn)物和能夠引入R2′基的試劑，其中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對R1b、R2b、R3b和R4b的定義，在R1b、R2b、R3b和R4b中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
本發(fā)明更特別的主題是制備相應(yīng)于式(Ⅰd)的式(Ⅰ)產(chǎn)物的上述方法
其中R1d代表含有至多4個碳原子的烷基，R3d代表下列基團(tuán)之一游離的、成鹽的或被含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，或含有至多4個碳原子并被羥基任意取代的烷基，R2d代表下列基團(tuán)之一苯硫基、苯磺?；?、苯亞磺?；⑼榱蚧?、烷基碘酰基或烷基亞磺?；渲型榛兄炼?個碳原子，R4d代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d，其中R10d和R13d相同或不同，它們選自氫原子、下列基團(tuán)甲基、乙基、正丙基和丙烯基。
所述式(Ⅰd)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰd)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。該方法的特征在于如上所述的它們的制備中使用式(A)、(Ⅱ)和(Ⅲ)產(chǎn)物和能夠引入R2′基的試劑，其中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對R1d、R2d、R3d和R4d的定義，在R1d、R2d、R3d和R4d中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
本發(fā)明的一個特別的主題是如上所述的方法，其特征在于使用式(A)產(chǎn)物，式(A)中R4′代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d基，其中R10d和R13d相同或不同，它們選自氫原子、甲基、乙基、正丙基和丙烯基，其中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來;使用式(Ⅱ)產(chǎn)物，式(Ⅱ)中R3′代表下列基團(tuán)之一游離、成鹽或被含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；Ｑ趸蚝兄炼?個碳原子并被羥基任意取代的烷基;使用式(Ⅲ)產(chǎn)物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4個碳原子的烷基;以及使用能夠引入R2′取代基的試劑，R2′代表苯硫基、苯磺?；?、苯亞磺?；?、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?，其中烷基含有至多4個碳原子，且反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
本發(fā)明尤其特殊的主題是如上所述的方法，其特征在于使用式(A)產(chǎn)物，式(A)中R4′代表下面基團(tuán) 使用式(Ⅱ)產(chǎn)物，式(Ⅱ)中R3′中代表烷氧基或(游離、成鹽或酯化的)羧基;使用式(Ⅲ)產(chǎn)物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4個碳原子的烷基;以及使用能夠引入R2′取代基的試劑。R2′代表可被任意氧化成亞砜或砜形式的烷硫基或苯硫基，這些烷氧基、烷硫基和苯硫基可被一個或多個選自下面基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子、含有至多4個碳原子的烷基或烷氧基，或下列基團(tuán)三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、氰基、苯基、羥基、(游離、成鹽或酯化的)羧基、?；王Ｑ趸?br> 因此，本發(fā)明的主題還有如上所述的方法，其特征在于使式(A1)化合物與氧化劑反應(yīng)，以便得到式(B1)化合物， 其中Hal代表鹵原子， 使式(B1)化合物與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，以便得到式(C1)產(chǎn)物， 其中R3′具有上述定義，
其中R3′具有上述定義，使其與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，以便得到式(D1)產(chǎn)物，
其中R1′和Hal具有上述定義， 其中R1′和R3′具有上述定義，或者，用能夠引入如上所定義的R2′取代基的試劑，使式(D1)產(chǎn)物在CN基上進(jìn)行加成反應(yīng)，以便得到式(E1)產(chǎn)物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，如果合適，使式(E1)產(chǎn)物進(jìn)行用硫原子代替氧原子的取代反應(yīng)，從便得到式(L1)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，如果必需或需要，可將式(L1)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(L2)產(chǎn)物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，使式(E1)、(L1)或(L2)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以便得到式(I1′)或(I2′)產(chǎn)物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，如果合適，可將式(I1′)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為如上所定義的式(I2′)產(chǎn)物，或者，使式(D1)產(chǎn)物在下面基團(tuán)上進(jìn)行加成反應(yīng)， 以便得到式(D2)產(chǎn)物
其中R1′和R3′具有上述定義，使式(D2)產(chǎn)物進(jìn)行如上所述的在CN基上的加成反應(yīng)，以便得到式(E2)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，使式(E2)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以便得到如上所述的式(I2′)產(chǎn)物。
本發(fā)明更特別的主題是如上所述的方法用于制備相應(yīng)于下列各式的式(I)產(chǎn)物2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-苯硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
4′-｛[2-丁基-4-乙硫基-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基]甲基｝-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-乙磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-乙亞磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-乙硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-苯磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-苯亞磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-四唑基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
本發(fā)明更特別的主題是如上所述的方法用于制備相應(yīng)于下列各式的式(Ⅰ)產(chǎn)物2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺?；?-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽。
在實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選條件中，可以通過氧化式(A)的鹵化物得到式(B)產(chǎn)物，例如使用六亞甲基四胺的50%乙酸溶液或N-甲基嗎啉N-氧化物在溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中進(jìn)行。
式(A)產(chǎn)物優(yōu)選Hal代表溴原子但也可以代表氯或碘原子的式(A)產(chǎn)物。
式(B)化合物與式(Ⅱ)化合物的反應(yīng)可以通過分兩步完成的還原氨化反應(yīng)來進(jìn)行第一步是在溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氫呋喃)中，優(yōu)選在酸催化條件下(例如在大孔樹脂H+或乙酸存在下)，通過式(Ⅱ)產(chǎn)物對式(B)產(chǎn)物的醛基的加成反應(yīng)，形成式(B)產(chǎn)物的亞胺。
第二步是用還原劑(如NaBH3CN或NaBH(OAc)3(由硼氫化鈉和乙酸預(yù)先制備)還原如此形成的亞胺。
用酰化劑(例如酰鹵、特別是丁酰氯或戊酰氯)，在碳酸鈉或碳酸鉀、吡啶或三乙胺存在下，在溶劑(如丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷)中，將式(C)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(D)產(chǎn)物。
通過R2′基對氰基的加成反應(yīng)將式(D)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(E)產(chǎn)物，該酰胺化反應(yīng)可以在溶劑(如醇，例如甲醇或乙醇)中發(fā)生，通過R2′-SH化合物對氰基的反應(yīng)(在溶劑(例如)甲苯、四氫呋喃或二氯乙烷中)來進(jìn)行。
在R2′代表含硫原子的基團(tuán)的情況下，為得到相應(yīng)的式(E)產(chǎn)物，式(D)產(chǎn)物的反應(yīng)是通過式R10-SH的化合物的作用進(jìn)行的硫代酰胺化反應(yīng)，其中R10代表如上定義的R2′基的殘基，并且特別是含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，這些基團(tuán)是如上所述的任意取代的基團(tuán)。
硫代酰胺化反應(yīng)可以(例如)在堿(如三乙胺)存在下，在諸如醇(例如乙醇或甲醇)或二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃等溶劑中通過將如上所定義的式R10-SH化合物鼓泡加入來進(jìn)行。
硫代酰胺化反應(yīng)可以用R10SNa或R10SK試劑在與對R10SH所述的相同的溶劑條件下進(jìn)行。
用硫原子代替氧原子以便得到式(L)產(chǎn)物的取代反應(yīng)可以用(例如)Lawesson試劑進(jìn)行。
式(E)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(I′)產(chǎn)物的環(huán)化反應(yīng)可以(例如)或者用(例如)大孔樹脂H+、甲苯磺酸或硫酸，在溶劑(例如甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷)中通過酸催化進(jìn)行，或者用五氯化物在吡啶或二甲氨基吡啶或在二甲砜中進(jìn)行。
如果必需，可以將上述反應(yīng)的某些化合物能夠帶有的各種反應(yīng)性基團(tuán)保護(hù)起來，例如它們可以是下列基團(tuán)羥基、?；?、游離羧基或氨基和一烷基氨基，可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將這些基團(tuán)保護(hù)起來。
可以使用的一系列不同的保護(hù)基可參見(例如)專利BF2，499，995。
可以例舉出下列非窮舉性的保護(hù)反應(yīng)性基團(tuán)的實(shí)例-羥基的保護(hù)可以用(例如)烷基，如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、芐基或乙?；?。
-氨基的保護(hù)可以用(例如)乙?；⑷郊子位?、芐基、叔丁氧羰基、苯二甲酰亞氨基，或用肽化學(xué)領(lǐng)域已知的其他基團(tuán)。
-?；?如甲?；?的保護(hù)可以用(例如)環(huán)或非環(huán)縮酮形式，如二甲基縮酮或二乙基縮酮或亞乙二氧基縮酮，-如果需要，可以將上述產(chǎn)物中的酸基酰胺化，即在(例如)1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在下，在室溫下用伯胺或仲胺在(例如)二氯甲烷中進(jìn)行該反應(yīng)。
-酸基的保護(hù)可以(例如)用易裂解酯形成的酯形式(如芐基或叔丁基酯)或肽化學(xué)領(lǐng)域中已知的酯。
對于式(I′)產(chǎn)物，在上述方法中可以使式(D)和(E)產(chǎn)物進(jìn)行上述各種反應(yīng)，并且特別是與上述R4′取代基有關(guān)的反應(yīng)。
因此如上述產(chǎn)物(D1)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(D2)那樣，在繼續(xù)合成之前，可以將式(E1)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(E2)。
根據(jù)R1′、R2′、R3′和R4′的意義，上述式(I′)、(I1′)或(I2′)產(chǎn)物構(gòu)成或不構(gòu)成式(I)產(chǎn)物。
如果需要或必需，例如可以按如下所述使上述式(D)、(E)和(I′)產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)。
a)如果需要，可以將上述產(chǎn)物在任意羧基上用無機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行成鹽反應(yīng)或進(jìn)行酯化反應(yīng)這些酯化和成鹽反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行。
b)如果需要，可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，將酯基任意轉(zhuǎn)化為酸基，特別是在醇介質(zhì)(如甲醇)中(例如)用碳酸鈉或碳酸鉀或用鹽酸或硫酸，通過堿性或酸性水解進(jìn)行該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
c)如果需要，可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，將上述產(chǎn)物中的任意的氰基轉(zhuǎn)化為酸基，例如通過在酸性介質(zhì)(例如硫酸、冰醋酸和水的混合物，這三種化合物優(yōu)選為等比例)中或在碳酸鈉、乙醇和水的混合物中回流進(jìn)行雙重水解。
d)如果需要，可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，將上述產(chǎn)物中任意游離或酯化的羧基還原為醇基，對于酯化的羧基，可優(yōu)選在溶劑(如四氫呋喃或二噁烷或乙醚)中使用氫化鋁鋰進(jìn)行還原反應(yīng)。對于游離羧基，特別優(yōu)選使用硼氫化物。
e)如果需要，可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，將上述產(chǎn)物中任意的烷氧基(例如特別是甲氧基)轉(zhuǎn)化為羥基，例如在溶劑(如二氯甲烷)中用三溴化硼，用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸鹽，或用氫溴酸或鹽酸水溶液，或用乙酸回流。
f)如果需要，可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，將上述產(chǎn)物中任意含硫原子的基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞砜或砜基，例如，用過酸(如過乙酸或間氯過苯甲酸)，或用臭氧、過硫酸氫鉀、高碘酸鈉，在溶劑(例如二氯甲烷或二噁烷)中在室溫下進(jìn)行。
由含有烷硫基或芳硫基的產(chǎn)物與試劑(如特別是過酸)的等摩爾混合物可以得到亞砜基。
由含有烷硫基或芳硫基的產(chǎn)物與過量試劑(如特別是過酸)的混合物可以得到砜基。
g)如果需要，可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，將上述產(chǎn)物中任意的醇基轉(zhuǎn)化為醛或酸基，例如通過氧化錳的作用得到醛，或通過瓊斯試劑的作用得到酸。
h)如果需要，可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，將上述產(chǎn)物中任意的腈基轉(zhuǎn)化為四唑，例如根據(jù)下面參考文獻(xiàn)中所述方法通過金屬疊氮化物(例如三烷基錫疊氮化物)對腈基的環(huán)加成反應(yīng)來進(jìn)行。
J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)KOZIMA S.等人。
i)根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，進(jìn)行由甲?；D(zhuǎn)化為氨基甲酰基及氨基甲?；D(zhuǎn)化為腈基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
此外若適當(dāng)?shù)脑?，?I′)產(chǎn)物可進(jìn)行下述反應(yīng)。
在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，特別是用酸(如鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、甲酸或三氟乙?通過酸性水解或通過催化氫化進(jìn)行保護(hù)基的消去反應(yīng)?？梢杂秒孪ケ蕉柞啺被?。
按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，用無機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
為得到式(I)產(chǎn)物的旋光形式，可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行外消旋體的拆分。
式(I)產(chǎn)物是已知的并被描述于歐洲專利申請0，465，368和0，503，162中。
按照上述方法制備的式(I)產(chǎn)物及其與酸的加成鹽具有有用的藥理性質(zhì)。
這些產(chǎn)物對血和緊張素Ⅱ受體具有拮抗性質(zhì)，因此優(yōu)選為血管緊張素Ⅱ作用的抑制劑，特別是血管收縮作用和在肌細(xì)胞水平下的營養(yǎng)作用的抑制劑。
這些性質(zhì)證明按照上述方法制備的式(I)產(chǎn)物作為藥物在治療中的用途，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體或旋光異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。
具體地說，按照上述方法制備的式(I)產(chǎn)物及其與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽可作為藥物用于治療動脈高血壓、心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全，和用于防血管成形術(shù)后的狹窄復(fù)發(fā)。
式(I)產(chǎn)物也可以含有至少一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物的形式，用于治療某些胃腸疾病、婦科疾病，特別是對子宮的松弛作用。
這些藥物組合物可以通過口、直腸途徑，通過腸胃外途徑或通過作為在皮膚和粘液膜上的局部應(yīng)用形式的局部途徑給藥。
這些組合物可以是固體或液體，并可以常用于人類醫(yī)藥的所有藥物形式提供，例如普通或糖包衣的片劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、注射制劑、軟膏劑、霜劑、凝膠和氣霧制劑;它們是按照常規(guī)方法制備的。活性成分可以與常用于這些藥物組合物的賦形劑混合，例如滑石粉、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或非水賦形劑、動物或植物源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
可以根據(jù)所用產(chǎn)物、治療的病人和治療的疾病改變劑量，常用的劑量是(例如)成人每天1至100mg，通過口服途徑給藥。
某些起始的式(A)產(chǎn)物是已知的，并且可以按照歐洲專利EP0，503，162所述制備。
式(Ⅱ)產(chǎn)物是市場上可買到的產(chǎn)品，或者可以按照歐洲申請0，465，368所述制備。
式(Ⅲ)產(chǎn)物是市場上可買到的產(chǎn)品，或者可由酸或適當(dāng)?shù)难苌锖苋菀椎刂苽洹?br> 本發(fā)明的主題還有作為新的工業(yè)產(chǎn)品的式(B)、(C)、(D)、(D1)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、(L1)和(L2)化合物。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明，然而不是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例12-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽步驟AN-[(二甲氨基)亞甲基]-4′-甲?；?(1，1′-聯(lián)苯)-2-磺酰胺將10g N-[(二甲氨基)亞甲基]-4′-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-磺酰胺、8.14g六亞甲基四胺和80ml 50%乙酸混合在一起。在120℃攪拌1小時。加入220ml水后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)，得到7.99g預(yù)期產(chǎn)物。
MS MH+317NMR(CDCl3)2.71和2.77(2S，6H， )7.17(s，N＝CH-N)7.15至7.91(AB體系，6H，芳?xì)?10.11(CHO，1H)步驟B一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯將50g(E)-氰基(羥亞氨基)乙酸乙酯加入440ml水和340ml酸性硫酸鈉溶液中，加入150g連二亞硫酸鈉，在約350℃攪拌約30分鐘。
加入氯化鈉使溶液飽和，用二氯甲烷萃取并干燥。
將殘余物溶于乙醚加入44g對甲苯磺酸的110ml乙醇溶液和740ml乙醚，除去溶劑，得到35g預(yù)期產(chǎn)物。m.p.＝128-130℃。
步驟C氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯將13g在上面步驟B中得到的一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯、1g大孔樹脂15-(H+)和12.3g步驟A中得到的產(chǎn)物的二氯甲烷溶液回流攪拌約7小時。將該溶液冷卻，然后在10℃下加到含有3.1g硼氫化鈉、14.2ml冰醋酸和60ml二氯甲烷的懸浮液中。
將如此得到的溶液攪拌約18小時。加入200ml水，濾出得到的沉淀。有機(jī)相用水洗滌，干燥并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化(二氯甲烷/乙酸乙酯85/15)后，得到9g預(yù)期產(chǎn)物，為油狀物。
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯85/15)＝0.20IR(CHCl3)3340(-NH-)、1754(C＝0)、1628(N＝CH-N)、1344、1148(SO2)。
NMR(CDCl3)1.37(t，J＝7，CO2CH2CH3);2.78和2.79(2s，二甲胺);2.21(游離的NH);3.94和4.06(NCH2-C＝，AB體系);4.35(q，J＝7，CO2CH2CH3);4.35(掩蔽的N-CH-C≡N);7.14(s，N=CH-N);7.22(dd，1H，芳?xì)?;7.51(m，2H，芳?xì)?;7.39(s，芳?xì)?。
步驟D氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯向11.1g上面步驟C中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯的200ml無水丙酮溶液中加入5.53gK2CO3和3.33ml戊酰氯。在室溫下攪拌20小時后，將溶液過濾并干燥。通過色譜法純化(用二氯甲烷-乙酸乙酯85-15洗脫)，收集得到11.6g白色固體。
Rf(二氯甲烷-乙酸乙酯85.15)＝0.24步驟E3-氨基-2-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯將250mg上面步驟D中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯、2.5ml乙醇和7μl三乙胺混合在一起，混合物冷卻到-5℃，使甲硫醇鼓泡通過10分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)在-5℃攪拌1小時，恢復(fù)到室溫后再攪拌48小時。在室溫下使氮?dú)夤呐萃ㄟ^1小時，減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯80-20)后，收集到0.91g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟F2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將50mg上面步驟E中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯、500μl甲苯和催化量的大孔樹脂15混合在一起，將混合物加熱回流20小時，濾掉大孔樹脂，然后洗滌，減壓除去溶劑，得到0.20g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟G2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[(氨基)磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將43.5g上面步驟F中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的800ml甲醇和400ml濃鹽酸溶液回流3小時。蒸出甲醇，向剩余相中加入6N碳酸鈉調(diào)節(jié)其pH值為5-6。用乙醚(400ml)萃取三次，萃取液用Na2SO4干燥，然后蒸除溶劑。得到37.5g粗產(chǎn)物。使其在50ml乙醇+500ml異丙醚混合物中成糊，然后過濾。得到31.4g預(yù)期產(chǎn)物(白色固體)。
m.p.＝127-129℃。
步驟H2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將10g上面步驟G中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[(氨基)磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯、5.6g碳酸鉀(先磨細(xì)并在100℃減壓干燥)的70ml乙二醇二甲醚溶液在惰性氣氛下回流2小時。1小時后，加入異氰酸正丙酯并繼續(xù)加熱30分鐘。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，然后蒸掉溶劑。向殘余物中加入100ml水，然后緩慢加入1N鹽酸，將pH值調(diào)節(jié)到5-6。產(chǎn)物結(jié)晶。用50ml乙酸乙酯重結(jié)晶，得到10.1g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟I2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽在0℃下，向2g上面步驟H中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的40ml乙醇溶液中加入2.3ml 6N碳酸鉀溶液。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫。72小時后，分離沉淀并用4ml乙醇洗滌，然后用4ml乙酸乙酯洗滌。干燥后得到2.04g所需產(chǎn)物，m.p.>260℃。
元素分析(C26H30K2N4O5S2)C H N S%計(jì)算值 50.30 4.87 9.02 10.33%實(shí)測值 50.5 4.9 9.0 10.3實(shí)施例22-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽
1)氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯將2g實(shí)施例1的步驟B中得到的一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯和1.9g實(shí)施例1的步驟A中得到的N-[(二甲氨基)亞甲基]-4′-甲?；?(1，1′-聯(lián)苯)-2-磺酰胺混合在一起，并在二氯甲烷中在35℃攪拌3小時，然后加入0.396g氰基硼氫化鈉，將溶液在室溫下攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物，用水洗滌并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷-乙酸乙酯85-15)后，得到770mg預(yù)期產(chǎn)物，它與實(shí)施例1的步驟C中得到的產(chǎn)物相同。
2)然后按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行操作，用上面得到的產(chǎn)物代替實(shí)施例1的步驟C中得到的產(chǎn)物，從而得到預(yù)期產(chǎn)物2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽。
實(shí)施例32-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽步驟A[[[2′-(氨基磺?；?-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]氰基乙酸乙酯將1.0g實(shí)施例1的步驟D中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯在20ml乙二醇二甲醚和10ml濃鹽酸中在100℃下攪拌30分鐘。冷卻到室溫后，通過加入6N碳酸鈉將溶液的pH值調(diào)節(jié)到約為6。溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用氯化鈉飽和水溶液洗滌并干燥。通過色譜法(洗脫劑乙酸乙酯-庚烷4-1)進(jìn)行純化。收集得到320mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯將7.2g上面步驟A中得到的[[[2′-(氨基磺?；?-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]氰基乙酸乙酯、6.5g無水碳酸鉀和1.48ml異氰酸正丙酯在180ml丙酮中攪拌回流2小時30分鐘。冷卻后，將溶液用2N鹽酸處理。將得到的殘余物溶于二氯甲烷的含水混合物中。用二氯甲烷萃取后，將萃取液干燥并減壓除去溶劑，產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到6.5g預(yù)期產(chǎn)物(白色固體)。
Rf(SiO2，乙酸乙酯)＝0.48m.p.＝131-133℃。
步驟C3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]磺酰基]-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯將8.5g上面步驟B中得到的氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯和2.4ml三乙胺的100ml二氯甲烷溶液冷卻到-20℃，通過向此攪拌溶液中吹入甲硫醇使其飽和。使溫度回升，并將溶液在10巴氮?dú)鈮合略?0℃保持48小時。濃縮后，通過硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷-MeOH20-1)。得到8.0g預(yù)期產(chǎn)物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-MeOH20-1)＝0.39步驟D2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[(丙氨基)羰基]氨基]-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在氬氣氛下，將180mg五氯化磷懸浮于16ml二氯甲烷中。冷卻到-78℃后，加入230mg二甲氨基吡啶的10ml無水二氯甲烷溶液，并攪拌10分鐘。在-78℃下加入上面步驟C中得到的500mg3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液，并在室溫下攪拌18小時。濾出沉淀，用水洗滌并干燥。經(jīng)硅膠色譜法純化后(洗脫劑二氯甲烷-MeOH20-1)，得到330mg粗產(chǎn)物，將其用乙酸乙酯/正庚烷結(jié)晶，得到270mg白色固體。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷4-1)＝0.42m.p.＝127-129℃步驟E2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸將130mg2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml甲醇和3.1ml 2N碳酸鈉溶液在室溫下攪拌18小時。蒸掉甲醇，通過加入2N鹽酸使剩余的水溶液酸化至pH值約為6。濾出沉淀，用水洗滌并減壓干燥。得到115mg預(yù)期產(chǎn)物。
m.p.＝109-111℃步驟F2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽用實(shí)施例1中所述的碳酸鉀水溶液，通過上面步驟C中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸的成鹽反應(yīng)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例42-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽1)氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯將200mg實(shí)施例3的步驟C中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯溶于5ml乙二醇二甲醚中，并在室溫下加入1ml濃硫酸。攪拌1小時后，在冰浴冷卻下加入水。用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。得到180mg粗產(chǎn)物，將其用乙酸乙酯結(jié)晶，得到140mg預(yù)期產(chǎn)物。
m.p.＝130-132℃2)按照實(shí)施例3所述方法繼續(xù)進(jìn)行合成，用上面得到的產(chǎn)物代替實(shí)施例3的步驟D中得到的產(chǎn)物，從而得到預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例52-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽步驟A氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯將按照實(shí)施例1的步驟A中所述方法由適當(dāng)?shù)幕酋０费苌镏苽涞?g甲?；?2-[2′-[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-聯(lián)苯)和1.83g按照歐洲專利申請No.0，465，368中所述方法制備的氰基氨基乙酸乙酯的40ml二氯甲烷溶液在35℃下攪拌6小時。在+10℃下，將該溶液加到含有11.55mmol硼氫化鈉、2ml冰醋酸和30ml二氯甲烷的懸浮液中。將如此得到的溶液攪拌16小時。加入水，將有機(jī)相萃取、洗滌并干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑，并進(jìn)行硅膠色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷-MeOH 30-1)，得到1.8g預(yù)期產(chǎn)物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-MeOH20-1)＝0.39步驟B氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯將1.7g上面步驟A中得到的氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯溶于50ml丙酮中，加入0.79g K2CO3和0.45ml戊酰氯，將如此得到的混合物在室溫下攪拌6小時。濾出不溶的部分，使濾液干燥，經(jīng)色譜法純化后(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)，得到295mg預(yù)期產(chǎn)物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)＝0.30按照實(shí)施例3的步驟C、D、E和F中所述方法繼續(xù)進(jìn)行合成，從而得到預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例62-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽步驟A3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-硫代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯將1g實(shí)施例3的步驟C中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯和342mg Lawesson試劑的10ml無水乙二醇二甲醚溶液在室溫下攪拌2天。將溶液減壓濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷-水(1-1)混合物中。萃取后用水洗滌、干燥并除去溶劑，將剩余的油狀物純化，得到506mg預(yù)期產(chǎn)物。
Rf(SiO2，乙酸乙酯-正庚烷4-1)＝0.45步驟B2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將150mg上面步驟A中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺?；鵠-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-(1-硫代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯、34μl和24μl二甲砜的5ml二氯甲烷溶液攪拌回流15小時。冷卻到室溫后，將溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠色譜法純化后(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷2/1)，得到35mg預(yù)期產(chǎn)物。
按照實(shí)施例3的步驟E和F的方法繼續(xù)進(jìn)行合成，從而得到預(yù)期產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)產(chǎn)物的制備方法 其中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基，每個基團(tuán)是直鏈或支鏈的并含有至多10個碳原子，或含有3至7個碳原子的環(huán)烷基，所有基團(tuán)均可被任意取代；R2和R3相同或不同，它們選自a)氫原子、鹵原子、羥基、巰基、甲?；Ⅴ；?游離、成鹽或酯化的)羧基、硝基、氰基和-PO3(R)2基，其中R代表氫原子或任意取代的烷基或苯基；b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，其中m1代表0至4的整數(shù)，m2代表0至2的整數(shù)，X代表單鍵或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、－N=CH-N-R13、-NH-CO-NH-基，R10和R13相同或不同，代表氫原子、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、任意取代的苯基或芐基，或吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基；c)烷基、鏈烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，每個基團(tuán)是直鏈或支鏈的并含有至多6個碳原子，可被一個或多個選自硫、氧或氮原子的雜原子任意地隔開，并且可被任意取代；d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，這些基團(tuán)是任意取代的； 其中R6和R7或R8和R9相同或不同，它們選自-氫原子，-氨基酸，-含有至多6個碳原子并被任意取代的烷基和鏈烯基，-任意取代的苯基、芐基和苯乙基，-如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，或R6和R7或R8和R9分別同與其連接的氮原子一起形成5、6或7元的單環(huán)基，或由相同或不同的8至14元的稠環(huán)構(gòu)成的基，這些基團(tuán)任意地含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的其他雜原子，并被一個或多個選自下列基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、硝基、含有至多6個碳原子的烷基和烷氧基、被一個或兩個相同或不同的含有至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，和苯基，或R8和R9相同或不同，代表?；騌8和R9之一代表氨基甲?；?、烷氧羰基或芐氧羰基，或R8和R9同與其連接的氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，f)-S-S-R12基，其中R12代表a)-e)中對R2或R3的定義，除氨基和烷氧基以外。當(dāng)然，至少R2和R3之一代表任意取代的烷氧基或如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基；R4選自下列基團(tuán)如上所定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、鹵原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1-CN(其中m1具有上述定義)、-SO2-NH-SO2-R14、-NH-SO2-R14、-PO3R14、-NH-SO2-CF3和 、-(CH2)m1-SO3R14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-NH-SO2CF3、-CO-NH-SO2-R14、-CH2SO2NHCO-R14、-CH2CONH-SO2-R14、-NHSO2NHCO-R14、-NHCONHSO2-R14、-CONHSO2NR14R15、-SO2NHCONR14R15、-SO2N(R14)OR15、-SO2NHSO2R14、-SO2NHPO(R14)2、-CONHPO(R14)2、-SO2NHCN、-SO2NHCOR14、-SO2NHSO2NR14R15、-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y、-NHSO2NHSO2R14、-NHSO2-NHPO(R14)2、-NHSO2R14、-NR14COCO2H、-SO2NHCO2R14，其中R13具有上述定義，R14和R15相同或不同，代表氫原子、含有至多6個碳原子的烷基、或含有3至6個碳原子的任意取代的環(huán)烷基，Y代表氧或硫原子，所有的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、芐基可以被一個或多個選自下面基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子，羥基，硝基，含有至多4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，單及二烷基氨基，游離、成鹽或酯化的羧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，苯基，吡啶基，芐基，苯乙基，苯甲?；?，苯氧基，芐氧基，苯硫基，氨基甲?；?，?；Ｑ趸退倪蚧?，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物是所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，該方法的特征在于使式(A)化合物與氧化劑反應(yīng)， 其中Hal代表鹵原子，R4′具有上面對R4的定義，將R4中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來，以便得到式(B)化合物 其中R4′具有上述定義，使其與式(Ⅱ)化合物反應(yīng) 其中R3′具有上面對R3的定義，將R3中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來，以便得到式(C)產(chǎn)物 其中R3′和R4′具有上述定義，使其與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)R′1-CO-Hal (Ⅲ)其中R1′具有上面對R1的定義，將R1中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來，Hal代表鹵原子，以便得到式(D)產(chǎn)物 其中R1′、R3′和R4′具有上述定義，用能夠引入R2′(R2′具有上面對R2的定義，將R2中任意反應(yīng)性官能基任意保護(hù)起來)取代基的試劑，使式(D)產(chǎn)物在CN基上進(jìn)行加成反應(yīng)，以便得到式(E)產(chǎn)物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定義，如果合適，使式(E)產(chǎn)物進(jìn)行用硫原子代替氧原子的取代反應(yīng)，以便得到式(L)產(chǎn)物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定義，使式(E)產(chǎn)物或式(L)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以便得到式(Ⅰ′)產(chǎn)物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定義，當(dāng)然，如果需要和必需，可以使上述方法過程中的式(D)、(E)和(L)產(chǎn)物及式(Ⅰ′)產(chǎn)物進(jìn)行以任意順序的一個或多個下列反應(yīng)a)酸基的酯化反應(yīng)，b)酯基的皂化反應(yīng)，c)氰基轉(zhuǎn)化為酸基的反應(yīng)，d)羧基還原為醇基的還原反應(yīng)，e)烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基的反應(yīng)，f)含硫原子的基團(tuán)氧化為相應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，g)醇或砜基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛或酸基的反應(yīng)，h)腈基轉(zhuǎn)化為四唑的反應(yīng)，i)甲?；D(zhuǎn)化為氨基甲?；姆磻?yīng)，j)氨基甲酰基轉(zhuǎn)化為腈基的反應(yīng)，k)下面基團(tuán) 轉(zhuǎn)化為 基的反應(yīng)，其中X8、X9和X10相同或不同，代表氫原子或含有至多4個碳原子的任意取代的烷基或鏈烯基，式(Ⅰ′)產(chǎn)物可以代表式(Ⅰ)產(chǎn)物，或者如果需要和必需，可以使式(Ⅰ′)產(chǎn)物進(jìn)行以任意順序的一個或多個下列反應(yīng)，以便得到式(Ⅰ)產(chǎn)物a)通過被保護(hù)的反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行的保護(hù)基的消去反應(yīng)，b)通過無機(jī)或有機(jī)酸或通過堿進(jìn)行的成鹽反應(yīng)，以便得到相應(yīng)的鹽，c)將外消旋形式轉(zhuǎn)化為拆分產(chǎn)物的拆分的反應(yīng)，如此得到的所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于式(Ⅰa)的式(Ⅰ)產(chǎn)物 其中R1a代表含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R2a和R3a相同或不同，它們選自a)氫原子;下列基團(tuán)巰基;甲?；?游離、成鹽或酯化的羧基;鹵原子;羥基;氰基;硝基;酰基;b)烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，這些基團(tuán)是直鏈或支鏈的并含有至多6個碳原子;苯基、苯甲酰基、苯硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，所有這些基團(tuán)均可被一個或多個選自如下基團(tuán)的相同或不同的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基、含有至多4個碳原子的烷基和烷氧基、苯基和游離、成鹽或酯化的羧基; 其中R6a、R7a、R8a和R9a相同或不同，它們選自氫原子、氨基酸、含有至多6個碳原子的烷基、苯基、芐基、苯乙基，或R6a和R7a及R8a和R9a分別同與其連接的氮原子形成雜環(huán)基，這些相同或不同的基團(tuán)選自下列基團(tuán)咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、嗎啉基和硫代碼啉基、吖庚因基、吲哚基，這些基團(tuán)可被一個或多個相同或不同的選自下面基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、硝基、含有至多6個碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，R4a代表氰基，游離、成鹽或酯化的羧基，-(CH2)p-SO2-Xa-R10a基，其中p代表0和1，Xa代表-NH-、-NHCO-、-NHCO-O-、-N＝CH-N-R13a、-NHCO-NH-基或單鍵，R10a和R13a相同或不同，代表氫原子、含有至多6個碳原子并任意取代的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、吡啶基、苯基、芐基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;烷基和鏈烯基可被一個或多個選自如下基團(tuán)的基團(tuán)任意取代;鹵原子、羥基、硝基、含有至多4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二烷基氨基、(游離、成鹽或酯化的)羧基、苯基、四唑基;所述式(Ⅰa)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映及非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰa)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。該方法的特征在于按照權(quán)利要求1的制備方法，使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)產(chǎn)物和能夠引入R2′基的試劑，其中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對R1a、R2a、R3a和R4a的定義，在R1a、R2a、R3a和R4a中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于式(Ⅰb)的式(Ⅰ)產(chǎn)物 其中R1b代表含有至多4個碳原子的烷基，R3b代表氫原子、甲?；ⅤＱ趸?、任意取代的烷基或烷氧基、或游離、成鹽或被烷基酯化的羧基，R2b代表任意取代的苯硫基、苯磺?；⒈絹喕酋；⑼榱蚧?、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?，以便在可以由R2b和R3b代表的所有基團(tuán)中，含有至多6個碳原子的烷基、烷氧基以及苯基可被一個或多個選自鹵原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)任意取代羥基、三氟甲基、酰氧基、(游離、成鹽或酯化的)羧基、苯基、吡啶基、四唑基、含有至多4個碳原子并且本身被含有至多4個碳原子的烷氧基任意取代的烷基和烷氧基，R4b代表氰基，游離、成鹽或酯化的羧基，-SO2-Xb-R10b基，其中Xb代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH-N-R13b、-NH-CO-NH-基或單鍵，R10b和R13b相同或不同，代表氫原子、下列基團(tuán)之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、芐基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基，所述式(Ⅰb)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰb)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，該方法的特征在于按照權(quán)利要求1的制備方法，使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)產(chǎn)物和能夠引入R2′基的試劑，其中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對R1b、R2b、R3b和R4b的定義，在R1b、R2b、R3b和R4b中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于式(Ⅰd)的式(Ⅰ)產(chǎn)物 其中R1d代表含有至多4個碳原子的烷基，R3d代表下列基團(tuán)之一游離的、成鹽的或被含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，或含有至多4個碳原子并被羥基任意取代的烷基，R2d代表下列基團(tuán)之一苯硫基、苯磺酰基、苯亞磺酰基、烷硫基、烷基碘?；蛲榛鶃喕酋；?，其中烷基含有至多4個碳原子，R4d代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d，其中R10d和R13d相同或不同，它們選自氫原子、下列基團(tuán)甲基、乙基、正丙基和丙烯基。所述式(Ⅰd)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰd)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。該方法的特征在于按照權(quán)利要求1的方法，使用式(A)、(Ⅱ)和(Ⅲ)產(chǎn)物和能夠引入R2′基的試劑，其中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對R1d、R2d、R3d和R4d的定義，在R1d、R2d、R3d和R4d中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用式(A)產(chǎn)物，式(A)中R4′代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d基，其中R10d和R13d相同或不同，它們選自氫原子、甲基、乙基、正丙基和丙烯基，其中反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來;使用式(Ⅱ)產(chǎn)物，式(Ⅱ)中R3′代表下列基團(tuán)之一游離、成鹽或被含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基或含有至多4個碳原子并被羥基任意取代的烷基;使用式(Ⅲ)產(chǎn)物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4個碳原子的烷基;以及使用能夠引入R2′取代基的試劑，R2′代表苯硫基、苯磺?；?、苯亞磺酰基、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?，其中烷基含有至多4個碳原子，且反應(yīng)性基團(tuán)被任意保護(hù)起來。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用式(A)產(chǎn)物，式(A)中R4′代表下面基團(tuán) 使用式(Ⅱ)產(chǎn)物，式(Ⅱ)中R3′中代表烷氧基或(游離、成鹽或酯化的)羧基;使用式(Ⅲ)產(chǎn)物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4個碳原子的烷基;以及使用能夠引入R2′取代基的試劑。R2′代表可被任意氧化成亞砜或砜形式的烷硫基或苯硫基，這些烷氧基、烷硫基和苯硫基可被一個或多個選自下面基團(tuán)的基團(tuán)任意取代鹵原子、含有至多4個碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、氰基、苯基、羥基、(游離、成鹽或酯化的)羧基、?；王Ｑ趸?。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使式(A1)化合物與氧化劑反應(yīng)，以便得到式(B1)化合物， 其中Hal代表鹵原子， 使式(B1)化合物與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，以便得到式(C1)產(chǎn)物， 其中R3′具有上述定義， 其中R3′具有上述定義，使其與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，以便得到式(D1)產(chǎn)物，其中R1′和Hal具有上述定義， 其中R1′和R3′具有上述定義，或者，用能夠引入如上所定義的R2′取代基的試劑，使式(D1)產(chǎn)物在CN基上進(jìn)行加成反應(yīng)，以便得到式(E1)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，如果合適，使式(E1)產(chǎn)物進(jìn)行用硫原子代替氧原子的取代反應(yīng)，從便得到式(L1)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，如果必需或需要，可將式(L1)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(L2)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，使式(E1)、(L1)或(L2)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以便得到式(I1′)或(I2′)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，如果合適，可將式(I1′)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為如上所定義的式(I2′)產(chǎn)物，或者，使式(D1)產(chǎn)物在下面基團(tuán)上進(jìn)行加成反應(yīng)， 以便得到式(D2)產(chǎn)物 其中R1′和R3′具有上述定義，使式(D2)產(chǎn)物進(jìn)行如上所述的在CN基上的加成反應(yīng)，以便得到式(E2)產(chǎn)物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定義，使式(E2)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以便得到如上所述的式(I2′)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于下列各式的式(I)產(chǎn)物2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-苯硫基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;4′-｛[2-丁基-4-乙硫基-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基]甲基｝-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-乙磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-乙亞磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-乙硫基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-苯磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-苯亞磺?；?1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-四唑基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于下列各式的式(I)產(chǎn)物2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺?；?-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺?；?-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽。
10.作為新的工業(yè)產(chǎn)品的式(B)、(C)、(D)、(D1)、(D2)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、(L1)和(L2)化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式(I)所示的咪唑的硫化衍生物的新方法。按該方法制備的式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。按本發(fā)明的方法制備的式(I)產(chǎn)物及其與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽可作為治療動脈高血壓、心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全和用于預(yù)防血管成型術(shù)后的狹窄復(fù)發(fā)等的藥物。本發(fā)明還公開了由本發(fā)明的新制備方法得到的新型中間體。
文檔編號C07D233/90GK1097419SQ94100188
公開日1995年1月18日 申請日期1994年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月19日
發(fā)明者N·巴特納加, J·布恩迪亞, C·格里富爾, H·海什, A·韋格納 申請人:魯索-艾克勒夫公司