專利名稱：d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有通式(Ⅰ)的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物，它們的制備方法，以及用作為驅(qū)避劑，特別是用作為有害昆蟲的驅(qū)避劑。
通式(Ⅰ)為式中R＝CH3，C2H5，C3H7 從松節(jié)油的主成分α-蒎烯合成d-8-酰氧基別二氫葛縷酮可采取幾條不同的路線，現(xiàn)有技術(shù)中僅有合成葛縷酮(Carone)的報(bào)導(dǎo)，且使用的合成方法所得到的產(chǎn)物成分復(fù)雜，得率較低，成本也高。如日本T.Suga在Bull.Chem.Soc.Japan，31，569-77(1958)文獻(xiàn)中公開了一種由dl-α-松油醇出發(fā)，用叔丁基鉻酸酯氧化制備葛縷酮的方法，僅只是達(dá)到化學(xué)合成的目的，并無(wú)工業(yè)應(yīng)用企圖。又如，中國(guó)龍侯康在《中山大學(xué)學(xué)報(bào)》2期197-205(1965)公開了一種用α-蒎烯與三氧化二氮反應(yīng)生成亞氮化合物，繼而在二氯甲烷中分解為葛縷酮的合成方法。
現(xiàn)有技術(shù)中未見用d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物作有害昆蟲驅(qū)避劑的報(bào)導(dǎo)。
為了使合成工藝簡(jiǎn)單，降低成本，本發(fā)明采取了三種合成方法來(lái)制備d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物，即通式(Ⅰ)所示的化合物，這些化合物對(duì)蚊、蠓、蚋、蟻、螞蝗等危害人體健康的害蟲均有較強(qiáng)的驅(qū)避作用，且毒性小，無(wú)副作用。
本發(fā)明的目的在于提供可用作驅(qū)避劑的通式(Ⅰ)所示的三種d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種采用d-α-蒎烯為原料，經(jīng)過環(huán)氧化、水合、氧化、酰化四步反應(yīng)合成d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物的方法。
本發(fā)明的目的還在于提供一種采用葛縷酮為原料合成d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物的方法。
本發(fā)明的目的還在于提供一種采用d-松油醇為原料，經(jīng)過酰化、氧化反應(yīng)合成d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了下述三種技術(shù)方案由d-α-蒎烯經(jīng)過酸環(huán)氧化反應(yīng)得到d-α-蒎烯環(huán)氧化物，用稀酸水合制成d-α-水合蒎醇，然后用氧化劑氧化制得d-8-羥基別二氫葛縷酮，最后經(jīng)?；磻?yīng)得到通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物。
通式(Ⅰ)為式中R＝CH3，C2H5，C3H7 為了達(dá)到更好的效果，上述化學(xué)反應(yīng)中的環(huán)氧化反應(yīng)采用含14-51%過氧乙酸溶液在堿性物質(zhì)存在同d-α-蒎烯進(jìn)行，得到d-α-蒎烯環(huán)氧化物。
上述化學(xué)反應(yīng)中的稀酸水合反應(yīng)優(yōu)選用0.01%檸檬酸水溶液同d-α-蒎烯環(huán)氧化物進(jìn)行，得到d-α-水合蒎醇。
上述化學(xué)反應(yīng)中的氧化反應(yīng)優(yōu)選用貝克曼氧化劑在丙酮溶劑中于室溫下同d-α-水合蒎醇進(jìn)行反應(yīng)制備d-8-羥基別二氫葛縷酮。
上述化學(xué)反應(yīng)中的氧化反應(yīng)優(yōu)還選用二氧化錳在苯溶劑中同d-α-水合蒎醇進(jìn)行，得到d-8-羥基別二氫葛縷酮。
整個(gè)合成反應(yīng)方程式為
本發(fā)明還提供了另一種合成通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物的方法。該法采用d-葛縷酮為原料，加入30-40%NaHSO3溶液，回流得葛縷酮重亞硫酸鈉加成物，經(jīng)酸水加成得d-8-羥基葛縷酮重亞硫酸鈉加成物，然后加入NaOH溶液分解得d-8-羥基別二氫葛縷酮，最后經(jīng)酰化反應(yīng)得到d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物。可用方程式表示為 本發(fā)明同時(shí)還提供了另一種合成通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物的方法。該法采用α-松油醇為原料，經(jīng)?；磻?yīng)得酰氧基松油醇，然后再經(jīng)SeO2氧化得d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物?？捎梅匠淌奖硎緸?
本發(fā)明通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物用作為驅(qū)避劑，特別是用作為有害昆蟲的驅(qū)避劑。
從上所述，本發(fā)明提供的制備通式(Ⅰ)所示的三種化合物的方法，完成d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物的工業(yè)制備，并用作于有害昆蟲的驅(qū)避劑。該法所用原料普遍、易得，合成路線短，操作步驟簡(jiǎn)單，最終產(chǎn)物的得率達(dá)到30%以上。
下面所給出的優(yōu)選實(shí)施例，旨在進(jìn)一步闡明本發(fā)明化合物的制備方法，而并非限定所舉例的化合物的范圍，也并非限定本發(fā)明權(quán)利要求中提出的技術(shù)方案，即是說(shuō)通過這些實(shí)施例所述的方法可很容易地制得通式(Ⅰ)化合物，對(duì)本發(fā)明方法的互換或改動(dòng)，以及使用必須的中間體和相同類型的溶劑，對(duì)于本專業(yè)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是不需要?jiǎng)?chuàng)性造勞動(dòng)的。
實(shí)施例1用d-α-蒎烯作原料制備d-8-丙酰氧基別二氫葛縷酮(1)α-蒎烯合成環(huán)氧蒎烷在反應(yīng)釜中加入30kgα-蒎烯、40kg無(wú)水碳酸鈉、60kg溶劑，在充分?jǐn)嚢柘拢渭?5kg30%的過乙酸，控制反應(yīng)溫度低于40℃，反應(yīng)時(shí)間不少于5小時(shí)。當(dāng)CO2放出已不多時(shí)，夾套加熱，回收溶劑。冷卻讓其分層，油層即為環(huán)氧蒎烷。
(2)環(huán)氧蒎烷水合成蒎醇在帶攪拌的夾層敞口器內(nèi)加入20kg的環(huán)氧蒎烷、200kg的水及0.2kg檸檬酸，控制反應(yīng)溫度不超過40℃，攪拌四小時(shí)，傾出固體物、余油及水，離心脫水，水洗，得固體蒎醇。
(3)蒎醇氧化成d-8-羥基別二氫葛縷酮將上步得到的蒎醇取20kg置于反應(yīng)釜中，加入200kg溶劑(丙酮)，滴加65kg配制好的貝克曼氧化劑，控制反應(yīng)溫度低于35℃，反應(yīng)2小時(shí)，待反應(yīng)完畢后，放出鍋底粘稠物，回收溶劑，余下的水、油混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和NaHCO3溶液及水清洗，減壓回收乙酸乙酯，余油即為d-8-羥基別二氫葛縷酮。
(4)d-8-羥基別二氫葛縷酮的丙?；磻?yīng)按20kgd-8-羥基別二氫葛縷酮、16kg丙酸酐、0.1kg無(wú)水丙酸鈉，在反應(yīng)釜中加熱回流4小時(shí)，加水分解余下的酸酐，加80kg石油醚分出油層，油層用NaHCO3水溶液清洗，再用水洗至中性，干燥，回收石油醚，剩余物即為最終產(chǎn)物d-8-丙酰氧基別二氫葛縷酮。
實(shí)施例2用葛縷酮作原料制備d-8-丁酰氧基別二氫葛縷酮取葛縷酮10kg與30-40%NaHCO4水溶液30kg，一起加熱回流4-5小時(shí)，至油層基本消失，冷至室溫后加入1∶1(w/w)硫酸水溶液20kg，放置5-10天。然后，攪拌下加入30%NaOH溶液30kg至強(qiáng)堿性，分出油層，用飽和食鹽水洗滌，得淺黃色油狀物，減壓分餾，取105-135℃/1-2毫米餾段，得d-8-羥基別二氫葛縷酮。然后取上步制得的d-8-羥基別二氫葛縷酮10kg，加10kg丁酸酐和0.1kg無(wú)水丁酸鈉，加熱回流4小時(shí)隨后加水10kg分解，然后加入10kg石油醚振搖，室溫放置24小時(shí)。油層用水洗3-4次，再用5%Na2CO3溶液選滌一次，再用少量水洗一次至微堿性，回收溶劑后即得d-8-丁酰氧基別二氫葛縷酮。
實(shí)施例3用α-松油醇為原料，制備d-8-乙酰氧基別二氫葛縷酮(1)α-松油醇乙酸酯的制備在園底燒瓶中，加入100克α-松油醇和80克醋酐及1克無(wú)水醋酸鈉，加熱回流4個(gè)小時(shí)，加水分解剩余的醋酐，用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗，干燥后減壓分餾，留出液即為α-松油醇乙酸酯。
(2)d-8-乙酰氧基別二氫葛縷酮制備將上步反應(yīng)得到的α-松油醇乙酸酯100g和溶劑500ml置于1000ml園底燒瓶中，加入二氧化硒25g，加熱回流4小時(shí)，濾除沉淀后，蒸除溶劑，經(jīng)減壓分餾，收集110-130℃/1-2mmHg餾分，即為產(chǎn)品d-8-乙酰氧基別二氫葛縷酮。
用上述類似的方法，酰化反應(yīng)用乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐……取代，很容易制得通式(Ⅰ)所示的化合物。
通式(Ⅰ)所示化合物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)乙酯1HNMR1.98(2H，3-H)，2.32(1H，4-H)，2.30，2.01(2H，5-H)，6.60(1H，6-H)，1.68(3H，7-H)，1.38(6H，9，10-H)，2.18(3H，-COCH3)
1aC NMR134.7(C-1)，198.5(C-2)，38.6(C-3)，43.9(C-4)，26.3(C-5)，143.8(C-6)，14.8(C-7)，81.1(C-8)，22.6(C-9)，22.8(C-10)，172.6，20.2(-COCH3)IRV2979，1740，1662，1378，1258，1213，1110，925UVλMeOHmaxnm235MS m/z221，195，169，150，135，122，108，95，81，69，59[α]-[D]+27.4(C＝10，CHCl3)n20D1.4848d1741.0570bp114℃(4mmHg)丙酯1H NMR2.16(2H，3-H)，2.51(1H，4-H)，2.39，1.98(2H，5-H)，6.70(1H，6-H)，1.72(3H，7-H)，1.06(6H，9，10-H)，2.22，1.05(5H，-COCH2CH3)13C NMR134.4(C-1)，198.1(C-2)，38.4(C-3)，43，5(C-4)，26.2(C-3)，143.6(C-6)，14.6(C-7)，81.5(C-8)，22.3(C-9)，22.5(C-10)，172.42，27.8，8.4(-COCH2CH3)IR VKBrmaxcm-12968，1722，1668，1445，1361，1195，1160，896UVλMeOHmaxnm235MS m/z209，197，168，150，135，122，108，95，82，67，57[α20D+4.5(C＝1，CHCl3)n20D1.4850d1741.0418bp.135℃丁酯1H NMR2.10(2H，3-H)，2.38(1H，4-H)，2.30，2.19(2H，5-H)，6.58(1H，6-H)，2.03，1.42，0.35(-COCH2CH2CH3)13C NMR134.9(C-1)，198.9(C-2)，38.8(C-3)44.1(C-4)，26.6(C-5)，144.1(C-6)，15.1(C-7)，82.0(C-8)，22.8(C-9)，22.9(C-10)，172.2，37，0，18.2，13，1(-COCH2CH2CH3)IR VKBrmaxnm235MS m/z256，236，220，199，180，168，150，135，122，108，95，82，71，53，43[α20D+14(C＝1，CHCl3)n20D1.4851d1741.0314bp.148℃(4mmHg)使用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法，可很容易地檢測(cè)本發(fā)明之化合物的性質(zhì)及有關(guān)效能。
如，對(duì)小鼠進(jìn)行急性口服毒性及皮膚吸收性試驗(yàn)，對(duì)家兔進(jìn)行皮膚涂抹亞急性毒性試驗(yàn)后可容易地證明本發(fā)明之化合物屬于低毒、刺激性小的驅(qū)避劑。在小鼠試驗(yàn)中，分別按不同體重及劑量給藥，將d-8-乙酰氧基別二氫葛縷酮或d-8-丙酰氧基別二氫葛縷酮或d-8-丁酰氧基別二氫葛縷酮的結(jié)晶配制成100mg/ml乳劑，灌胃后記錄出現(xiàn)的癥狀及10天內(nèi)的死亡數(shù)，并用簡(jiǎn)化機(jī)率圖解法計(jì)算LD50，結(jié)果見表一。
表一化合物 LD50(mg/kg) 95%可信限(mg/kg)d-8-乙酰氧基別二氫葛縷酮或d-8-丙酰氧基1400-14501800-1100別二氫葛縷酮或d-8-丁酰氧基別二氫葛縷酮DETA1390-14101575-1244
又如，將d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物配制成30%的乳劑，然后在室內(nèi)進(jìn)行皮膚涂抹試驗(yàn)，可以觀察到對(duì)蚊、蠓、蚋、蟻、螞蝗等危害人體健康的害蟲有顯著的驅(qū)避作用;室外皮膚涂抹試驗(yàn)的結(jié)果表明，對(duì)蚊、蠓、蚋、有1-3小時(shí)的驅(qū)避作用，其中對(duì)蠓的保護(hù)時(shí)間在2-3小時(shí)之間，在南方地區(qū)對(duì)蚊有6-8小時(shí)的驅(qū)避作用(見表二、表三)。
表二現(xiàn)場(chǎng)驅(qū)蚊效果
表三現(xiàn)場(chǎng)驅(qū)蠓、蚋、虻效果 本發(fā)明之化合物經(jīng)南北現(xiàn)場(chǎng)5000多人次的試用觀察，對(duì)多種有害昆蟲(蚊、蠓、蚋、虻等)均有較好的驅(qū)避效果，對(duì)皮膚無(wú)刺激，無(wú)過敏反應(yīng)。與DETA相比較，驅(qū)避效果較好，毒性較低。
權(quán)利要求
1.由通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物，式中R=CH3，C2H5，C3H7。
2.一種合成權(quán)利要求1通式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征是由d-α-蒎烯經(jīng)過酸環(huán)氧化反應(yīng)得d-α-蒎稀環(huán)氧化物，用稀酸水合制成d-α-水合蒎醇，然后用氧化劑氧化制得d-8-羥基別二氫葛縷酮，最后經(jīng)?；磻?yīng)得到d-8-酰氧基別二氫葛縷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的環(huán)氧化反應(yīng)采用過氧乙酸溶液在堿性物質(zhì)存在下進(jìn)行，過氧乙酸的濃度為14%-51%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是其中的稀酸水合反應(yīng)采用0.01%檸檬酸水溶液處理。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是其中的氧化反應(yīng)采用貝克曼氧化劑在丙酮溶液中于室溫下氧化。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的氧化反應(yīng)采用活性二氧化錳在苯溶劑中進(jìn)行，氧化溫度為50-55℃。
7.一種合成權(quán)利要求1通式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征是采用α-葛縷酮為原料，加入30-40% NaHSO3溶液，回流得葛縷酮重亞硫酸鈉加成物，然后加入NaOH溶液分解得d-8-羥基別二氫葛縷酮，最后經(jīng)?；玫絛-8-酰氧基別二氫葛縷酮。
8.一種合成權(quán)利要求1通式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征是以α-松油醇為原料，經(jīng)?；悯Ｑ趸捎痛?，然后經(jīng)SeO2氧化得d-8-酰氧基別二氫葛縷酮。
9.應(yīng)用權(quán)利要求1所述的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物作為驅(qū)避劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了由通式(I)所示的d-8-酰氧基別二氫葛縷酮類化合物及其它們的合成方法，并用于有害昆蟲的驅(qū)避劑。其中合成方法的特點(diǎn)是，以d-a-蒎烯為原料，經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)，水合反應(yīng)，氧化反應(yīng)，?；磻?yīng)得到通式(I)所示的化合物；以a-葛縷酮為原料，經(jīng)過加成反應(yīng)，分解反應(yīng)，?；磻?yīng)得到通式(I)所示的化合物；以a-松油醇為原料，經(jīng)酰化反應(yīng)，氧化反應(yīng)得到通式(I)所示的化合物。通式(I)所示的化合物如上。式中R＝CH
文檔編號(hào)C07C49/713GK1105658SQ9410074
公開日1995年7月26日 申請(qǐng)日期1994年1月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月22日
發(fā)明者孫漢董, 丁靖凱, 李順林 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所