專利名稱：新的呫噸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的呫噸衍生物，其是在張其楷教授指導(dǎo)下設(shè)計(jì)和合成的，本發(fā)明還涉及呫噸類衍生物的制備方法，其用于治療哺乳動(dòng)物中因膽堿能失調(diào)引起的各種疾病的用途和含有該呫噸衍生物的藥物組合物。
目前人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是人體內(nèi)主要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一，其具有廣泛的維持基本生命活動(dòng)的功能，如維持正常的感覺，運(yùn)動(dòng)，學(xué)習(xí)，記憶，消化，分泌，排泄等。膽堿能功能紊亂(亢進(jìn)或低下)是許多常見病和多發(fā)病的重要發(fā)病原因，如胃潰瘍，重癥肌無(wú)力，高血壓，中毒性休克，運(yùn)動(dòng)病，巴金森氏癥，老年性癡呆等。人們?cè)陂L(zhǎng)期治療膽堿能系統(tǒng)疾病和研究中，已發(fā)現(xiàn)一些對(duì)中樞M受體有較強(qiáng)拮抗作用的藥物，典型的藥物有阿托品、東茛菪堿等。這些藥的特點(diǎn)是對(duì)中樞膽堿能M受體有較強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)膽堿能中樞N受體拮抗作用很小，在臨床應(yīng)用中效果不夠滿意。因此，尋找一種既對(duì)中樞膽堿能M受體有較強(qiáng)拮抗作用，又對(duì)中樞膽堿能N受體有較強(qiáng)拮抗作用的化合物，對(duì)于全面研究膽堿能功能失調(diào)引起疾病的機(jī)理，開發(fā)更有效的抗膽堿能藥物具有非常深遠(yuǎn)和現(xiàn)實(shí)的意義。
本發(fā)明的目的在于尋找一類既對(duì)中樞膽堿能M受體有較強(qiáng)拮抗作用，同時(shí)又對(duì)中樞膽堿能N受體有較強(qiáng)拮抗作用的化合物。
本發(fā)明者經(jīng)廣泛深入的研究，發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ化合物及其藥用鹽 其中R1和R2可相同或不同，分別為H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，-OH，-NH2，NO2，-SCH3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N ，其中呫噸環(huán)不同位置上可由R1、R2單取代，雙取代或多取代，R3為H，C1-4烷基，R4為選自下面通式代表的基團(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，分別為C1-3烷基n1為1-3的整數(shù)R7為H，C1-4烷基n2為0-3的整數(shù)R8為C1-4烷基或C1-4烷氧基，既具有優(yōu)良拮抗中樞膽堿能M受體作用，同時(shí)又具有對(duì)中樞膽堿能N受體拮抗作用。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。
本發(fā)明第一方面涉及的是通式Ⅰ化合物及其藥用鹽 其中R1和R2可相同或不同，分別為H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，-OH，-NH2，NO2，-SCH3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N
其中呫噸環(huán)不同位置可由R1、R2單取代，雙取代或多取代;R3為H，上C1-4烷基;R4為選自下面通式代表的基團(tuán)， 其中R5和R6可相同或不同，分別為C1-3烷基，n1為1-3的整數(shù)R7為H，C1-4烷基，R8為C1-4烷基和C1-4烷氧基。
n2為0-3的整數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ化合物在具有優(yōu)良的拮抗中樞和外周膽堿能M受體同時(shí)，又對(duì)中樞和外周膽堿能N受體也有較強(qiáng)的拮抗作用，更具體講，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式Ⅰ化合物具有以下特點(diǎn)
1.能對(duì)抗M受體激動(dòng)劑檳榔堿興奮腦內(nèi)M受體引起的震顫。
2.能對(duì)抗M受體激動(dòng)劑檳榔堿興奮唾液腺引起的分泌增加。
3.能對(duì)抗內(nèi)源性乙酰膽堿激動(dòng)眼虹膜M受體引起的瞳孔擴(kuò)大。
4.能對(duì)抗M受體激動(dòng)劑興奮腸道及氣管平滑肌上M受體引起的收縮。
5.能對(duì)抗M受體激動(dòng)劑興奮腦內(nèi)N受體引起的驚厥。
6.能對(duì)抗N受體激動(dòng)劑興奮腸壁上副交感神經(jīng)節(jié)N受體引起的收縮。
7.在離體大鼠腦內(nèi)勻漿上，能取代M受體拮抗劑[3H]QNB與M受體的結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選R1＝R2＝H，CH3，CH3O，R3＝H，R4＝
的式Ⅰ化合物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式Ⅰ化合物可與適宜的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成其藥用鹽，其中無(wú)機(jī)酸舉例講有鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸等，有機(jī)酸舉例講有乙酸，檸檬酸，葡萄糖酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸，苯甲酸或馬來(lái)酸等。
本發(fā)明第二方面涉及的是本發(fā)明式Ⅰ化合物及其藥用鹽，其特點(diǎn)在于在對(duì)中樞膽堿能M受體有良好拮抗作用的同時(shí)又具有中樞膽堿能N受體的拮抗作用。由于目前治療中樞神經(jīng)膽堿能失調(diào)的所有藥物主要對(duì)膽堿能M受體起作用，而對(duì)膽堿能N受體作用幾乎沒有作用，而對(duì)膽堿N受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中又起著十分重要的生物作用。因此，具有對(duì)膽堿能N受體有較強(qiáng)作用的本發(fā)明式Ⅰ化合物對(duì)于全面研究膽堿能功能失調(diào)引起的疾病機(jī)理及開發(fā)更有效的抗膽堿能藥物提供了廣闊前景。
本發(fā)明再一方面涉及的是治療膽堿能失調(diào)所引起疾病的藥物組合物，其含有式Ⅰ化合物或其藥用鹽，和/或其它已知的抗膽堿藥物，及制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑。
本發(fā)明再一方面涉及的是治療膽堿能失調(diào)所引起疾病的方法，其包括將式Ⅰ化合物或其藥用鹽和/或其它已知抗膽堿藥物一起給藥于患有膽堿能失調(diào)疾病的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明再一方面涉及的是制備式Ⅰ化合物或其藥用鹽的方法，
其中R1和R2可相同或不同，分別為H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，-OH，-NH2，-NO2，-SCH3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N ，其中呫噸環(huán)不同位置上可由R1，R2單取代，雙取代或多取代;R3為H，C1-4烷基，R4為選自下面通式代表的基團(tuán) 其中R5和R6可相同或不同，分別為C1-3烷基，
n1為1-3的整數(shù)R7為H，C1-4烷基，R8為C1-4烷基或C1-4烷氧基，n2為0-3的整數(shù)。
其包括，將式Ⅱ化合物，在催化劑存在下，于惰性有機(jī)溶劑中(其中R1，R2，R3同式Ⅰ中定義) 與式HOR4(Ⅲ)化合物(其中R4同式Ⅰ中定義)反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物，其中R1，R2，R3，R4如上所定義然后如需要，將所得式Ⅱ化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)形成適宜的藥用鹽。
在上述方法中，式Ⅱ或式Ⅲ化合物可按本領(lǐng)域已知方法制備，參見Ueda，Bulletin Chem. Soc. Japan 48(8)2306-2309(1957);S·Kimoto， J·Pharm，Soc，Japan 75 509-511(1955);D·R·Howfon，J.Org. Chem. 10 277-282(1945);U. S. 2，776，293(1956);Brit. 146，781(1977)等。其中，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的摩爾比為1∶1-3，優(yōu)選1∶1-1.5，該反應(yīng)是在催化劑如CH3 SO3H，Na，NaOCH3，NaOC2H5，NaH，NaNH2等存在下，于惰性有機(jī)溶劑如苯，甲苯，正庚烷等中，于70-110℃，反應(yīng)4-8小時(shí)進(jìn)行的。
本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，但這些實(shí)施例不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例19-羥基-呫噸-9-羧酸(N-甲基-4-哌啶)酯的制備將2g(0.0074mol)9-羥基-呫噸-9-羧酸乙酯和0.86g(0.0074mol)N-甲基-4-哌啶醇加入50ml苯中，然后再加入少許乙醇鈉，將上述所得反應(yīng)混合物伴隨攪抖蒸發(fā)至干，加入烯鹽酸及乙醚。分出鹽酸溶液進(jìn)行堿化，濾集固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得標(biāo)題所示化合物(表1中化合物1)，mp216-8℃，產(chǎn)率50%。
元素分析C20H21NO4理論值%C70.80，H6.24，N4.19實(shí)測(cè)值%C70.51，H6.30，N4.01MS(m/z)339(M+)實(shí)施例2-30按實(shí)施例1所述方法，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物進(jìn)行酯交換反應(yīng)，制得表1所示的化合物2-30，式Ⅱ，式Ⅲ中各取代基定義與前面所述相同。

本發(fā)明式Ⅰ化合物的藥理作用一、本發(fā)明化合物中樞及外周膽堿能M受體的拮抗作用對(duì)于每個(gè)受試化合物用40-50只小鼠，分為4-5組，每組10只，實(shí)驗(yàn)方法，在小鼠上腹腔注射受試化合物，15分鐘后皮下注射檳榔堿，15分鐘內(nèi)不出現(xiàn)震顫為抗檳榔堿震顫有效;不出再唾液分泌為對(duì)抗檳榔堿分泌有效;在小鼠上腹腔注射受試化合物15分鐘后在固定光源下，用解剖顯微鏡觀察瞳孔，若此給受試化合物前小鼠瞳孔擴(kuò)大兩倍或兩倍以上認(rèn)為有擴(kuò)瞳作用;取大鼠斷頭處死，取回腸段1.5-2cm，置于37.5℃±0.5℃且通95%O2/5%CO2的臺(tái)氏液中;另取大鼠7-8環(huán)氣管置于同上條件下的Krebs-Henseleit氏營(yíng)養(yǎng)液中，兩種標(biāo)本的一端都連接到張力轉(zhuǎn)換器上，在平衡記錄儀上記錄氨甲酰膽堿引起的收縮，實(shí)驗(yàn)時(shí)先加入一定量受試化合物，5分鐘后加入氨甲酰膽堿，記錄收縮幅度，在收縮接近中止時(shí)再加入下一濃度，以達(dá)到不同累積濃度。在離體試驗(yàn)中，每個(gè)濃度的受試化合物取三只大鼠的離體器官收縮平均值作反應(yīng)曲線，由受試藥物濃度曲線得PA2值。結(jié)果見表2。
表2 本發(fā)明化合物抗中樞和外周M受體作用
由表2中數(shù)據(jù)可看出，本發(fā)明化合物具有與QNB或阿托品基本相同的中樞及外周抗膽堿能M受體作用。
二、本發(fā)明化合物對(duì)中樞和外周N受體的拮抗作用在小鼠上尾靜脈注射受試化合物，10分鐘后注射煙堿(游離堿)1.0mg/kg后，不出現(xiàn)緊張性抽搐、角弓反張現(xiàn)象為對(duì)抗煙堿驚厥有效。取豚鼠斷頭處死，取出距盲腸10-20cm處回腸段1.5cm，置于通有純O2，37℃的臺(tái)氏液中，一端與換能器相連，在平衡記錄儀上記錄加入煙堿1.0×10-5mol/L(EC90)引起的收縮，先加入受試化合物，再加入煙堿，用美加明，阿托品，六甲銨作為對(duì)照藥，通過(guò)對(duì)照，計(jì)算受試化合物對(duì)抗煙堿吸收峰的百分比，求出ED50值。結(jié)果見表3。
表3本發(fā)明化合物抗中樞及外周N受體作用表3 本發(fā)明化合物抗中樞及外周N受體作用化合物 抗煙堿驚厥 抗煙堿引起腸管收縮編號(hào) ED50(mg/kg iv) IC50(mol/L)1 0.59 6.42×10-87 0.448 1.30對(duì)照藥美加明 0.10 8.06×10-7阿托品測(cè)不出 2.01×10-5六甲銨 4.68從表3中數(shù)據(jù)可看出來(lái)發(fā)明化合物對(duì)中樞和外周N受體有優(yōu)良的拮抗作用。
三、本發(fā)明化合物抑制[3H]QNB與中樞、外周M受體結(jié)合的實(shí)驗(yàn)
取大鼠斷頭，然后取前腦、心臟和頜下腺分別用0.32M蔗糖制備勻漿，經(jīng)兩次離心制得含鈉鉀磷酸緩沖液P2。
取豚鼠斷頭取小腸縱肌用0.05M鈉鉀緩沖液制備勻漿，經(jīng)一次離心制得P1。
測(cè)受試化合物抑制[3H]QNB與上述標(biāo)本M受體結(jié)合的IC50，測(cè)試條件為35℃，pH7.4，30分鐘。
結(jié)果見表4。
表4 表1中化合物1競(jìng)爭(zhēng)抑制[3H]QNB與M受體結(jié)合的IC50值表4 1號(hào)化合物競(jìng)爭(zhēng)抑制[3H]QNB與M受體結(jié)合的IC50值抑制[3H]QNB結(jié)合IC50化合物(nmol/L)編號(hào)大腦 心臟 回腸 頜下腺1號(hào) 2.24 2.72 1.78 1.59對(duì)照藥QNB 2.65 1.27 1.58 3.00阿托品 14.00 9.20 21.80 14.20
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的占噸衍生物及其藥用鹽 其中R1和R2可相同或不同，分別為H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，-OH，-NH2，NO2，-SCH3，-SO2CH3，-SO2NH2， ，其中占噸環(huán)不同位置上可由R1，R2單取代，雙取代或多取代；R3為H，C1-4烷基；R4為選自下面通式代表的基團(tuán) 其中R5和R6可相同或不同，分別為C1-3烷基，n1為1-3的整數(shù)R7為H，C1-4烷基，R8為C1-4烷基或C1-4烷氧基，n2為0-3的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1＝R2＝H，CH3，CH3O;R3為H，R4為
3.權(quán)利要求1或2的化合物用于研究人和動(dòng)物腦內(nèi)與膽堿能受體有關(guān)的功能和疾病發(fā)病機(jī)理的用途。
4.權(quán)利要求1或2的化合物用于治療哺乳動(dòng)物中因膽堿能失調(diào)引起的各種疾病的用途。
5.一種藥物化合物，其含有權(quán)利要求1或2的化合物，和/或其它已知的抗膽堿藥物，及制藥領(lǐng)域中常用的藥物載體。
6.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其包括將式Ⅱ化合物，在催化劑存在下，于惰性有機(jī)溶劑中 其中R1，R2，R3如權(quán)利要求1所述定義，與式(Ⅲ)HOR4化合物，其中R4如權(quán)利要求1所定義，反應(yīng)得到式Ⅰ化合物 其中，R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義，如需要，所得式Ⅰ化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)形成其藥用鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中催化劑可為CH3 SO3H，Na，NaOCH3，NaOC2H5，NaH，NaNH2。
8.權(quán)利要求書6的方法，其中所述惰性有機(jī)溶劑可為苯，甲苯，正庚烷。
9.權(quán)利要求書6的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸。
10.權(quán)利要求書6的方法，其中所述有機(jī)酸可選自乙酸，檸檬酸，葡萄糖酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸，苯甲酸，馬來(lái)酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I呫噸衍生物，式中各基團(tuán)定義詳見說(shuō)明書。本發(fā)明的呫噸衍生物在抗膽堿能M受體的同時(shí)又具有優(yōu)良的抗中樞膽堿能N受體作用，因此，其可用于治療哺乳動(dòng)物中因膽堿能失調(diào)引起的各種疾病及用于研究因膽堿能失調(diào)引起疾病的機(jī)理。
文檔編號(hào)C07D451/02GK1098413SQ9410471
公開日1995年2月8日 申請(qǐng)日期1994年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月6日
發(fā)明者冉允章 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所