專利名稱：C-10位紫杉烷衍生物及其藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗白血病和抗腫瘤藥劑的新的紫杉烷類(lèi)化合物(taxanes)。萜類(lèi)化合物中紫杉族的一員，紫杉酚，在生物和化學(xué)領(lǐng)域已引起人們很大的興趣。紫杉酚是一種具有寬譜抗白血病和抑制腫瘤活性的很有前景的癌化學(xué)治療劑。紫杉酚具有2′R，3′S構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)式如下所示 式中Ac為乙酰基。由于這一有前景的活性，在法國(guó)和美國(guó)現(xiàn)在都對(duì)紫杉酚在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
Colin等人在U.S.P.No 4814470中報(bào)告，結(jié)構(gòu)式為(2)的紫杉酚衍生物具有比結(jié)構(gòu)式為(1)的紫杉酚大得多的活性。 式中R′為氫或乙酰基，R″和R之一為羥基和另一個(gè)為叔丁氧羰基氨基和它們的立體異構(gòu)形或及混合物。R″為羥基，R為叔丁氧羰氨基的具有2′R，3′S構(gòu)型的通式(2)化合物一般叫做taxotere。
雖然，紫杉酚和taxotere都是有前景的化學(xué)治療劑，但是，它們并非普遍有效，因此，需要研制另外化學(xué)治療劑。
本發(fā)明的目的是提供新的紫杉烷衍生物，它們是有價(jià)值的抗白血病和抗腫瘤藥劑。
因此，簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明涉及C-10位紫杉烷衍生物。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，紫杉烷衍生物具有三環(huán)或四環(huán)核心，相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式如下 式中X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X3和X4各自獨(dú)立地是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10或-SO2X11；X6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護(hù)基或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能團(tuán)；X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或巰基保護(hù)基；X8是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或者雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X9是氨基保護(hù)基；X10是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或者雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X11是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OX10或-NX8X14；
X14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；R1是氫，羥基，保護(hù)了的羥基或與R14一起形成碳酸酯；R2是氫，羥基，-OCOR31或與R2a一起形成氧代基；R2a是氫或與R2一起形成氧代基；R4是氫，與R4a一起形成氧代基，環(huán)氧乙烷或亞甲基，或者與R5a和連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R4a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，氰基，羥基，-OCOR30，或與R4一起形成氧代基，環(huán)氧乙烷或亞甲基；R5是氫或與R5a一起形成氧代基；R5a是氫，羥基，保護(hù)了羥基，酰氧基，與R5一起形成氧代基，或與R4和連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)了的羥基或與R6a一起形成氧代基；R6a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)了的羥基或與R6一起形成氧代基；R7是氫或與R7a一起形成氧代基；R7a是氫，囟素，保護(hù)了的羥基，-OR28，或與R7一起形成氧代基；R9是氫或與R9a一起形成氧代基；R9a是氫，羥基，保護(hù)了的羥基，酰氧基，或與R9一起形成氧代基；R10是氫或與R10a一起形成氧代基；R10a是氫或與R10一起形成氧代基；R14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)了的羥基或與R1一起形成碳酸酯；R14a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；R28是氫，?；?，羥基保護(hù)基或增加紫杉烷衍生物的溶解性的官能基團(tuán)；和R29，R30和R31各自獨(dú)立地是氫，烷基，鏈烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
本發(fā)明的其它目的和特征，部分是明顯的，部分將在下文中指出。
文中所用符號(hào)和術(shù)語(yǔ)的含義是“Ar”指芳基；“Ph”指苯基；“Ac”指乙酰基；“Et”指乙基；“R”除另外定義外一般是指烷基；“Bu”指丁基；“Pr”指丙基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基硅烷基；“TPAP”指過(guò)釘酸四丙基銨；“DMAP”指對(duì)二甲氨基吡啶；“DMF”指二甲基甲酰胺；“LDA”指二異丙基氨基化鋰；“LHMDS”指六甲基二硅氮化鋰；“LAH”指氫化鋁鋰；“Red-Al”指氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉；“AIBN”指偶氮-(雙)-異丁腈；“10-DAB”指10-脫乙?；鶟{果赤霉素III；“FAR”指2-氯-1，1，2-三氰三乙胺；“保護(hù)了的羥基”指-OR，其中R是羥基保護(hù)基；“巰基保護(hù)基”包括但不限于半硫縮醛如1-乙氧基乙基和甲氧基甲基硫酯，或硫代碳酸酯；“氨基保護(hù)基”，包括但不限于，氨基甲酸酯如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯或氨基甲酸叔丁酯；和“羥基保護(hù)基”包括但不限于，醚如甲基，叔丁基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)硝基芐基，烯丙基，三苯甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基丙基，甲氧基乙氧基甲基，乙氧基乙基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，和三烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三異丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；酯如苯甲?；?，乙?；交阴；?，甲酰基，一、二和三囟乙?；缏纫阴；?，二氯乙?；纫阴；?，三氟乙酰基；和碳酸酯包括但不限于有1-6個(gè)碳原子的烷基的碳酸酯，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基和正戊基的碳酸酯；有1-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)囟原子取代的烷基的碳酸酯，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和2，2，2-三氯乙基的碳酸酯；有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基的碳酸酯，如乙烯基和烯丙基；的碳酸酯；有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的碳酸酯，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基和在環(huán)上任意取代有1個(gè)或多個(gè)C1-C6烷氧基或硝基的苯基或芐基的碳酸酯。其它的羥基，巰基和氨基保護(hù)基可以在“Protective Groups in Organic Synthes is”byT.W.Greene，John Wiley and Sons，1981中找到。
這里所說(shuō)的烷基，不論是獨(dú)立的還是有各種取代基，優(yōu)選主鏈含1-6個(gè)碳原子和至多為15個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可以是取代的。直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
這里所說(shuō)的鏈烯基，不論是獨(dú)立的還是有各種取代基，優(yōu)選主鏈含2-6個(gè)碳原子和至多為15個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基。它們可以是取代的，直鏈的或支鏈的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。
這里所說(shuō)的炔基，不論是獨(dú)立的還是有各種取代基，優(yōu)選主鏈含2-6個(gè)碳原子和至多有15個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可以是取代的，直鏈的或支鏈的包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基或己炔基等。
這里所說(shuō)的芳基部分，或者是獨(dú)立的或者是取代的，含有6-15個(gè)碳原子并包括苯基。取代基包括烷氧基，保護(hù)了的羥基，囟素，烷基，芳基，鏈烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基等。苯基是最優(yōu)選的芳基。
這里所說(shuō)的雜芳基部分，或者是獨(dú)立的或者是取代的，含有5-15個(gè)碳原子和包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等。取代基包括烷氧基，保護(hù)了的羥基，囟素，烷基，芳基，鏈烯基，?；?，酰氧基，硝基，氨基和酰胺基。
這里所說(shuō)的酰氧基含有烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基。
這里所說(shuō)的取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基和雜芳基的取代基部分可以是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基和/或可以含有氮，氧，硫，囟素，包括例如甲氧基，乙氧基，丁氧基這樣的低級(jí)烷氧基，囟素如氯或氟，硝基，氨基和酮基。
按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)通式(3)化合物在試管內(nèi)顯示顯著的性質(zhì)，是有價(jià)值的抗白血病和抗腫瘤劑。它們的生物活性已經(jīng)在試管內(nèi)，按照Parness等人在J.Cell Biology，91479-487(1981)中發(fā)表的方法，用微管蛋白試驗(yàn)和人的癌細(xì)胞系測(cè)定，并可與紫杉酚和taxotere的活性比較。
在本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，紫杉烷的結(jié)構(gòu)與紫杉酚或taxotere相似，只是在C-10位的取代基是兩個(gè)氫。即，R2a是氫，R2是苯甲酰氧基，R14和R14a是氫，R9和R9a形成氧代基，R7是氫，R7a是羥基，R5是氫，R5a和R4和它們所連的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a是乙酰氧基，R1是羥基，X1是-OH，X2是氫，X3是苯基，X4是氫，X5是-COX10，X10是苯基或叔丁氧基，該紫杉烷具有2′R，3′S構(gòu)型。
在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案中，就C-10位取代基和至少一個(gè)另個(gè)的取代基而言，紫杉烷的結(jié)構(gòu)與紫杉酚或taxotere不同。例如，R2可以是羥基或-OCOR31，其中R31是氫，烷基或選自如下的基團(tuán) and Z是烷基，羥基，烷氧基，囟素或三氟甲基。R9a可以是氫和R9可以是氫或羥基，R7可以是氫，乙酰氧基及其它的酰氧基或囪素，X3可以是選自異丁烯基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，叔丁基，環(huán)丁基，環(huán)己基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或它們的取代衍生物，X5可以是，-COX10或-COOX10和X10可選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，烷基取代的呋喃基或噻吩基，叔丁基，異丁基，正丁基，乙基，異丙基，正丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，烯丙基，2-丁烯基，1，3-二乙氧基-2-丙基，2-甲氧基乙基，戊基，新戊基，PhCH2O-，NPh2，-NHnPr，-NHPh和-NHEt。
通式3的紫杉烷可以通過(guò)β-內(nèi)酰胺與有紫杉烷三環(huán)或四環(huán)核并在C13位有金屬氧化物取代基的醇鹽反應(yīng)形成在C13位有β-氨基酯取代基的化合物而制得。β-內(nèi)酰胺具有如下結(jié)構(gòu)式 式中X1-X5的定義同上。
β-內(nèi)酰胺可從容易得到的原料，由如以下反應(yīng)流程A和B來(lái)制備 流程B
試劑(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18小時(shí)；(b)4當(dāng)量硝酸鈰銨，CH3CN，-10℃，10分鐘；(c)KOH，THF，H2O，0℃，30分鐘，或吡咯烷，吡啶，25℃，3小時(shí)；(d)TESCl，吡啶，25℃，30分鐘或2-甲氧基丙烯甲苯磺酸(cat.)，THF，0℃，2小時(shí)；(e)正丁基鋰，THF，-78℃，30分鐘；和酰氯或氯甲酸酯(X5＝-COX10)，磺酰氯(X5＝-COSX10)或異氰酸酯(X5＝-CONX8X10)；(f)二異丙基氨基鋰，THF，-78℃至-50℃；(g)六甲基二硅氮化鋰；THF，-78℃-0℃；(h)THF，-78℃至25℃，12小時(shí)。
原料容易獲得。在流程A中，α-乙酰氧基乙?；葟牧u基乙酸制得，并在叔胺存在下，與從醛和對(duì)甲氧基苯胺制得的亞胺環(huán)縮合，得到1-對(duì)甲氧基苯基-3-酰氧基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮。對(duì)甲氧基苯基通過(guò)硝酸鈰銨氧化可容易地除去，和酰氧基可在本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的一般條件下水解，得到3-羥基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮。在流程B中，α-三乙基甲硅烷氧乙酸乙酯容易從羥基乙酸制備。
在反應(yīng)流程A和B中，X1最好是-OX和X6是羥基保護(hù)基。優(yōu)選保護(hù)基如2-甲氧基丙基(“MOP”)，1-乙氧基乙基(“EE”)等，但可以使用各種其它標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基如三乙基甲硅炕基或其它三烷基(或芳基)甲硅烷基。如上所指出，另外的羥基保護(hù)基及其合成可參見(jiàn)“Protcctive groups in organic Synthesis”by T.W.Greene，JohnWiley & Sons，1981。
外消旋β-內(nèi)酰胺可在保護(hù)之前通過(guò)相應(yīng)的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯重結(jié)晶拆分為純的對(duì)映體。然而，下文所述的連接β-氨基酯側(cè)鏈的反應(yīng)具有高度非立體選擇性的優(yōu)點(diǎn)，這允許使用側(cè)鏈前體的外消旋混合物。
具有三環(huán)或四環(huán)紫杉烷核并在C-13位有金屬氧化物或銨氧化物取代基的醇鹽的結(jié)構(gòu)式如下
式中R1-R14a的定義同前，M是銨或選自IA族，IIA族和過(guò)渡金屬的任意一種金屬，優(yōu)選Li，Mg，Na，K或Ti。最優(yōu)選的醇鹽具有四環(huán)紫杉烷核并相應(yīng)于下式結(jié)構(gòu)下 式中M，R2，R4a，R7，R7a，R9，R9a，R10和R10a的定義同前。
醇鹽可由具有紫杉烷核并在C-13位有羥基的醇與有機(jī)金屬化合物在適合的溶劑中反應(yīng)來(lái)制備。最可取的，該醇是保護(hù)了漿果赤霉素III，特別是7-o-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(可由Greene等人在JACS 1105917(1988)中所敘的方法或其它方法制得)或7，10-雙-o-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III。
如Greene等人報(bào)告的，按照如下反應(yīng)流程，10-脫乙?；鶟{果赤霉素III轉(zhuǎn)化成7-o-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉
在據(jù)報(bào)是仔細(xì)優(yōu)選的條件下，10-脫乙?；鶟{果赤霉素III與20當(dāng)量(C2H5)3SiCl在氬氣氛下和在50ml吡啶/mmol 10-脫乙?；鶟{果赤霉素III存在下，23℃反應(yīng)20小時(shí)，得到反應(yīng)產(chǎn)物7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III(4a)，提純后的收率為84-86％。反應(yīng)產(chǎn)物然后可任意地以5當(dāng)量CH3COCl3和25ml吡啶/mmol 4a反應(yīng)脫乙酰基，條件是在氬氣氛下在0℃反應(yīng)48小時(shí)，得到86％的7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(4b)。參見(jiàn)Greene等人在JACS 110，5917至5918(1988)中的方法。
7-保護(hù)的漿果赤霉素III(4b)與有機(jī)金屬化合物如LHMDS在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，得到金屬醇鹽13-O-鋰-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III，反應(yīng)流程如下所示
如以下流程所示，13-O-鋰-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III與β-內(nèi)酰胺(其中X1優(yōu)選為-OX6，X6是羥基保護(hù)基，X2-X5的定義同前)反應(yīng)，得到C-7和C-2′位羥基被保護(hù)的中間體。然后，在溫和條件下水解保護(hù)基以使不影響酯鏈或紫杉烷取代基。 醇轉(zhuǎn)化為醇鹽和紫杉烷衍生物的最終合成可以在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行。最好是，在反應(yīng)容器中形成醇鹽后再加入β-內(nèi)酰胺。
本發(fā)明的通式3化合物可用于抑制包括人在內(nèi)的動(dòng)物體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。優(yōu)選的給藥形式是含有效抗腫瘤量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
這種抗腫瘤組合物可制成適于所要求用途例如口服、胃腸外或局部給藥的任何適宜形式。胃腸外給藥的例子是肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，直腸和皮下給藥。
稀釋劑或載體組分不應(yīng)該是減弱抗腫瘤化合物治療效果的物質(zhì)。
適宜口服的劑量形式包括片劑、可分散粉劑、粒劑、膠囊劑，懸浮液，糖漿劑和酏劑。片劑用的惰性稀釋劑和載體包括例如，碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖和滑石粉。片劑也可含有成粒劑和分散劑如淀粉和藻酸，粘結(jié)劑如淀粉，明膠和阿拉伯樹(shù)膠，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石粉。片劑可以不包衣，也可以用各種已知技術(shù)包衣以便例如延遲崩解和吸收。在膠囊劑中所用的惰性稀釋劑和載體包括例如，碳酸鈣，磷酸鈣和高嶺土。懸浮液，糖漿劑和酏劑可以含常規(guī)的賦形劑如，甲基纖維素，黃蓍膠，藻酸鈉；濕潤(rùn)劑如，卵磷脂和硬脂酸聚氧乙烯酯；和防腐劑如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯。
適宜胃腸外給藥的劑量形式包括溶液，懸浮液，分散液，乳液等。它們也可制成無(wú)菌固體組合物形式，在使用前溶解或懸浮于無(wú)菌注射介質(zhì)中。它們可含有本技術(shù)領(lǐng)域已知的懸浮劑或分散劑。
通式(3)化合物的水溶性可以通過(guò)C-2′和/或C-7位取代基的修飾而得到改進(jìn)。例如，以下取代基可增加水溶性X1為-OX6和R7a是-OR28，X6和R28各自獨(dú)立地是氫或-COGCOR1，其中G是亞乙基，亞丙基，-CH＝CH-，1，2-環(huán)己基或1，2-亞苯基，R1＝OH堿，NR2R3，OR3，SR3，OCH2CONR4R5，OH，R2＝氫，甲基，R3＝(CH2)nNR6R7，(CH2)nNR6R7R8Xn＝1-3，R4＝氫，C1-4低級(jí)烷基，R5＝氫，C1-4低級(jí)烷基，芐基，羥乙基，CH2CO2H，二甲基氨基乙基，R6，R7＝甲基，乙基，芐基或R6和R7與NR6R7的氮原子一起形成如下環(huán) R8＝甲基，乙基或芐基，X＝囪素堿＝NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4OH)2，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH，KOH。
X1或X2是-COGCOR1的化合物的制備在Haugwitz的U.S.4942184中已說(shuō)明，合并在這里作參考。
當(dāng)X1是-OX6和X6是-COCX＝CHX或-COX-CHX-CHX-SO2O-M，其中X是氫，烷基或芳基和M是氫，堿金屬或銨時(shí)，溶解性可增加，如在Kingston等人的U.S.5059699中所述(合并于這里作參考)。
具有除酮基外的C-9位取代基的紫杉烷可通過(guò)10-DAB，漿果赤霉素III或者10-DAB或漿果赤霉素III的衍生物的C9酮基取代基的選擇性還原得到相應(yīng)的C-9位β-羥基衍生物來(lái)制備。還原劑優(yōu)選硼氫化物，更可選的硼氫化四丁銨(Bu4NBH4)或三乙酰氧基硼氫化物。
正如反應(yīng)流程1中闡明的，漿果赤霉素III與Bu4NBH4在二氯甲烷中反應(yīng)，得到9-脫氧-9β-羥基漿果赤霉素III5。在C-7位羥基用三乙基甲硅烷基保護(hù)基保護(hù)后，例如，適宜的側(cè)鏈可接到7-位保護(hù)的-9β-羥基衍生物6，如本文別處所述。除去剩余的保護(hù)基，得到具有C-13位側(cè)鏈的9β-羥基-脫氧紫杉酚或其它9β-羥基四環(huán)紫杉烷。
反應(yīng)流程1 或者，7-位保護(hù)的-9β-羥基衍生物6的C-13位羥基可用三甲基甲硅烷基或其它保護(hù)基保護(hù)，該保護(hù)基相對(duì)于C-7位羥基保護(hù)基可被選擇性地除去，如在反應(yīng)流程2中闡明的，因此，能夠進(jìn)一步的選擇性控制紫杉烷的各種取代基。例如，7，13-保護(hù)的-9β-羥基衍生物7與KH反應(yīng)，引起乙?；鶑腃-10位遷移到C-9位和羥基從C-9位遷移到C-10位，因此，得到10-位脫乙?；苌?。10-位脫乙酰衍生物的C-10位羥基用三乙基甲硅烷基保護(hù)，得到衍生物9。從衍生物9選擇性除去C-13位羥基保護(hù)基，得到可以如上述連接適宜側(cè)鏈的衍生物10。
反應(yīng)流程2
如反應(yīng)流程3所示，10-脫乙?；苌?經(jīng)氧化可得到10-氧代衍生物11。然后，如上述，C-13位羥基保護(hù)基被選擇性除去后，得到具有C-13位側(cè)鏈的9-乙酰氧基-10-氧代-紫杉酚或其它9-乙酰氧基-10-氧代四環(huán)紫杉烷。用還原劑如二磺化釤還原10-氧化衍生物11，選擇性除去C-9位乙酰基，得到9-脫氧-10-氧代衍生物12，C-13位羥基保護(hù)在選擇性除去后，以上述方法連接側(cè)連，可由衍生物12得到具有C-13位側(cè)鏈的9-脫氧-10-氧代-紫杉酚或其它9-脫氧-10-氧代四環(huán)紫杉烷。
反應(yīng)流程3 反應(yīng)流程4說(shuō)明10-DAB還原成五元醇13的反應(yīng)。五元醇13的C-7位和C-10位羥基然后用三乙基甲硅烷基或其它保護(hù)基選擇性保護(hù)得到三元醇14，該三元醇可按上述方法連接C-13位側(cè)鏈，或者也可在進(jìn)一步四環(huán)取代基修飾后再接C-13位側(cè)鏈。
反應(yīng)流程4 C-9位和/或C-10位有除乙酸根以外的酰氧基取代基的紫杉烷可以如反應(yīng)流程5說(shuō)明的用10-DAB作原料來(lái)制備。10-DAB與氯化三乙基甲硅烷在吡啶中反應(yīng)，得到7-位保護(hù)的10-DAB 15。7-位保護(hù)的10-DAB 15的C-10位羥基然后用任何標(biāo)準(zhǔn)?；瘎┖苋菀椎仵；癁榫哂行碌腃-10位酰氧取代基的衍生物16。衍生物16的C-9位酮取代基選擇還原成9β-羥基衍生物17，然后，可連接C-13位側(cè)鏈?；蛘咭部扇缟厦娣磻?yīng)流程2闡述的那樣，發(fā)生C-10位和C-9位基團(tuán)的遷移。
反應(yīng)流程5
具有C-2和/或C-4位酯的紫杉烷可以用漿果赤霉素III和10-DAB作原料制備。漿果赤霉素III和10-DAB的C-2位和/或C-4位酯，可用還原劑如LAH或Red-A1選擇性還原為相應(yīng)的醇，然后，新酯可用標(biāo)準(zhǔn)?；瘎┤缢狒王Ｂ扰c胺如吡啶，三乙胺，DMAP或二異丙基乙基胺結(jié)合進(jìn)行取代。C-2位和/或C-4位醇也可以轉(zhuǎn)化為新的C-2位和/或C-4位酯，方法是該醇用適宜的堿如LDA處理，形成相應(yīng)的醇鹽然后再用酰化劑如酰氯處理。
在C-2位和/或C-4位具有不同取代基的漿果赤霉素III和10-DAB類(lèi)似物，可按反應(yīng)流程6-10制備。為簡(jiǎn)化敘述，以10-DAB作為原料。不過(guò)，應(yīng)該明白，漿果赤霉素III衍生物或類(lèi)似物可用同樣的反應(yīng)系列產(chǎn)生(除C-10位羥基保護(hù)外)，只是簡(jiǎn)單地用漿果赤霉素III作原料而代替10-DAB。
在C-10位和至少另外一個(gè)位置，例如C-1，C-2，C-7，C-4，C-9和C-13位，具有不同取代基的漿果赤霉素III和10-DAB類(lèi)似物的衍生物，可通過(guò)這里所述的任何其它反應(yīng)和本技術(shù)領(lǐng)域熟悉的其它任何反應(yīng)來(lái)制備。
在反應(yīng)流程6中，保護(hù)了的10-DAB 3用氫化鋁鋰轉(zhuǎn)化為三元醇18。三元醇18然后用Cl2CO在吡啶中然后用親核試劑(如格氏試劑或烷基鋰試劑)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C-4酯。
反應(yīng)流程6 三元醇18用LDA脫保護(hù)，接著加入酰氯，選擇性地得到C-4位酯。例如，當(dāng)用乙酰氯時(shí)，三元醇18轉(zhuǎn)化為1，2-二元醇4，如流程7所述。
三元醇18也可容易地轉(zhuǎn)化為1，2-碳酸酯19。在強(qiáng)力的標(biāo)準(zhǔn)條件下，如反應(yīng)流程8所述，碳酸酯19乙?；癁樘妓狨?1。將烷基鋰或格氏試劑加到碳酸酯19上，得到在C-4位有游離羥基的C-2位酯，如反應(yīng)流程6所述。
反應(yīng)流程7 反應(yīng)流程8 如反應(yīng)流程9所闡明的，通過(guò)碳酸酯19與酰氯和叔胺反應(yīng)得到碳酸酯22，可以制備其它C-4位取代的化合物，然后與烷基鋰或格氏試劑反應(yīng)，得到在C-2位有新的取代基的10-DAB衍生物。
反應(yīng)流程9 漿果赤霉素III也可用作原料進(jìn)行反應(yīng)，如反應(yīng)流程10所述。在C-7和C-3位保護(hù)后，用LAH還原漿果赤霉素III得到1，2，4，10-四元醇24。四元醇24用Cl2CO和吡啶轉(zhuǎn)化為碳酸酯25，碳酸酯25用酰氯和吡啶?；疌-10位，得到碳酸酯26(流程中所示)，用乙酸酐和吡啶酰化也可以(未示出)。碳酸酯26在強(qiáng)力標(biāo)準(zhǔn)條件下乙酰化，得到碳酸酯27，該碳酸酯27然后與烷基鋰反應(yīng)，得到在C-2和C-10位有新取代基的漿果赤霉素III衍生物。
反應(yīng)流程10

漿果赤霉素III的10-脫乙酰氧基衍生物和10-DAB的10-脫氧衍生物可通過(guò)漿果赤霉素III或10-DAB(或它們的衍生物)與二碘化釤反應(yīng)制備。C-10位有離去基團(tuán)的四環(huán)紫杉烷和二碘化釤之間的反應(yīng)，可在溶劑如四氫呋喃中于0℃下進(jìn)行。更有利地是，二碘化釤選擇性地移去C-10位離去基團(tuán)；，四環(huán)核的C-13位側(cè)鏈和其它取代基不受影響。然后，如本文別外所述，C-9位酮取代基可被還原，得到相應(yīng)的9-脫氧-9-羥基-10-脫乙酰氧基或10-脫氧衍生物。
C-7二氫和其它C-7取代的紫杉炕可以如反應(yīng)流程11，12和12a所述的那樣制備。
反應(yīng)流程11
反應(yīng)流程12
如反應(yīng)流程12所示，漿果赤霉素III在THF溶液中于室溫下用FAR處理，可轉(zhuǎn)化為7-氟漿果赤霉素III?；哂杏坞x的C-7羥基的漿果赤霉素衍生物行為類(lèi)似。7-氯漿果赤霉素III可通過(guò)在含過(guò)量三乙胺鹽酸鹽的二氯甲烷溶液中，用甲磺酰氯和三乙胺處理漿果赤霉素III來(lái)制備。
具有C-7位酰氧基取代基的紫杉烷可按反應(yīng)流程12a闡述的方法制備，7，13-保護(hù)的10-氧代衍生物11可通過(guò)選擇性除去C-13位保護(hù)基并用金屬如鋰代替，轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的C-13位醇鹽。該醇鹽然后與β-內(nèi)酰胺或其它側(cè)體前體化合物反應(yīng)。接著，水解C-7位保護(hù)基，引起C-7位羥基取代基遷移到C-10位，而C-10位的氧代基遷移到C-9位和C-9位的酰氧基遷移到C-7位。
天然存在多種三環(huán)紫杉烷，而通過(guò)類(lèi)似本文所述的處理，一個(gè)適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈可連接到這些物質(zhì)的C-13位氧上?；蛘撸绶磻?yīng)流程13所示，7-o-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III在二氯甲烷溶液中與四氟硼酸三甲基反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為三環(huán)紫杉烷。然后，產(chǎn)物二元醇與四乙酸鉛反應(yīng)，得到相應(yīng)的C-4酮。
反應(yīng)流程13
新近，一種羥基化紫杉烷(14-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III)已在紫杉針的提取物中發(fā)現(xiàn)(C&EN，P36-37，April 12，1993)。上述具有各種C-2位，C-4位等官能基的羥基化紫杉烷的衍生物也可用這種羥基化紫杉烷制備。另外，如C&EN所述，10-DAB的C-14位羥基與C-1位羥基一起可轉(zhuǎn)化為1，2-碳酸酯，或如本文別處所述的它可就C-2，C-4，C-7，C-9，C-10和C-13取代基轉(zhuǎn)化為各種各樣的酯或，其它官能團(tuán)。
下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供了更詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例1 3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備向0.7ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(47.5mg，0.073mmol)的溶液中，在-45℃下滴加0.08ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃下0.5小時(shí)后，問(wèn)此混合物中滴加在0.7ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-噻吩基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(70.0mg，0.182mmol)溶液。溫?zé)嵩撊芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加在THF中的1ml10％AcOH溶液。該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸發(fā)有機(jī)相所得殘留物用硅膠過(guò)濾提純，得到64.3mg含(2′R，3′S)-2′，7-雙-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
向64.3mg(0.056mmol)上述反應(yīng)所得混合物與3.2ml乙腈和0.15ml吡啶的溶液中，在0℃下加0.50ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配反應(yīng)產(chǎn)物。蒸發(fā)乙酸乙酯層，得到46.3mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純，得到40.1mg(91％)3′-脫苯基-3′-(2-噻吩)-N-脫苯基甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.158-160℃；[α]25Na-58.4°(c 0.0028，CHCl3) .1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝6.9Hz，2H，benzoateortho)，7.61(m，1H，benzoate para)，7.50(m，2H，benzoatemeta)，7.27(dd，J＝5.5，1.2Hz，1H，thienyl)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H，thienyl)，7.01(dd，J＝5.7，3.9Hz，1H，thienyl)，6.13(td，J＝6.3，0.9Hz，1H，H13)，5.70(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.49(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，5.34(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.62(dd，J＝5.4 2.1Hz，1H，H5)，4.30(d，J＝8.1Hz，1H，H20α)，4.29(s，1H，H2′)，4.17(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，4.06(d，J＝6.9Hz，1H，H7)，3.81(d，J＝15.3Hz，H10α)，3.51(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，3.41(m，1H，2′OH)，2.61(m，1H，H6α)，2.36(s，3H，4Ac)，2.30(m，1H，H10β)，2.17(br s，1H，7 OH)，2.06(m，1H，H14α)，1.81(m，1H，H14β)，1.76(br s，3H，Me18)，1.66(s，1H，1 OH)，1.62(m，1H， H6β)，1.35(s，9H，3Me t-buthoxy)，1.25(s，3H，Me17)，1.19(s，3H，Me19)，1.17(s，3H，Me16).
實(shí)施例2 3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.8ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(50.0mg，0.077mmol)溶液中，滴加0.09ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃下0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加在0.7ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(58.0mg，0.193mmol)的溶液。溫?zé)岽巳芤褐?℃并在此溫下保持1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層得到的殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到62.7mg含(2′R，3′S)-2′-O-(2-甲氧基異丙基)-7-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲酰基-N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
于0℃下，向上述反應(yīng)所得混合物62.7mg(0.059mmol)與3.5ml乙腈和0.16ml啶的溶液中，加0.55ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯層得到51.5mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純得到43.0mg(95％)3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.153-155℃；[α]25Na-56.3°(c 0.003，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(d，J＝7.3Hz，2H，benzoateortho)，7.60(m，1H，benzoate para)，7.47(m，2H，benzoatemeta)，6.15(td，J＝8.5，1.8Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.32(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，4.93(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H，H5)，4.82(d，J＝8.7Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.76(td，J＝8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.37(d，J＝8.7Hz，1H，H20α)，4.22(d，J＝8.7Hz，1H，H20β)，4.18(d，J＝2.7Hz，1H，H2′)，4.03(d，J＝7.3Hz，1H，H7)，3.82(d，J＝15.2Hz，1H，H10α)，3.47(m，1H，2′OH)，3.41(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，2.60(m，1H，H6α)，2.39(m，1H，H10β)，2.37(s，3H，4Ac)，2.18(s，1H，7OH)，2.08(m，1H，H14α)，1.78(m，1H，H14β)，1.76(s，3H，Me18)，1.74(s，6H，2Me from isobuthenyl)，1.63(m，1H，H6β)，1.36(s，9H，3Me t-buthoxy)1.26(s，3H，Me17)，1.18(s，3H，Me19)，1.15(s，3H，Me16).
實(shí)施例3 N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備于45℃下，向在0.8ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(50.0mg，0.077mmol)溶液，滴加0.09ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃下0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加在0.8ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(67.5mg，0.193mmol)溶液。溫?zé)嵩撊芤褐?℃并在此溫下保持1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層所得的殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到72.0mg含(2′R，3′S)-2′7-雙-O-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在3.8ml乙腈和0.17ml吡啶中的上述反應(yīng)所得混合物(72.0mg，0.071mmol)的溶液中，加0.60ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得57.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純得39.4mg(71％)N-脫苯甲酰基-N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。
m.p.145-147℃；[α]25Na-54.4°(c 0.0027，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.1Hz，2H，benzoateortho)，7.61-7.23(m，8H，benzoate，phenyl)，6.13(td，J＝6.3，0.9Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.43(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，5.26(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.96(dd，J＝5.42.1Hz，1H，H5)，4.31(d，J＝8.1Hz，1H，H20α)，4.22(s，1H，H2′)，4.18(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，4.03(d，J＝6.9Hz，1H，H7)，3.81(d，J＝15.1Hz，H10α)，3.43(m，1H，2′OH)，3.40(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，2.60(m，1H，H6α)，2.38(s，3H，4Ac)，2.32(m，1H，H10β)，2.15(br s，1H，7 OH)，2.09(m，1H，H14α)，1.83(m，1H，H14β)，1.78(br s，3H，Me18)，1.66(s，1H，1 OH)，1.63(m，1H，H6β)，1.36(s，9H，3Me t-butoxy)，1.25(s，3H，Me17)，1.18(s，3H，Me19)，1.16(s，3H，Me16).
實(shí)施例4 3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.8ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(50.0mg，0.077mmol)溶液中，滴加0.09ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加，在0.8ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-呋喃基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(72.8mg，0.195mmol)溶液，溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配此混合物。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到69.4mg含(2′R，3′S)-2′，7-雙-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在3.8ml乙腈和0.17ml吡啶中的(69.4mg，0.068mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.60ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得59.0mg物質(zhì)經(jīng)快速色譜提純得41.0mg(76％)3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.151-153℃；[α]25Na-56.5°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.3Hz，2H，benzoateortho)，7.60(m，1H，benzoate para)，7.49(m，2H，benzoatemeta)，7.41(m，1H，furyl)，6.37(m，1H，furyl)，6.34(m，1H，furyl)，6.13(dd，J＝6.3，0.9Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝6.6Hz，1H，H2)，5.49(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，5.34(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.62(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H，H5)，4.30(d，J＝8.1Hz，1H，H20α)，4.29(s，1H，H2′)，4.17(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，4.06(d，J＝6.9，1H，H7)，3.81(d，J＝15.3Hz，1H，H10α)，3.51(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，3.41(m，1H，2′OH)，2.61(m，1H，H6α)，2.36(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14α)，2.28(m，1H，H10β)，2.17(br s，1H，7 OH)，2.14(m，1H，H14α)，1.82(m，1H，H14β)，1.76(br s，3H，Me18)，1.66(s，1H，1 OH)，1.62(m，1H，H6β)，1.35(s，9H，3Me t-butoxy)，1.25(s，3H，Me17)，1.19(s，3H，Me19)，1.16(s，3H，Me16).
實(shí)施例5 3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.5ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮漿果赤霉素lll(25.0mg，0.039mmol)溶液中，滴加0.05ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加在0.5ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(45.0mg，0.117mmol)溶液，溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHCO3和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到36.2mg含(2′R，3′S)-2′，7-雙-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在3.0ml乙腈和0.15ml吡啶中的36.2mg(0.035mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.45ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得29.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純，得24.3mg(87％)3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.163-169℃；[α]25Na-54.2°(c 0.0023，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝7.3Hz，2H，benzoateortho)，7.64(m，1H，benzoate para)，7.51(m，2H，benzoatemeta)，7.26(m，1H，thienyl)，7.10(d，J＝3.4Hz，1H，thienyl)，6.99(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H，thienyl)，6.12(td，J＝6.1，1.0Hz，1H，H13)，5.95(d，J＝5.9Hz，1H，H2)，5.50(d，J＝4.4Hz，1H，NH)，5.42(d，J＝9.8Hz，1H，H3′)，4.94(d，J＝8.3Hz，1H，H5)，4.64(dd，J＝4.2，2.0Hz，1H，2′)，4.33(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.90(br s，1H，2′OH)，3.73(m，1H，H7)，3.11(d，J＝15.8Hz，H9α)，3.09(d，J＝5.1Hz，1H，H3)，2.90(d，J＝15.6Hz，1H，H9β)，2.54(m，1H，H6α)，2.45(m，1H，H14β)，2.31(s，3H，4Ac)，2.28(m，1H，H14α)，2.01(br s，1H，7OH)，1.88(s，1H，1 OH)，1.83(m，1H，H6β)，1.69(s，3H，Me18)，1.56(s，3H，Me16)，1.46(s，3H，Me19)，1.40(s，9H，3Me t-buthoxy)，1.29(s，3H，Me17) .
實(shí)施例6 3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.5ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮漿果赤霉素lll(30.0mg，0.047mmol)溶液中，滴加0.5ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，將在0.5ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-(-2甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(44.1mg，0.141mmol)溶液，滴加入該混合物。溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHCO3和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到40.8mg含(2′R，3′S)-O-(2-甲氧基異丙基)-7-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在4ml乙腈和0.2ml吡啶中的40.8mg(0.043mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.5ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得34.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純，得23.0mg(70％)3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.149-153℃；[α]25Na-56.3°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝7.2Hz，2H，benzoateortho)，7.64(m，1H，benzoate para)，7.51(m，2H，benzoatemeta)，6.12(t，J＝7.5Hz，1H，H13)，5.95(d，J＝6.2Hz，1H，H2)，5.30(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，4.94(d，J＝8.2Hz，1H，H5)，4.88(d，J＝8.9Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.79(td，J＝8.9，2.4Hz，1H，H3′)，4.34(d，J＝8.2Hz，1H，H20α)，4.27(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H，H2)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H，H20β)，3.73(m，1H，H7)，3.67(br s，1H，2′OH)，3.13(d，J＝5.1Hz，1H，H3)，3.12(d，J＝15.7Hz，1H，H9α)，2.90(d，J＝15.7Hz，1H，H9β)，2.55(m，1H，H6α)，2.47(m，1H，H14β)，2.32(s，3H，4Ac)，2.28(m，1H，H14α)，2.04(br s，1H，7 OH)，1.88(s，1H，1 OH)，1.82(m，1H，H6β)，1.79(s，3H，Me18)，1.76(s，6H，2Me from isobuthenyl)，1.57(s，3H，Me16)，1.47(s，3H，Me19)，1.40(s，9H，3Me t-buthoxy)1.30(s，3H，Me17).
實(shí)施例7 N-(脫苯甲?；?-N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.5ml THF中的7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰氧基-10-酮漿果赤霉素lll(30.0mg，0.047mmol)溶液中，滴加0.05ml 0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加在0.5ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(53.1mg，0.14mmol)溶液。溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配此混合物。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到43.7mg含(2′R，3′S)-2′7-雙-O-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向下4.0ml乙腈和0.20ml吡啶中的43.7mg(0.042mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.5ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得33.2mg物質(zhì)經(jīng)快速色譜提純，得24.1mg(73％)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-9-脫氧-10-脫乙酰氧基-10-酮紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.162-165℃；[α]25Na-58.7°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.1Hz，2H，benzoateortho)，7.63(m，1H，benzoate para)，7.50(m，2H，benzoatemeta)，7.40-7.29(m，5H，benzoate，phenyl)，6.11(td，J＝7.8，1.0Hz，1H，H13)，5.94(d，J＝6.4Hz，1H，H2)，5.52(d，J＝9.8Hz，1H，H3′)，5.27(d，J＝9.3Hz，1H，NH)，4.93(dd，J＝8.8Hz，1H，H5)，4.64(br s，1H，H2′)，4.32(d，J＝8.3Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.3Hz，1H，H20β)，3.88(brs，1H，2′OH)，3.71(m，1H，H7)，3.11(d，J＝5.1Hz，1H，H3)，3.10(d，J＝15.7Hz，H9α)，2.88(d，J＝16.1，1H，H9β)，2.54(m，1H，H6α)，2.44(m，1H，H14β)，2.29(s，3H，4Ac)，2.26(m，1H，H14α)，2.02(br s，1H，7 OH)，1.88(s，1H，1 OH)，1.80(m，1H，H6β)，1.65(s，3H，Me18)，1.55(s，3H，Me16)，1.46(s，3H，Me19)，1.35(s，9H，3Me t-butoxy)，1.29(s，3H，Me17).
實(shí)施例8 3′-脫苯基-3′-(異丙烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.7ml THF中的7-脫羥基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(28.7mg，0.051mmol)溶液中，滴加0.09ml0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加在0.7ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(47.3mg，0.15mmol)溶液，溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml10％AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHCO3和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到40.3mg含(2′R，3′S)-2′-O-(2-甲氧異丙基)基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在3.2ml乙腈和0.15ml吡啶中的40.3mg(0.046mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.47ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得35.2mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純，得24.0mg(70％)3′-脫苯基-3′-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。
m.p.122-125℃；[α]25Na-64.3°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝7.1Hz，2H，benzoateortho)，7.60(m，1H，benzoate para)，7.48(m，2H，benzoatemeta)，6.11(td，J＝8.1，1.8Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.23(d，J＝9.9Hz，1H，NH)，5.12(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.96(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H，H5)，4.80(d，J＝8.7Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.58(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H，H2′)，4.30(d，J＝8.1，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.97(d，J＝6.9Hz，H3)，3.83(d，J＝16.5，1H，H10α)，3.33(m，1H，H10β)，3.30(m，1H，2′OH)，2.39(m，1H，H14α)，2.35(s，3H，4Ac)，2.26(m，1H，H14β)，2.19(m，1H，H6α)，2.10(m，1H，H7α)，1.95(m，1H，H6β)，1.73(s，3H，Me18)，1.69(s，6H，2Me from isobuthenyl)，1.63(s，3H，Me19)，1.44(m，1H，H7β)，1.39(br.s，1H，1 OH)，1.35(s，9H，3Me t-buthoxy)，1.25(s，3H，Me16)，1.15(s，3H，Me17) .
實(shí)施例9 3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.7ml THF中的7-脫羥基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(25.0mg，0.044mmol)溶液中，滴加0.05ml0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加，在0.7ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙氧基用硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50.0mg，0.13mmol)溶液。溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml10％AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHCO3和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到35.4mg含(2′R，3′S)-2′-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在3.2ml乙腈和0.15ml吡啶中的35.4mg(0.037mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.47ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得32.4mg物質(zhì)，經(jīng)快速色譜提純，得20.5mg(71％)3′-脫苯基-3′-(2-噻吩基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.132-134℃；[α]25Na-61.3°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(d，J＝7.1Hz，2H，benzoateortho)，7.61(m，1H，benzoate para)，7.51(m，2H，benzoatemeta)，7.29(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H，thienyl)，7.09(d，J＝3.3Hz，1H，thienyl)，7.01(dd，J＝5.4，3.3Hz，1H，thienyl)，6.14(td，J＝8.4，1.8Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.24(d，J＝9.9Hz，1H，NH)，5.19(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.93(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H，H5)，4.62(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H，H2′)，4.31(d，J＝8.1，1H，H20α)，4.21(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.98(d，J＝6.9Hz，H3)，3.84(d，J＝16.5，1H，H10α)，3.38(m，1H，H10β)，3.33(m，1H，2′OH)，2.40(m，1H，H14α)，2.37(s，3H，4Ac)，2.27(m，1H，H14β)，2.20(m，1H，H6α)，2.11(m，1H，H7α)，1.95(m，1H，H6β)，1.74(s，3H，Me18)，1.71(s，3H，Me19)，1.46(m，1H，H7β)，1.40(br.s，1H，1 OH)，1.34(s，9H，3Me t-buthoxy)，1.24(s，3H，Me16)，1.13(s，3H，Me17).
實(shí)施例10 3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.8ml THF中的7-脫羥基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(35.0mg，0.061mmol)溶液中，滴加0.07ml0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加在0.7ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅氧基-4-(2-呋喃基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(68.0mg，0.18mmol)溶液。溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml10％AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHCO3和60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到56.3mg含(2′R，3′S)-2′-O-三乙基甲硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫氧羥基-10-脫酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在4.6ml乙腈和0.22ml吡啶中的56.3mg(0.06mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.68ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得48.3mg物質(zhì)經(jīng)快速色譜提純，得31.7mg(69％)3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)-N-苯甲酰基-N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.128-131℃；[α]25Na-66.9°(c 0.0028，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(d，J＝6.9Hz，2H，benzoateortho)，7.60(m，1H，benzoate para)，7.48(m，2H，benzoatemeta)，7.40(m，1H，furyl)，6.38(m，1H，furyl)，6.32(m，1H，furyl)，6.12(td，J＝8.1，1.8Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.22(d，J＝9.9Hz，1H，NH)，5.17(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.91(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H，H5)，4.60(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H，H2′)，4.28(d，J＝8.1，1H，H20α)，4.21(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.95(d，J＝6.9Hz，H3)，3.82(d，J＝16.5，1H，H10α)，3.33(m，1H，H10β)，3.31(m，1H，2′OH)，2.38(m，1H，H14α)，2.35(s，3H，4Ac)，2.23(m，1H，H14β)，2.20(m，1H，H6α)，2.11(m，1H，H7α)，1.94(m，1H，H6β)，1.73(s，3H，Me18)，1.71(s，3H，Me19)，1.43(m，1H，H7β)，1.38(br.s，1H，1 OH)，1.32(s，9H，3Me t-buthoxy)，1.23(s，3H，Me16)，1.12(s，3H，Me17)。
實(shí)施例11 (72-4)N-脫苯甲酰基-N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚的制備于-45℃下，向在0.7ml THF中的7-脫羥基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素lll(28.0mg，0.049mmol)溶液中，滴加0.06ml0.98M LiN(SiMe3)2的己烷溶液。-45℃，0.5小時(shí)后，向此混合物中滴加，在0.7ml THF中的順-1-t-丁氧羰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(56mg，0.15mmol)溶液，溫?zé)岽巳芤褐?℃并保持此溫度1小時(shí)，然后，加1ml 10％AcOH的THF溶液。在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分酚此混合物。蒸發(fā)有機(jī)層所得殘留物經(jīng)硅膠過(guò)濾提純，得到38.4mg含(2′R，3′S)-2′-O-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚和小量(2′S，3′R)異構(gòu)體的混合物。
在0℃下，向在3.2ml乙腈和0.15ml吡啶中的(38.4mg，0.041mmol)上述反應(yīng)所得混合物的溶液中，加0.46ml 48％HF水溶液。于0℃下攪拌此混合物3小時(shí)，然后，于25℃下攪拌13小時(shí)，在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液得33.8mg物質(zhì)經(jīng)快速色譜提純得27.4mg(71％)N-脫苯甲?；?N-(t-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉酚，再經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶。m.p.135-138℃；[α]25Na-65.2°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝7.1Hz，2H，benzoateortho)，7.60(m，1H，benzoate para)，7.51(m，2H，benzoatemeta)，7.42-7.29(m，5H，phenyl)，6.12(td，J＝8.1，1.8Hz，1H，H13)，5.66(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.21(d，J＝9.9Hz，1H，NH)，5.16(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.92(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H，H5)，4.58(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H，H2′)，4.30(d，J＝8.1，1H，H20α)，4.21(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.97(d，J＝6.9Hz，H3)，3.82(d，J＝16.5，1H，H10α)，3.41(m，1H，H10β)，3.36(m，1H，2′OH)，2.40(m，1H，H14α)，2.38(s，3H，4Ac)，2.26(m，1H，H14β)，2.20(m，1H，H6α)，2.13(m，1H，H7α)，1.93(m，1H，H6β)，.73(s，3H，Me18)，1.70(s，3H，Me19)，1.43(m，1H，H7β)，1.38(br. s，1H，1 OH)，1.32(s，9H，3Me t-buthoxy)，1.25(s，3H，Me16)，1.15(s，3H，Me17) .
實(shí)施例12在試管中評(píng)價(jià)實(shí)施例1-11的紫杉烷68-3，68-4，69-1，69-2，75-1，74-4，74-3，72-1，72-2，72-3和72-4對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116的細(xì)胞毒性活性。對(duì)HCT-116細(xì)胞的細(xì)胞毒性以XTT(2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)羰基]-2H-四唑鎓氫氧化物)檢驗(yàn)(Scudiero等人“Evaluationof a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drugsensitivity in culture using human and other tumor cell lines”，Cancer Res.48；4827-4833，1988)。以4000細(xì)胞/孔將細(xì)胞涂于96孔微滴板中，24小時(shí)后加藥劑并連續(xù)稀釋。于37℃下培養(yǎng)細(xì)胞72小時(shí)，并在此期間加四唑鎓染料，XTT?；罴?xì)胞中的脫氫酶還原XTT為在450nm處吸收光的形式，并可以分光光度法測(cè)定。吸收值越大活細(xì)胞數(shù)越大。IC50表示的結(jié)果是抑制細(xì)胞增殖(即在450nm處的吸收)到未處理對(duì)照細(xì)胞的50％所需的藥劑濃度。
所有化合物的IC50小于0.1表明它們都具有細(xì)胞毒性活性。
權(quán)利要求
1.通式如下的紫杉烷衍生物， 式中X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X3和X4各自獨(dú)立地是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X5是-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10或-SO2X11；X6是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護(hù)基或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能團(tuán)；X7是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或巰基保護(hù)基；X8是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或者雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X9是氨基保護(hù)基；X10是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或者雜取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；X11是炕基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OX10或-NX8X14；X14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；R1是氫，羥基，保護(hù)了的羥基或與R14一起形成碳酸酯；R2是氫，羥基，-OCOR31或與R2a一起形成氧代基；R2a是氫或與R2一起形成氧代基；R4是氫，與R4a一起形成氧代基，環(huán)氧乙烷或亞甲基，或者與R5a和連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R4a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，氰基，羥基，-OCOR30，或與R4一起形成氧代基，環(huán)氧乙烷或亞甲基；R5是氫或與R5a一起形成氧代基；R5a是氫，羥基，保護(hù)了的羥基，酰氧基，與R5一起形成氧代基，或與R4和連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R6是氫，炕基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)了的羥基或與R6a一起形成氧代基；R6a是氧，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)了的羥基或與R6一起形成氧代基；R7是氫或與R7a一起形成氧代基；R7a是氫，囟素，保護(hù)了的羥基，-OR28，或與R7一起形成氧代基；R9是氫或與R9a一起形成氧代基；R9a是氫，羥基，保護(hù)了的羥基，酰氧基，或與R9一起形成氧代基；R10是氫或與R10a一起形成氧代基；R10a是氫或與R10一起形成氧代；R14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，羥基，保護(hù)了的羥基或與R1一起形成碳酸酯；R14a是氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；R28是氫，?；?，羥基保護(hù)基或增加紫杉烷衍生物的溶解性的官能基團(tuán)；和R29，R30和R31各自獨(dú)立地是氫，烷基，鏈烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
2.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R10和R10a為氫。
3.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R10和R10a一起為氧代基。
4.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R9a為羥基。
5.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R9a為乙酰氧基。
6.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a為氫，R10和R10a為氫，R9a為氫，羥基或與R9一起形成氧代基，R7為氫，R7a為羥基，R5為氫，R5a和R4及連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a為乙酰氧基，R2a為氫，R2為苯甲酰氧基，R1為羥基，X1為-OH，X2為氫，X3為苯基，X4為氫，X5為-COX10，X10為苯基或t-丁氧基，該紫杉烷為(2′R，3′S)構(gòu)型。
7.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a為氫，R10和R10a為氫，R9a為氫，羥基或與R9一起形成氧代基，R7為氫，R7a為羥基，R5為氫，R5a和R4及連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a為乙酰氧基，R1為羥基，X1為-OH，X2為氫，X3為烷基或鏈烯基，X4為氫，X5為-COX10，X10為苯基，叔-、異-或正-丁氧基，乙氧基，異-或正丙氧基，環(huán)己氧基，烯丙氧基，丁烯氧基，1，3-二乙氧基-2-丙氧基，2-甲氧乙氧基，戊氧基，新戊氧基，PhCH2O-，-NPh2，-NHnPr，-NHPh，和-NHEt。
8.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a為氫，R10和R10a一起形成氧代基，R9a為氫，羥基或與R9一起形成氧代基，R7為氫，R7a為羥基，R5為氫，R5a和R4及連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a為乙酰氧基，R2a為氫，R2為苯甲酰氧基，R1為羥基，X1為-OH，X2為氫，X3為苯基，X4為氫，X5為-COX10，X10為苯基或t-丁氧基，該紫杉烷為(2′R，3′S)構(gòu)型。
9.權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a為氫，R10和R10a一起形成氧代基，R9a為氫，羥基或與R9一起形成氧代基，R7為氫，R7a為羥基，R5為氫，R5a和R4及連接它們的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a為乙酰氧基，R1為羥基，X1為-OH，X2為氫，X3為烷基或鏈烯基，X4為氫，X5為-COX10，X10為苯基，叔-、異-或正-丁氧基，乙氧基，異-或正-丙氧基，環(huán)己基氧基，烯丙氧基，丁烯氧基，1，3-二乙氧基-2-丙氧基，2-甲氧乙氧基，戊氧基，新戊氧基，PhCH2O-，-NPh2，-NHnPr，-NHPh，和-NHEt。
10.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物和一種或多種藥學(xué)上可接受的，惰性的或生理活性的稀釋劑或佐劑。
全文摘要
具有可變換的C-10位取代基的紫杉烷衍生物。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1097746SQ9410072
公開(kāi)日1995年1月25日 申請(qǐng)日期1994年1月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月15日
發(fā)明者R·A·霍爾頓, K·B·蔡 申請(qǐng)人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)