專利名稱：噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能非常有效地用于制備β-內(nèi)酰胺類抗菌素的新活性有機(jī)酸衍生物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及下面通式(Ⅰ)表示的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物 其中R1代表氫或氨基保護(hù)基;
R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對(duì)R2來(lái)說(shuō)基團(tuán)-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環(huán)烷基且Rc是氫或羧基保護(hù)基;
R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個(gè)氧原子一起及連接它的一個(gè)磷原子可形成5-或6-員雜環(huán);
Q表示N或CH。
本發(fā)明也涉及制備如上定義式(Ⅰ)活性衍生物的方法。
在早期出版的參考文獻(xiàn)和專利說(shuō)明書中已公開(kāi)了無(wú)數(shù)制備β-內(nèi)酰胺類抗菌素的方法。然而，這些制備β-內(nèi)酰胺類抗菌素化合物的已有方法通常起始于具有下面通式(Ⅱ)的有機(jī)酸，通過(guò)把它轉(zhuǎn)變成其活性衍生物，然后用β-內(nèi)酰胺核的氨基進(jìn)行?；磻?yīng)來(lái)完成。
在上式(Ⅱ)中，R1，R2和Q如前述定義。
過(guò)去一直用于上述已有方法中的式(Ⅱ)化合物的活性衍生物包括酰氯，活性酯，活性酰胺，混合酸酐等等。然而，這種活性衍生物有下述一些缺點(diǎn)。具體地說(shuō)，以酰氯或混合酸酐形式的活性衍生物應(yīng)該在嚴(yán)格的反應(yīng)條件下制備且是不穩(wěn)定的，以便它可能不經(jīng)分離而原位地用于酰化反應(yīng)。這可能是形成副產(chǎn)品的主要原因。而且，當(dāng)式(Ⅱ)化合物的活性衍生物呈活性酯和活性酰胺形式時(shí)，它也有缺點(diǎn)，因?yàn)楫a(chǎn)率和這種活性衍生物的反應(yīng)速度都非常低，由于低反應(yīng)速度?；磻?yīng)要求很長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，而且?guī)缀醪豢赡艹シ磻?yīng)的副產(chǎn)品，例如，羥基衍生物如1-羥基苯并三唑和硫醇衍生物如2-巰基苯并噻唑。
另外，日本專利公開(kāi)報(bào)號(hào)(昭和)57-175196公開(kāi)了式(A)的化合物，它們可從式(Ⅱ)的有機(jī)酸和氯代磷酸酯衍生物制備。
在上式(A)中，R1，R2，R3和Q如前述定義。
然而，式(A)的化合物是不穩(wěn)定的活性混合酸酐，它不能被分離，因此可能在下一步驟中相反地影響反應(yīng)。
因此，本發(fā)明人持續(xù)研究發(fā)現(xiàn)了能解決包含如前述已知活性衍生物問(wèn)題的方法。結(jié)果，我們證實(shí)具有適當(dāng)反應(yīng)性和穩(wěn)定性的新活性衍生物可從上面式(Ⅱ)的有機(jī)酸和氯代硫代磷酸酯衍生物基本上以常用方法和高產(chǎn)率來(lái)制備，然后完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供如上定義式(Ⅰ)噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物，它能非常有效地用于制備β-內(nèi)酰胺抗菌素化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供制備式(Ⅰ)新活性衍生物的方法。
前述部分已概括了一些本發(fā)明的較相關(guān)的目的。這些目的應(yīng)該理解成僅舉例說(shuō)明本發(fā)明的一些較相關(guān)特征和應(yīng)用。其它許多有益的結(jié)果可通過(guò)以不同方式應(yīng)用公開(kāi)的發(fā)明或在公開(kāi)說(shuō)明書范圍內(nèi)修改本發(fā)明來(lái)獲得。因此，通過(guò)參考本發(fā)明的公開(kāi)說(shuō)明書和權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍可更完全地理解本發(fā)明和其它目的。
一方面，本發(fā)明涉及下面通式(Ⅰ)表示的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物
其中R1代表氫或氨基保護(hù)基;
R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對(duì)R2來(lái)說(shuō)基團(tuán)-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環(huán)烷基且Rc是氫或羧基保護(hù)基;
R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個(gè)氧原子一起及連接它的一個(gè)磷原子可形成5-或6-員雜環(huán);
Q表示N或CH。
另一方面，本發(fā)明涉及制備如上定義式(Ⅰ)活性有機(jī)酸衍生物的方法，其特征在于具有下面通式(Ⅱ)的有機(jī)酸 其中R1，R2和Q如前述定義，在溶劑中在堿和催化劑存在下與具有下面通式(Ⅲ)的氯代硫代磷酸酯衍生物反應(yīng)
其中R3如前述定義。
在本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中優(yōu)選的是，R1表示氫或三苯基甲基，R2表示氫，甲基，乙基或叔丁氧基羰基異丙基，R3表示甲基，乙基或苯基。
按照本發(fā)明更優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物如下-二乙基硫代磷?；?z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，或-二乙基硫代磷酰基(z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸酯。
制備本發(fā)明式(Ⅰ)活性衍生物的方法可由下面反應(yīng)圖表示
其中R1，R2，R3和Q如前述定義。
在上面反應(yīng)圖中，氨基保護(hù)基R1表示常用的氨基保護(hù)基如?；?，取代的或未取代的芳基(低級(jí))烷基(如芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，4-甲氧基芐基，等)，鹵代(低級(jí))烷基(如三氯甲基，三氯乙基等)，四氫吡喃基，取代的苯基硫代，取代的亞烷基，取代的芳基亞烷基，取代的環(huán)亞烷基，及類似物。作為氨基保護(hù)基的合適?；梢允侵觉；蚓哂蟹枷慊螂s環(huán)部分的酰基。例如，這種?；ê?至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷酰基(如甲?；阴；?，含2到6個(gè)碳原子的烷氧基羰基(如甲氧基羰基，乙氧基羰基等)，低級(jí)烷磺?；?如甲磺?；?，乙磺?；?或芳基(低級(jí))烷氧基羰基(如芐氧基羰基等)及類似物。上述?；珊?到3個(gè)選自鹵素，羥基，氰基，硝基及類似物的適當(dāng)取代基。另外，氨基與硅烷，硼，磷化合物及類似物的反應(yīng)產(chǎn)品也可以作為氨基保護(hù)基。
當(dāng)對(duì)R2來(lái)說(shuō)基團(tuán)-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Rc為羧基保護(hù)基時(shí)，羧基保護(hù)基的適當(dāng)例子包括(低級(jí))烷基酯(如甲基酯，叔丁基酯等)，(低級(jí))鏈烯基酯(如乙烯酯，烯丙基酯等)，(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基酯(如甲氧基甲基酯等)，(低級(jí))烷基硫代(低級(jí))烷基酯(如甲基硫代甲基酯等)，鹵代(低級(jí))烷基酯(如2，2，2-三氯乙基酯等)，取代的或未取代的芳基烷基酯(如芐基酯，對(duì)-硝基芐酯等)或硅烷基酯等等。
在按照本發(fā)明的方法制備式(Ⅰ)的活性混合酸酐過(guò)程中，對(duì)于式(Ⅱ)的有機(jī)酸，式(Ⅲ)化合物的用量一般為0.5到2.0個(gè)當(dāng)量，優(yōu)選1.0到1.3個(gè)當(dāng)量。另外，可以在無(wú)任何催化劑的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。然而，無(wú)催化劑的反應(yīng)要求長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間且可能產(chǎn)生一些副產(chǎn)品。相反，當(dāng)適當(dāng)催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可在溫和的條件下在短時(shí)間內(nèi)完成此反應(yīng)且不形成副產(chǎn)品。
雖然可用于本發(fā)明的適當(dāng)催化劑包括叔胺，季胺或磷鎓化合物等等，但是由于反應(yīng)速率可能隨著所用的式(Ⅱ)有機(jī)酸，催化劑的種類和量等因素而變化，所以在任何情況下都應(yīng)該選擇具有最佳性能的催化劑。叔胺催化劑的實(shí)例可包括2，4-二甲基-2，4-二氮雜戊烷，2，5-二甲基-2，5-二氮雜已烷，N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基環(huán)已烷，1，4-二甲基-1，4-二氮雜環(huán)已基，2，7-二甲基-2，7-二氮雜-4-辛烷，1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，2，6-二甲基-2，6-二氮雜庚烷，2，9-二甲基-2，9-二氮雜癸烷，2，5，8，11-四甲基-2，5，8，11-四氮雜十二烷，及類似物。季銨化合物的適當(dāng)例子可以包括溴化四-正丁基銨，氯化四-正丁基銨，溴化十六烷基三甲基銨，碘化四-正丁基銨，氯化甲基三(C8-C10)烷基銨，氯化甲基三-2-甲基苯基銨，及類似物。另外，優(yōu)選使用溴化四-正丁基磷鎓作為磷鎓化合物。相對(duì)于式(Ⅱ)的有機(jī)酸，基于摩爾量，所有催化劑的比率一般為0.1到50%，優(yōu)選0.5到5%。
在本發(fā)明的反應(yīng)中可以使用極性或非極性有機(jī)溶劑作為溶劑，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二噁烷，四氫呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺及類似物。然而，為了達(dá)到最佳反應(yīng)性和最高反應(yīng)產(chǎn)品產(chǎn)率，也可以使用兩種或多種選自上述溶劑的混合溶劑。
可以用于本發(fā)明的適當(dāng)?shù)膲A包括無(wú)機(jī)堿，例如，堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀等等;和有機(jī)堿，例如，叔胺如三乙烯二胺，三-(正丁基)胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺等等，最優(yōu)選使用二異丙基乙基胺或三-正丁基胺。
在本發(fā)明的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度可以在-40℃到60℃，優(yōu)選-15℃到25℃之間的范圍內(nèi)變化。尤其是，當(dāng)反應(yīng)溫度調(diào)到0℃到20℃時(shí)，在1到4小時(shí)內(nèi)可完成反應(yīng)，在溫和的條件下容易得到所需的化合物。
按本發(fā)明方法制備的式(Ⅰ)的活性有機(jī)酸衍生物具有獨(dú)特的物理化學(xué)特性。具體地說(shuō)，式(Ⅰ)的活性有機(jī)酸衍生物在極性或非極性有機(jī)溶劑中具有好的溶解性且也有好的穩(wěn)定性，所以即使當(dāng)用酸性、堿性或中性水洗溶在這種溶劑中的活性有機(jī)酸衍生物時(shí)它也不能被分解成有機(jī)酸(Ⅱ)。另外，當(dāng)式(Ⅰ)的活性有機(jī)酸衍生物用于與β-內(nèi)酰胺核發(fā)生?；磻?yīng)時(shí)，印使在溫和條件下此反應(yīng)也可容易地進(jìn)行，且作為副產(chǎn)品產(chǎn)生的磷酸衍生物以溶解態(tài)存在于水層中，因此可容易地將其除去。因此，通過(guò)利用本發(fā)明式(Ⅰ)的活性有機(jī)酸衍生物可以高產(chǎn)率和高純度制備最終所需的β-內(nèi)酰胺抗菌素。如果必要，可以使用其中氨基保護(hù)基被引入R1的式(Ⅱ)化合物來(lái)制備本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物。然而，也可從無(wú)保護(hù)基的式(Ⅱ)化合物無(wú)任何限制地制備式(Ⅰ)化合物，也可進(jìn)一步在無(wú)任何保護(hù)基的酰化反應(yīng)中使用式(Ⅰ)的化合物。
下面實(shí)施例將更具體地說(shuō)明本發(fā)明。然而，應(yīng)理解為本發(fā)明的范圍無(wú)論如何不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯的合成把(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸(20.1g)，三-正丁基胺(24.10g)和1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(0.11g)懸浮在干燥的二氯甲烷(200ml)中，然后在氮?dú)夥障略诶湓≈斜３址磻?yīng)溫度在0℃到5℃的同時(shí)持續(xù)20分鐘逐滴向懸浮液中加入二乙基氯代硫代磷酸酯(24.52g)。再將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)溶液中加入蒸餾水(300ml)，然后再把此混合物攪5分鐘。分離有機(jī)層，順序用5%碳酸氫鈉水溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。向此濃縮液中加入正已烷(400ml)以固化產(chǎn)品，然后過(guò)濾，用正已烷(100ml)洗，干燥，得到33.2g(產(chǎn)率94.0%)標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。
熔點(diǎn)87到88℃NMR (δ，CDCl3)1.38(t，6H)，4.05(s，3H)，4.31(m，4H)，5.49(bs，2H)，6.87(s，1H)實(shí)施例2二乙基硫代磷?；?z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯的合成把(z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸(32.9g)，三-正丁基胺(22.25g)和1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(0.11g)溶解在干燥的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中，然后持續(xù)20分鐘內(nèi)在冷浴中保持反應(yīng)溶液在0℃到5℃的同時(shí)逐滴加入二乙基氯代硫代磷酸酯(22.63g)。再將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯(300ml)和蒸餾水(300ml)，然后再把此混合物攪5分鐘。分離有機(jī)層，順序用5%碳酸氫鈉水溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。向此濃縮液中加入環(huán)已烷(100ml)以固化產(chǎn)品，然后過(guò)濾，用環(huán)已烷(50ml)洗，干燥，得到44.26g(產(chǎn)率92%)標(biāo)題化合物，其為淺白色固體。
熔點(diǎn)114到115℃NMR (δ，CDCl3)1.39(t，6H)，1.46(s，9H)，1.50(s，6H)，4.32(m，4H)，6.74(s，1H)，6.79(bs，2H)實(shí)施例3二乙基硫代磷?；?z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實(shí)施例2的方法從(z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸(21.5g)開(kāi)始制備33.04g(產(chǎn)率90%)的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)118到119℃NMR (δ，CDCl3)1.35(m，9H)，4.32(m，6H)，5.67(bs，2H)，6.82(s，1H)實(shí)施例4二乙基硫代磷?；?z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實(shí)施例1的方法從(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸(45.7g)起始制備57.2g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)98到99℃NMR (δ，CDCl3)1.35(m，9H)，4.32(m，6H)，6.62(s，1H)，7.02(bs，2H)，7.32(m，15H)實(shí)施例5二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實(shí)施例1的方法從(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸(44.3g)起始制備57.4g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)101到103℃NMR (δ，CDCl3)1.32(m，6H)，4.02(s，3H)，4.28(m，4H)，6.62(s，1H)，7.00(bs，1H)，7.28(m，15H)
實(shí)施例6二乙基硫代磷?；?z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實(shí)施例1的方法從(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸(57.1g)起始制備68.46g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)101到103℃NMR (δ，CDCl3)1.33(t，6H)，1.41(s，9H)，1.52(s，6H)，4.30(m，4H)，6.63(s，1H)，6.80(bs，1H)，7.25(m，15H)實(shí)施例7二乙基硫代磷?；?z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實(shí)施例1的方法從(z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸(21.6g)起始制備33g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)132到133℃NMR (δ，CDCl3)1.37(m，9H)，4.36(m，6H)，6.49(bs，2H)雖然本發(fā)明以其優(yōu)選的形式帶有某種程度特殊性地得到描述，但是本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)熟練人員認(rèn)識(shí)到僅通過(guò)實(shí)施例公開(kāi)此優(yōu)選形式且不脫離本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以在各部分構(gòu)成、組合和排布細(xì)節(jié)內(nèi)發(fā)生大量變化。
權(quán)利要求
1.下面通式(Ⅰ)表示的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物 其中R1代表氫或氨基保護(hù)基；R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對(duì)R2來(lái)說(shuō)基團(tuán)-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環(huán)烷基且Rc是氫或羧基保護(hù)基；R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個(gè)氧原子一起及連接它的一個(gè)磷原子可形成5-或6-員雜環(huán)；Q表示N或CH。
2.按照權(quán)利要求1式(Ⅰ)的化合物，其中R1表示氫或三苯基甲基;R2表示氫，甲基，乙基或叔丁氧基羰基異丙基;R3表示甲基，乙基或苯基。
3.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中化合物選自下面基團(tuán)-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷?；?z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，和-二乙基硫代磷?；?z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸酯。
4.制備具有下面通式(Ⅰ)的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物的方法 其中R1代表氫或氨基保護(hù)基;R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對(duì)R2來(lái)說(shuō)基團(tuán)-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環(huán)烷基且Rc是氫或羧基保護(hù)基;R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個(gè)氧原子一起及連接它的一個(gè)磷原子可形成5-或6-員雜環(huán);Q表示N或CH，其特征在于具有下面通式(Ⅱ)的有機(jī)酸 其中R1，R2和Q如前述定義，在溶劑中在堿和催化劑存在下與具有下面通式(Ⅲ)的氯代硫代磷酸酯衍生物反應(yīng) 其中R3如前述定義。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中溶劑是選自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二噁烷，四氫呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的單-溶劑或由兩種或多種選自其中的溶劑組成的混合物。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其中堿選自堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽及叔胺。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中叔胺是三乙胺，三(正丁基)胺或二異丙基乙基胺。
8.按照權(quán)利要求4的方法，其中催化劑是叔胺，季銨或磷鎓化合物。
9.按照權(quán)利要求8的方法，催化劑是1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，氯化四-正丁基銨或溴化四-正丁基磷鎓。
10.按照權(quán)利要求4，8或9的方法，其中催化劑相對(duì)于式(Ⅱ)的有機(jī)酸用量為0.1到50molθ%。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中催化劑相對(duì)于式(Ⅱ)的有機(jī)酸用量為0.5到5molθ%。
12.按照權(quán)利要求4的方法，其中的反應(yīng)溫度為-40到60℃。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中反應(yīng)溫度為0到20℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及由上面通式(I)表示的且能非常有效地用于制備β-內(nèi)酰胺抗菌素的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物及其制備方法，式(I)中R
文檔編號(hào)C07D277/20GK1104640SQ9410393
公開(kāi)日1995年7月5日 申請(qǐng)日期1994年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月10日
發(fā)明者金圣謙, 林鐘燦, 權(quán)泰錫, 樸峰俊, 金禹顯 申請(qǐng)人:株式會(huì)社樂(lè)喜