專利名稱：內(nèi)酯化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用做藥物且屬于內(nèi)酯衍生物的維生素D3。更具體講，本發(fā)明涉及屬于內(nèi)酯衍生物的維生素D3，其可用做骨形成促進劑(即骨生成促進劑)，腫瘤細胞增殖抑制劑，治療高鈣血癥的藥物或其它藥物，本發(fā)明還涉及制備該維生素D3的方法及用于制備該維生素D3的中間體。
維生素D3的代謝產(chǎn)物作為控制鈣和磷酸酯代謝的物質(zhì)在生命體中起著非常重要的作用的這一事實正通過大量披露的專利和文獻而越來越廣泛地被認識到。最近，其作為治療各種疾病的藥物在臨床應(yīng)用中正呈增長趨勢，例如，發(fā)現(xiàn)許多物質(zhì)具有誘導(dǎo)骨髓腫瘤細胞分化的能力。更進一步講，最近已發(fā)現(xiàn)了在甾類側(cè)鏈上有α-羥基內(nèi)酯環(huán)的新維生素D3活性代謝物(見Arch、Biochem Biophys，204，339-391(1980);FEBS LETTERS，134，207-211(1981)。該化合物是1α，25-二羥基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯并由下面所示結(jié)構(gòu)代表
1α，25-二羥基維生素D3-23，26-內(nèi)酯據(jù)報道該化合物具有降低血清中鈣濃度(日本未審查專利公開NO58-118516)，抑制腫瘤細胞增殖(日本未審查專利公開NO.58-210011)，促進骨形成(日本未審查專利公開NO.60-185715)等作用，并預(yù)計該化合物可作為一個治療各種疾病的藥物。
因此，本發(fā)明的目的是提供新的內(nèi)酯化合物及其制備方法，該化合物可用做藥物，例如骨形成促進劑，腫瘤細胞增殖抑制劑和治療高血鈣的藥物。
本發(fā)明的其它目的的和優(yōu)點將通過下面的描述變得顯而易見。
根據(jù)本發(fā)明，提供了具有式(Ⅰ)的內(nèi)酯化合物或其在23-和/或25位的立體異構(gòu)體或其混合物
其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不同時為0。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了式(Ⅱ)的1α，25-二羥基-22-高(homo)亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯化合物或其在25-和/或25-位的立體異構(gòu)體或其混合物
根據(jù)本發(fā)明，還提供了上述光學(xué)活性內(nèi)酯化合物，其中在C-23位的不對稱中心是(S)構(gòu)型，在C-25位的不對稱中心是(R)構(gòu)型，或在C-23位不稱中心是(R)構(gòu)型，在C-25位的不對稱中心是(R)構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明，進一步提供了制備式(Ⅰ)內(nèi)酯化合物或其23-和/或25-位立體異構(gòu)體或其混合物，或1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯(其C-23位的不對稱中心為(R)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(S)構(gòu)型，或C-23位不對稱中心為(R)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(R)構(gòu)型)，或1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯的方法，其包括(ⅰ)將(α)具式(Ⅳ)甾類化合物或其23-和/或25-位立體異構(gòu)件或其任意混合物，
其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不同時為0，R1，R2和R3可相同或不同，且代表氫，三(C1-7烷基)甲硅烷基，C2-7?；蚺c羥基的氧原子一起形成縮醛的基團，或(b)1α-25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(其C-23位不對稱中心為(S)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(R)構(gòu)型，或C-23位不對稱中心為(R)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(R)構(gòu)型)，或(C)1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(其C23-位不對稱中心為(S)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(R)構(gòu)型)進行鹵代反應(yīng)，隨后用堿性化合物處理，當羥基用保護基保護時，除去羥基上保護基，從而得到(α)式(Ⅴ)甾類內(nèi)酯化合物或其23-和/或25-位立體異構(gòu)體式其任意混合物
其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不同時都為0，或(b)1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯(其C-23位不對稱中心為(S)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(R)構(gòu)型，或C23-位不對稱中心為(R)構(gòu)型，C-25位不對稱中心為(R)構(gòu)型)，或1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯，和(ⅱ)將上面所得化合物進行光致異構(gòu)化。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了式(Ⅵ)甾類內(nèi)酯化合物或其23-和/或25-位立體異構(gòu)體或其任意混合物。

其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不同時為0，R11，R12和R13相同或不同，且代表氫原子，三(C1-7烷基)甲硅烷基，C2-7?；?，或與羥基的氧原子連在一起形成縮醛的基團，符號“-”為單鍵或雙鍵。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了含上述式(Ⅰ)化合物作為活性劑的骨形成促進劑。
本發(fā)明優(yōu)選的式(Ⅰ)維生素D3內(nèi)酯化合物的具體實例如下1)1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26內(nèi)酯2)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯3)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯4)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲式-維生素D3-23，26-內(nèi)酯5)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯6)1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯7)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯。
8)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯9)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯10)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯11)1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯12)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯13)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯14)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯15)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-維生素D3-23，26，-內(nèi)酯。
上述內(nèi)酯化合物可望用做藥物，例如骨形成促進劑，腫瘤細胞增殖抑制劑和用于治療高血鈣的藥物。
綜上所述，本發(fā)明內(nèi)酯化合物(Ⅰ)可如下面反應(yīng)路線所示，由上述化合物(Ⅳ)，通過上述化合物(Ⅴ)來制備。式(Ⅳ)化合物可如下面反應(yīng)路線所示的日本未審查專利公開NO.62-175496所披露的方法來制備。


根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是式(Ⅱ)的1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯的23-和/或25-位立體異構(gòu)體或其任意混合物，尤其是23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯化合物(其C-23不對稱中心為(S)構(gòu)型，C-25不對稱中心為(R)構(gòu)型)。
在式(2)中，波線 代表……或 。在同樣化合物中的波線具有相同或不同的含義，但23-位的波線優(yōu)選為…，25-位波線優(yōu)選為…，或23-位波線 ，25-位波線…。
這些內(nèi)酯化合物可望用做藥物，例如，骨形成促進劑，腫瘤細胞增殖抑制劑和用于治療高血鈣的藥物。
本發(fā)明式(Ⅱ)1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯化合物可如下制得將1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯化合物(其為式(Ⅳ-a)甾類化合物)的23-位和/或25-位立體異構(gòu)體或其任意混合物
其中，R1，R2和R3相同或不同，且為氫原子，三(C1-7烴基)甲硅烷基，C2-7?；?，或與羥基的氧原子一起鍵合形成縮醛的基團，尤其優(yōu)選的式Ⅳ-α化合物為23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯化合物或23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯化合物，進行鹵化反應(yīng)，然后用堿性化合物處理，當有羥基保持基時，將它們進行脫保護反應(yīng)，從而得到1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯化合物(其為式(Ⅴ-a)甾類化合物)的23-位和/或25-位立體異構(gòu)體或其任何比例的混合物，具體
優(yōu)選23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯化合物或23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯化合物，然后將它們進行光反應(yīng)和異構(gòu)化。
本發(fā)明式(Ⅳ-α)化合物可按下面具體的反應(yīng)路線由式(Ⅷ)化合物合成。合成起始物式(Ⅷ)化合物的方法見日本未審查專利公開NO.62-175495。

在上述路線中，R1和R2相同或不同，且為氫原子、三(C1-7烴基)甲硅烷基、C2-7?；?、或與羥基的氧原子一起形成縮醛的基團。
另外，根據(jù)本發(fā)明通過下列步驟可以合成化合物(Ⅴ-α)

在以上路線中，R1、R2和R3相同或不同，且為氫原子、三(C1-7烴基)甲硅烷基、C2-7)?；⒒蚺c羥基的氧原子一起形成縮醛鍵的基團。
在上式(Ⅳ-α)和(Ⅴ-α)中，當R1、R2或R3代表三(C1-7烴基)甲硅烷基時，具體例子可提及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和叔丁基二甲基甲硅烷基和其它三(C1-4烷基)甲硅烷基;叔丁基二苯基甲硅烷基和其它二苯基(C1-4)烷基甲硅烷基;三芐基甲硅烷基、或二甲基-(2、4、6-三叔丁基苯氧基)甲硅烷基等是優(yōu)選的例子。
在上式(Ⅳ)和(Ⅳ-α)中，當R1、R2、或R3代表C2-7?；鶗r，具體例子可提及乙?；?、丙?；?、正丁?；?、異丁?；?、正戊酰基、異戊?；⒓乎；?、庚?；?、苯甲?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、芐氧羰基等。這些基團中，優(yōu)選C2-6酰基如乙?；?、正-或異丁?；?、苯甲?；⒓籽豸驶鸵已豸驶?。
在上式(Ⅳ)和(Ⅳ-α)中，當R1、R2或R3代表與羥基氧原子形成縮醛的基團時，具體例子可提及甲氧甲基、1-乙氧乙基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、2-(甲氧乙氧基)甲基、芐氧甲基、2-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、4-(4-甲氧基四氫吡喃)基、5，6-二甲基-3-氧雜-2-雙環(huán)〔3.1.0〕己-4-基等。這些基團中，優(yōu)選甲氧甲基、(2-甲氧乙氧基)甲基、芐氧甲基和2-四氫吡喃基。
接下來解釋本發(fā)明生成上式(Ⅴ-α)和(Ⅱ)化合物的方法。
(第一步)化合物(ⅩⅥ-α)通過將化合物(Ⅳ-α)用N-溴亞胺鹵化，再脫鹵化氫得到?？商峒岸喾N可用于鹵化反應(yīng)的N-溴亞胺，但優(yōu)選使用N-溴琥珀酰亞胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-乙內(nèi)酰脲。鹵化反應(yīng)在一般有機溶劑中進行。例如可用環(huán)己烷、正己烷、四氯化碳、及它們的混合物，除此之外可用其它任何溶劑，只要它們對反應(yīng)沒有不利影響。對反應(yīng)時間和溫度沒有特別限制，但通常反應(yīng)在加熱至50-120℃下進行10分鐘到3小時。在接下來的脫鹵化氫反應(yīng)中，可提及多種脫鹵化氫試劑如有機胺類，但優(yōu)選使用S-可力丁或氟化四正丁基銨。脫鹵化氫反應(yīng)在一般有機溶劑中進行。例如可使用甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、或它們的混合物，但除此之外還可用任何溶劑，只要它們對反應(yīng)沒有不利影響。對反應(yīng)時間和溫度沒有特別限制，但一般反應(yīng)在0-160℃下進行10分鐘到3小時。
(第二步)化合物(Ⅻ-α)脫除羥基保護基得到化合物(Ⅴ-α)。
當R1、R2或R3為甲硅烷基時，可用氟化氫-吡啶、氟化四正丁基銨處理得到化合物(Ⅴ-α)。對酰基的情況，可通過氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的水溶液得到目標化合物。當R1，R2或R3為與羥基氧原子一起形成縮醛的基團時，可用鹽酸和其它的處理得到目標代合物。當R1、R2、或R3不同時，可結(jié)合上述幾種方法得到目標化合物。此脫保護反應(yīng)在一般有機溶劑中進行。例如可用乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、二氧甲烷及類似物和它們的混合物?？捎眠@些溶劑以外的任何溶劑，只要它們對此反應(yīng)沒有不利影響。對脫保護反應(yīng)的溫度和時間沒有特別限制，但反應(yīng)可在0-60℃下進行1-48小時。
(第三步)在化合物(Ⅴ-α)的光反應(yīng)中，用紫外線照射在有機溶劑中以產(chǎn)生反應(yīng)。
對有機溶劑，可提及乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等，但并不限于這些溶劑。作為紫外光光源，可提及高壓汞燈、激光(254mm、300nm、350nm)等，但本發(fā)明并不限于此。對異構(gòu)化反應(yīng)，可將化合物加熱至室溫到120℃，并攪拌1小時到幾天以使其反應(yīng)。
另外，本發(fā)明中提供了1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯或1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯，它們是下式(Ⅵ-α)的甾類化合物及它們在23-位和/或25-位的立體異構(gòu)體，或它們以任何比例的混合物
其中，R11、R12和R13相同或不同，且為氫原子、三(C1-7-烴基)甲硅烷基、C2-7?；⒒蚺c羥基的氧原子一起形成縮醛的基團，-表示此鍵為單鍵或雙鍵。
對于R11、R12和R13的具體例子用與上述描述的R1、R2和R3的相同例子來說明。
作為本發(fā)明式(Ⅵ-α)代表的化合物的具體例子可提及下列化合物。注意這些式(Ⅵ-α)的化合物為合成藥用的式(Ⅱ)化合物的有用中間體。
1)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯2)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯3)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯4)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯5)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯
6)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯7)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯8)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯9)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚10)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚11)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚12)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚13)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚14)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚15)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚16)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚17)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚18)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚19)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚20)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚21)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚22)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚23)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚24)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚25)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯26)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯
27)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯28)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯29)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯30)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯31)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯32)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙酸酯33)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯34)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯35)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯36)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯37)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯38)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯39)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯40)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯本發(fā)明優(yōu)選的化合物是具有式(Ⅲ)的1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯 其23-位和/或25-位的立體異構(gòu)體或其任何混合物，尤其是在C-23位具有(S)構(gòu)型的不對稱中心且在C-25位具有(R)構(gòu)型的不對稱中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯化合物，這些內(nèi)酯衍生物預(yù)計可用作維生素-D3衍生物型藥物，用于促進骨骼形成等。
上述式(Ⅲ)的本發(fā)明1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯可通過以下方法獲得鹵化下式(Ⅶ-C)甾類化合物，1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯
其中，R1和R2相同或不同且為氫原子、三(C1-C7烴)甲硅烷基、C2-C7基或與羥基的氧原子共同形成縮醛鍵的基團，其23-位和/或25-位的立體異構(gòu)體或其任意混合物，尤其是在C-23位具有(S)構(gòu)型的不對稱中心且在C-25位具有(R)構(gòu)型的不對稱中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯，然后用堿性化合物處理，當有羥基保護基時脫去保護基，從而得到1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯，它們?yōu)橄率?Ⅴ-C)甾類化合物
及其23-位和25-位的立體異構(gòu)體或其任意混合物，尤其是在C-23位具有(S)構(gòu)型的不對稱中心且在C-25位具有(R)構(gòu)型的不對稱中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯，最后進行光反應(yīng)和異構(gòu)反應(yīng)。
由上面式(Ⅶ-C)所示的本發(fā)明化合物可通過以下的反應(yīng)路線由上述式(ⅩⅢ)化合物合成。起始物(ⅩⅢ)的合成方法公開于日本專利公開號62-175496。

上述路線中，R1和R2相同或不同，且為氫原子、三(C1-C7烴)甲硅烷基、C2-C7?；蚺c羥基的氧原子共同形成乙縮醛鍵的基團。
另外，按照本發(fā)明，可通過以下步驟合成化合物(Ⅴ-C)
上述路線中，R1和R2相同或不同，且為氫原子、三(C1-C7烴)甲硅烷基、C2-C7酰基或與羥基的氧原子同形成縮醛鍵的基團。
上述式(Ⅶ-C)中，當R1或R2代表三(C1-C7烴)甲硅烷基時，其優(yōu)選的具體例有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基和其它三(C1-C4烷基)甲硅烷基;叔丁基二苯基甲硅烷基和其它二苯基(C1-C4)烷基甲硅烷基;三芐基甲硅烷基或二甲基-(2，4，6-三-叔丁基苯氧基)甲硅烷基。
上面式(Ⅶ-C)中，當R1或R2代表C1-C7?；鶗r，其具體例子有乙?；?、丙酰基、正丁?；惗□；⒄祯；?、異戊酰基、己?；?、庚?；?、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基等。其中，優(yōu)選的是C2-C6酰基，如乙?；?、正或異丁酰基、苯甲?；?、甲氧羰基和乙氧羰基。
上面式(Ⅶ-C)中，當R1或R2代表與羥基的氧原子共同形成縮醛鍵的基團時，其具體例子有甲氧甲基、1-乙氧乙基、2-甲氧-2-丙基、2-乙氧-2-丙基、(2-甲氧乙氧)甲基、芐氧甲基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、4-(4-甲氧基-四氫吡喃基)、5，6-二甲基-3-氧雜-2-雙環(huán)〔3.1.0〕己-4-基等。其中，優(yōu)選的是甲氧甲基、(2-甲氧乙氧)甲基、芐氧甲基和2-四氫吡喃基。
下面解釋上面所提到的本發(fā)明式(Ⅴ-C)和(Ⅲ)化合物的生產(chǎn)方法。
在步驟1中，通過-N-溴酰亞胺鹵化化合物(Ⅳ-C)，然后進行脫鹵化氫而得到化合物(ⅩⅦ-C)。可用于鹵化反應(yīng)的N-溴酰亞胺有多種，但優(yōu)選使用N-溴琥珀酰亞胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-海因。鹵化反應(yīng)在常規(guī)有機溶劑中進行，例如可以使用環(huán)己烷、正己烷、四氯化碳及其混合物，也可使用除上述溶劑外的任何其它溶劑，只要它們對該反應(yīng)無不利影響。對反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度無特別限制，但該反應(yīng)一般在50-120℃加熱條件下進行10分鐘至3小時。在接下來的脫鹵化氫反應(yīng)中，所使用的試劑有多種，如有機胺，但優(yōu)選使用S-可力丁或氟化四-正-丁銨。脫鹵化氫反應(yīng)在常規(guī)有機溶劑中進行，例如可以使用甲苯、二甲苯。四氫呋喃、二氯甲烷或其混合物，但可使用除此之外的任何其它溶劑，只要它們對該反應(yīng)無不利影響。對反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度無特別限制，但一般是于0-160℃進行10分鐘至3小時。
在第2步驟中，通過除去化合物(ⅩⅦ-C)的二羥基上的保護基而得到化合物(Ⅴ-C)。當R1和R2是甲硅烷基時，可通過用氟化氫-吡啶、氟化四-正-丁銨等處理而得到。當為?；鶗r，可通過用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的水溶液處理而得到。當R1和R2為與羥基的氧原子共同形成縮醛鍵的基團時，可通過用鹽酸或其它酸處理而得到。當R1和R2不同時，可通過將上述方法結(jié)合而得到。去保護反應(yīng)在常規(guī)有機溶劑中進行，例如可以使用乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷等或其混合物。也可使用除此之外的任何其它溶劑，只要它們對該反應(yīng)無不利影響。對去保護反應(yīng)的反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度無特別限制，但該反應(yīng)可于0-60℃進行1-48小時。
在步驟3中，在化合物(Ⅴ-C)的光反應(yīng)中，紫外線被照射到有機溶劑中引起反應(yīng)。可提到的有機溶劑有乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等，但并不限于這些。紫外線光源的例子有高壓汞燈、激光(254nm、300nm、350nm)等，但并不限于此。對于異構(gòu)反應(yīng)，可將化合物于室溫加熱至120℃并攪拌1小時至數(shù)天，以使其反應(yīng)。
另外，本發(fā)明還提供了1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯或1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯，它們是具有下式(4′)的甾類化合物、其23-位和25-位的立體異構(gòu)體或其任意比例的混合物
其中，R11、R21和R31相同或不同，且為氫原子、三(C1-C7烴)甲硅烷基、C2-C7?；蚺c羥基的氧原子共同形成縮醛鍵的基團，符號“--”表示該鍵為一單鍵或一雙鍵。
這里，R11、R21和R31的具體例子可與上面所述的R1、R2和R3的具體例子相同。
作為本發(fā)明式(4′)化合物的具體例子，可提到以下化合物。應(yīng)當注意的是，這些化合物可用作合成可作藥物的式(Ⅲ)化合物的中間體。
1)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
2)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
3)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
4)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
5)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
6)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
7)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
8)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
9)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
10)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
11)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
12)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
13)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
14)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
15)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
16)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
17)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
18)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
19)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
20)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
21)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
22)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
23)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
24)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
25)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
26)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
27)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
28)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
29)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
30)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
31)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
32)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
33)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
34)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
35)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
36)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
37)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
38)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
39)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
40)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
41)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
42)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
43)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
44)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯;
45)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
46)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
47)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
48)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯;
49)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
50)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
51)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
52)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
53)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
54)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
55)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
56)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
57)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
58)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
59)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
60)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
61)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
62)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
63)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
64)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-甲氧甲基醚;
65)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
66)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
67)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
68)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
69)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
70)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
71)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
72)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙酸酯;
73)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
74)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
75)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
76)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
77)23(S)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
78)23(R)，25(R)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
79)23(S)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
80)23(R)，25(S)-1α，25-二羥基-22，26-二高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-乙氧基羧酸酯;
本發(fā)明化合物可以各種方式給患者服用，如口服、以栓劑給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)鼻給藥、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈給藥或動脈給藥。
對于口服給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成固體制劑或液體制劑。劑型有片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、液體、懸浮液或膠囊。當制備的是片劑時，可以常規(guī)方式使用常規(guī)添加劑，包括賦形劑，如乳糖、淀粉、碳酸鈣、結(jié)晶纖維素、或硅酸;粘合劑，如羧甲基纖維素、甲基纖維素、磷酸鈣或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解劑，如藻酸鈉、碳酸氫鈉，十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單酸甘油酯;潤滑油，如甘油;吸附劑，如高嶺土、膠體硅石;潤滑劑，如滑石、顆粒硼酸。也可以常規(guī)方式，用類似添加劑配制丸劑、粉劑或顆粒劑。
也可以常規(guī)方式配制溶液和懸浮液形式的液體制劑?？商岬降妮d體有甘油酯，如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯。碘化鴉片酸脂肪酸酯;水;醇，如乙醇;油狀基質(zhì)，如液體石蠟、椰子油、豆油、芝麻油、玉米油。
以上粉劑、顆粒、液體制劑可用膠囊如明膠包裹。
這里所用的藥用載體也可含有常規(guī)的和可選擇性使用的助劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑或防腐劑。
對于經(jīng)皮給藥的藥物制劑包括軟膏、乳油、洗液、液體配方等。
作為軟膏的基質(zhì)可提到的有脂肪油，如蓖麻油、橄欖油、芝麻油、紅花油;羊毛脂;白凡士林，蘭凡士林或親水凡士林;蠟;高級醇，如油醇、異十八烷醇、辛基十二烷醇、己基癸醇;二元醇，如甘油、二甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、1，3-丁二醇。作為本發(fā)明化合物的加溶劑，可使用乙醇、二甲基亞砜、聚乙二醇等。而且，根據(jù)需要還可使用腐劑，如對氧苯甲酸酯、苯甲酸鈉、水楊酸、山梨酸、硼酸;抗氧化劑，如丁羥基茴香醚、三丁基羥基甲苯。
而且，為了促進經(jīng)皮吸收，可使用乙二酸二異丙基酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯等吸收促進劑。為了穩(wěn)定本發(fā)明化合物，可將其與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精一起以包含化合物的形式使用。
可以常規(guī)方式生產(chǎn)軟膏。對于乳油制劑，優(yōu)選水包油型乳油穩(wěn)定本發(fā)明化合物。作為其基質(zhì)，可提到的有上面所述的脂肪油、高級醇、二元醇。另外，還可以使用乳化劑，如二乙二醇、丙二醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚80、十二烷基硫酸鈉。而且，根據(jù)需要還可加入上述防腐劑、抗氧化劑。另外，在軟膏情況下，可將本發(fā)明化合物與環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精一起以包含化合物形式使用。浮油制劑可以常規(guī)方式制備。
對于洗液制劑，可提到的有懸浮液、乳液、溶液型洗液制劑。
懸浮液型洗液制劑可使用懸浮劑得到，如藻酸鈉、黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉。并且，根據(jù)需要，還可使用抗氧化劑、防腐劑等。
乳液型洗液制劑可以常規(guī)方式利用乳化劑制得，這些乳化劑如脫水山梨醇單脂肪酸酯、多乙氧基醚80、十二烷基硫酸鈉。
作為溶液型洗液制劑，優(yōu)選的醇為基質(zhì)的洗液，并按常規(guī)方式利用乙醇等醇類制得。解為液體制劑，是將本發(fā)明化合物溶于醇(如乙醇)溶液中，然后根據(jù)需要加入上述抗氧化劑和防腐劑。
除上述制劑形式外，還可使用皮膚糊劑、泥敷劑、氣溶膠等。這類制劑也可以常規(guī)方式制得。
經(jīng)鼻給藥的制劑可為液體或粉狀組合物形式。作為液體組合物的基質(zhì)，可使用水、鹽水、磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液，并且還可含有表面活性劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、增粘劑。作為粉狀制劑的基質(zhì)，優(yōu)選吸水性基質(zhì)。這類基質(zhì)的例子有水易溶性聚丙烯酸鹽，如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀、聚丙烯酸銨;纖維素低級烷基醚，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、直鏈淀粉、支鏈淀粉、水微溶性纖維素如結(jié)晶纖維素、α-纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉;淀粉如羥丙基淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、果膠;蛋白質(zhì)、如明膠、酪蛋白、酪蛋白鈉;膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠、葡甘露聚糖;交聯(lián)乙烯基聚合物，如聚乙烯基聚吡咯烷酮、交聯(lián)聚丙烯酸及其鹽、交聯(lián)聚乙烯基醇、聚羥乙基甲基丙烯酸酯。這些基質(zhì)可以其任何混合物形式使用。另外，粉狀制劑可根據(jù)需要含有抗氧化劑、著色劑、防腐劑、抗菌劑、矯味藥等。這些液體制劑、粉狀制劑可通過例如噴霧裝置施用。
用于注射給藥的制劑一般以無菌水溶性或非水溶性液體、懸浮液或乳液的形式提供。非水溶液或懸浮液中使用了可作藥用的載體，如丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)、可注射有機酯(如油酸乙酯)、碘化罌粟油脂肪酸酯等。這些制劑可含有防腐劑、致濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑等，并以緩釋方式釋放。溶液、分散液和乳液等制劑可通過過濾(如通過細菌保留過濾器)、通過配制殺菌劑或通過照射滅菌?；蛘?，先配制無菌固體制劑，然后在使用前將固體制劑溶于注射用無菌水或無菌溶劑中。另外，也可如上所述，將本發(fā)明化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等一起以包含化合物形式使用。此外，也可將本發(fā)明化合物以油脂形式作為注射劑使用。
給患者服用的本發(fā)明化合物的藥物有效量取決于例如給藥方法、患者年齡、性別和狀況，但一般為約1-105μg/kg/天，優(yōu)選10-104μg/kg/天。
下面通過實施例進一步說明，而不是以任何方式限定本發(fā)明。
實施例1-1合成(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯
將15ml乙腈和15ml吡啶置于200ml茄形燒瓶中并在冰冷卻條件下攪拌。向其中加入30ml氟化氫-吡啶。
將458mg(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基硅烷基醚(1a)溶于5ml乙腈和3ml吡啶，并置于上述反應(yīng)溶液中。在冰冷卻下攪拌該混合物1小時，然后恢復(fù)至室溫并攪拌1天。
將反應(yīng)溶液倒入400ml乙酸乙酯及250ml水中，并用碳酸氫鈉中和，然后用飽和鹽水溶液洗滌有機層兩次。于硫酸鎂上干燥，過濾掉干燥劑，并減壓蒸餾掉溶劑，得到400mg粗品。經(jīng)硅膠柱(IR-60 Silica，150g己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/3)精制后得到284mg(92%)所需(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(2a)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H)，1.51(s，3H)，1.0-2.5(m，27H)，3.85(brs，1H)，3.9-4.1(m，1H)，4.4-4.5(m，1H)，5.60(dlike，1H)實施例1-2合成(23R，25S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯
將255mg(23R，25S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-雙-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(1b)按同樣方式反應(yīng)，得到150mg(87%)(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(2b)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H)，1.48(s，3H)，1.0-2.5(m，27H)，3.85(brs，1H)，3.95-4.1(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，5.59(dlike，1H)實施例1-3合成(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯
將284mg(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(2a)置于燒瓶中并溶于加入的20ml二氯甲烷。加入2.11g4-二甲基氨基吡啶，然后滴加84ml氯代甲酸乙酯，并將該混合物于室溫下整夜攪拌。向反應(yīng)溶液中加入20ml和50ml乙酸乙酯使其萃取。依次用各10ml硫酸氫鉀飽和水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水溶液洗滌有機層兩次。于無水硫酸鎂上干燥后過濾掉干燥劑，并減壓蒸餾掉溶劑，得到370mg粗品。經(jīng)硅膠柱(IR-60 Silica，100g己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制后，得到314mg(82%)所需(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.67(s，3H)，0.92(d，3H，J＝6.26Hz)，1.08(s，3H)，1.64(s，3H)，1.0-2.8(m，33H)，4.1-4.3(m，6H)，4.6-4.7(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.56(dlike，1H)
實施例1-4(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成 類似地處理150mg量的(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(2b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3b)，其產(chǎn)量為202mg(產(chǎn)率為91%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.67(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08(s，3H)，1.60(s，3H)，1.0-2.6(m，33H)，4.1-4.3(m，6H)，4.2-4.4(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.55(dlike，1H)
實施例1-5(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成 將377mg量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3a)置于燒瓶中，加熱，加入7.5ml己烷和30ml四氯化碳進行溶解。加入85.4mg 1.3-二溴-5，5-二甲基-海因，然后將混合物加熱并攪拌30分鐘。使反應(yīng)溶液冷卻，然后除去不溶物并減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于7.5ml四氫呋喃中。加入溶于7.5ml四氫呋喃中的479mg氟化四丁基銨，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入80ml乙酸乙酯和30ml水中并充分混合，然后分離。有機層用20ml碳酸氫鈉的飽和溶液和20ml飽和鹽水溶液洗兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱(IR-60硅膠，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提純殘余物，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-22高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4a)，其產(chǎn)量為246mg(產(chǎn)率為73%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.60(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.99(s，3H)，1.30(t，9H，J＝8.3Hz)，1.62(s，3H)，1.0-2.9(m，24H)，4.1-4.3(m，6H)，4.6-4.7(m，1H)，4.82(brs，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.3-5.45(m，1H)，5.60-5.75(m，1H)實施例1-6(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成
類似地處理202mg量的(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4b)，產(chǎn)量為140mg(產(chǎn)率為70%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，0.94(s，3H)，1.54(s，3H)，1.0-2.8(m，33H)，4.05-4.20(m，6H)，4.2-4.3(m，1H)，4.78(brs，1H)，4.8-4.9(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)
實施例1-7(23S，25S)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯的合成 將241mg量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-25-三乙氧基羧酸酯(4a)置于燒瓶中并溶于20ml四氫呋喃和10ml甲醇中。加入50ml 4N氫氧化鋰的水溶液并于室溫下，在暗處攪拌混合物16小時。向反應(yīng)溶液中加入硫酸氫鉀的飽和水溶液以調(diào)節(jié)pH至大約2，然后于室溫下，在暗處攪拌混合物1小時。向反應(yīng)溶液中加入5ml水和5ml飽和鹽水溶液，然后用50ml乙酸乙酯進行萃取。有機層用15ml飽和鹽水洗兩次，然后用硫酸鎂干燥。濾除干燥劑并減壓蒸除溶劑，得到230mg粗產(chǎn)物。用硅膠柱(IR-60硅膠，氯仿/甲醇＝15/1)進行提純，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯(5a)，其產(chǎn)量為118mg(產(chǎn)率為70%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.63(s，3H)，0.95(s，3H)，0.96(dlike，3H)，1.51(s，3H)，1.0-2.8(m，25H)，3.77(brs，1H)，4.0-4.15(m，1H)，4.5-4.6(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)實施例1-8(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯的合成
類似地處理133mg量的(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯(5b)，其產(chǎn)量為62mg(產(chǎn)率為69%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.64(s，3H)，0.95(s，3H)，0.97(dlike，3H)，1.49(s，3H)，1.0-2.9(m，25H)，3.77(brs，1H)，3.95-4.1(m，1H)，4.25-4.3(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.7-5.8(m，1H)實施例1-9(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯的合成
將15.8mg量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯(5a)置于石英玻璃反應(yīng)容器中并加入50ml四氫呋喃進行溶解。在氬氣氣氛中用300nm紫外光輻射30分鐘。將此反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到200ml燒瓶中，在暗處加熱回流90分鐘。使反應(yīng)溶液冷卻，然后濃縮，得到18.2mg粗產(chǎn)物。經(jīng)高壓液相色譜(Zorbax，己烷/乙醇＝88/11)提純，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯(6a)，其產(chǎn)量為2.4mg(產(chǎn)率為15%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.27Hz)，1.1-2.9(m，29H)，4.10-4.20(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，6.01(d，1H，J＝11.22Hz)，6.38(d，1H，J＝11.22Hz)Mass(m/e)458(M+)實施例1-10(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯的合成
類似地處理29mg量的(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯(5b)，得到目的物(23R，25R)-1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯(6b)，其產(chǎn)量為5.0mg(產(chǎn)率為17%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.92(d，3H，J＝6.27Hz)，1.1-2.9(m，29H)，4.10-4.30(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，6.01(d，1H，J＝11.22Hz)，6.38(d，1H，J＝11.22Hz)Mass(m/e)458(M+)實施例2-1(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯的合成
將1.2g量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二甲氧基甲醚(1)置于燒瓶中并加入20ml四氫呋喃和10ml甲醇進行溶解。加入10ml 2N鹽酸，然后將其加熱至50℃并攪拌6小時。用硫酸氫鈉的飽和水溶液中和反應(yīng)溶液，然后加入80ml乙酸乙酯進行萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液各20ml洗兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑并減壓蒸除溶劑，得到3.5g粗產(chǎn)物。用硅膠柱(IR-60硅膠，150g己烷/乙酸乙酯＝1/2～1/3)提純，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(2)，其產(chǎn)量為0.72g(產(chǎn)率為70%)。分析結(jié)果如下1H-NMR(CDCl3，δppm)0.75(s，3H)，1.01(s，3H)，1.03(d，3H，J＝5Hz)，1.30(s，3H)，1.1-2.7(m，28H)，3.79(brs，1H)，3.8-4.0(m，1H)，4.7-4.8(m，1H)，5.48(br，1H)實施例2-2(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-23，26-內(nèi)酯-1，3-二乙氧基羧酸酯的合成
將1.05g量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯(2)置于燒瓶中并加入10ml四氫呋喃和40ml二氯甲烷進行溶解。加入7.87g 4-二甲氨基吡啶，然后滴加3.08ml氯甲酸乙酯并在室溫下攪拌溶液一夜。向反應(yīng)溶液中加入20ml水和20ml乙醚，然后再加入100ml乙酸乙酯進行萃取。有機層用硫酸氫鉀的飽和水溶液和飽和鹽水溶液各30ml洗兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑并減壓蒸除溶劑，得到2.12g粗產(chǎn)物。用硅膠柱(IR-60硅膠，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提純，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(3)，其產(chǎn)量為1.33g(產(chǎn)率為89%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，1.01(s，3H，J＝6Hz)，1.08(s，3H)，1.39(s，3H)，1.0-2.8(m，32H)，4.0-4.2(m，4H)，4.7-4.85(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.54(br，1H)實施例2-3
(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二乙氧基羧酸酯的合成 將200mg量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(3)置于燒瓶中并加入5ml己烷和18ml四氯化碳進行溶解。加入57mg 1，3-二溴-5，5-二甲基-海因，然后加熱混合物并攪拌30分鐘。使反應(yīng)溶液冷卻，然后除去不溶物并減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于5ml四氫呋喃。加入溶于5ml四氫呋喃中的32mg的氟化四丁基銨，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入50ml乙酸乙酯和20ml水中并充分混合，然后分離混合物，有機層用20ml飽和鹽水溶液洗兩次。然后用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑并減壓蒸除溶劑。用硅膠柱(IR-60硅膠，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提純殘余物，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(4)，其產(chǎn)量為180mg(產(chǎn)率為90%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.63(s，3H)，0.9-1.1(m，6H)，1.39(s，3H)，1.15-2.9(m，29H)，4.0-4.2(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，4.85(brs，1H)，4.85-5.05(m，1H)，5.3-5.4(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)實施例2-4(23，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-內(nèi)酯的合成 將180mg量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(4)置于燒瓶中并溶于7ml四氫呋喃和7ml甲醇。加入30ml 4N氫氧化鋰的水溶液并在室溫下，在暗處攪拌混合物16小時。向反應(yīng)溶液中加入硫酸氫鉀的飽和水溶液以調(diào)節(jié)pH至大約2，然后在室溫下，在暗處攪拌混合物2小時。向反應(yīng)溶液中加入5ml水和5ml飽和鹽水溶液，然后用50ml乙酸乙酯進行萃取。有機層用15ml飽和鹽水洗兩次，然后用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑和減壓蒸除溶劑，得到164mg粗產(chǎn)物。用硅膠柱(IR-60硅膠，50g己烷/乙酸乙酯＝1/2～0/1)提純，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯(5)，其產(chǎn)量為109mg(產(chǎn)率為82%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.92(s，3H)，1.06(d，3H，J＝5Hz)，1.31(s，3H)，2.53(s，2H)，1.1-2.9(m，23H)，3.7-4.1(m，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.48(d，1H，J＝5Hz)，5.62(d，1H，J＝5Hz)實施例2-5(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D2-23，26-內(nèi)酯的合成 將160mg量的(23S，25R)-1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯(1)置于石英玻璃反應(yīng)容器中，加入500ml量的四氫呋喃并在氬氣氣氛中用300ml紫外光輻射40分鐘。將此反應(yīng)溶液置于1升蛋形燒瓶中并在氮氣氣氛下，在暗處加熱回流75分鐘。在室溫下使其冷卻，然后減壓蒸除溶劑，得到190mg粗產(chǎn)物。經(jīng)高壓液相色譜(Tosso硅膠柱，己烷/乙醇＝85/15)提純，得到54mg目的物(2)。
實施例3-1(骨骼形成的評價)在5%CO2/95%空氣中，于37℃，在含有10%胎牛血清的α-MEM(即，α-最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基)中培養(yǎng)人成骨細胞(KK-3，18PDL)。細胞匯合后，在2mM α-磷酸甘油存在下加入給定濃度的試驗化合物，并繼續(xù)進行14天細胞培養(yǎng)。用生理鹽水洗細胞層，然后由415nm處的光密度確定堿性磷酸酶活性(ALP)。此后，用2N HCl(萃取鈣(Ca)和磷(P)，隨后進行定量測定。
結(jié)果示于表3-1中。

實施例3-2(骨骼形成的評價)在5%CO2/95%空氣中，于37℃，在含有10%胎牛血清的α-MEM中培養(yǎng)人成骨細胞(SAM-1，20PDL)。細胞匯合后，在2mM α-磷酸甘油存在下加入給定濃度的試驗化合物，繼續(xù)進行18天細胞培養(yǎng)。用生理鹽水洗細胞層，然后由415nm處的光密度確定堿性磷酸酶活性(ALP)。此后，用5%含水高氯酸萃取鈣(Ca)和磷(P)，隨后進行定量測定。
結(jié)果示于表3-2。

權(quán)利要求
1.一種具有式(Ⅰ)的內(nèi)酯化合物 其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不能同時為0，或該化合物在23位和/或25位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物。
2.一種具有式(Ⅱ)的1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯化合物 該化合物在23-位和/或25-位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物。
3.如權(quán)利要求2所要求的內(nèi)酯化合物，其中在C-23上的不對稱中心是(S)構(gòu)型，在C-25上的不對稱中心是(R)構(gòu)型。
4.如權(quán)利要求2所要求的內(nèi)酯化合物，其中在C-23上的不對稱中心是(R)構(gòu)型，在C-25上的不對稱中心是(R)構(gòu)型。
5.一種具有式(Ⅲ)的1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯 該化合物在23-位上和/或25-位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物。
6.如權(quán)利要求5所要求的內(nèi)酯化合物，其中在C-23上的不對稱中心是(S)構(gòu)型，在C-25上的不對稱中心是(R)構(gòu)型。
7.一種生產(chǎn)具有式(Ⅰ)的內(nèi)酯化合物 其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不能同時為0，或該化合物在23-位和/或25-位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物，或在C-23上具有(S)構(gòu)型的不對稱中心和在C-25上具有(R)構(gòu)型的不對稱中心或在C-23上具有(R)構(gòu)型的不對稱中心和在C-25上具有(R)構(gòu)型的不對稱中心的1α，25-二羥基-22-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯，或1α，25-二羥基-26-高亞甲基-維生素D3-23，26-內(nèi)酯的方法，該方法包括(ⅰ)使(α)一種內(nèi)酯化合物，它是一種具有式(Ⅳ)的甾類化合物 其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不能同時為0，R1、R2和R3可以是相同的或不同的且代表氫原子、三(C1-C7烴)甲硅烷基、C2-C7酰基或與羥基的氧原子一起形成縮醛鍵的基團，該化合物在23-位和/或25-位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物，或(b)具有(S)構(gòu)型的C-23上的不對稱中心和(R)構(gòu)型的C-25上的不對稱中心或具有(R)構(gòu)型的C-23上的不對稱中心和(R)構(gòu)型的C-25上的不對稱中心的1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯或(C)具有(S)構(gòu)型的C-23上的不對稱中心和(R)構(gòu)型的C-25上的不對稱中心的1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5-烯-23，26-內(nèi)酯進行鹵化反應(yīng)，隨后用一種堿性化合物進行處理，當用保護基保護羥基時，從羥基上除去保護基，由此得到(α)內(nèi)酯化合物，它是一種具有式Ⅴ的甾類化合物 其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不能同時為0，該化合物在23-位和/或25-位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物或(b)具有(S)構(gòu)型的C-23上的不對稱中心和(R)構(gòu)型的C-25上的不對稱中心或具有(R)構(gòu)型的C-23上的不對稱中心和(R)構(gòu)型的C-25上的不對稱中心的1α，25-二羥基-22-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯或1α，25-二羥基-26-高亞甲基-膽甾-5，7-二烯-23，26-內(nèi)酯，和(ⅱ)使上述化合物進行光致異構(gòu)化反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求7所要求的方法，其中鹵化反應(yīng)是用1，3-二溴-5，5-二甲基海因作為鹵化劑進行的。
9.如權(quán)利要求7或8所要求的方法，其中堿性化合物是氟化四丁基銨。
10.一種內(nèi)酯化合物，它是具有式(Ⅵ)的甾類化合物或該化合物在23-位和/或25-位上的立體異構(gòu)體或任何混合物 其中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不能同時為0，R11、R12和R13是相同的或不同的并代表氫原子、三(C1-C7烴)甲硅烷基、C2-C7?；蚺c羥基的氧原子一起形成縮醛鍵的基團，符號“--”是單鍵或雙鍵。
11.一種含有權(quán)利要求1所述的化合物作為活性劑的成骨促進劑。
全文摘要
一種可用作成骨促進劑、具有式(I)的內(nèi)酯化合物，式I中n為0或1，m為0或1，條件是n和m不能同時為0，或該化合物在23一位和/或25一位上的立體異構(gòu)體或其任何混合物及其生產(chǎn)方法。
文檔編號C07D309/30GK1108244SQ9410150
公開日1995年9月13日 申請日期1994年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月5日
發(fā)明者田部昌泰, 真鍋健次, 富森浩二, 羽里篤夫, 竹之內(nèi)修美, 東由明 申請人:帝人株式會社