專利名稱：2-鹵代-吡啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備2-鹵代-吡啶衍生物的方法以及用于此方法的新的中間產(chǎn)物。
已知，如果將相應(yīng)的吡啶1-氧化物與磷酰氯(參照Chem.pharm.Bull.36(1988)，2244-2247;和EP-A 324174/LeA 25745)、含氯磷酸衍生物(參照EP-A 370317/LeA 264 29)、酰氯(參照 EP-A 438691/LeA 27429)、磺酰氯(參照EP-A 463464/LeA 27658)或其它氯化劑(參照EP-A 439745/LeA 27472)反應(yīng)可得到2-鹵代-吡啶衍生物，如果適宜在堿性有機(jī)氮的化合物存在下進(jìn)行。
但這些方法所達(dá)到的產(chǎn)率以及因此所得產(chǎn)物的質(zhì)量在許多情況下并不令人滿意，產(chǎn)物中經(jīng)常含有大量異構(gòu)體。
其中首先將3-甲基-吡啶1-氧化物與有機(jī)氮堿反應(yīng)得到1∶1可被分離出的加合物，然后將后者與氯化劑反應(yīng)制備2-氯代-5-甲基-吡啶的方法是以前尚未公開的在先專利申請(qǐng)的主題(參照DE-P 4204920/LeA 28939)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用下述方法可以好的產(chǎn)率和優(yōu)良的質(zhì)量得到通式(Ⅰ)的2-鹵代-吡啶衍生物
其中X 表示鹵素，和Y 表示鹵素、硝基、甲?；?、氰基、羧基、氨基甲?；⑼榛?、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，條件是除了其中X表示氯和Y同時(shí)表示甲基的化合物以外，此方法包括在第一步，如果適宜在稀釋劑存在下，將下列通式(Ⅱ)的吡啶1-氧化物 其中Y具有上述意義，與有機(jī)氮堿A和親電子化合物反應(yīng)，得到下列通式(Ⅲ)化合物
其中A 表示有機(jī)氮堿基團(tuán)Y 具有上述意義，和Z-表示由親電子化合物形成的陰離子，如果適宜，分離出式(Ⅲ)化合物作為粗產(chǎn)物或者如果適宜可進(jìn)一步純化，在第二步中，如果適宜在烷基鹵存在下以及如果適宜在稀釋劑存在下，于10℃和150℃之間的溫度下將這些化合物與鹵化劑反應(yīng)。
令人驚奇地是，利用本發(fā)明的方法可以以高產(chǎn)率和顯著提高的異構(gòu)體純度得到式(Ⅰ)2-鹵代-吡啶衍生物(與已知方法相比)。未反應(yīng)的式(Ⅲ)中間產(chǎn)物還可以在此方法中再次使用。
因此，本發(fā)明方法極大地豐富了現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明方法優(yōu)選涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，式(Ⅰ)中X 表示氟、氯、溴或碘，和Y 表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲?；?、氰基、羧基或氨基甲酰基，或者表示任意地被氟、氯或溴取代的(一至三取代)或被C1-C4-烷氧基取代的(一或二取代)C1-C4-烷基，或表示C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基或二-(C1-C4-烷基)氨基羰基。
本發(fā)明方法特別涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，式(Ⅰ)中X 表示氟、氯或溴，和Y 表示氟、氯、溴、甲?；⑶杌?、羧基、氨基甲酰基、乙基、正-或異-丙基、正-，異-，仲-或叔-丁基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、甲氧基甲基、乙氧甲基、正-或異-丙氧基甲基、正-，異-，仲-或叔-丁氧基甲基、二甲氧基甲基或二乙氧甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
例如，如果在第一步中用3-氟-吡啶1-氧化物作原料，三甲胺作有機(jī)氮堿A而光氣作親電子化合物和第二步中用光氣作鹵化劑，本發(fā)明方法的反應(yīng)過程可通過下列反應(yīng)式說明 在本發(fā)明制備式(Ⅰ)化合物的方法中，式(Ⅱ)為用作反應(yīng)原料的具有一般定義的吡啶1-氧化物。
式(Ⅱ)中Y優(yōu)選或特別具有于本發(fā)明制備式(Ⅰ)化合物中所述上述已經(jīng)定義的優(yōu)選或特別優(yōu)選的意義。
式(Ⅱ)反應(yīng)原料是已知有機(jī)化學(xué)藥品(參照J(rèn).Chem.Soc.1959，3680-3683，J.Med.Chem.11(1968)，1172-1176;Liebigs Ann.Chem.618(1958)，152-158 and z. Chem 10(1970)，184-185)。
式(Ⅲ)為在本發(fā)明方法第一步中所形成的具有一般定義的加合物。
式(Ⅲ)中優(yōu)選A 表示選自三-(C1-C4-烷基)胺、N，N-二-(C1-C4-烷基)芐胺、N，N-二-(C1-C4-烷基)環(huán)已胺的有機(jī)氮堿或表示任意地被C1-C4-烷基一至三取代的吡啶，和Z-表示氯離子或C1-C4-烷基羧酸根離子;和Y 優(yōu)選具有本發(fā)明制備式(Ⅰ)化合物中所述上述已定義的優(yōu)選意義。特別是式(Ⅲ)中A 表示三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺，N，N-二甲基環(huán)已胺、N，N-二乙基環(huán)已胺，或者可任意地被甲基或乙基一或二取代的吡啶。
Z-表示氯離子或乙酸根離子，和Y 特別具有本發(fā)明制備的式(Ⅰ)化合物中所述上述已定義的特別優(yōu)選的含義。
作為新的化合物，與在先申請(qǐng)DE-P 4204920相比，除了氯化三甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨和氯化三乙基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨之外，式(Ⅲ)加合物在文獻(xiàn)中尚未公開，這也是本專利申請(qǐng)的一個(gè)主題。
在第一步中本發(fā)明方法可利用有機(jī)氮堿A進(jìn)行。優(yōu)選或特別優(yōu)選的A的意義可見式(Ⅲ)化合物的定義。
本發(fā)明方法中作為有機(jī)氮堿，三甲胺是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明方法第一步中還使用了親電子化合物，本發(fā)明方法優(yōu)選的親電子化合物是?；然蛩狒?，例如乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光氣、草酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(三氯氧化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亞硫酰氯、硫酰氯、氯化二氯亞甲基-二甲基亞銨、氰尿酰氯和三甲基氯硅烷。
光氣、亞硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯是用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的親電子物質(zhì)。
第二步中本發(fā)明方法可利用鹵化劑進(jìn)行。本發(fā)明方法中優(yōu)選的鹵化劑是能夠向其它反應(yīng)物提供鹵素離子的化合物，例如乙酰氯、苯甲酰氯、光氣、草酰氯、苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、溴化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亞硫酰氯、硫酰氯、氯化氫、氟化氫、溴化氫、氯化四乙基銨、氯化四丁基銨和氯化芐基-三乙基銨。
光氣、氟化氫、氯化氫和溴化氫是本發(fā)明方法第二步中特別優(yōu)選的鹵化劑。
在第二步中如果適宜，本發(fā)明方法可在烷基鹵存在下進(jìn)行。優(yōu)選的烷基氯有氯代甲烷、溴代甲烷、氯代乙烷、氯代丙烷和氯代丁烷、特別優(yōu)選氯代甲烷。
在第一步中本發(fā)明方法優(yōu)選利用稀釋劑進(jìn)行?？赡艿南♂寗┌▽?shí)際上所有惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選包括脂肪族和芳香族的、任意鹵代的烴，例如戊烷、已烷、庚烷、環(huán)已烷、石油醚、汽油、輕汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰二氯苯、醚例如乙醚和丁醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二噁烷、酮例如丙酮和甲基乙基酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮、酯例如乙酸甲酯和乙酯、腈例如乙腈和丙腈、酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及二甲亞砜，四氫噻吩砜和六甲基磷酸三酰胺。
如果適宜，在第二步中本發(fā)明方法也可以在稀釋劑存在下進(jìn)行。在此可能的稀釋劑，除水以外，包括實(shí)際上所有惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選包括醇例如甲醇、乙醇以及正-和異-丙醇、羧酸例如甲酸、乙酸和丙酸以及上述本發(fā)明方法第一步中所提及的溶劑。
如果使用三甲胺作為有機(jī)氮堿，由本發(fā)明方法第一步通常在-50℃和+120℃之間，優(yōu)選-30℃和+80℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。如果使用非三甲胺的有機(jī)氮堿，則第一步通常在-30℃至+100℃，優(yōu)選-15℃和+10℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明方法第一步通常在常壓下進(jìn)行。然而在升壓或減壓下，通常在0.1和100巴之間，也可進(jìn)行第一步反應(yīng)。
為了進(jìn)行本發(fā)明方法第一步反應(yīng)，每摩爾式(Ⅱ)起始化合物通常使用1-10摩爾，優(yōu)選1-5摩爾有機(jī)氮堿和1-10摩爾，優(yōu)選1-5摩爾親電子化合物。
在本發(fā)明方法第一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，最初向稀釋劑中加入式(Ⅱ)起始化合物，冷卻后，于攪拌下依次緩慢地計(jì)量加入有機(jī)氮堿然后是親電子化合物。
如果適宜，在反應(yīng)完成后，可于減壓下蒸除較易揮發(fā)的組分。基本上含有式(Ⅲ)加合物的粗中間產(chǎn)物可用常規(guī)方法例如經(jīng)柱色譜法純化，或者也可以以粗產(chǎn)物形式用于第二步反應(yīng)中。
優(yōu)選的是將如此所得的粗中間產(chǎn)物-如果適宜也未除去稀釋劑-直接用于第二步反應(yīng)中。
本發(fā)明方法第二步通常是在10℃和150℃之間，優(yōu)選20℃和120℃之間，特別是30℃和110℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明方法第二步通常是在常壓下進(jìn)行的。但在加壓或減壓下通常在0.01-200巴之間也可進(jìn)行第二步反應(yīng)。
后處理可用常規(guī)方法進(jìn)行。例如粗產(chǎn)物可用與水幾乎不混溶的有機(jī)溶劑浸提，用水洗滌并干燥。于減壓下通過蒸餾小心地除掉有機(jī)溶劑后，得到基本上含有式(Ⅰ)產(chǎn)物的殘余物。
利用本發(fā)明方法制備的2-鹵代-吡啶衍生物可以在藥物(參照DE-A 2812585)或植物治療劑(參照DE-A2630046，EP-A 192060，DE-A3726993和DE-A 3924682)的制備中用作中間產(chǎn)物。
制備實(shí)施例實(shí)施例1第一步 于-25℃下將47.2g(0.8mol)三甲胺加入到32.4g(0.25mol)3-氯代吡啶N-氧化物的250ml1，2-二氯乙烷溶液中，在40分鐘內(nèi)于0℃滴加入52.95g(0.31mol)苯磺酰氯。將混合物于0℃攪拌2小時(shí)，然后令其融化過夜。于低于50℃的浴溫下將其真空濃縮，殘余物經(jīng)反復(fù)柱色譜法純化。
得到24.3g(理論產(chǎn)率的47%)氯化三甲基-2-(5-氯代吡啶基)銨。1H-NMR(300 MHz，D6-DMSOδ/ppm＝3.63(9H，s)，8.25(IH，d，J＝8.7Hz)，8.42(IH，dd，J1＝9 Hz，J2＝2.4Hz，8.77(IH，d，J＝2.4Hz)。
第二步 按照上述方法由32.4g(0.25mol)3-氯代吡啶N-氧化物制得氯化三甲基-2-(5-氯代吡啶基)銨，但粗產(chǎn)物未經(jīng)柱色譜法純化。將粗產(chǎn)物加入到500ml 1，2-二氯乙烷中并于50℃下通入氯化氫氣達(dá)30小時(shí)。然后將混合物濃縮，殘余物溶于水中，該混合物用稀氫氧化鈉溶液調(diào)至pH9-10并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化。
得到19.7g(理論產(chǎn)率的53%，以所用的3-氯代吡啶N-氧化物計(jì))2，5-二氯吡啶。
實(shí)施例2第一步
于-25℃下將41.9g(0.71mol)三甲胺加入到37.4g(0.215mol)3-溴代吡啶N-氧化物的250ml1，2-二氯乙烷溶液中。在1小時(shí)內(nèi)于0℃滴加入45.6g(0.258mol)苯磺酰氯。隨后將混合物于0℃攪拌2小時(shí)并令其融化過夜。將其于低于50℃的浴溫下真空濃縮，殘余物經(jīng)數(shù)次柱色譜層析純化。
得到27.4g(理論產(chǎn)率的50.7%)氯化三甲基-2-(5-溴代吡啶基)銨。
1H-NMR(300 MHz，D6-DMSOδ/ppm＝3.61(9H，s)，8.145(IH，d，J＝8.7Hz)，8.54(IH，dd，J1＝9 Hz，J2＝2.4Hz，8.85(IH，d，J＝2.4Hz)。
第二步
按照上述方法由52.2g(0.3mol)3-溴代吡啶N-氧化物制得氯化三甲基-2-(5-溴代吡啶基)銨，但粗產(chǎn)物未經(jīng)柱色譜法純化。將粗產(chǎn)物加入到500ml 1，2-二氯乙烷中并于50℃下通入氯化氫氣30小時(shí)。然后將混合物濃縮，殘余物溶于水中，該混合物用稀氫氧化鈉溶液堿化(pH9-10)并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化。
得到32.7g(理論產(chǎn)率的56.6%，以所用3-溴代吡啶N-氧化物計(jì))5-溴代-2-氯代吡啶。
實(shí)施例3 將6g(0.03mol)氯化三甲基-2-(5-氰基吡啶基)銨加入到80ml 1，2-二氯乙烷中并于50℃通入氯化氫氣5小時(shí)。然后將混合物濃縮，殘余物溶于水中，該混合物用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH9-10并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。
得到3.8g(理論產(chǎn)率的91%)2-氯代-5-氰基吡啶。
實(shí)施例4 先將54.5g(0.5mol)3-甲基吡啶1-氧化物加入到350ml二氯甲烷中并將混合物冷卻至0℃，于此溫度下向該混合物中加入202g(2mol)三甲胺，然后通入148.5g(1.6mol)光氣，期間通過充分冷卻使溫度保持在0℃。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)于20℃用水泵抽真空除去過量的光氣。將所剩殘余物溶于350ml 1，2-二氯乙烷中并加入30g(1.5mol)無水氟化氫。將裝置密封并施加10巴氮?dú)鈮翰⒒旌衔锛訜嶂?20℃，將其于此溫度下攪拌20小時(shí)。然后使其冷卻，用水泵抽真空除去過量的氟化氫并將殘余物傾入冰中?；旌衔镉霉腆w氫氧化鉀使之呈堿性，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)干燥并濃縮后，將殘余物蒸餾。
得到38g(理論產(chǎn)率的68.5%)2-氟代-5-甲基吡啶(b.p.48-45＝65-75℃)。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)的2-鹵代-吡啶衍生物的方法， 其中X表示鹵素，和Y表示鹵素、硝基、甲?；?、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，條件是除了其中X表示氯和Y同時(shí)表示甲基的化合物以外，其特征在于第一步，如果適宜在稀釋劑存在下，將下列通式(Ⅱ)的吡啶1-氧化物 其中Y具有上述意義，與有機(jī)氮堿A和親電子化合物反應(yīng)，得到下列通式(Ⅲ)化合物 其中A表示有機(jī)氮堿基團(tuán)Y具有上述意義，和Z-表示由親電子化合物形成的陰離子，如果適宜，分離出式(Ⅲ)化合物作為粗產(chǎn)物或者如果適宜可進(jìn)一步純化，在第二步中，如果適宜在烷基鹵存在下以及如果適宜在稀釋劑存在下，于10℃和150℃之間的溫度下將這些化合物與鹵化劑反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于X 表示氟、氯、溴或碘，和Y 表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲酰基、氰基、羧基或氨基甲?；?，或者表示任意地被氟、氯或溴取代的(一至三取代)或被C1-C4-烷氧基取代的(一或二取代)C1-C4-烷基，或表示C1-C4-烷氧羧基、C1-C4-烷基氨基-羰基或二-(C1-C4-烷基)氨基羰基，條件是除了其中X表示氯和Y同時(shí)表示甲基的化合物以外。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于X 表示氟、氯或溴，和Y 表示氟、氯、溴、甲酰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、乙基、正-或異-丙基、正-，異-，仲-或叔-丁基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、甲氧基甲基、乙氧甲基、正-或異-丙氧基甲基、正-，異-，仲-或叔-丁氧基甲基、二甲氧基甲基或二乙氧甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
4.下列式(Ⅲ)化合物 其中A 表示有機(jī)氮堿的陽離子基團(tuán)，Z 表示親電子化合物上形成的陰離子，和Y 表示鹵素、硝基、甲酰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，條件是除了氯化三甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨和氯化三乙基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨以外。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ⅲ)化合物，其中A 表示選自包含三-(C1-C4-烷基)胺、N，N-二-(C1-C4-烷基)芐胺、N，N-二-(C1-C4-烷基)環(huán)已胺的有機(jī)氮堿或表示任意地被C1-C4-烷基一至三取代的吡啶，和Z-表示氯離子或C1-C4-烷基羧酸根離子;和Y 表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲?；?、氰基、羧基或氨基甲酰基，或者表示任意地被氟、氯或溴取代的(一至三取代)或被C1-C4-烷氧基取代的(一或二取代)C1-C4-烷基，或表示C1-C4-烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基或二-(C1-C4-烷基)氨基羰基，條件是除了氯化三甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨和氯化三乙基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨以外。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ⅲ)化合物，其中A 表示三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺，N，N-二甲基環(huán)已胺、N，N-二乙基環(huán)已胺，或者任意地被甲基或乙基一或二取代的吡啶。Z-表示氯離子或乙酸根離子，和Y 表示氟、氯、溴、甲?；?、氰基、羧基、氨基甲酰基、乙基、正-或異-丙基、正-，異-，仲-或叔-丁基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、正-或異-丙氧基甲基、正-，異-，仲或叔-丁氧基甲基、二甲氧基甲基或二乙氧基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基，條件是除了氯化三甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨和氯化三乙基-(5-甲基-吡啶-2-基)銨以外。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(I)的2-鹵代-吡啶衍生物的方法，式(I)中X和Y的意義如說明書中所述，該方法的特征在于在第一步，如果適宜在稀釋劑存在下，將通式(II)的吡啶1-氧化物(其中Y如說明書中所定義)與有機(jī)氮堿A和親電子化合物反應(yīng)，得到通式(III)化合物(其中A，Y，Z-如說明書中所定義)，如果適宜，分離出式(III)化合物作為粗產(chǎn)物或者如果適宜可進(jìn)一步純化，在第二步，如果適宜在烷基鹵存在下以及如果適宜在稀釋劑存在下，于10℃和150℃之間的溫度下將這些化合物與鹵化劑反應(yīng)。另外，本發(fā)明還涉及新的式(III)化合物。
文檔編號(hào)C07D213/74GK1101036SQ9410349
公開日1995年4月5日 申請(qǐng)日期1994年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月6日
發(fā)明者E·里瓦登內(nèi)拉, K·耶利希 申請(qǐng)人:拜爾公司