專利名稱：制備噁唑衍生物的方法
概括地講，本發(fā)明涉及具有藥物和生物作用性質(zhì)的雜環(huán)碳化合物及其制備和用途。特別地，本發(fā)明涉及由式Ⅰ和Ⅱ(在下)表征的噁唑衍生物，它們是血小板凝集抑制劑。
下列化學文獻和專利是已為申請人所知的有關噁唑的先有技術的例證。
D.L.Aldous等人在J.org.Chem.，25，1151(1960)中描述了下式的苯乙烯基噁唑的化學， 其中R是氫、對-甲氧基、鄰-羥基和3，4-亞甲二氧基。
Brown的美國專利3，578，671描述了一類在下式的噁唑環(huán)上的4-和/或5-位芳化的噁唑-2-多碳脂肪單羧酸及其酰胺、異羥肟酸衍生物、低級烷基酯和低級鏈烷酰氧基-低級烷基酯， 其中取代基R2和R3均可是下列基團之一，它們包括苯基、萘基、噻吩基和呋喃基以及被選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基;而其中R1選自羧基烷基和羧基鏈烯基，兩者均含有2～5個碳原子。美國專利3，578，671的化合物包括通常稱為噁丙秦(R2＝R3＝苯基。R1＝(CH2)2CO2H)的臨床上有效的抗炎藥。
Meanwell等人的美國專利4，775，674描述了一系列下式的2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉基醚的衍生物， 其中R1和R2是氫，“alk-Y”是鏈烷酸和酯殘基。美國專利4，701，459的化合物具有環(huán)AMP磷酸二酯酶抑制劑活性，用于血小板凝集的抑制劑和/或強心劑。
Lautenschlager等人在1984年7月17日頒布的美國專利4，460，598中描述了一系列具有下式的三苯基咪唑-2-基氧基鏈烷酸，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均可為氫、鹵素、烷基、烷氧基和三氟甲基;n是1～10的整數(shù)，R7是H、堿金屬離子、烷基或芐基。美國專利4，460，598的化合物據(jù)說可治療人類的血栓栓塞癥、炎癥和/或動脈粥樣硬化。該系列中特別好的成員是，其中R1-R6是氫，n是7，R7是鈉(在該技術中被稱為octimibate sodium)，認為它具有抗凝集活性，并且在臨床開發(fā)中作為抗高脂血癥藥物。
概括地說，本發(fā)明涉及具有式Ⅰ和式Ⅱ的噁唑衍生物， 其中R、R1、R2、X、Y和n如下定義。這些衍生物是腺苷二磷酸和膠原誘導的人類富含血小板的血漿凝集的抑制劑，特別可用作哺乳動物血小板凝集的抑制劑。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式Ⅰ(R是氫)和式Ⅱ(R2是氫)的羧酸堿金屬鹽。還有一個實施方案涉及由至少與一種藥用賦形劑混合的式Ⅰ或式Ⅱ化合物組成的藥物組合物。再一個實施方案涉及抑制哺乳動物血小板凝集的方法，包括給需要治療的哺乳動物服用治療有效量的式Ⅰ化合物或其堿金屬鹽(其中R是氫)或者式Ⅱ化合物或其堿金屬鹽(其中R2是氫)。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的哺乳動物血小板凝集的抑制劑，或其當R為氫時的堿金屬鹽。
其中n是7～9，R是氫或低級烷基;
本發(fā)明的化合物可進一步由式Ⅱ或其當R2是氫時的堿金屬鹽表征， 其中R1是苯基或噻吩基;
R2是氫、低級烷基，或與CO2一起表示四唑-1-基;
X是二價連接基團，選自CH2CH2、CH＝CH和CH2O;
Y是在3-或4-苯基位上的二價連接基團，選自OCH2、CH2CH2和CH＝CH;
當然當用于此處時，式Ⅰ和式Ⅱ有如下限制。
術語“低級烷基”指的是含有1～4個碳原子的支鏈或直鏈飽和烴基;具體是，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“低級鏈烷醇”指的是具有由“低級烷基”限定的1～4個碳原子的醇。
符號“ph”代表苯基。
術語“堿金屬鹽”包含堿金屬，最好是鈉和鉀。
當“二價連接基團X是CH2O”時，碳與噁唑共價連接，氧與取代的苯基團共價連接。
當“二價連接基團Y是OCH2”時，氧與苯基共價連接，碳與羧酸官能團共價連接。
根據(jù)本發(fā)明，上述式Ⅰ表示的化合物通過下面的方法獲得，包括(a)水解式Ⅰa化合物得到相應的酸 其中n是7～9，Ra是低級烷基，或(b)用低級鏈烷醇酯化式Ⅰb的化合物 其中n是7～9，或(c)將式Ⅲ的酮酯與乙酸銨反應，得到相應的噁唑， 其中n是7～9，R是氫或低級烷基(d)將式Ⅳ所示的取代丙二酸脫羧，
其中n是6～8。
下面的反應式1說明上面的方法
通常在回流溫度下，在乙酸中用過量的乙酸銨處理酮酯，方便地形成噁唑環(huán)。用合適取代的羧酸酯化苯偶姻，得到酮酯(Ⅲa，b，c)。例如，根據(jù)H.H.Wasserman等人，Tetrahedron，37，4059-4064(1981)的方法，在催化量的4-二甲氨基吡啶存在下用1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺偶連苯偶姻(Ⅴ)和二羧酸半酯HO2C(CH2)n-CO2Ra(其中n是7～9，Ra是低級烷基)，得到酮酯(Ⅲa)。不需純化，在回流溫度下在乙酸中用過量的乙酸銨處理該酮酯(Ⅲa)，得到噁唑(Ⅰa)。用氫氧化物水溶液水解酯官能團，得到相應的酸(Ⅰb)。
另外，也可通過下述方法制備噁唑(Ⅰb)，即用乙酸銨和乙酸處理酮酯Ⅲc(其中n是6～8)得到溴代噁唑中間體(Ⅵ，n＝6～8)。在催化量的18-冠醚-6的存在下，在回流下，用過量3倍的丙二酸二甲酯和叔丁醇鉀在四氫呋喃(THF)中處理該中間體，得到(Ⅳ)的甲酯，將其皂化成二酸(Ⅳ)，并加熱脫去羧基，得到(Ⅰb)。通常在濃硫酸存在下，通過在低級醇中加熱酸(Ⅰb)進行(Ⅰb)的酯化。
另一種制備(Ⅰb)的方法是在二氯甲烷中在稍微過量的1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，用過量三倍的二羧酸HO2C(CH2)nCO2H(其中n是7～9)酯化苯偶姻(Ⅴ)，得到酮酯(Ⅲb)。在標準條件下用乙酸銨處理酮酯(Ⅲb)粗品，得到噁唑酸(Ⅰb)，用柱層析將其與副產(chǎn)品分離。
通常制備式Ⅰ羧酸的堿金屬鹽的方法是將所述酸溶于甲醇中，用一摩爾當量的堿金屬堿例如甲醇鈉處理該酸，并沉淀得到的鹽或除去溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，由式Ⅱ表示的化合物由下述方法得到。
其中R1是苯基或噻吩基;
R2是氫、低級烷基或與CO2一起表示四唑-1-基;
X 是二價連接基團，選自CH2CH2，CH＝CH和CH2O;
Y 是二價連接基團，選自OCH2，CH2CH2和CH＝CH該方法包括(a)將式Ⅱa化合物水解成相應酸 其中Ra2是低級烷基，R1、X和Y如上述所定義;或者(b)用低級鏈烷醇酯化式(Ⅱb)化合物 其中R1、X和Y如上述所定義;或者(c)還原式(Ⅲ)化合物，得到式(Ⅳ)化合物，
其中R1、R2和Y如上述所定義，(d)用BrCH2CO2Ra2(其中Ra2是低級烷基)烷基化式(Ⅴ)化合物，得到式(Ⅵ)化合物， 其中R1和X如上述所定義，OH連接在苯環(huán)的3或4位， 其中Ra2是低級烷基，R1如上述所定義，X是CH2CH2，CH＝CH;或者(e)用式(Ⅷ)的噁唑烷基化式(Ⅶ)的3或4位取代的苯酚，得到式(Ⅸ)化合物， 其中Ya是CH2O或CH2CH2，Ra2是低級烷基，
其中R1是苯基或噻吩基， 其中R1和Ra2如上述所定義，Ya是CH2O或CH2CH2，(f)式(Ⅹ)化合物的三氟甲磺酸酯與H2C＝CHCO2Ra2(其中Ra2是低級烷基)反應，得到式(Ⅺ)化合物， 其中R1是苯基或噻吩基，OH與苯環(huán)的3或4位連接， 其中R1是苯基或噻吩基，Ra2是低級烷基，(g)式(Ⅻ)化合物與CH2CO2Ra2(其中Ra2是低級烷基)的三甲基膦酸酯衍生物反應，得到式(ⅩⅢ)化合物， 其中R1是苯基，甲?；c苯環(huán)的3或4位相連，
其中R1和Ra2如上述所定義，(h)式(ⅩⅣ)化合物與式(ⅩⅤ)的膦酸噁唑反應，得到式(ⅩⅥ)化合物， 其中Ra2是低級烷基，側鏈與苯環(huán)的3或4位相連， 其中R1是苯基或噻吩基， 其中R1是苯基或噻吩基，Ra2是低級烷基，(i)用疊氮化三正丁基錫處理式(ⅩⅦ)化合物，得到式(ⅩⅧ)的四唑， 其中X和Y如上述所定義，
其中X和Y如上述所定義。
下列制備代表性式Ⅱ化合物的反應式說明上述方法。
反應式2
反應式3
反應式4
反應式5
反應式6
反應式7
反應式8 反應式Ⅱ描述由苯基丙酸和肉桂酸衍生的式Ⅱ化合物的制備。用溴化二苯乙酮(1)烷基化羥基苯基丙酸(2)或羥基肉桂酸(3)的鈉鹽，接著形成噁唑，得到苯酚(4)和(5)，分別將它們用2-溴鏈烷酸酯烷基化，得到酯(6)和(7)。接下來用堿溶液水解得到相應的酸(8)和(9)。飽和化合物(6)和(8)可由不飽和的前體(7)和(9)通過氫化，最好是催化氫化的方法合成，如反應式中所示也可在酚的階段進行氫化。
反應式3描述通過磷酸二甲酯(11)與官能團化的醛(12)偶聯(lián)制備酯(7)的一個其它方法，(11)是通過由D.C.Schroeder等人在J.Org.Chem.27，1098-1101(1962)中描述的Arbuzov反應從溴化物(10)制備的。質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)表明，該不飽和化合物，如果不是單一構型的，主要是反式構型。
反應式4描述通過在芳環(huán)和噁唑環(huán)之間的連接處結合一個氧原子，而制備式Ⅱ化合物。根據(jù)D.L.Aldous等人在J.Org.Chem.25，1151-1154(1960)中方法的改進，在2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)的存在下，用N-溴琥珀酰亞胺在四氯化碳中回流下溴化4，5-二苯基-2-甲基噁唑，得到溴化物(13)。在碳酸鉀的存在下，在回流的乙腈中用溴化物(13)烷基化羥基苯甲醛(14)，得到醛(15)。根據(jù)W.S.Wadsworth在Org.Reactions，25，73-253(1978)中的Witting反應的Wadsworth-Emmons改進，將(15)轉化成酯(16)。酯(16)經(jīng)過常規(guī)的堿水解得到羧酸(17)。通過在碳酸鉀的存在下烷基化3-羥基苯基丙酸(20)的酯然后水解，合成飽和酯(18)和酸(19)。
反應式5描述其中連接基Y是CH2CH2，X是CH2CH2或CH＝CH的式Ⅱ化合物的制備。通過在吡啶中用三氟甲磺酸酐處理噁唑酚(21)來合成三氟甲磺酸酯(22)。在pd催化劑的存在下，三氟甲磺酸酯(22)與丙烯酸乙酯反應，得到肉桂酸酯(23)。(23)的堿誘導水解得到酸(26)。催化氫化肉桂酸酯(14)，得到飽和酯(24)，酯(24)在堿性條件下轉化成酸(25)。
反應式6說明，當“X連接基”是CH2O，“Y-側鏈連接基”是OCH2時，式Ⅱ化合物的制備。用溴乙酸甲酯烷基化乙酸間苯二酚單酯，得到(28)，將其溶解在氯化氫甲醇溶液中，得到酚(29)。用溴化物(10)烷基化酚(29)，得到噁唑酯(30)，用氫氧化物水溶液將其水解成羧酸(31)。
反應式7說明其中兩個苯環(huán)由以兩種可能的區(qū)域異構形式存在的噻吩環(huán)替代的式Ⅱ化合物的制備。通過D.Davidson等人在J.Org.Chem.，2，328-334(1937)中的方法，由2-或3-噻吩甲醛得到2-甲基-4，5-(2-或3-噻吩基)噁唑衍生物(32)。用正丁基鋰金屬化(32)，然后加入芐基溴(33)，得到噁唑(34)。用氟化正丁基銨除去酚保護基團二甲基(1，1-二甲基乙基)硅烷，得到酚(35)。按通常的方法用溴乙酸甲酯烷基化，得到酯(36)，將其用氫氧化物水溶液水解成羧酸(37)。
反應式8說明其中羧酸部分用四唑雜環(huán)替代的式Ⅱ化合物的制備。用溴乙腈和碳酸鉀處理酚(21)，得到腈(38)，用疊氮化三正丁基錫將其轉化成四唑(39)。
式Ⅱ羧酸的堿金屬鹽通常如下制備將該酸溶解在適當?shù)娜軇┤缂状贾校尤胍荒柈斄康膲A金屬堿如甲醇鈉，沉淀所得到的鹽或除去溶劑。
如上所述，式Ⅰ和式Ⅱ化合物具有藥理學的性質(zhì)，這使得它們作為血小板凝集的抑制劑特別有用。
血小板凝集被認為是血管系統(tǒng)的血栓形成的復雜的生理機制的一部分。血栓栓塞現(xiàn)象，即血栓的形成，與止血和哺乳動物的許多病態(tài)包括血栓性靜脈炎、靜脈血栓形成、腦血栓形成、冠狀動脈血栓形成和視網(wǎng)膜血管血栓形成有關。在分娩、外科手術(例如冠狀動脈旁路手術、器官移植、血管成形術、假心瓣膜移植)后以及患有局部缺血性心臟病、關節(jié)硬化、多發(fā)性硬化、顱內(nèi)腫瘤、血栓栓塞和血脂過多時，可觀察到血小板凝集(有時稱作血小板膠粘)傾向的增加;參考A.Poplawski等人，J.Artherosclerosis Research8，721(1968)。因此，具有抗血栓形成(抑制血小板凝集)作用的本發(fā)明化合物可用于預防和治療如上所述的血小板凝集和血栓形成疾病。由于這些化合物的血小板抑制性質(zhì)，也認為它們具有抗轉移潛力。
這些化合物的藥理性質(zhì)可以通過下列常規(guī)的體外和體內(nèi)生物試驗得到證實。
人類血板凝集的體外抑制試驗用由Mustard，J.F等人在J.Lab.Clin.Med.，1964，64，548～599中所述的改進的Born，C.V.R.在J.Physiol.，(London)，1962，162，67～68中的集合度計方法，評價各化合物對二磷酸腺苷(ADP)和膠原誘導的血小板凝集抑制的體外活性。將自愿供血人的臂用70%乙醇消毒。用一個20ml無菌注射器和針頭抽20ml血液，為了防止凝塊將其立即加到含有3.8%枸櫞酸鈉的試管中(1份枸櫞酸鹽9份血液)。
通過以1000rpm(140×g)的轉速離心10分鐘，將富含血小板的血漿(PRP)從含3.8%枸櫞酸鹽的人血中分離出來。所有用于制備PRP的玻璃器皿都是經(jīng)過硅處理的。用最終濃度為0.5mcg/ml的ADP或0.05ml根據(jù)Evans，G.等人在J.Exp.Med.，1968，128，877-894中所描述的方法制備的膠原懸浮液誘導凝集。將被測的各化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中，以便將其5mol加到富含血小板的血漿中后得到所需要的試驗濃度。做載體對照試驗，并與在含各種濃度的被測化合物的富含血小板的血漿中誘導的凝集比較。得到劑量反應曲線并計算出抑制劑濃度(IC50)值或記下32mcg/ml濃度下的抑制百分數(shù)。在試驗中，作為臨床使用的抗血栓形成劑雙嘧啶氨醇的IC50值，對ADP為5.2mcg/ml，對膠原為245mcg/ml。對于各種式Ⅰ和式Ⅱ化合物以及有關的先有技術化合物，下面的表Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中給出了結果。
表Ⅰ式Ⅰ化合物對人類血小板凝集的抑制 對ADP 對膠原實例 n R mcg/ml % mcg/ml %1 8 CH332 2 32 8310 2 8 H 2.5 50 1.4 503 7 CH332 04 7 H 32 4 11 50(a)*2 H 32 16 32 36(a) 3 H 32 015 (a) 1 H 32 0(a)美國專利3，578，671＊噁丙秦表Ⅱ式Ⅱ化合物(其中R1是苯基)對人類血小板凝集的抑制 對ADP 對膠原5 實例環(huán)位 X Y R2mcg/mL(%) mcg/mL(%)5 3 CH2CH2OCH2CH30.29(50) 0.25(50)6 3 CH2CH2OCH2H 0.49(50) 0.12(50)7 4 CH2CH2OCH2CH37.4(50) 2.9(50)8 4 CH2CH2OCH2H 3.7(50) 1.6(50)10 9 3 CH2CH2CH=CH C2H532(26)10 3 CH2CH2CH=CH H 0.3(50)11 3 CH2CH2CH2CH2C2H532(35)12 3 CH2CH2CH2CH2H 6.5(50)13 3 CH=CH OCH2CH33.1(50) 0.2(50)15 14 3 CH=CH OCH2H 5.3(50) 0.39(50)15 4 CH=CH OCH2CH31516 4 CH=CH OCH2H 4.0521 3 CH2O CH=CH CH332(3) 32(6)22 3 CH2O CH=CH H 5.5(50) 1.8(50)20 23 4 CH2O CH=CH CH332(19) 32(71)24 4 CH2O CH=CH H 32(24) 32(73)17 3 CH2O CH2CH2CH332(0) 32(47)18 3 CH2O CH2CH2H 32(24) 32(89)19 4 CH2O CH2CH2CH332(29) 24(50)25 20 4 CH2O CH2CH2H 20(50) 5(50)25 3 CH2O OCH2CH31.9(50)26 3 CH2O OCH2H 0.27(50)
表Ⅲ噻吩化噁唑?qū)θ祟愌“迥囊种?顯然，對于ADP誘導的人類血小板凝集，式Ⅰ的酸(實例2和4)是活性的，而美國專利3，578，671中的短鏈酸基本上是無活性的。相應于實例2和4的酯(實例1和3)在體外是相對弱的抗凝集劑，但其作為前藥在體內(nèi)易被水解成其活性酸。
生物激光誘導的血栓形成的體內(nèi)抑制激光誘導血栓形成的方法是由Sander.A.G.等人在Brit.J.Exp.Pathol.，1954，35，331中和Grant.L.等人在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1965，119，1123中建立的技術的改進。Fleming.J.S.等人在Platelets and Thrombosis，A.Scriabine和S.Sherry，eds.，Baltimore，Univ.ParkPress，pp.247-262，1947中詳細描述了該方法，在此引入作為參考。
簡單地說，長期將Lucite耳房移植在成年的英國垂耳兔上。使這種動物習慣于安靜地仰臥。通過顯微鏡將單一的紅寶石激光束聚焦在直徑為10～60mcM的管腔中，由此誘導局部微管損傷。這就引起了小血栓的形成，它含有聚積在一個或兩個損壞紅細胞中心周圍的血小板。用測微計目鏡測量的兩個垂直方向的結果的乘積就是血栓的面積。對每只兔子進行10次試驗所得到的平均血栓面積(mcM2)作為對照值?？诜囼灮衔?，在選定的時間進行給藥后的試驗。通過比較服藥前后的平均血栓面積，評價藥理活性。
在上述血栓形成的生物激光模式中，當實例6化合物的口服劑量為10、3和1mg/kg體重時，對血栓形成的抑制率分別為53%、38%和23%。
本發(fā)明的治療方法中所采用的劑量將隨用藥形式、所選擇的具體化合物、試驗對象和所希望的效果而變化。對動物來說合適的有效劑量，口服時在0.1～50mg/kg體重范圍內(nèi)，非腸道用藥(通常為皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)注射)時在0.05～10mg/kg體重范圍內(nèi)。對人類而言預計的有效單位劑量范圍為1～100mg，最好每天用藥1～3次，每次0.5～20mg。根據(jù)一般的臨床實踐，可通過以比認為是有效的劑量大體少的劑量服用式Ⅰ或Ⅱ化合物，然后以小的增量增加其劑量直到達到所希望的效果，來確定有效劑量。
在實施本治療方法時，式Ⅰ或Ⅱ的活性成分或者式Ⅰ和式Ⅱ羧酸的堿金屬鹽最好與可藥用載體一起服用，這樣的組合物構成了本發(fā)明的部分。合適的口服用藥形式為片劑、可分散的粉末、粒劑、膠囊、糖漿和酏劑。非腸道形式的例子是溶液、懸浮液、分散液、乳劑等。為了得到適當精致的藥物組合物，口服組合物可含有一種或多種普通添加劑，例如增甜劑、香味劑、著色劑和防腐劑。片劑可含有活性成分并混入普通的藥用賦形劑包括惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖和滑石粉;顆粒形成劑和崩解劑，例如淀粉和藻酸;粘合劑，例如淀粉、明膠和阿拉伯膠以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。片劑可以不包衣或通過已知的技術包衣，以便延緩崩解和胃腸吸收，并由此得到較長時期的持續(xù)作用。同樣，懸浮液、糖漿和酏劑可含有活性成分并混入任何一種用于這樣的組合物制備的普通賦形劑，例如懸浮劑(如甲基纖維素、黃著膠和藻酸鈉)、潤濕劑(例如卵磷脂和硬脂酸聚氧乙烯)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯)。膠囊可單獨含有活性成分或混入惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣和高嶺土?？勺⑸涞慕M合物按照技術中已知的方法配制，可含有與上述相同或相似的合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。
為了說明，給出下列實例，絕不能認為它是限制本發(fā)明的，因為在本發(fā)明的精神范圍內(nèi)可能有許多變化。
在下列實例中，所有的溫度以攝氏度表示。熔點由Thomas-Hoover毛細管熔點儀記錄，未校正。質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)譜由Bruker AM300，Bruker WM360或Varian Gemini光度計記錄。除非另有說明，所有的光譜在CDCl3或DMSO-d6中測定;由內(nèi)標四甲基硅烷(TMS)向低磁場的化學位移以δ為單位記錄;質(zhì)子間偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位記錄。分裂類型如下表示s，單重峰;d，雙重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，寬峰;dd，雙雙重峰。
實例14，5-二苯基-2-噁唑壬酸甲酯 將4，5-二苯基-2-噁唑壬酸(800mg，2mmol)、甲醇(20ml)和濃硫酸(2滴)的混合物加熱回流。2小時后，蒸發(fā)溶劑，并把殘留物在CH2Cl2和水之間分配。分離出有機相，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到油狀物。用已烷和乙醚的混合物(4∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到4，5-二苯基-2-噁唑壬酸甲酯(800mg，96%)。
分析計算值(C25H29NO3)C，76.70;H，7.47;N，3.58.實驗值C，76.61;H，7.84;N，3.94%。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20 to 1.50(8H，m)，1.64(2H，五重峰，J＝7Hz)，1.87(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，7.20 to 7.50(6H，m)和7.60 to 7.80(4H，m).
實例24，5-二苯基-2-噁唑壬酸 隨著攪拌，將2-[7-(4，5-二苯基-1-噁唑基)庚基]丙二酸(4.50g，10mmol)在150℃下加熱。2小時后，將該燒瓶冷卻并用已烷和乙醚的混合物(1∶1)研制殘留物，得到白色固體。用含水的異丙醇重結晶，得到4，5-二苯基-2-噁唑壬酸(3.15g，87%)m.p.83-85℃。
分析計算值(C24H27NO3)C，76.37;H，7.22;N，3.72.實驗值C，76.37;H，7.21;N，3.66%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10 to 1.40(8H，m)，1.46(2H，m)，1.71(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7Hz)，2.76(2H，t，J＝7Hz)，7.20 to 7.45(6H，m)，7.45 to 7.65(4H，m)和11.99(1H，bs).
實例34，5-二苯基-2-噁唑辛酸甲酯 將苯偶姻(6.00g，28mmol)、壬二酸單甲酯(7.17g，92%純的原料，32mmol)、1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺(7.00g，34mmol)、4-二甲氨基吡啶(催化量)和二氯甲烷(120ml)的混合物在室溫下攪拌。16小時后，過濾該混合物并蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入乙酸銨(10.90g，141mmol)和乙酸(150ml)，將該混合物加熱回流65分鐘，然后冷卻并用水稀釋。該混合物用乙醚提取，合并的提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留的油狀物用已烷和乙醚的混合物(7∶3)作洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到4，5-二苯基-2-噁唑辛酸甲酯(8.24g，75%)，為油狀物。
分析計算值(C24H27NO3)C，76.37;H，7.22;N，3.72.實驗值C，76.25;H，7.28;N，4.05%。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10 to 1.35(6H，m)，1.45(2H，五重峰∶J＝7Hz)，1.67(2H，五重峰∶J＝7Hz)，2.12(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.47(3H，s)，7.05 to 7.25(6H，m)，和7.35 to 7.55(4H，m).
實例44，5-二苯基-2-噁唑辛酸 將4，5-二苯基-2-噁唑辛酸甲酯(7.00g，18.5mmol)、5N氫氧化鈉溶液(7.42ml)、水(100ml)和甲醇(20ml)的混合物在蒸汽浴上加熱45分鐘。在室溫下攪拌75分鐘后，該混合物用水(150ml)稀釋，在蒸汽浴上加熱10分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。將該混合物加熱回流1小時，冷卻，用2N鹽酸溶液酸化并用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到油狀物并發(fā)生結晶。用乙醚、CH2Cl2和已烷的混合物重結晶，得到4，5-二苯基-2-噁唑辛酸(5.25g，77%)，m.p.70-73℃。
分析計算值(C23H25NO3)C，76.01;H，6.94;N，3.86.實驗值C，75.87;H，6.94;N，4.16%。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20 to 1.45(6H，m)，1.54(2H，五重峰∶J＝7Hz)，1.75(2H，五重峰∶J＝7Hz)，2.23(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，7.10 to 7.35(6H，m)，7.40 to 7.60(4H，m)和11.74(1H，bs).
實例52-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸甲酯 將3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯酚(3.41g，10mmol)、碳酸鉀(1.52g，11mmol)和乙腈(32ml)的混合物在氮氣氛下回流攪拌。90分鐘后，將該混合物冷卻，過濾并濃縮，得到油狀物，將其在硅膠柱上進行層析。用已烷、乙酸乙酯和三乙胺的混合物(75∶25∶1)洗脫，得到2-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸甲酯(3.59g，86%)，為粘稠的油狀物。
分析計算值(C26H23NO4)C，75.54;H，5.61;N，3.39.實驗值C，75.57;H，5.67;N，3.41%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.14(4H，s)，3.76(3H，s)，4.60(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.15 to 7.40(7H，m)和7.50 to 7.75(4H，m).
實例62-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸
將2-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸甲酯(2.25g，5.5mmol)、3N氫氧化鈉溶液(5.5ml)和甲醇(50ml)的混合物在蒸汽浴上加熱回流。5分鐘后，冷卻該混合物，蒸發(fā)甲醇并用水稀釋殘留物。溫熱得到一個溶液，將其用1N鹽酸溶液稀釋至pH3，得到油狀沉淀物。用CH2Cl2提取該混合物，有機提取液用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。用硫酸鈉干燥后濃縮，得到淺黃色固體，將其用已烷和CH2Cl2的混合物(2∶1)重結晶兩次，得到2-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸(1.74g，80%)，m.p.153.3-154.5℃。
分析計算值(C25H21NO4)C，75.18;H，5.30;N，3.51.實驗值C，75.15;H，5.35;N，3.30%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.12(4H，m)，4.64(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2Hz)，6.88(2H，m)，7.20(1H，t，J＝8Hz)，7.30 to 7.50(6H，m)，和12.98(1H，bs).
將金屬鈉(0.58g，25毫克原子)溶于甲醇(10ml)中并將1ml該溶液用甲醇(20ml)稀釋。加入2-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸(100g，2.5mmol)，將該混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，得到米色固體，2-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸鈉(1.06g，100%)，m.p.278-280℃。
分析計算值(C25H20NO4Na.O.2H2O)C，70.65;H，4.84;N，3.30;H2O，0.85.實驗值C，70.46;H，4.75;N，3.23;H2O，0.68%.
1H-NMR(D2O)δ2.55(4H，bs)，4.19(2H，s)，6.20(1H，d，J＝7.5Hz)，6.45 to 6.70(5H，m)，6.79(1H，t，J＝7.5Hz)，6.90 to 7.30(7H，m).
實例72-[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸甲酯 將4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯酚(6.00g，17mmol)、溴乙酸甲酯(2.96g，1.83ml，19mmol)、碳酸鉀(2.91g，21mmol)、碘化鉀(催化量)和乙腈(80ml)的混合物回流攪拌。1小時后，將該混合物冷卻，過濾并除去溶劑，得到結晶固體，用已烷研制并過濾，得到2-[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸甲酯(7.27g，100%)。如下制得分析樣品，即用甲醇重結晶2.25g批料，得到1.70g純物質(zhì)，其m.p.122-125℃。
分析計算值(C26H23NO4)C，75.53;H，5.61;N，3.39;實驗值C，75.30;H，5.86;N，3.39%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.11(4H，s)，3.77(3H，s)，4.60(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20 to 7.50(6H，m)，和7.60 to 7.80(4H，m).
實例82-[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸 將2-[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基乙酸甲酯(5g，12mmol)、5N氫氧化鈉溶液(7.26ml)和甲醇(100ml)的混合物在蒸汽浴上加熱45分鐘。將該溶液真空濃縮，用水和2N HCl溶液稀釋。濾出白色固體。用甲醇重結晶，得到2-[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸(2.88g，59%)，m.p.147-149℃。
分析計算值(C25H21NO4)C，75.17;H，5.30;N，3.51.實驗值C，75.03;H，5.50;N，3.44%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.11(4H，bs)，4.68(2H，s)，6.90(2H，bs)，7.24(2H，d，J＝6Hz)，7.30 to 7.90(10H，m)和13.10(1H，bs).
實例93-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯
將3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基三氟甲烷磺酸酯(11.8g，25mmol)、丙烯酸乙酯(5.01g，50mmol)、三乙胺(10.12g，100mmol)、乙酸鈀Ⅱ(0.28g，1.25mmol)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(0.52g，1.25mmol)和DMF(100ml)的混合物在氮氣氛和90℃下攪拌。2小時和6小時后，加入另外的乙酸鈀Ⅱ(0.28g，1.25mmol)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(0.52g，1.25mmol)。22小時后，將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯提取。合并的提取液用水洗滌三次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留油狀物用已烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到3-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(9.37g，86%)，為油狀物。
分析計算值(C28H25NO3)C，79.41;H，5.96;N，3.31.實驗值C，79.20;H，6.21;N，3.45%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，3.17(4H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.20 to 7.50(10H，m)和7.50 to 7.80(5H，m).
實例103-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基]-2-丙烯酸水合物已烷溶劑化物
將3-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(1.50g，3.5mmol)、3N氫氧化鈉溶液(3.5ml)和甲醇(100ml)的混合物在蒸汽浴上加熱。25分鐘后，將該混合物冷卻，濃縮，用水稀釋并用稀鹽酸溶液使其pH＝1。該混合物用CH2Cl2提取三次。合并的提取液用飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留油狀物用氯仿和甲醇的混合物(9∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，在用已烷和CH2Cl2的混合物(3∶1)重結晶后，得到3-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基]-2-丙烯酸(1.40g，100%)，為其水合物已烷溶劑化物，m.p.114-115℃。
分析計算值(C26H21NO3.0.6C6H140.2H2O)C，78.88;H，6.67;N，3.11;H2O，0.70.實驗值C，78.54;N，6.86;N，3.04;H2O，0.21%.
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.25(4H，m)，3.19(4H，s)6.44(1H，d，J＝16Hz，7.25 to 7.70(14H，m)和7.75(1H，d，J＝16Hz).
實例113-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯丙酸乙酯 將3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基-2-丙烯酸乙酯(1.02g，2.4mmol)于乙酸乙酯(50ml)中的溶液在35psi下用10%鈀/炭(0.06g)氫化。27小時后，將該混合物過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯和已烷的混合物(9∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析。洗脫得到3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯丙酸乙酯(0.92g，92%)，為油狀物。
分析計算值(C28H27NO3)C，79.04;H，6.40;N，3.30.實驗值C，79.12;H，6.72;N，3.30%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7Hz)，2.59(2H，t，J＝8Hz)，2.93(2H，t，J＝8Hz)，3.14(4H，s)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，7.00 to 7.50(10H，m)和7.50 to 7.70(4H，m).
實例123-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯丙酸 將3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯丙酸乙酯(1.85g，4.3mmol)、3N氫氧化鈉溶液(4.4ml)和甲醇(100ml)的混合物在蒸汽浴上加熱。20分鐘后，將該混合物濃縮，用水和1N鹽酸溶液稀釋至PH＝1，并用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。用已烷和CH2Cl2的混合物重結晶，得到3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯丙酸(1.58g，91%)，m.p.119-120℃。
分析計算值(C26H23NO3)C，78.57;H，5.84;N，3.53.實驗值C，78.61;H，5.96;N，3.31%.
1H-NMR(CDCl3)δ2.64(2H，t，J＝8Hz)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.14(4H，s)，7.05 to 7.50(10H，m)和7.50 to 7.75(4H，m).
實例13[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯 將金屬鈉(260mg，11毫克原子)溶于甲醇(50ml)中，加入[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲基]膦酸二甲酯(3.89g，11mmol)，接著加入(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(2g，10mmol)。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后濃縮并用2N HCl溶液稀釋。該混合物用CH2Cl2提取，有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物。將它與由用2g該膦酸酯和985mg乙醛進行的反應所得的粗產(chǎn)物合并，在硅膠柱上進行層析。用已烷和乙醚的混合物(3∶2)洗脫，用乙醚重結晶后，得到[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯，為乙醚溶劑化物(2.92g，46%)，m.p.79-80℃。
分析計算值(C26H21NO4.0.3C4H10O)C，75.34;H，5.58;N，3.23.實驗值C，75.35;H，5.47;N，3.17%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(1.25H，t，J＝7Hz)，3.53(0.75H，q，J＝7Hz)，3.88(3H，s)，4.73(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝7.5Hz，J′＝2Hz)，7.06(1H，d，J＝16Hz)，7.14(1H，t，J＝2Hz)，7.20 to 7.55(8H，m)，7.60(1H，d，J＝16Hz)，和7.70 to 7.90(5H，m).
實例14[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸 將[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯(1.00g，2.5mmol)、5N氫氧化鈉溶液(2ml)和甲醇(15ml)的混合物在蒸汽浴上加熱10分鐘，然后濃縮。用水和2N HCl稀釋，得到黃色固體，將它與由1.46g酯用3ml 5N NaOH在40ml甲醇中進行的反應所得的粗產(chǎn)物合并。用乙醇重結晶，得到[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸(1.70g，70%)，m.p.213-215℃。
分析計算值(C25H19NO4)C，75.56;H，4.82;N，3.53.實驗值C，75.37;H，4.87;N，3.43%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.75(2H，s)，6.90(1H，m)，7.20 to 7.70(13H，m)和13.02(1H，bs).
實例15[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯 將金屬鈉(570mg，25毫克原子)溶于甲醇(50ml)中，加入[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲基]膦酸二甲酯(7.80g，22mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然后加(4-甲?；窖趸?乙酸甲酯(4.00g，20mmol)。在室溫下攪拌1小時后，該混合物用水稀釋，濾出黃色固體，空氣干燥，得到粗產(chǎn)物(3.80g，44%)。將它與3.50g前述實驗的產(chǎn)物合并，用甲醇重結晶兩次，得到分析純的[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯m.p.122-123℃。
分析計算值(C26H21NO4)C，75.90;H，5.15;N，3.41.實驗值C，76.00;H，5.16;N，3.44%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70(3H，s)，4.85(2H，s)，6.97(2H，d，J＝10Hz)，7.08(1H，d，J＝13.5Hz)，7.30 to 7.55(6H，m)，和7.55 to 7.80(7H，m).
實例16[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸
將[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯氧基]乙酸甲酯(2.00g，5mmol)、5N氫氧化鈉溶液(2.90ml)、水(40ml)和甲醇(10ml)的混合物在蒸汽浴上加熱，得到一種溶液。將該混合物冷卻，用2N鹽酸溶液稀釋至pH＝1并過濾。用乙醇重結晶，得到[4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]乙酸(1.34g，69%)，m.p.223-225℃。
分析計算值(C25H19NO4)C，75.56;H，4.82;N，3.53.實驗值C，75.47;H，4.79;N，3.55%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.74(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝16Hz)，7.20 to 7.50(6H，m)，7.50 to 7.70(5H，m)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，和13.08(1H，bs).
實例173-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯 將2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑(10.00g，3mmol)、3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯(5.73g，3mmol)、碳酸鉀(4.83g，3.5mmol)、碘化鉀(催化量)和乙腈(150ml)的混合物在回流溫度下攪拌。30分鐘后，將該混合物過濾，真空濃縮，殘留油狀物在硅膠柱上進行層析。用已烷和乙醚的混合物(3∶1)洗脫，得到3-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(10.34g，78%)，為油狀物。如下制備分析樣品，即，使4g樣品在上述條件下進行層析，得到純產(chǎn)物，為油狀物。
分析計算值(C26H23NO4)C，75.53;H，5.61;N，3.39.實驗值C，75.11;H，5.60;N，3.33%.
1H-NMR(CDCl3)δ2.63(2H，t，J＝8Hz)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.65(3H，s)，5.19(2H，s)，6.80 to 7.05(3H，m)，7.20 to 7.55(7H，m)和7.60 to 7.80(4H，m).
實例183-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基)]丙酸 將3-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(6g，14.5mmol)、5N氫氧化鈉溶液(8.7ml)和甲醇(150ml)的混合物在蒸汽浴上加熱回流。20分鐘后，將該混合物濃縮，用水(200ml)和2N鹽酸溶液稀釋至pH＝1。過濾并在空氣中干燥過夜后，該固體用已烷和CH2Cl2的混合物重結晶，得到3-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸(4.15g，71%)，m.p.118-120℃。
分析計算值(C25H21NO4.0.11H2O)C，74.84;H，5.33;N，3.50;H2O，0.45.實驗值C，74.49;H，5.31;N，3.31;H2O，0.05%.
1H-NMR(CDCl3)δ2.67(2H，t，J＝8Hz)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，5.22(2H，s)，6.80 to 7.00(3H，m)，7.15 to 7.50(7H，m)，7.55 to 7.80(4H，m)和10.71(1H，bs).
實例193-[4-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯 2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑和3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯按照實例17的方法進行反應，得到標題化合物，m.p.92-95℃。
分析計算值(C26H23NO4.0.3H2O)C，74.56;H，5.68;N，3.35;H2O，1.29.實驗值C，74.37;H，5.81;N，2.81;H2O，0.13.
實例203-[4-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸
按照實例18的方法，將3-[4-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯用氫氧化鈉水溶液水解，得到標題化合物，m.p.124-127℃。
分析計算值(C25H21NO4)C，75.18;H，5.30;N，3.51.實驗值C，74.73;H，5.38;N，3.49.
實例213-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯 將氫化鈉(2.57g60%分散體，64 mmol)用已烷洗滌，用甲醚(250ml)覆蓋，并分批加入三甲基膦?；宜狨?10.71g，9.52ml，59mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，一次性地加入3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯甲醛(19.00g，53 mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，得到琥珀色溶液，然后用水稀釋并用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，通過用已烷和乙醚的混合物研制使其結晶，得到3-[3-(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯(27.20g，78%)。如下制備分析樣品，即用異丙醇重結晶1.40g該產(chǎn)物，得到0.85g純物質(zhì)，m.p.88-90℃。
分析計算值(C26H21NO4)C，75.90;H，5.15;N，3.41.實驗值C，75.80;H，5.18;N，3.43%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，5.27(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.10 to 7.55(10H，m)和7.60 to 7.80(5H，m).
實例223-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸 將3-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯(3g，7.2mmol)、5N氫氧化鈉溶液(4.40ml)和甲醇(60ml)的混合物加熱回流。30分鐘后，將該混合物冷卻，濃縮，用水稀釋并用2N鹽酸溶液酸化至pH＝1。濾出黃色固體，用已烷和CH2Cl2的混合物重結晶，得到3-[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸(2.25g，77%)，m.p.145-147℃。
分析計算值(C25H19NO4.0.1H2O)C，75.22;H，4.85;N，3.51;H2O，0.45.實驗值C，74.94;H，4.86;N，3.42;H2O，0.11%.
1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ5.24(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，dd，J＝8Hz J′＝2Hz)7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝2Hz)，7.30 to 7.50(7H，m)和7.60 to 7.80(5H，m).
實例233-[4-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯 將三甲基膦?；宜狨ズ?-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯甲醛按照實例21的方法進行反應，得到標題化合物，m.p.159-161℃。
分析計算值(C26H21NO4.0.3H2O)C，74.92;H，5.23;N，3.37;H2O，1.30.實驗值C，74.96;H，5.04;N，3.35;H2O，0.03.
實例243-[4-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基-2-丙烯酸 按照實例22的方法，將3-[4-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯基]-2-丙烯酸甲酯用氫氧化鈉水溶液水解，得到標題化合物，m.p.205-207℃。
分析計算值(C25H19NO4.0.1H2O)C，75.22;H，4.85;N，3.51;H2O，0.45.實驗值C，75.14;H，4.86;N，3.47;H2O，0.20.
實例25[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯氧基乙酸甲酯 將2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑(6.68g，21 mmol)、(3-乙酰氧基苯氧基)乙酸甲酯(3.87g，21 mmol)、碳酸鉀(3.52g，25 mmol)、碘化鉀(催化量)和乙腈(125 ml)的混合物回流攪拌。40分鐘后，將該混合物冷卻，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。用已烷和乙醚的混合物(3∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到水合的[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯氧基]乙酸甲酯(6.45g，72%)，為油狀物。
分析計算值(C25H21NO5.0.2H2O)C，71.66;H，5.15;N，3.35;H2O，0.86.實驗值C，71.56;H，5.49;N，3.44;H2O，0.60%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.77(3H，s)，4.61(2H，s)，5.17(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝8Hz J1＝2Hz)，6.65(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2Hz)，7.20(1H，t，J＝8Hz)，7.30 to 7.50(6H，m)，和7.50 to 7.70(4H，m).
實例26[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯氧基]乙酸
將[3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯氧基]乙酸甲酯(5.85g，14 mmol)、5N氫氧化鈉溶液(8.45 ml)和甲醇(100ml)的混合物加熱回流。10分鐘后，將該混合物冷卻，蒸發(fā)溶劑，殘留物用水和2N HCl溶液稀釋至pH＝1。濾出黃色固體，用氯仿、乙醚、甲醇和已烷的混合物重結晶，得到水合的3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯氧基]乙酸(2.70g，47%)，m.p.133-135℃。
分析計算值(C24H19NO5.0.6H2O)C，69.93;H，4.94;H，3.40;H2O 2.62.實驗值C，69.61;H，4.79;N，3.35;H2O，0.21%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.47(2H，s)，5.29(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.68(2H，m)，7.20(1H，t，J＝8Hz)，7.30 to 7.80(14H，m).
實例273-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯 將通過三氟甲磺酸酐與3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯酚按照實例37的方法反應所得的3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯基三氟甲磺酸酯和丙烯酸乙酯按相似于實例9的方法進行反應，得到標題化合物。
實例283-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸 按相似于實例10的方法，將3-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯用氫氧化鈉水解，得到標題化合物。
實例293-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯 將3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯酚(2.00g，5.6mmol)、溴乙酸甲酯(1.04g，6.8mmol)、碳酸鉀(0.94g，6.8mmol)、碘化鉀(催化量)和乙腈(100ml)的混合物在氮氣氛下回流攪拌。15小時后，將該混合物冷卻，過濾并濃縮，殘留物在硅膠柱上進行層析。用已烷和乙酸乙酯的混合物(7∶2)洗脫，得到[3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯(1.95g，80%)，為油狀物。
分析計算值(C22H19NO4S2)C，62.10;H，4.51;N，3.30.實驗值C，62.39;H，4.64;N，3.37%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.10(4H，s)，3.78(3H，s)，4.60(2H，s)，6.74(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz)，6.81(1H，bs)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.10 to 7.40(5H，m)，和7.50 to 7.70(2H，m).
實例30[3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基)乙酸 將[3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯(1.40g，3.3mmol)、3N氫氧化鈉溶液(3.3ml)和甲醇(50ml)的混合物在蒸汽浴上加熱20分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘留物用水和1N HCl溶液稀釋直至pH＝1，用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到米色固體。用已烷和CH2Cl2的混合物(5∶3)重結晶，得到水合的[3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸(1.16g，85%)m.p.154-156℃。
分析計算值(C21H17NO4S2.0.4H2O)C，60.25;H，4.29;N，3.35;H2O，1.72.實驗值C，60.11;H，4.20;N，3.26;H2O，1.06%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.06(4H，m)，4.61(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz)，6.87(2H，m)，7.17(1H，t，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.60 to 7.90(4H，m)和13.03(1H，bs).
實例31[3-[2-[4，5-二(2-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯 將3-[2-[4，5-二(2-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯酚與溴乙酸甲酯按照實例29的方法進行反應，得到標題化合物。
實例32[3-[2-[4，5-二(2-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸 將[3-[2-[4，5-二(2-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯用氫氧化鈉水溶液水解，得到水合的標題化合物，m.p.105.5-107℃。
分析計算值(C21H17NO4S2.0.3H2O)C，60.51;H，4.26;N，3.36;H2O，1.29.實驗值C，60.40;H，4.29;N，2.95;H2O，1.26.
實例33反應式Ⅰ中間體的制備(33-1)2-氧代-1，2-二苯基乙基8-溴辛酸酯 將苯偶姻(10g，47mmol)、8-溴辛酸(11.57g，52mmol)、1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺(11.66g，57mmol)、4-二甲氨基吡啶(催化量)和二氯甲烷(250ml)的混合物在室溫和氮氣氛下攪拌。17小時后，將該混合物過濾并濃縮，得到油狀物，將其在硅膠柱上層析。用已烷和乙醚的混合物(9∶1)洗脫，得到2-氧代-1，2-二苯基乙基8-溴辛酸酯(18.43g，93%)。將1g樣品再層析，得到分析純的物質(zhì)，m.p.58-62℃。
分析計算值(C22H25BrO3)C，63.32;H，6.04.實驗值C，63.39;H，5.88%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.20 to 1.45(6H，m)，1.67(2H，五重峰，J＝7Hz)，1.82(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.46(2H，m)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，6.86(1H，s)，7.30 to 7.55(8H，m)，7.92(2H，d，J＝7.5Hz).
(33-2)2-(7-溴庚基)-4，5-二苯基噁唑 將2-氧代-1，2-二苯基乙基8-溴辛酸酯(16.0g，38mmol)和乙酸銨(14.8g，19.2mmol)于乙酸(240ml)中的溶液加熱回流。1小時后，將該混合物倒在水上并用CH2Cl2提取(3次)。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到油狀物。用已烷和乙醚的混合物(9∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到2-(7-溴庚基)-4，5-二苯基噁唑(13.20g，86%)。將1g樣品在相同的條件下再層析，得到分析純的物質(zhì)，為油狀物。
分析計算值(C22H24BrNO)C，66.34;H，6.08;N，3.52.實驗值C，66.36;H，6.07;N，7.38%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.30 to 1.60(6H，m)，1.80 to 1.95(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.38(2H，t，J＝7Hz)，7.20 to 7.40(6H，m)和7.50 to 7.80(4H，m).
(33-3)2-[7-(4，5-二苯基-2-噁唑基)庚基]丙二酸二甲酯
將2-(7-溴庚基)-4，5-二苯基噁唑(10.00g，25mmol)、丙二酸二甲酯(9.95g，8.60ml，75mmol)、叔丁醇鉀(8.44g，75mmol)、十八冠6醚(催化量)和四氫呋喃(200ml)的混合物在氮氣氛下加熱回流。17.5小時后，將該混合物冷卻，用2N鹽酸溶液稀釋并用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到油狀物。用已烷和乙醚的混合物(9∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到2-[7-(4，5-二苯基-2-噁唑基)庚基]丙二酸二甲酯(9.47g，83%)，為油狀物。通過用已烷和乙醚的混合物(4∶1)作為移動相在硅膠上再層析3.28g樣品來制備分析樣品(水合的)。
分析計算值(C27H31NO5.0.1H2O)C，71.86;H，6.97;N，3.11;H2O，0.40.實驗值C，71.70;H，7.26;N，3.01;H2O，0.48%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.20 to 1.50(8H，m)，1.70 to 1.90(4H，m)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.33(1H，t，J＝7.5Hz)，3.33(1H，t，J＝7.5Hz)，3.68(6H，s);7.20 to 7.40(6H，m)，和7.50 to 7.70(4H，m).
(33-4)2-[7-(4，5-二苯基-2-噁唑基)庚基]丙二酸 將2-[7-(4，5-二苯基-2-噁唑基)庚基]丙二酸二甲酯(6.00g，13mmol)、5N氫氧化鈉溶液(13.4ml)、水(120ml)和甲醇(20ml)的混合物在室溫下攪拌。10分鐘后，將該混合物加熱回流1小時，然后加入水(80ml)和5N NaOH溶液(13ml)。再回流3小時后，將該混合物冷卻，用2N HCl溶液酸化并用乙醚提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體，2-[7-(4，5-二苯基-2-噁唑基)庚基]丙二酸(5.65g，100%)。如下制備分析樣品，即用CH2Cl2、乙醚和已烷的混合物重結晶1.15g產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物(1.05g)，m.p.115-117℃。
分析計算值(C25H27NO5)C，71.25;H，6.46;N，3.33.實驗值C，71.03;H，6.49;N，3.27%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10 to 1.45(8H，m)，1.60 to 1.85(4H，m)，2.78(2H，t，J＝7.5z)，3.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.25 to 7.50(6H，m)，7.50 to 7.60(4H，m)和12.64(2H，bs).
實例34反應式2中間體的制備(34-1)3-(3-羥基苯基)丙酸 采用Parr氫化裝置，將3-羥基肉桂酸(20.00g，122mmol)于甲醇(200ml)中的溶液在45-50psi下用10%鈀/炭(1.25g)進行氫化。4小時后，將該混合物用硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑，得到褐色的固體，不用進一步純化而直接使用。
1H-NMR(CD3OD)δ2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，6.30 to 6.50(3H，m)，和6.82(1H，t，J＝8.5Hz).
(34-2)3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯酚 將金屬鈉(2.69g，0.12克原子)溶于無水乙醇(250ml)中，加入3-(3-羥基苯基)丙酸(19.38g，120mmol)于無水乙醇(125ml)中的溶液。將該混合物簡短地加熱回流，冷卻并加入濃硫酸(5滴)于無水乙醇(5ml)中的溶液，接著加入2-溴-2-苯基乙酰苯(32.11g，120mmol)。將該混合物回流攪拌5.75小時，冷卻并真空濃縮。向殘留物中加入冰醋酸(600ml)和乙酸銨(45.09g，0.58mol)，并將該混合物加熱回流10.5小時。將冷卻的反應混合物在水和CH2Cl2之間分配，分離出有機相，用水(3次)和飽和NaCl溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到金色固體。用已烷和CH2Cl2的混合物(2∶1)重結晶，得到3-[2-(4，5-二苯基)-2-噁唑基)乙基]苯酚(29.35g，73%)，m.p.146-147.5℃。
分析計算值(C23H19NO2.0.05H2O)C，80.70;H，5.63;N，4.10;H2O，0.26.實驗值C，80.45;H，5.69;N，3.92;H2O，0.11%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.05(4H，m)，6.60(2H，m)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20 to 7.45(6H，m)和7.50 to 7.80(5H，m).
(34-3)4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯酚 將金屬鈉(1.00g，43毫克原子)溶于乙醇(125ml)中并加入3-(4-羥基苯基)丙酸(6.04g，36mmol)，得到白色沉淀物。將該混合物在攪拌下簡短加溫，加入濃H2SO4(3滴)，接著加入2-溴-2-苯基乙酰苯(1.00g，36mmol)。將該混合物加熱回流2小時，冷卻，濃縮并用水稀釋。該混合物用CH2Cl2提取，合并的提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到油狀物，將其溶于乙酸(250ml)中。加入乙酸銨(14.00g，180mmol)，并將混合物加熱回流。100分鐘后，將該溶液冷卻，用水稀釋并用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其用已烷和乙醚的混合物研制并過濾，得到4-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯酚(8.00g，64%)。如下制備分析樣品，即用已烷和CH2Cl2的混合物重結晶1.5g產(chǎn)物，得到1.20g純物質(zhì)，m.p.142-144℃。
分析計算值(C23H19NO4.0.1H2O)C，80.50;H，5.64;N，4.04;H2O，0.53.實驗值C，80.16;H，5.80;N，4.16;H2O，0.06%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.30(4H，m)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35 to 7.70(6H，m)，7.20 to 7.90(4H，m)和7.95(1H，bs).
(34-4)3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯酚 將金屬鈉(1.68g，73毫克原子)溶于乙醇(160ml)中，并加入3-羥基肉桂酸(10g，6mmol)。攪拌5分鐘后，加入濃H2SO4(4滴)，接著加入2-溴-2-苯氧基乙酰苯(16.76g，6mmol)并將該混合物加熱回流。135分鐘后，將該混合物冷卻，用水稀釋并用CH2Cl2提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到油狀物，將其溶于乙酸(110ml)中。加入乙酸銨(23.47g，300mmol)并將混合物加熱回流。75分鐘后，將該溶液冷卻，用水稀釋并用CH2Cl2提取。有機提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到黃褐色固體，將其用乙醚研制，得到(10.80g，52%)。用乙醇重結晶1.5g樣品，得到0.7g分析純的3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙烯基]苯酚，m.p.201-203℃。
分析計算值(C23H17NO2)C，81.40;H，5.05;N，4.13.實驗值C，81.02;H，4.94;N，3.93%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00 to 7.35(4H，m)，7.35 to 7.50(6H，m)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，7.60 to 7.70(4H，m)，和9.58(1H，s).
實例35反應式3中間體[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲基]膦酸二甲酯的制備 在攪拌下，將按照D.L.Aldous等人在J.Org.Chem.，25，1151(1960)中的方法制得的2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑(26.72g，85mmol)和三甲基亞磷酸酯(80g，84ml，645mmol)的混合物在氮氣氛和120℃下加熱。90分鐘后，真空除去過量的三甲基亞磷酸酯，殘留物在硅膠柱上層析。用乙醚和甲醇的混合物(49∶1)洗脫，得到6.13g黃色固體和18.90g具有相同的TLC特性的油狀物。用已烷重結晶1.3g固體物質(zhì)，得到分析純的[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]膦酸二甲酯1.15g，m.p.54-57℃。
分析計算值(C18H18NO4P)C，62.98;H，5.29;N，4.09.實驗值C，62.88;H，5.26;N，4.00%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.48(2H，d，J＝21Hz)，3.81(6H，d，J＝11Hz)，7.20 to 7.35(6H，m)和7.50 to 7.70(4H，m).
實例36反應式4中間體3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯甲醛的制備 將按照D.L.Aldous等人在J.Org.Chem.2，228-334(1937)中的方法制得的2-溴甲基-4，5-二苯基噁唑(26.72g，85mmol)、3-羥基苯甲醛(9.34g，76mmol)、碳酸鉀(12.92g，93mmol)、碘化鉀(0.5g)和二甲基甲酰胺(250ml)的混合物在110℃下攪拌。45分鐘后，將該混合物冷卻，用水稀釋并用乙醚提取(3次)。合并的提取液用水洗滌(3次)，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到油狀物，將其在硅膠柱上進行層析。用已烷和乙醚的混合物(2∶1)洗脫，得到3-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)甲氧基]苯甲醛(21.16g，70%)。用CH2Cl2和已烷的混合物重結晶分析樣品，m.p.72-75℃。
分析計算值(C23H17NO3)C，77.74;H，4.83;N，3.95.實驗值C，77.49;H，4.90;N，3.87%.
1H-NMR(CDCl3)δ5.28(2H，s)，7.30 to 7.80(14H，m)和9.99(1H，s).
實例37反應式5中間體3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基三氟甲磺酸酯的制備
將三氟甲磺酸酐(16.55g，58mmol)加入保持在0℃的3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯酚(10.00g，29mmol)于吡啶(60ml)中的攪拌的溶液中。使該混合物在冰箱中靜置過夜，然后倒在冰水上，并用乙醚提取(3次)。合并的提取液用水洗滌4次，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀物。用已烷和乙酸乙酯的混合物(17∶3)在硅膠柱上層析，得到3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯基三氟甲磺酸酯(12.54g，90%)，為油狀物。
分析計算值(C24H18F3NO4S)C，60.89;H，3.84;N，2.96.實驗值C，60.97;H，3.93;N，3.21%.
1H-NMR(CDCl3)δ3.18(4H，m)，7.10 to 7.50(10H，m)和7.50 to 7.70(4H，m).
實例38反應式6中間體(3-羥基苯氧基)乙酸甲酯的制備 將間苯二酚單乙酸酯(20.00g，0.13mol)、溴乙酸甲酯(21.14g，13.05ml，0.14mol)、碳酸鉀(21.80g，0.16mol)和乙腈(350ml)的混合物攪拌回流。30分鐘后，將該混合物過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將其溶于甲醇(350ml)中。加入濃鹽酸(2ml)并將該混合物攪拌回流。20分鐘后，將該溶液濃縮，用水稀釋并用CH2Cl2提取，得到油狀物，減壓蒸餾，得到(3-羥基苯氧基)乙酸甲酯，b.p.154-180℃/1.5mm(15.98g，66%)。
實例39反應式7中間體的制備(39-1)2-[2-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]苯基]乙基]-4，5-二(3-噻唑基)噁唑 將在已烷(3.24ml)中的正丁基鋰(0.518g，8mmol)加入二異丙基胺(0.82g，8mmol)于無水四氫呋喃(20ml)中的保持在0℃和氮氣氛下的溶液中。20分鐘后，將該混合物冷至-78℃并滴加按相似于D.Davidson等人在J.Org.Chem.2，328-334(1937)中的方法制得的2-甲基-4，5-二(3-噻吩基)噁唑(1.60g，6.5mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液，得到紅橙色溶液。將該混合物在-78℃下攪拌2小時，然后加入[3-(溴甲基)苯氧基]二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷(2.44g，8mmol)于四氫呋喃(5ml)中的溶液。在-78℃下攪拌4小時后，將該混合物倒在飽和的氯化銨溶液上并用乙醚提取。合并的提取液用飽和氯化銨溶液洗滌二次，用飽和NaCl溶液洗滌一次并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘留物用已烷和乙酸乙酯的混合物(19∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到2-[2-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]苯基]乙基]-4，5-二(3-噻吩基)噁唑(1.33g，43%)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.14(6H，s)，0.94(9H，s)，3.09(4H，s)，6.70(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，t，J＝8Hz)，7.20 to 7.40(4H，m)和7.50 to 7.75(2H，m).
(39-2)3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯酚 將在四氫呋喃(11.40ml)中的氟化四正丁基銨(2.98g，11mmol)加入2-[2-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]苯基]乙基]-4，5-二(3-噻吩基)噁唑(4.26g，9mmol)于四氫呋喃(185ml)中的溶液中。將該混合物在室溫和氮氣氛下攪拌。30分鐘后，用乙醚和飽和氯化銨溶液稀釋該混合物。分離出有機相，用飽和氯化銨溶液洗滌二次，用飽和NaCl溶液洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物用已烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，得到3-[2-[4，5-二(3-噻吩基)-2-噁唑基]乙基]苯酚(2.45g，76%)。通過用已烷和CH2Cl2的混合物(2∶1)重結晶0.45g產(chǎn)物制備分析樣品，m.p.143.5-145℃。
分析計算值(C19H15NO2S2)C，64.57;H，4.28;N，3.97.實驗值C，64.65;H，4.41;N，3.89%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00(4H，m)，6.58(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2Hz)，6.67(2H，m)，7.07(1H，t，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.60 to 7.90(4H，m)和9.30(1H，s).
實例405-[[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]甲基-1H-四唑 將2-[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙腈(1.60g，4.2mmol)和疊氮化三正丁基錫(1.45g，4.4mmol)的混合物在140℃和氮氣氛下攪拌20小時后，將該混合物冷卻，用乙酸乙酯(300ml)和1N HCl(200ml)稀釋。將混合物攪拌2小時。除去水相，將有機相加入0.1M氟化鉀溶液中。攪拌過夜后，分離出有機層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物用氯仿和甲醇的混合物(10∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上進行層析，用已烷和CH2Cl2的混合物重結晶后得到5-[[3-[2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]甲基]-1H-四唑(1.18g，66%)，m.p.138.5-140℃。
分析計算值(C25H21N5O2)C，70.91;H，5.00;N，16.54.實驗值C，70.83;H，5.05;N，16.49%.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.91(4H，s)，5.13(2H，s)，6.55 to 6.70(3H，m)，6.90 to 7.20(7H，m)和7.30 to 7.50(4H，m).
本發(fā)明化合物還可以用式(ⅩⅨ)和式(ⅩⅩ)表征 其中n是7-9，而R是氫或低級烷基;
其中OCH2CO2R部分連接在苯基的3或4位上，而R是氫或低級烷基。
式ⅩⅨ化合物由下列方法制得，它包括(a)將式ⅩⅩⅠ的化合物水解為相應的酸 其中n是7-9，而Ra是低級烷基，或(b)將式ⅩⅩⅡ的化合物用低級烷醇酯化
其中n是7-9，或(c)將4，5-二苯基-2(3H)-噁唑硫酮用Br-(CH2)nCO2Ra(其中n是7-9，而Ra是低級烷基)烷基化。
式ⅩⅩ化合物由下列方法制得，它包括(a)將式ⅩⅩⅢ的化合物水解 其中Ra2是低級烷基，而OCH2CO2R部分連接在苯基的3或4位上，或(b)將式ⅩⅩⅣ的化合物用低級烷醇酯化 其中OCH2CO2H部分連接在3或4位上，或(c)將4，5-二苯基-2(3H)-噁唑硫酮用3-(溴甲基)苯氧基乙酸酯或4-(溴甲基)苯氧基乙酸酯烷基化。
式ⅩⅨ和式ⅩⅩ的化合物具有與式Ⅰ和Ⅱ化合物相似的藥理和藥物性質(zhì)。下面給出了實例41-44化合物對人血小板凝集的體外抑制的試驗結果。
表Ⅳ式ⅩⅨ和ⅩⅩ化合物對人血小板凝集的抑制對ADP實例 mcg/mL 抑制%41 32 1942 3 5043 2 5044 4 50實例418-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]辛酸甲酯 將氫化鈉(0.71g60%的分散體，18mmol)加入保持在氮氣氛下的4，5-二苯基-2(3H)-噁唑硫酮(4.05g，16mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的攪拌的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，得到懸浮液，并滴加8-溴辛酸甲酯(3.83g，16mmol)于DMF(10ml)中的溶液。加完后，將該反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時，再在50℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物用Et2O和H2O稀釋并攪拌。分離出有機層，干燥(MgSO4)并濃縮，得到油狀物，將其在硅膠柱上進行層析。用已烷和乙醚的混合物(最初2∶1，然后1∶1，最后1∶2)洗脫，得到8-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]辛酸甲酯(4.40g，67.2%)，為部分的水合物。
分析計算值(C24H27NO3S.0.3H2O)C，69.46;H，6.70;N，3.38.實驗值C，69.48;H，6.88;N，3.15%.
1H-NMR(CDCl3)δ1.26 to 2.33(10H，m)，2.30(2H，t)，3.24(2H，t)，3.66(3H，s)，7.31(6H，m)和7.60(4H，m).
實例428-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]辛酸 將8-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]辛酸甲酯(2.0g，4.9mmol)溶于甲醇(30ml)中。加入氫氧化鋰單水合物(0.41g，9.8mmol)于水(8ml)中的溶液，將該混合物加熱回流1小時。冷至室溫后，真空脫除甲醇，殘留物用水稀釋并用稀鹽酸溶液酸化至約pH為2。該混合物用EtOAc提取，合并的提取液用MgSO4干燥并濃縮。殘留物用CH2Cl2/MeOH(95/5)作為洗脫劑在硅膠柱上層析，得到8-[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]辛酸(1.70g，88%)。
分析計算值(C23H25NO3S.0.4H2O)C，68.59;H，6.46;N，3.48.實驗值C，68.84;H，6.57;N，3.23.
1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.80(10H，m)，2.26(2H，t)，3.18(2H，t)，7.26(6H，m)和7.48(4H，m).
實例43[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基]乙酸甲酯 將4，5-二苯基-2(3H)-噁唑硫酮(5.7g，22.8mmol)溶于DMF(100ml)中。加入氫化鈉(1.0g 60%的分散體，25mmol)，并將該混合物在氮氣氛下攪拌30分鐘。將該清徹的溶液冷至0℃并滴加3-(溴甲基)苯氧基乙酸甲酯(6.5g，25mmol)于DMF(10ml)中的溶液。加完后，將該懸浮液在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用Et2O和水(各200ml)稀釋并攪拌。分離出有機層，用水(2×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。該粗產(chǎn)物通過用已烷和乙醚的混合物(2∶1)作洗脫劑在硅膠上閃層析進行純化，得到[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基]乙酸甲酯(1.5g，13%)，為油狀物。
分析計算值(C25H21NO4S)C，68.75;H，4.69;N，3.62.實驗值C，68.39;H，4.65;N，3.58.
1H-NMR(CDCl3)δ3.75(3H，s)，4.40(2H，s)，4.56(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝8Hz，J′＝2.5Hz)和6.98-7.92(13H，m).
實例44[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基]乙酸 將[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基]乙酸甲酯(1.1g，2.6mmol)溶于甲醇(25ml)中。加入氫氧化鋰單水合物(0.22g，5.1mmol)，接著滴加水(5ml)。將該混合物加熱回流30分鐘，冷至室溫并真空濃縮。將殘留物溶于水(15ml)中并酸化至約pH2。該混合物用二氯甲烷(25ml)提取，合并的提取液用MgSO4干燥并真空濃縮。殘留物通過用CH2Cl2和MeOH的混合物(95∶5)作為洗脫劑在硅膠柱上層析進行純化，得到[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基]乙酸(0.6g，56.4%)，m.p.136-137℃。
分析計算值(C24H19NO4S)C，69.05;H，4.59;N，3.36.實驗值C，68.83;H，4.64;N，3.35.
1H-NMR(CDCl3)δ4.41(2H，s)，4.61(2H)，6.82(1H，dd，J＝8.2Hz，J′＝2Hz)和7.03-7.64(13H，m).
權利要求
1.制備式(ⅩⅩ)化合物的方法 其中OCH2CO2R部分與苯環(huán)的3或4位相連，R是氫或低級烷基，該方法包括(a)水解式ⅩⅩⅢ化合物， 其中Ra2是低級烷基，OCH2CO2R部分與苯環(huán)的3或4位相連，或(b)用低級鏈烷醇酯化式ⅩⅩⅣ化合物， 其中OCH2CO2H部分與苯環(huán)的3或4位相連，或(c)用3-(溴甲基)苯氧基乙酸酯或4-(溴甲基)苯氧基乙酸酯烷基化4，5-二苯基-2(3H)-噁唑硫酮。
2.權利要求1的方法，其中制備[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基乙酸甲酯。
3.權利要求2的方法，其中制備[3-[[(4，5-二苯基-2-噁唑基)硫代]甲基]苯氧基]乙酸。
全文摘要
公開了式I或II的噁唑衍生物，它們可用作為哺乳動物血小板凝集的抑制劑，式I和XIX化合物是那些其中n為7—9而R為氫或低級烷基的化合物。式II化合物是那些化合物，其中R是氫、低級烷基或與CO
文檔編號C07D413/12GK1101042SQ9410420
公開日1995年4月5日 申請日期1994年4月12日 優(yōu)先權日1989年12月20日
發(fā)明者尼古拉斯·米恩韋爾 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司