專利名稱：6α，9α-二氟化甾族化合物的新制備方法和新中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是6α，9α-二氟化甾族化合物的新制備方法和所得到的新中間體。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R代表氫原子或酯殘基，該方法的特征在于將式(Ⅱ)化合物用氧化降解試劑處理，以便得到式(Ⅲ)化合物，
將式(Ⅲ)化合物3位的酮官能團(tuán)以烯醇醚或酯形式保護(hù)起來(lái)，如果需要，將式(Ⅲ)化合物17β位的酸官能團(tuán)以酯形式保護(hù)起來(lái)，以便得到式(Ⅳ)化合物 其中R如上所定義，R1代表烯醇醚或酯殘基，將其與親電子氟化劑反應(yīng)，以便得到式(Ⅴ)化合物
使其與親核氟化劑反應(yīng)，以便得到所期望的式(Ⅰ)化合物，當(dāng)R代表酯殘基時(shí)，若需要將式(Ⅰ)化合物皂化以得到相應(yīng)的酸。
酯殘基是指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何殘基，特別是含有1至6個(gè)碳原子的烷基、含有6至10個(gè)碳原子的芳基，或含有7至12個(gè)碳原子的芳烷基。
當(dāng)R代表烷基時(shí)，它可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
當(dāng)R代表芳基時(shí)，它可以是例如苯基或特別是被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的苯基。
當(dāng)R代表芳烷基時(shí)，它可以是例如芐基或苯乙基。
酯殘基還指甲硅烷基化殘基，例如三烷基甲硅烷基殘基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，再例如三芳基甲硅烷基殘基，如三苯基甲硅烷基，或二芳基烷基甲硅烷基，如二苯基叔丁基甲硅烷基。
3位的烯醇醚殘基是指以此形式保護(hù)該3位的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何殘基，特別是含有1至6個(gè)碳原子的烷基例如甲基、乙基或丙基，芐基、四氫吡喃基，或甲硅烷基化基團(tuán)例如上述基團(tuán)之一。
3位的烯醇酯殘基是指式-COR殘基，R是如上所定義的烷基，或如上所定義的芳基或芳烷基，并且可以被一個(gè)或多個(gè)硝基、鹵素特別是氯取代、優(yōu)選這些基團(tuán)是含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明的具體目的是如上所述的方法，其特征在于首先將式(Ⅲ)化合物的酸官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，以便得到式(Ⅲ′)化合物 其中R′代表酯殘基，然后將式(Ⅲ′)化合物3位的酮官能團(tuán)以烯醇醚或酯形式保護(hù)起來(lái)，以便得到如上所定義的式(Ⅳ)化合物，其中R具有上述R′的定義，按上述方法繼續(xù)進(jìn)行該合成。
對(duì)17位酸官能團(tuán)的保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)任一種上述酯殘基來(lái)進(jìn)行，烷基殘基特別是甲基和乙基是特別優(yōu)選的。
對(duì)3位酮官能團(tuán)的保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)上述任一種醚或酯殘基來(lái)進(jìn)行，特別優(yōu)選酯殘基。可特別提及的是被一個(gè)或多個(gè)硝基、氯或甲基任意取代的苯甲?；?，或乙?；?、丙?；⒍□；蛭祯；鶜埢?。
本發(fā)明的具體目的還是如上所述的方法，其特征在于在相同的中反應(yīng)中分別以烯醇醚和烯醇酯的形式保護(hù)3位酮官能團(tuán)和17β位酸官能團(tuán)，以便得到如上所定義的式(Ⅳ)化合物，其中R和R1代表相同的保護(hù)基，并按上述方法繼續(xù)進(jìn)行合成。
然后按上述方法，優(yōu)選分別以甲硅烷基化醚和酯形式進(jìn)行3位和17位的保護(hù)反應(yīng)。
本發(fā)明的另一具體目的是如上所述的方法，其特征在于只將3位酮官能團(tuán)以烯醇醚或酯形式保護(hù)起來(lái)，以便得到如上所定義的式(Ⅳ)化合物，其中R代表氫原子，然后按上述方法繼續(xù)進(jìn)行合成。
然后優(yōu)選以烯醇酯形式特別是上述形式之一進(jìn)行3位的保護(hù)反應(yīng)。
用于本發(fā)明方法中的氧化降解試劑可以是例如高碘酸、四乙酸鉛、高錳酸鉀、過(guò)氧化氫、在過(guò)氧化氫存在下使用的具催化活性的高碘酸、堿金屬過(guò)硫酸鹽如過(guò)硫酸氫鉀制劑(2KHSO5-KHSO4-K2SO4三聚鹽)或過(guò)-硫酸鉀。特別優(yōu)選高碘酸。
上面提及了3位和17位的各種保護(hù)反應(yīng)，也就是說(shuō)對(duì)相應(yīng)試劑及其使用的選擇是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。在17位以酯的形式進(jìn)行的保護(hù)反應(yīng)可以(例如)在酸性介質(zhì)中或在二環(huán)己基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶存在下通過(guò)醇的作用來(lái)進(jìn)行，或者在甲酯的情況下，也可通過(guò)重氮甲烷、硫酸甲酯或碳酸甲酯的作用來(lái)進(jìn)行。
在非均相中在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下更有利于進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是季銨鹽，例如溴化四丁基銨、氯化三乙基芐基銨或氯化三辛基甲基銨，或鏻鹽。所用的有機(jī)溶劑可以是氯化了的溶劑例如氯仿、二氯甲烷，芳族溶劑例如甲苯、二甲苯或苯，或脂族或環(huán)脂族溶劑例如己烷或環(huán)己烷。
在3位以烯醇酯形式進(jìn)行的保護(hù)反應(yīng)可以(例如)在含氮堿存在下通過(guò)適當(dāng)?shù)孽；鹊淖饔脕?lái)進(jìn)行，或用烯醇酯通過(guò)酯基轉(zhuǎn)移作用來(lái)進(jìn)行，例如下面類型的乙酸酯，
以烯醇醚形式的保護(hù)反應(yīng)可以例如在堿性介質(zhì)中通過(guò)烷基鹵的作用來(lái)進(jìn)行，或也可以在酸性介質(zhì)中通過(guò)二氫吡喃、原甲酸烷基酯或醇的作用來(lái)進(jìn)行。
在17位以酯形式和在3位以烯醇醚形式進(jìn)行的保護(hù)反應(yīng)也可以以相同的反應(yīng)進(jìn)行，特別是在以甲硅烷基化酯和醚形式保護(hù)的情況下，通過(guò)適當(dāng)鹵化物的作用進(jìn)行。當(dāng)然在這種情況下，甲硅烷基化酯的特別不穩(wěn)定的特性將導(dǎo)致因水解而回到酸，然后在6位進(jìn)行氟化反應(yīng)。
如上所述，在本發(fā)明方法中使用的氟化劑必須是親電子試劑。
可以特別提及的是高氯?；?、三氟甲磺酰氟及其衍生物、N-氟代吡啶鎓吡啶七氟二硼酸鹽、乙?；蛉阴；畏猁}、N-氟代吡啶鎓、N-氟代磺酰胺類或N-氟代磺酰亞胺類，例如N-氟代苯磺酰亞胺，或優(yōu)選SelectfluorR或N-氟代-N-氯甲基三亞乙基二胺雙四氟硼酸鹽。該反應(yīng)在溶劑介質(zhì)中進(jìn)行，例如在四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、甲苯中進(jìn)行，特別是在用SelectfluorR進(jìn)行氟化反應(yīng)的情況下，該反應(yīng)在質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞極性溶劑中，例如在二甲基甲酰胺、甲醇或優(yōu)選乙腈中，還優(yōu)選在水存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為環(huán)境溫度或低溫。該反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑特別是上述相轉(zhuǎn)移催化劑之一的存在下進(jìn)行，而且若需要可以使用助溶劑，特別是如上所述的氯化了的溶劑。
6位的親電子氟化反應(yīng)涉及水解后使3位酮去保護(hù)，并恢復(fù)到△1，4雙鍵體系。
與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)的親核氟化劑優(yōu)選為氫氟酸，特別是氫氟酸水溶液，或氫氟酸與四氫呋喃或優(yōu)選二甲基甲酰胺的配合物。該反應(yīng)在(例如)-10至+25℃之間的溫度下，在有或優(yōu)選沒(méi)有助溶劑存在的條件下進(jìn)行。
任選的最后的皂化反應(yīng)是按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行的?？梢蕴峒暗氖窃趬A存在下的水解或醇解反應(yīng)，例如在堿金屬或堿土金屬氫氧化物或適宜的含氮堿存在下的水解或醇解反應(yīng)。
本發(fā)明的另一目的是作為新的工業(yè)化合物，特別是作為實(shí)施上述方法必需的中間體的式(Ⅵ)化合物 其中R如上所定義，X代表氫或氟原子，Y與虛線結(jié)合起來(lái)代表3-酮基-△4體系，或者X代表氫原子，Y與虛線結(jié)合起來(lái)代表3-OR1-△3，5體系，R1如上所定義式(Ⅱ)化合物被描述于美國(guó)專利3，947，409中。
式(Ⅰ)化合物被描述于例如法國(guó)專利2，026，919中。上述酯特別具有抗炎性能。
下列實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例16α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-17β-甲氧羰基-雄甾-1，4-二烯-3-酮步驟A9，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮將200g 9，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α，21-二羥基-20-酮基-孕甾-1，4-二烯-3-酮和800cm3甲醇混合在一起，然后在最高達(dá)40℃攪拌下在20分鐘內(nèi)加入128.5g原高碘酸。將懸浮液在惰性氣氛下于23/25℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后在5分鐘內(nèi)將其倒入1000cm3水、2000g冰和200g偏亞硫酸氫鈉的混合物中。然后將所得混合物在0，+10℃保持?jǐn)嚢?0分鐘，過(guò)濾并用水洗滌。干燥后，得到192g所期望的產(chǎn)物，將其用于下面的步驟。
IR光譜(CHCl3)吸收峰于3600cm-1OH;1706cm-1酸C＝0;1662，1623，1607cm-1酮基-3-△1，4.
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.97(d)16-CH3;1.09(s)18-CH3;1.45(s)19-CH3;3.21(s)H11;3.94OH;6.19(s)H4;6.23(dd)H2;6.64(d)H1.
步驟B9，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-17β-甲氧羰基-雄甾-1，4-二烯-3-酮將192g在步驟A中所得到產(chǎn)物、800cm3二氯甲烷和4g溴化四丁基銨混合在一起。在惰性氣氛下在+18，+22℃在5分鐘內(nèi)加入400cm32N蘇打，然后加入45.8cm3硫酸二甲酯。將反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)30分鐘，然后潷析并用二氯甲烷反萃取水相。收集的有機(jī)相用水洗滌、濃縮至約400cm3，然后用異丙醚代替二氯甲烷繼續(xù)蒸餾。經(jīng)1小時(shí)將所得產(chǎn)物放置冷卻到環(huán)境溫度，同時(shí)保持?jǐn)嚢?，然后在這些條件下再保持1小時(shí)，接著分離，結(jié)晶用異丙醚洗滌并干燥。得到185.4g所期望的產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)吸收峰于3600和3540cm-1OH;1743，1713和1438cm-1CO2Me;1662，1624和1608cm-1酮基-3-△1，4.
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.93(d)16-CH3;0.98(s)18-CH3;1.44(s)19-CH3;2.97(s)OH;3.21(t)H11;3.77(s)CO2CH3;6.15(s)H4;6.19(dd)H2;6.61(d)H1.
元素分析(C22H28O5372.5)C% H%計(jì)算值 70.9 7.6實(shí)測(cè)值 71.0 7.8步驟C3-苯甲酰氧基-9，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-17β-甲氧羰基-雄甾-1，3，5-三烯在惰性氣氛下在+20，+22℃下將30g在步驟B中所得到的產(chǎn)物、75mg氫醌和42cm3吡啶混合在一起，將混合物加熱至70℃，并加入13cm3芐基氯。將反應(yīng)混合物在70℃保持6小時(shí)，然后恢復(fù)到40℃。加入30cm3甲醇，然后在40℃保持?jǐn)嚢?0分鐘，然后放置使其恢復(fù)到環(huán)境溫度。將溶液倒入300cm3水和44cm322°Be鹽酸的混合物中，加入270cm3甲醇，并將全部混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)。分離出結(jié)晶，用水洗滌并干燥。得到36.95g所期望的產(chǎn)物，通過(guò)將其溶于2體積二氯甲烷中，加入5體積甲醇并蒸餾出二氯甲烷來(lái)使其純化。在攪拌下使其恢復(fù)到環(huán)境溫度后，然后在0℃下1小時(shí)后，分離得到24.97g干燥的所期望的產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)吸收峰于3600cm-1和3540cm-1OH;1730cm-1C＝0;1438cm-1OCH3;1657，1620，1603和1585cm-1芳香C＝C′s。
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.94(d，J＝7)16-CH3;0.98(s)18-CH3;1.28(s)19-CH3;3.11(s)11位H;3.78(s)CO2CH3;5.49(d，J＝10)1位H;5.80(dd)2位H;5.86位H;5.93(s)4位H;7.48間位H;7.61(tt)對(duì)位H;8.08鄰位H。
元素分析(C29H32O6476.6)C% H%計(jì)算值 73.1 6.8實(shí)測(cè)值 72.9 6.9步驟D6α-氟-9，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-17β-甲氧羰基-雄甾-1，4-二烯-3-酮在惰性氣氛下將20g在步驟C中所得到的產(chǎn)物和100cm3乙腈混合在一起，然后加入2cm3水。將懸浮液冷卻到-1，+1℃，然后緩慢加入17.4gN-氟代-N-氯甲基三亞乙基二胺雙四氟硼酸鹽。加畢，將懸浮液在-1，+1℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后將其倒入400cm3水和10cm320%氫氧化銨溶液中。在攪拌下加入0.4g偏亞硫酸氫鈉，然后在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。如果必要，加入足量的20%氫氧化銨以調(diào)節(jié)pH至8，然后分離出結(jié)晶并用水洗滌，然后干燥。得到16.34g所期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.93(d)CH3-CH;0.99(s)18-CH3;1.41(s)19-CH3;3.33(d)環(huán)氧化物H;3.78(s)-CO2CH3;5.43(dddd，J HF＝49)6β位H;6.25(dd)2位H;6.44(t)4位H;6.52(dd)1位H。
元素分析(C22H27FO5390.45)C% H% F%計(jì)算值 67.67 6.97 4.87實(shí)測(cè)值 67.9 6.9 4.7步驟E6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-17β-甲氧羰基-雄甾-1，4-二烯-3-酮在惰性氣氛下，將180cm3氫氟酸-二甲基甲酰胺配合物和18g按步驟D中所述方法得到的產(chǎn)物混合在一起。將混合物在22℃±3℃下攪拌3小時(shí)，然后將溶液倒入0，+2℃的1.8升水和9cm322°Be氫氧化銨的混合物中。保持溫度在10℃以下在30分鐘內(nèi)加入290cm322°Be氫氧化銨，這是使pH保持在4.5±0.5所必需的量。
然后攪拌1小時(shí)同時(shí)使溫度升高，然后將反應(yīng)混合物靜置1小時(shí)，分離出結(jié)晶，用中性pH的水洗滌并干燥。得到18.86g粗的所期望的產(chǎn)物，將其溶于約7體積的氯仿中?；亓骱笳麴s出約2/3的氯仿，然后將剩余產(chǎn)物緩慢冷卻到0，+5℃，并在此溫度下保持1小時(shí)。分離出結(jié)晶并干燥。所得到的18.3g所期望的產(chǎn)物必須進(jìn)行去溶劑化。為此將結(jié)晶物加入10體積水中，在攪拌下使溫度升至90，95℃并保持30分鐘，同時(shí)蒸掉氯仿。冷卻后分離出結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到15.8g產(chǎn)物。
M.P.＝227℃
α200＝+60°±1°(C＝1% DMF)。%F計(jì)算值9.25，實(shí)測(cè)值9至9.2。
用作起始原料的氫氟酸-二甲基甲酰胺配合物的制備如下在惰性氣氛在+19，+21℃下將210cm3二甲基甲酰胺攪拌10分鐘。緩慢加入冷卻到-15，-20℃的冷凝的氫氟酸，使溫度升至約45℃，用-15，-20℃下的外浴將此溫度的升高限制在+50，+60℃。以此方式在1小時(shí)15分鐘內(nèi)加入全部250g氫氟酸。然后將溶液在惰性氣氛及攪拌下保持幾分鐘，之后在上述條件下加入甾族化合物。
實(shí)施例26α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮在惰性氣氛下將7.9g在實(shí)施例1中所得到的產(chǎn)物、75cm3甲醇和4cm3水混合在一起，然后在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?0分鐘。在5分鐘內(nèi)加入2.5g碳酸鉀的20cm3水溶液，然后將全部混合物緩慢回流?；亓?小時(shí)30分鐘后，將混合物冷卻到+50℃，加入乙酸直至pH達(dá)到約6為止，這需約3cm3乙酸。濃縮溶液至約40cm3，冷卻到20℃后加入水。分離出結(jié)晶并用甲醇-水混合物洗滌，然后用水洗滌并干燥。
得到7.3g所期望的產(chǎn)物，通過(guò)使其在甲醇中趁熱形成糊狀物并經(jīng)丙酮重結(jié)晶，用活性炭處理進(jìn)行純化。
α200＝+65.5°(C＝1% DMF)。
元素分析(C21H26F2O5)C% H% F%計(jì)算值 63.79 6.63 9.61實(shí)測(cè)值 63.7 6.6 9.3
NMR譜(CDCl3，300MHz，ppm)1.02(d)CH3;1.26(s)18-CH3;1.58(s)19-CH3;4.40(d，m)11位H;5.40(d，m)6位H;6.33(d)2位H;7.18(d)1位H;6.43(s)4位H。
IR光譜(石蠟糊)吸收峰于3559-3541cm-1OH;1698-1661cm-1C＝0和共軛的C＝O;1615-1603cm-1C＝C。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R代表氫原子或酯殘基，該方法的特征在于將式(Ⅱ)化合物用氧化降解試劑處理，以便得到式(Ⅲ)化合物， 將式(Ⅲ)化合物3位的酮官能團(tuán)以烯醇醚或酯形式保護(hù)起來(lái)，如果需要，將式(Ⅲ)化合物17β位的酸官能團(tuán)以酯形式保護(hù)起來(lái)，以便得到式(Ⅳ)化合物 其中R如上所定義，R1代表烯醇醚或酯殘基，將其與親電子氟化劑反應(yīng)，以便得到式(Ⅴ)化合物 使其與親核氟化劑反應(yīng)，以便得到所期望的式(Ⅰ)化合物，當(dāng)R代表酯殘基時(shí)，若需要將式(Ⅰ)化合物皂化以得到相應(yīng)的酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于首先將式(Ⅲ)化合物的酸官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，以便得到式(Ⅲ')化合物 其中R′代表酯殘基，將式(Ⅲ′)化合物3位的酮官能團(tuán)以烯醇醚或酯形式保護(hù)起來(lái)，以便得到權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅳ)化合物，其中R具有上述R′的定義，并按權(quán)利要求1中所述方法繼續(xù)合成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在相同的反應(yīng)中分別以烯醇醚和酯形式保護(hù)3位酮官能團(tuán)和17β位酸官能團(tuán)，以便得到如權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅳ)化合物，其中R和R1代表相同的保護(hù)基，并按權(quán)利要求1中所述方法繼續(xù)合成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于只將3位酮官能團(tuán)以烯醇醚或酯形式保護(hù)起來(lái)，以便得到權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物，其中R代表氫原子，然后按權(quán)利要求1中所述方法繼續(xù)合成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于將3位酮以烯醇酯形式保護(hù)起來(lái)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或5中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于將17β位酸官能團(tuán)以烷基酯形式保護(hù)起來(lái)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，其特征在于將3位酮官能團(tuán)和17β位酸官能團(tuán)分別以甲硅烷基化醚和酯形式保護(hù)起來(lái)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于氧化降解劑是高碘酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于親電子氟化劑是SelectfluorR或N-氟代-N-氯甲基三亞乙基二胺雙四氟硼酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于親核氟化劑是氫氟酸-二甲基甲酰胺配合物。
11.式(Ⅵ)化合物 其中R如權(quán)利要求1中所定義，X代表氫或氟原子，Y與虛線結(jié)合起來(lái)代表3-酮基-△4體系，或X代表氫原子，Y與虛線結(jié)合起來(lái)代表3-OR1-△3，5體系，R1如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)6α，9α-二氟化甾族化合物的新制備方法及所得的新中間體，其中R代表氫原子或酯殘基。
文檔編號(hào)C07J75/00GK1099758SQ9410118
公開(kāi)日1995年3月8日 申請(qǐng)日期1994年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月5日
發(fā)明者J·Y·戈達(dá)德, P·麥克基韋茨, D·普拉特, C·理查德 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司