專利名稱：7-氧雜二環(huán)庚烷羧酸前列腺素同系物中間體及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備抗血栓形成和抗血管痙攣的最終產(chǎn)物的新的7-氧雜二環(huán)庚烷羧酸前列腺素同系物中間體，及其制備方法。
美國專利第5，100，889號(Misra等人)公開了7-氧雜二環(huán)庚基取代的雜環(huán)酰胺前列腺素同系物，它們是凝血噁烷A2(TXA2)受體拮抗劑或凝血噁烷A2受體拮抗劑/凝血噁烷合成酶抑制劑，可用于治療例如血栓形成疾病和/或血管痙攣疾病。這類化合物具有良好的作用持續(xù)時(shí)間。公開于Misra等人的專利中的化合物實(shí)例具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)，并包括其所有的立體異構(gòu)體 其中m為1、2或3;
n為0、1、2、3或4;
R1為氫、低級烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基，或下列各式的酰胺基團(tuán) 其中t為1-12，而Ra為低級烷基、芳基、環(huán)烷基，或(環(huán)烷基)烷基;
R2為氫、低級烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2與它們所連接的氮原子可一起形成5-8元環(huán)。
Misra等人還公開了這些化合物可通過下述方法制備 通過用t-C4H9Li或n-C4H9Li處理使溴苯基烷基B進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移作用，或者通過用Mg處理使B進(jìn)行格利雅反應(yīng)，然后使之與全氫化苯并吡喃-3-醇衍生物或全氫化苯并呋喃-1-醇衍生物C縮合，形成結(jié)構(gòu)Z的縮合的7-氧雜二環(huán)庚醇化合物
然后將該縮合化合物進(jìn)行氫解，形成下式醇D， 其中Pro為thexyl二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，將上述醇乙?；⑷绱诵纬傻囊宜狨サ募坠柰榛Ｗo(hù)基團(tuán)除去，形成下式的乙酸酯 將其用保護(hù)化合物處理，并通過用含水的氫氧化物或過量的甲基鋰處理除去乙酸酯，形成下式的醇
(其中Pro為叔丁基二苯基甲硅烷基)。將該被保護(hù)的醇進(jìn)行Jones氧化反應(yīng)，形成下式的酸 然后用如此形成的羧酸中間體制備最終產(chǎn)物。
在一更優(yōu)選的方法中，Misra等人公開了保護(hù)醇Z的醇官能團(tuán)，形成下式被保護(hù)的醇 將該被保護(hù)的醇進(jìn)行Jones氧化反應(yīng)和酯化反應(yīng)形成下式的酯
將該酯進(jìn)行氫解，隨后通過酯基轉(zhuǎn)移作用除去乙酸酯保護(hù)基，得到下式的醇 將該醇進(jìn)行Jones氧化反應(yīng)，形成羧酸中間體Ⅱ。
在另一方法中，當(dāng)n為1時(shí)，上述羧酸中間體Ⅱ的制備如下進(jìn)行通過用乙酐處理化合物D′并除去保護(hù)基團(tuán)，形成下式的乙酸酯醇
將其進(jìn)行Dess-Martin氧化反應(yīng)形成下式的醛 將上述的醛進(jìn)行氧化和酯化形成相應(yīng)的乙酸酯，將其去保護(hù)并進(jìn)行Jones氧化反應(yīng)，形成其中n為1的羧酸Ⅱ。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備中間體的方法，所述中間體用于制備下文所述的7-氧雜二環(huán)庚基取代的噁唑酰胺前列腺素同系物，它們可用作抗血栓形成和抗血管痙攣化合物。
本發(fā)明方法可概括于下述反應(yīng)路線1-6中。
反應(yīng)路線1-羧酸中間體ⅡA的制備




反應(yīng)路線5-起始化合物ⅩⅢ的制備
反應(yīng)路線6-其中R7≠H的中間體手性酰亞胺Ⅸ的另一種制備路線6A
路線6B
路線6C

如反應(yīng)路線1所示，根據(jù)本發(fā)明，羧酸ⅡA由起始醛Ⅲ(它是本發(fā)明新化合物)制備，優(yōu)選以基本上對映異構(gòu)體純的形式存在。將Ⅲ進(jìn)行Horner-Emmons反應(yīng)，在此反應(yīng)中在堿[例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、或Hunig′s堿(二異丙基乙基銨)，優(yōu)選DBU]和惰性有機(jī)溶劑[例如乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷或甲苯，優(yōu)選乙腈]以及堿金屬鹽(例如氯化鋰、溴化鋰)或堿土金屬鹽(例如MgBr2或甲醇鎂)的存在下，用膦酸二酯化合物Ⅳ處理醛Ⅲ，形成其中R為低級烷基(例如甲基或乙基)的酯Ⅴ(它是本發(fā)明新化合物)。如路線1所示，酯Ⅴ主要以反式異構(gòu)體形式存在。
另外，Horner-Emmons反應(yīng)也可在惰性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、甲苯或二甲氧基乙烷)中用堿金屬氫化物[例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或叔戊酸鉀]取代作為堿的DBU來進(jìn)行。
在路線1的另一種變體中，可在THF或其它醚溶劑(例如乙醚)的存在下，通過用結(jié)構(gòu)式ⅣA的丙二酸單烷基酯的鎂鹽處理Ⅲ，使醛Ⅲ轉(zhuǎn)變成酯Ⅴ。
其中Ra為低級烷基，例如甲基或乙基。
將酯Ⅴ(主要以反式異構(gòu)體形式存在)進(jìn)行氫化反應(yīng)，即在氫化反應(yīng)催化劑(例如Pd(OH)2/C或Pd/C)存在下，并在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)和惰性有機(jī)溶劑(例如THF、乙酸乙酯或二噁烷)存在下用氫氣處理酯Ⅴ，形成羧酸ⅡA。
在如反應(yīng)路線2所示的另一實(shí)施方案中，羧酸中間體ⅡA的形成是通過使醛Ⅲ進(jìn)行諾文葛耳反應(yīng)，即在堿溶劑(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶或可力丁)及催化量的哌啶的存在下，用丙二酸處理醛Ⅲ，形成酸Ⅵ(它是本發(fā)明新化合物)。然后在強(qiáng)酸催化劑(例如硫酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸)的存在下，酯化酸Ⅵ，例如通過將其與鏈烷醇(例如甲醇或乙醇)反應(yīng)，形成酯Ⅴ。然后按上述反應(yīng)路線1所述方法可將酯Ⅴ氫化，形成羧酸中間體ⅡA。
根據(jù)本發(fā)明，起始醛Ⅲ的制備可以由胺Ⅶ出發(fā)，按反應(yīng)路線3中所述方法進(jìn)行 其中R7為芳基或低級烷基，優(yōu)選苯基;
R8為H、芳基或低級烷基，優(yōu)選H;
R9為H、OH或低級烷基，優(yōu)選OH或H。
但是當(dāng)R9為OH時(shí)，胺Ⅶ優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu) 在弱有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺或N-乙基哌啶)和惰性有機(jī)溶劑(例如THF、甲苯或苯)以及酸(例如草酸、丙二酸或?qū)妆交撬?存在下，通過使胺Ⅶ與酐Ⅷ反應(yīng)使胺Ⅶ脫水形成酰亞胺，所形成的酰亞胺Ⅸ為新的中間體。
此外，在芳族溶劑(例如甲苯、苯或二甲苯)存在下，優(yōu)選在回流并共沸除去水的條件下，也可通過使胺Ⅶ與酐Ⅷ反應(yīng)形成酰亞胺Ⅸ。
然后，使酰亞胺Ⅸ進(jìn)行加成反應(yīng)，即將Ⅸ用被金屬取代的下式結(jié)構(gòu)的芳基化合物處理 其中M為MgBr或Li。當(dāng)M為MgBr時(shí)，這種格利雅試劑ⅩA的制備如下進(jìn)行在惰性有機(jī)溶劑(例如THF、二噁烷、甲苯或叔丁基甲基醚)中將下式鹵化物溶解 (其中Ⅹ是指Br或Ⅰ)，并將如此形成的溶液與鎂混合，得到芳基格利雅試劑ⅩA。
將酰亞胺Ⅸ在惰性有機(jī)溶劑(例如THF、叔丁基甲基醚、甲苯或二噁烷)中的冷溶液與在用于酰亞胺Ⅸ的相同溶劑中的烷基(或芳基)鎂鹵化物(例如乙基鎂氯化物、乙基鎂溴化物或苯基鎂氯化物(僅當(dāng)R9為OH時(shí)使用))溶液混合，接著與格利雅試劑ⅩA混合，形成中間體Ⅺ，將該中間體Ⅺ還原，例如在醇溶劑(例如乙醇或甲醇)存在下，使其與還原劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鋅)反應(yīng)，以形成酰胺Ⅻ。
在所用的被金屬取代的芳基化合物Ⅹ為芳基鋰衍生物ⅩB且R9＝OH時(shí)，在惰性有機(jī)溶劑(例如THF、甲苯、叔丁基甲基醚或乙醚)的存在下，可將酰亞胺Ⅸ首先用烷基鋰化合物(RaLi，其中Ra為低級烷基)例如甲基鋰、乙基鋰或丁基鋰處理，然后用下式的芳基鋰衍生物ⅩB處理 所得中間體ⅪA(除MgBr被Li取代以外，與式Ⅺ相同)用對Ⅺ化合物所述方法還原，以形成酰胺Ⅻ。
酰胺Ⅻ進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)，即將其溶于甲苯中并加熱，形成下式的內(nèi)酯ⅫA(它為新中間體)，
將其在醇溶劑(例如乙醇或甲醇)存在下，用水和堿(例如NaOH、KOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2)處理，形成下式的鹽ⅫB(它為新中間體)，ⅫB 其中M+為金屬離子，例如Na+、K+等。
可以用NaOH直接處理Ⅻ，形成鹽ⅫB。
然后在惰性有機(jī)溶劑(例如THF、異丙醇或二噁烷)存在下，將鹽ⅫB用強(qiáng)酸(例如鹽酸、硫酸、或硝酸)處理，形成起始醛Ⅲ，為單一對映體，如圖所示。
在如反應(yīng)路線4所示的本發(fā)明的另一方面中，用羧酸ⅡA中間體制備凝血噁烷受體拮抗劑ⅠA-ⅠC。如路線4所示，將羧酸ⅡA進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即在惰性溶劑(例如甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中在惰性氣氛中將羧酸ⅡA用催化量的DMF處理。將所得混合物冷卻至0℃以下，加入草酰氯或其它形成酰氯的試劑(例如亞硫酰氯)，形成一酰氯溶液。當(dāng)使用亞硫酰氯時(shí)，不必用催化量的DMF處理羧酸ⅡA。
向碳酸氫鈉水溶液中加入酰胺ⅩⅢ(其制備如路線5中所述)并加入惰性有機(jī)溶劑(例如甲基乙基酮、二氯甲烷或THF)，形成一兩相混合物，將其從約30℃冷卻至約-10℃。加入前面制得的酰氯溶液，并將混合物在約40℃至約80℃的溫度范圍內(nèi)加熱，形成酰胺ⅪⅤ。
通過用有機(jī)堿(例如三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶)處理酰胺ⅪⅤ在DMF或其它溶劑(例如二氯甲烷或THF)中的溶液，然后在保持反應(yīng)混合物低于約5℃的條件下加入甲磺酰氯，使酰胺ⅪⅤ甲磺?；?，形成甲磺酸酯ⅩⅤ。在DMF或其它溶劑(如上所述)存在下，通過用三乙胺或其它有機(jī)堿(如上所述)處理甲磺酸酯ⅩⅤ，使其環(huán)化，形成噁唑啉ⅩⅥ。
在六亞甲基四胺和惰性有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，用溴化銅和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)氧化噁唑啉ⅩⅥ，形成噁唑酯ⅠA，將其在含水有機(jī)溶劑(例如THF或二噁烷)中用強(qiáng)堿(例如NaOH、KOH等)處理進(jìn)行皂化，然后通過用強(qiáng)酸(例如HCl、硫酸或三氟乙酸)處理將其酸化，形成噁唑酸ⅠB，隨后在惰性有機(jī)溶劑(例如丙酮、THF或乙酸乙酯)和醇(例如甲醇或乙醇)的存在下，可將噁唑酸ⅠB用堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、2-乙基-已醇鈉或乙醇鈉)處理，形成噁唑鹽ⅠC。
參照反應(yīng)路線5，酰胺ⅩⅢ(在路線4中使用)的制備是通過使L-絲氨酸和NaOH的含水溶液與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，形成芐氧羰基-L-絲氨酸，并將其在惰性氣氛中用DBU處理。然后加入三甲基乙酰氯和胺ⅩⅦ，形成酰胺ⅩⅧ，在醇溶劑(例如乙醇或甲醇)的存在下將ⅩⅧ用H2和Pd/C處理去保護(hù)，形成酰胺ⅩⅨ，在醇溶劑(例如乙醇或甲醇)的存在下將其用草酸或其它酸(例如HCl或三氟乙酸)處理，形成酰胺ⅩⅢ。
在胺ⅩⅦ中，R1和R2如美國專利第5，100，889號(該專利作為參考文獻(xiàn)并入本文)中所定義。
于是，R1為氫、低級烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、或?yàn)橄率降孽０坊鶊F(tuán) 其中t為1-12，Ra為低級烷基、芳基、環(huán)烷基，或(環(huán)烷基)烷基;和R2為氫、低級烷基、芳基、或芳烷基;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5-8元環(huán)。
R1優(yōu)選為低級烷基(例如正戊基)、芳基(例如苯基)、鹵代苯基(例如4-氯苯基)、或環(huán)己基烷基(例如環(huán)己基丁基);
R2優(yōu)選為H或苯基。
本發(fā)明的新中間體具有下列各式結(jié)構(gòu)(包括其所有立體異構(gòu)體)
其中R5為-CHO或-CH＝CH-CO2R6(其中R6為H或烷基)(結(jié)構(gòu)A.化合物優(yōu)選以如上所示的純的對映體形式存在，并可用本文所述方法以純對映體形式加以制備);
其中R7為芳基或低級烷基，優(yōu)選苯基;
R8為H、芳基或低級烷基，優(yōu)選H;和R9為H、OH或低級烷基，優(yōu)選OH或H。
在R9為OH的化合物B中，化合物B優(yōu)選包含下式對映體
在R9不為OH的化合物B中，化合物B優(yōu)選包含下式對映體 在用路線1所示的本發(fā)明方法制備羧酸ⅡA時(shí)，Horner-Emmons反應(yīng)是如下進(jìn)行的在惰性氣氛(例如氬氣或氮?dú)?中，在堿和任選有堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鹵化鋰(例如氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰)或溴化鎂的存在下，使用摩爾比約為1∶1～約1.5∶1，優(yōu)選約1∶1～約1.2∶1的磷酸Ⅳ∶醛Ⅲ，形成酯Ⅴ，其反式與順式異構(gòu)體之比為約14∶1至約36∶1。
當(dāng)酯Ⅴ的形成是通過用丙二酸單烷基酯的鎂鹽(ⅣA)與醛Ⅲ進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，則所用鎂鹽ⅣA與醛Ⅲ的摩爾比為約1∶1至約2∶1。
然后將所形成的酯Ⅴ氫化，優(yōu)選用Pearlman′s催化劑(Pd(OH)2/C)，形成羧酸ⅡA。在進(jìn)行該氫化步驟時(shí)也可使用其它催化劑，如Pd/C。
此外，如路線2所示，醛Ⅲ也可進(jìn)行諾文葛耳反應(yīng)，所用丙二酸∶醛Ⅲ的摩爾比為約6∶1至約3∶1，優(yōu)選約5∶1至約4∶1。該反應(yīng)是在約60℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。所得酸Ⅵ用醇優(yōu)選甲醇或乙醇，并用習(xí)用技術(shù)酯化，形成酯Ⅴ，可將其用上述方法氫化，形成羧酸ⅡA。
醛Ⅲ的制備用路線3所示方法，其中將胺Ⅶ與酐Ⅷ反應(yīng)，所用Ⅶ與Ⅷ的摩爾比為約1∶1至約1.5∶1，優(yōu)選約1.2∶1至約1.0∶1。該反應(yīng)(包括草酸或其它酸和堿及溶劑)是在約40℃至約100℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選約60℃至約80℃。
當(dāng)用甲苯代替堿和草酸時(shí)，Ⅶ和Ⅷ的反應(yīng)可在約80℃至約120℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約100℃至約115℃。
然后使所得酰亞胺Ⅸ進(jìn)行加成反應(yīng)，例如格利雅反應(yīng)，最終形成所需光學(xué)純度的醛Ⅲ。
在進(jìn)行上述格利雅反應(yīng)時(shí)，芳基格利雅試劑ⅩA的制備是通過將2-(2-鹵代苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(其中鹵素為Br或Ⅰ)在THF或其它惰性有機(jī)溶劑(例如二噁烷或叔丁基甲基醚)中的溶液用鎂(優(yōu)選以鎂屑的形式)處理，所用的Mg與2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的摩爾比為約2∶1至約1.0∶1，優(yōu)選約1.1∶1至約1.5∶1。
如果酰亞胺Ⅸ中R9＝OH，則接著首先將酰亞胺Ⅸ用烷基-或芳基-鎂鹵化物(例如Cl-、Br-或I-)，優(yōu)選氯化乙基鎂處理，所用的酰亞胺Ⅸ與乙基鎂鹵化物的摩爾比為約1∶1.1至1∶1。然后將所制備的芳基格利雅試劑ⅩA與反應(yīng)溶液混合，所用的酰亞胺Ⅸ與芳基格利雅試劑ⅩA的摩爾比為約1∶4至約1∶1，優(yōu)選約1∶1.2至約1∶2.5。如果酰亞胺Ⅸ中R9≠OH，則將所制備的芳基格利雅試劑ⅩA與酰亞胺Ⅸ混合，所用的酰亞胺Ⅸ與芳基格利雅試劑ⅩA的摩爾比為約1∶3至約1∶1.1，優(yōu)選約1∶1.4至約1∶2。
為了在最終的醛Ⅲ中達(dá)到所需的光學(xué)純度，優(yōu)選格利雅反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行使用氯化乙基鎂與酰亞胺Ⅸ的摩爾比為約0.9∶1至約1.2∶1，優(yōu)選約1.0∶1至約1.1∶1。氯化乙基鎂的使用是以溶液形式(優(yōu)選于THF溶液)，溶液濃度為約1.0M至約2.5M，優(yōu)選約1.5M至約2.0M。化合物Ⅹ與酰亞胺Ⅸ的反應(yīng)是在約-78℃至約40℃，優(yōu)選約-40℃至約20℃溫度下進(jìn)行的。
在上述條件下制得的所需非對映體與不需要的非對映體的比率約為90∶10至＞99∶1。
對于R9＝OH的酰亞胺Ⅸ，可用溴化乙基鎂代替氯化乙基鎂，同時(shí)導(dǎo)致所需非對映體與不需要的非對映體的比率降低。
為了制備中間體Ⅺ，R9＝OH的酰亞胺Ⅸ的加成反應(yīng)是使用其中金屬為Li的金屬化的芳基化合物Ⅹ進(jìn)行的，首先將酰亞胺Ⅸ用烷基鋰化合物RaLi處理，所用RaLi與Ⅸ的摩爾比為約0.9∶1至約1.2∶1。然后將酰亞胺Ⅸ用Li芳基化合物XB處理，所用XB與Ⅸ的摩爾比為約1∶1至約1∶3。
上述反應(yīng)是在約-78℃至約40℃的溫度下進(jìn)行的。
然后還原由加成反應(yīng)(例如格利雅反應(yīng))制得的醇Ⅺ，所用還原劑與Ⅺ的摩爾比為約0.5∶1至約3∶1，優(yōu)選約0.8∶1至約2∶1。
使所得酰胺Ⅻ進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)，所用甲苯與Ⅻ的摩爾比為約20∶1至約10∶1，優(yōu)選約16∶1至約12∶1。將甲苯-Ⅻ混合物加熱至約60℃至約120℃的溫度范圍，優(yōu)選約110℃至約115℃，以形成內(nèi)酯ⅫA。內(nèi)酯ⅫA用堿和醇(其摩爾比為約0.1∶1至約1.0∶1，優(yōu)選約0.2∶1至約0.4∶1)處理。所述混合物用乙酸乙酯萃取，含水層用強(qiáng)酸酸化，以使pH達(dá)到約1至約2的范圍內(nèi)。
乙酸乙酯洗滌物可用酸(例如草酸)處理，并用于重結(jié)晶起始原料Ⅶ，例如(S)-苯基-甘氨醇-草酸鹽。
其中R9不為OH的起始胺化合物Ⅶ是本領(lǐng)域中已知的，或可通過常規(guī)方法制備的。
對于R9為OH的起始胺化合物Ⅶ，可通過下述方法制備在惰性有機(jī)溶劑(例如THF或二甲氧基乙烷)的存在下，在約60℃至約100℃的溫度下用硼氫化鈉和硫酸，或優(yōu)選NaBH4和BF3乙醚配合物(BF3-O(C2H5)2)的混合物還原下式結(jié)構(gòu)的氨基酸 酰亞胺Ⅸ也可用反應(yīng)路線6A、6B和6C所示方法制備。
在反應(yīng)路線6A中，酰亞胺Ⅸ的制備是從馬來酐出發(fā)，將其與呋喃在惰性氣氛(例如氬氣氛)下進(jìn)行反應(yīng)，所用呋喃與馬來酐的摩爾比為約4∶1至約20∶1，優(yōu)選約5∶1至約7∶1，形成酸酐Ⅶa。
在惰性氣氛(例如氬氣氛)下，使酸酐Ⅶa與惰性有機(jī)溶劑(例如乙酸正丁基酯、乙酸叔丁基酯或二甲苯)混合，將所得混合物冷卻，然后將其與胺堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺或三丁胺)和胺Ⅶ(它包括至少一個(gè)手性中心，該手性中心直接與胺上的氮原子連接)的混合物反應(yīng)，所用酸酐Ⅶa與胺Ⅶ的摩爾比為約0.9∶1至約1∶1，優(yōu)選約1∶1，形成胺ⅩⅩ(為非對映體的混合物)。然后在催化劑(例如Pd-C、Pd-BaSO4或Pt-C)的存在下通過與氫反應(yīng)還原胺ⅩⅩ，形成胺ⅩⅫ。過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑，并在約150℃至約70℃，優(yōu)選約155℃至約160℃的溫度下加熱，除去胺堿和水，形成酰亞胺Ⅸ。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，在R7為苯基的胺Ⅶ中，R8和R9均為氫。
在反應(yīng)路線6B中，酰亞胺的制備如下進(jìn)行在路易斯酸(例如AlCl3、AlBr3、FeBr3、TiCl4或SnCl4)和惰性有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)的存在下，在惰性氣氛(例如氬氣氛)下，通過使馬來酰亞胺ⅩⅩⅢ(它包括至少一個(gè)手性中心)與呋喃的Diels-Alder反應(yīng)(所用呋喃與ⅩⅩⅢ的摩爾比為約2.5∶1至約10∶1，優(yōu)選約3∶1至約4∶1)制備外型加成物ⅩⅩⅤ。在催化劑(例如Pd/C、Pd/BaSO4或Pt-C)的存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、甲苯或四氫呋喃)的存在下將外型加成物ⅩⅩⅤ用氫氣還原，形成酰亞胺Ⅸ。
如反應(yīng)路線6B所示，內(nèi)型化合物ⅩⅩⅤA是與外型化合物ⅩⅩⅤ一起形成的。在反應(yīng)期間，內(nèi)型化合物ⅩⅩⅤA進(jìn)行選擇性的逆Diels-Alder反應(yīng)，以形成起始原料呋喃和酰亞胺ⅩⅩⅢ，它們又進(jìn)一步循環(huán)以生成熱力學(xué)穩(wěn)定的外型產(chǎn)物ⅩⅩⅤ。
馬來酰亞胺ⅩⅩⅢ的制備是如下進(jìn)行的在胺堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)、乙酐或其它環(huán)化劑(例如丙酐)以及惰性有機(jī)溶劑(例如THF、乙二醇、二甲醚或甲苯)的存在下，在約70℃至約120℃，優(yōu)選80℃至約90℃的溫度下，使馬來酐與胺Ⅶ(它包括至少一個(gè)直接與胺的氮原子連接的手性中心)反應(yīng)，所用馬來酐與胺Ⅶ的摩爾比為約0.9∶1至約1.1∶1，優(yōu)選約1∶1。
馬來酰亞胺ⅩⅩⅢ也可以由下式的酸ⅦB來制備， 即在甲硅烷基化劑(例如六甲基二硅氮烷(HMDS)、氯代三甲基甲硅烷(TMSCl)、二甲硅烷基乙酰胺(BSA)或二甲硅烷基脲(BSU))和乙腈、乙酸正丁基酯或甲苯的存在下，用胺堿(例如二異丙基胺、三乙胺或三丁胺)處理ⅦB化合物，形成馬來酰亞胺ⅩⅩⅢ。
在進(jìn)行上述制備馬來酰亞胺ⅩⅩⅢ的反應(yīng)時(shí)，所用胺堿與ⅦB的摩爾比為約1.2∶1至約1.1∶1，優(yōu)選約1∶1，而所用甲硅烷基化劑與ⅦB的摩爾比為約2∶1至約1∶1。這些反應(yīng)在約60℃至約110℃的溫度下進(jìn)行。
酸ⅦB的制備可在乙腈、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯存在下通過使胺Ⅶ與下式的馬來酐反應(yīng)， 所用馬來酐與Ⅶ的摩爾比為約0.9∶1至約1.05∶1，優(yōu)選約1∶1。
在反應(yīng)路線6C中，酰亞胺ⅩⅩⅪ是在路線6C的后部分進(jìn)行如下制備的在過渡金屬催化劑(例如Pd/C、Pd/BaSO4或Pt-C)的存在下，使化合物ⅩⅩⅨ與氫氣反應(yīng)，形成ⅩⅩⅩ，然后將其用堿金屬碳酸鹽(例如K2CO3、Li2CO3或Na2CO3，優(yōu)選K2CO3)進(jìn)行脫除乙?；磻?yīng)，形成ⅩⅩⅪ。
然后可用反應(yīng)路線3、1和4的方法，使用酰亞胺ⅩⅩⅪ制備式ⅠA、ⅠB和ⅠC化合物。
化合物ⅩⅩⅨ的制備如反應(yīng)路線6C的前部分所述，其中在約50℃至約70℃的溫度下，使胺醇ⅦA(它包括至少一個(gè)手性中心，且R7優(yōu)選為苯基)與甲硅烷基化劑(所用甲硅烷基化劑與ⅦA的摩爾比為約2.5∶1至約5∶1)[例如二(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)、TMSCl/Et3N、HMDS或二甲硅烷基乙酰胺(BSA)，優(yōu)選BSU]在惰性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、甘醇二甲醚、EtOAc、CH3CN或甲苯)中反應(yīng)。加入馬來酐(所用酸酐與ⅦA的摩爾比為約0.75∶1至約3∶1)，并將混合物加熱至溫度為約50℃至約70℃，形成甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ。在環(huán)化劑(例如乙酐或丙酐)和胺堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺或三丁胺)的存在下通過用水及一種脫甲硅烷基化催化劑[例如氟化正四丁基銨(TBAF)、氟化鉀或氟化銫]處理，使ⅩⅩⅦ環(huán)化，形成化合物ⅩⅩⅧ。在惰性有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)存在下使化合物ⅩⅩⅧ與呋喃(所用呋喃與ⅩⅩⅧ的摩爾比為約30∶1至約15∶1)反應(yīng)，主要形成外型化合物ⅩⅩⅨ和少量的內(nèi)型化合物ⅩⅩⅨA。如上所示，在路易斯酸(例如在上面反應(yīng)路線6B中所述的任何路易斯酸)的存在下，內(nèi)型化合物ⅩⅩⅨA變成外型化合物ⅩⅩⅨ。
所用脫甲硅烷基劑(例如TBAF)與甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ的摩爾比為約0.05∶1至約0.3∶1，優(yōu)選約0.1∶1至約0.2∶1;而所用環(huán)化劑(例如酸酐)與甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ的摩爾比為約5∶1至約20∶1，優(yōu)選約7∶1至約10∶1;并且所用堿與甲硅烷基化的化合物ⅩⅩⅦ的摩爾比為約5∶1至約15∶1，優(yōu)選約7∶1至約10∶1。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，胺ⅦA中R7為苯基，而R8為氫。
此外，化合物ⅩⅩⅧ的制備也可如下進(jìn)行在惰性有機(jī)溶劑(例如THF、甲苯、甘醇單甲醚或乙酸乙酯)的存在下，在惰性氣氛(例如氬氣氛)下，在溫度為約20℃至約50℃的條件下通過用馬來酐處理胺醇ⅦA(所用馬來酐與胺醇ⅦA的摩爾比為約1.2∶1至約1.1∶1)，形成下式的酰胺酸ⅦC。

在惰性有機(jī)溶劑(例如THF、甲苯、甘醇單甲醚或乙酸乙酯)的存在下，在約70℃至約110℃的溫度下，通過用環(huán)化劑(例如乙酐或丙酐)(所用酸酐與ⅦC的摩爾比為約7∶1至約5∶1)和胺堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)處理酰胺酸ⅦC，使其環(huán)化，形成化合物ⅩⅩⅧ。
用于制備在路線3中使用的格利雅試劑ⅩA的下式鹵化物(其中Ⅹ表示鹵素) (例如2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán))可如下制備在芳族溶劑(例如甲苯、苯或二甲苯)的存在下，在惰性氣氛(例如氮?dú)夥?中，在約80℃至約150℃(優(yōu)選回流)下，使下式醛與乙二醇和對甲苯磺酸反應(yīng)。
如路線4所示，在制備凝血噁烷受體拮抗劑產(chǎn)物ⅠB和ⅠC時(shí)，用酰胺ⅩⅢ制備酰胺ⅩⅣ，所用酰胺ⅩⅢ與酸ⅡA的摩爾比為約1.5∶1至約1∶1，優(yōu)選約1.1∶1至約1∶1。用甲磺酰氯將酰胺ⅩⅣ甲磺?；?，所有甲磺酰氯與ⅩⅣ的摩爾比為約2∶1至約1∶1，優(yōu)選約1.3∶1至約1∶1，反應(yīng)溫度為約-20℃至約60℃，優(yōu)選約0℃至約25℃。
將所得甲磺酸酯ⅩⅤ環(huán)化，形成噁唑啉ⅩⅥ，所用三乙胺或其它有機(jī)堿與ⅩⅤ的摩爾比為約4∶1至約2∶1，優(yōu)選約3.5∶1至約2.5∶1?？梢允褂玫钠渌袡C(jī)堿包括二異丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。
噁唑啉ⅩⅥ用溴化銅的氧化反應(yīng)是在下述條件下進(jìn)行的溫度為約20℃至約70℃;所用溴化銅與噁唑啉ⅩⅥ的摩爾比為約2∶1至約6∶1，而溴化銅與DBU的摩爾比為約1∶1至約1∶3;并在惰性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行。該氧化反應(yīng)優(yōu)選在堿例如六亞甲基四胺(公開于美國專利第5，281，716號中，該專利作為參考文獻(xiàn)引入本文)的存在下進(jìn)行。
所形成的噁唑酯ⅠA然后可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行水解，例如將其用堿金屬堿的水溶液處理，然后用酸的水溶液處理，形成相應(yīng)的酸ⅠB，該酸可在丙酮/甲醇存在下用甲醇鈉、2-乙基已酸鈉或乙醇鈉處理，以形成鹽ⅠC。
本文所用的“低級烷基”或“烷基”包括具有最多達(dá)18個(gè)碳原子(優(yōu)選1～8個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、已基、異已基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、上述基團(tuán)的各種支鏈異構(gòu)體等，以及有1、2或3個(gè)諸如鹵素、鏈烯基、鏈炔基、芳基、烷芳基、鹵代芳基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基等取代基的上述基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括含有3-12個(gè)碳原子(優(yōu)選3-8個(gè)碳原子)的飽和環(huán)狀烴基，所述環(huán)狀烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基，任何所述基團(tuán)均可被諸如鹵素、低級烷基和/或烷氧基的取代基所取代。
本文所用術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分含有6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳基，例如苯基或萘基。芳基、苯基或萘基可以包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，它們可包括在苯基或萘基上的1個(gè)或2個(gè)取代基，例如低級烷基、三氟甲基、鹵素(Cl、Br、I或F)、烷基磺?；?或芳基磺?；?br> 本文所用術(shù)語“芳烷基”或“芳基-低級烷基”是指具有芳基取代基的上面所討論的低級烷基，例如芐基。
術(shù)語“低級烷氧基”、“烷氧基”或“芳烷氧基”包括與氧原子相連的任何上述的低級烷基、烷基或芳烷基。
本文所用術(shù)語“鹵素”是指Cl、Br、F或I，優(yōu)選Cl。
通過本發(fā)明方法制備的最終化合物ⅠB和ⅠC為凝血噁烷受體拮抗劑，它們本身可用作凝血噁唑烷受體介導(dǎo)作用的抑制劑。術(shù)語“凝血噁烷受體拮抗劑”包括下述化合物所謂的凝血噁烷A2受體拮抗劑、凝血噁烷A2拮抗劑、凝血噁烷A2/前列腺素內(nèi)過氧化物拮抗劑、TP-受體拮抗劑或凝血噁烷拮抗劑。
通過本發(fā)明方法制備的化合物也可以是凝血噁烷合成酶抑制劑，因此可用作凝血噁烷產(chǎn)生的抑制劑。
通過本發(fā)明方法制備的化合物的各種應(yīng)用的實(shí)例闡述于美國專利第5，100，889號中。
下列實(shí)施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。除非另外指出，否則所有溫度均以攝氏溫度表示。
實(shí)施例1[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛A.(S)-β-氨基苯乙醇在裝備了機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和加料漏斗的一升三頸燒瓶中加入硼氫化鈉(18.7g，0.495mol)、(S)-(+)-2-苯甘氨酸(Aldrich)(30g，0.198mol)和四氫呋喃(THF)(200ml)。在室溫氬氣氛下劇烈攪拌漿狀物。在加料漏斗中加入三氟化硼乙醚配合物(54ml，0.439mol)，然后在35分鐘內(nèi)將其滴加至漿狀物中。滴加期間沒有外部加熱的條件下反應(yīng)開始回流。加畢，使反應(yīng)加熱至回流保持20小時(shí)。
將反應(yīng)冷卻至室溫。在45分鐘內(nèi)經(jīng)滴液漏斗滴加甲醇(60ml)。反應(yīng)劇烈冒泡并在沒有外部加熱的條件下開始回流。加入氫氧化鈉(5N，200ml)，此時(shí)漿狀物溶解得到混濁的白色溶液。用蒸餾頭替換回流冷凝器并蒸餾除去沸點(diǎn)低于100℃的溶劑(約260ml)并棄掉。用回流冷凝器替換蒸餾頭并將反應(yīng)加熱至回流保持3小時(shí)，然后使之冷至室溫。
混合物用乙酸乙酯(1×150ml，然后2×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(1×100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(浴溫30℃，約5mmHg的真空度)，得到26.8g(99%)標(biāo)題化合物粗品，是一種淺白色固體。
將上述標(biāo)題化合物粗品溶解在沸騰的乙酸乙酯(150ml)中，加熱和攪拌的同時(shí)加入已烷(150ml)。攪拌的同時(shí)使溶液冷卻。室溫18小時(shí)后，過濾晶體，用1∶1乙酸乙酯∶已烷(3×30ml)、已烷(3×30ml)洗滌并干燥，得到14.6g(54%)標(biāo)題化合物，是一種白色固體，mp75～77℃，另外得到第二批(7.79g，29%)和第三批(1.34g，5%)標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物總產(chǎn)量為23.7g(88%)。
B.[2(S)，3aα，4β，7aβ，7aα)-六氫-2-(2-羥基-1-苯基乙基)-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮向2.0L三頸燒瓶中加入(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(Lancaster)(34.1g，0.203mol)、A步驟的(S)-β-氨基苯乙醇(27.8g，0.203mol)和草酸(18.3g，0.203mol)。將上述混合物懸浮在THF(500ml)中。向上述懸浮液中加入三乙胺(Et3N)(56ml)并將所得混合物加熱至回流保持8.0小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入飽和NaHCO3溶液(300ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有機(jī)提取液，用MgSO4干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上于35℃的浴溫及約1.5mmHg下真空濃縮。殘余物在60℃溶解在乙酸乙酯(100ml)中并加入已烷(50ml)。將所得溶液冷卻至室溫并于冷室放置14小時(shí)。用中度孔隙度的多孔玻璃過濾器過濾白色固體并在真空烘箱(約80mmHg)中干燥24小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(48.7g，84%)。
C.2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)在裝備了機(jī)械攪拌器的12L三頸燒瓶中加入2-溴苯甲醛(800g，4.324mol)、乙二醇(402.6g，6.485mol)、對甲苯磺酸·H2O(3.95g，0.021mol)和甲苯(3.785kg，41.074mol)。
燒瓶的一側(cè)已被塞上(玻璃)并且另一側(cè)與迪安-斯達(dá)克分水器/冷凝器/N2汽門聯(lián)接。
在氮?dú)夥障聰嚢瓒嘞帱S色反應(yīng)混合物并加熱至回流保持約45分鐘。
經(jīng)迪安-斯達(dá)克分水器收集水并將剩余物冷卻至室溫并依次用1.2L飽和NaHCO3水溶液和1.2L飽和NaCl水溶液洗滌。
用無水MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并在高真空下干燥，得到油狀標(biāo)題化合物。將如此得到的油狀物時(shí)進(jìn)行真空蒸餾，得到52g和876.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率 88.9%)。
D.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛在經(jīng)烘箱干燥、氬氣清洗的500ml燒瓶中，將C步驟的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(71.5g，0.313mol)溶解在THF(240ml)中。將鎂屑(11.4g，0.467mol)加入到另外一個(gè)經(jīng)烘箱干燥、氬氣清洗的裝備有冷凝器的500ml三頸燒瓶中，在室溫向該燒瓶加入一份(10.0ml)上述溶液。攪拌5分鐘后反應(yīng)自發(fā)進(jìn)行。將剩余的溶液以能保持緩慢回流的速率加到燒瓶中。溶液全部加完后，將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌2.0小時(shí)，得到芳基格氏試劑溴化[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]鎂。
將B步驟的酰亞胺(50.0g，其中2g得自于前批料，0.174mol)加到經(jīng)烘箱干燥、氬氣清洗的裝備了加料漏斗的3.0L三頸燒瓶中，使之溶于THF(790ml)，并在冰-甲醇浴中冷卻至-15℃。在0.5小時(shí)內(nèi)向該溶液中經(jīng)加料漏斗滴加C2H5MgCl(87.0ml，2.0M THF溶液)。加畢，將反應(yīng)在-15℃攪拌0.5小時(shí)。移去冰-甲醇浴并用冰-水浴替換。將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌0.5小時(shí)。在1.0小時(shí)內(nèi)向該混合物中滴加上述芳基格氏試劑溶液(280ml，1.12M THF溶液，0.313mol)。加畢，將反應(yīng)在0℃攪拌3.0小時(shí)。移去冰-水浴并將反應(yīng)再攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰-水浴冷卻至0℃并加入乙醇(1.0L)處理。
在0.5小時(shí)內(nèi)向所得混合物中分6等份加入固體NaBH4(15.0g，0.397mol)。使冰-水浴熔化并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入10%Na2CO3(1.5L)中并用乙酸乙酯(3×1.5L)萃取混合物。合并有機(jī)提取液，用鹽水(1.5L)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并如上所述在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空濃縮，得到[1R-[1α，2α(S＊)，3aα，4α]-3-[[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]羥甲基]-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺粗品(104.0g，110%)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而用于下一步中。
將上述醇粗品(104.0g)溶解在甲苯(250ml)中并加熱至回流保持3.0小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫然后加入1N NaOH(750ml)和乙醇(150ml)。將混合物在室溫劇烈攪拌4.0小時(shí)然后用乙酸乙酯(750ml)萃取。水層與THF(125ml)混合。在室溫向該混合物中加入10% HCl(350ml)，然后在室溫將所得混合物攪拌14小時(shí)，這期間形成了白色沉淀。將反應(yīng)冷卻至0℃保持1.0小時(shí)。用中度孔隙度的多孔玻璃過濾器過濾白色沉淀并用水(100ml)洗滌。高真空干燥固體，得到白色固體標(biāo)題化合物(32.0g，71%)，經(jīng)手性HPLC測定具有99.9%對映異構(gòu)體過量(ee)。
實(shí)施例2[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛的另一制備方法A.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα)]-六氫-2-[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮裝備了冷凝器和機(jī)械攪拌器的3L三頸Morton燒瓶用穩(wěn)定的氬氣流清洗1小時(shí)。然后向燒瓶中加入S-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(50.0g，485mmol)和THF(1000ml)。將所得混合物攪拌5分鐘直至獲得均相溶液。一次性加入草酸(43.1g，479mmol)，5分鐘內(nèi)生成稠密白色沉淀。向燒瓶中加入另外一份THF(500ml)。一次性加入(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(無水)(77.0g，458mmol)，隨后加入三乙胺(129ml，926mmol)。將混合物加熱至回流保持18小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾所得漿狀物，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將濾液濃縮至約1L的體積。將溶液傾入飽和NaHCO3水溶液(1L)中并用CH2Cl2(1×1000ml，然后2×500ml)萃取。合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，并在高真空下干燥，得到94.8g標(biāo)題酰亞胺粗品。
將上述酰亞胺粗品(94.8g)溶解在熱乙酸乙酯(250ml)中并在回流下用已烷(570ml)稀釋。將混合物冷卻至室溫。吸濾收集所得晶體，用2.4∶1已烷/乙酸乙酯(2×100ml)和已烷(2×100ml)洗滌。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)移至真空烘箱中并在環(huán)境溫度在真空室(約80mmHg)干燥2天，得到78.6g(68%)標(biāo)題酰亞胺。將母液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，從乙酸乙酯(40ml)和已烷(120ml)中得到9.7g(8%)第二批產(chǎn)物。標(biāo)題醇的總產(chǎn)量為88.3g(76%)。
B.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛在經(jīng)火焰干燥、氬氣清洗、裝備了冷凝器和滴液漏斗的250ml三頸燒瓶中，加入鎂粒(2.25g，92.6mmol)和新蒸餾的THF(80ml)。將THF懸浮液加熱至回流并向燒瓶中加入一小粒碘晶體。以能維持劇烈回流的速率加入2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(18.45g，80.5mmol)。一旦加畢(約20分鐘)，借助加熱套再維持回流25分鐘，然后使混合物冷卻至室溫。
在經(jīng)火焰干燥的500ml燒瓶中加入A步驟的化合物(10.00g，40.3mmol)和THF(60ml)。在-20℃浴中冷卻混合物并向溶液中以能使得內(nèi)溫不超過-10℃的速率滴加氯化乙基鎂(21.2ml，1.90M THF溶液)然后立即將混合物在-78℃浴中冷卻并經(jīng)注射器以使內(nèi)溫不超過-65℃的速率加入上述2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的格氏溶液(62.7ml)。從-78℃浴中移去干冰并隨著攪拌5小時(shí)將混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?。室溫?cái)嚢?5分鐘后，TLC表明不再有起始原料;有明顯的新的物質(zhì)?；旌衔镉脽o水乙醇(145ml)處理并一次性加入硼氫化鈉(3.05g，80.5mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC表明還原已完全。將混合物小心地傾入飽和Na2CO3水溶液(500ml)中并用CH2Cl2(2×500ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，并在室溫高真空下干燥，得到18.1g(112%)[1R-[1α，2α(S＊)，3aα，4α]-3-[[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]羥甲基]-N-[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺粗品，該物料無需任何進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
將上述醇粗品(18.1g)溶解在甲苯(80ml)中并加熱至回流保持1.5小時(shí)。TLC表明形成了新的物質(zhì)。用冰浴將混合物冷卻至室溫并用乙醇(20ml)和1.0M NaOH(80ml)稀釋。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，分層并用CH2Cl2(2×100ml)洗滌水層。用異丙醇(20ml)稀釋水層并用1.0M HCl(120ml)調(diào)節(jié)至pH1.05。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用THF(180ml，7小時(shí)內(nèi)以60ml增量加入)稀釋直至混合物成為均相。將溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮以除去揮發(fā)性有機(jī)成分(160ml)。濃縮過程中形成白色固體。過濾該物質(zhì)并用水(3×100ml)洗滌。真空干燥濾餅得到6.9g(產(chǎn)率66.7%)標(biāo)題醛。手性HPLC分析揭示該物質(zhì)為96∶4的對映體混合物。
實(shí)施例3[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酸(反應(yīng)路線1)A.[1S-[1α(E)，3aα，4β，7β，7aα]]-3-[2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯基]-2-丙烯酸甲酯在250ml燒瓶中加入實(shí)施例1的醛(得自于兩批不同的物料)(9.44g，36.54mmol)、氯化鋰(1.7g，40.19mmol)和乙腈(145ml)。在氬氣氛下機(jī)械攪拌該溶液。經(jīng)注射器加入甲氧羰基甲基膦酸二甲酯(7.32g，40.19mmol)然后加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(6.01ml，40.19mmol)。溶液變得混濁并且溫度上升至42℃。75分鐘后，TLC表明反應(yīng)已完全。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)中并用二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(浴溫35℃，約80mmHg)并在室溫高真空下(約0.5mmHg)干燥，得到11.36g(產(chǎn)率98.9%)標(biāo)題化合物粗品，是一種黃色固體結(jié)晶。
B.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]-庚烷-3-甲酸將A步驟的粗甲酯(11.36g)置于250ml燒瓶中并溶解在THF(35ml)和甲醇(70ml)中。向機(jī)械攪拌著的該溶液中加入Pearlman′s催化劑(Aldrich)(Pd(OH)2/C)(1.14g)。抽空燒瓶，然后聯(lián)接至充有氫氣的氣袋。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入第二份Pearlman′s催化劑(1.14g)。將燒瓶重新抽空并重新聯(lián)接至充有氫氣的氣袋。將混合物在室溫再攪拌2小時(shí)。TLC表明已完全轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。移去氣袋并向混合物中加入硅藻土(2.0g)并攪拌10分鐘。將混合物通過-硅藻土層(45×25mm)過濾。用甲醇(50ml)洗滌該層。如上所述將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物溶解在二氯甲烷(100ml)中并用無水硫酸鎂干燥，過濾溶液，如上所述在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，并在高真空下(約0.5mmHg)干燥，得到11.81g(產(chǎn)率101.6%)標(biāo)題化合物粗品。
將上述標(biāo)題化合物粗品(11.81g)溶解在熱的乙酸乙酯(23ml)中并用熱的庚烷(46ml)稀釋。機(jī)械攪拌的同時(shí)使混合物冷卻。于58℃向混合物中加入標(biāo)題化合物晶種。待冷卻至室溫，從溶液中結(jié)晶出大量標(biāo)題化合物。加入另外一份庚烷(65ml)并將混合物攪拌5分鐘。將混合物室溫靜置過夜。吸濾收集所得固體，用庚烷(50ml)洗滌，然后在室溫高真空下干燥，得到7.32g(產(chǎn)率62.9%)含有微量黃色物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
將固體和母液重新合并溶解在乙酸乙酯(120ml)中，用Darco KB活性炭(1.2g)處理。將混合物加熱至回流保持2分鐘，然后冷卻至室溫。加入硅藻土(2.4g)，并將混合物攪拌10分鐘，然后通過一硅藻土墊(45×25mm)過濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌該墊。如上所述將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到淺黃色油狀物。將油狀物溶解在乙酸乙酯(23ml)中，加熱至回流并用庚烷(46ml)稀釋。然后攪拌的同時(shí)將混合物冷卻至室溫。加入標(biāo)題化合物晶種使混合物析晶。室溫?cái)嚢杓s15分鐘后，加入另外的庚烷(65ml)。將燒瓶置于冷室(約4℃)過夜。吸濾收集所得結(jié)晶，用庚烷(50ml)洗滌并在室溫高真空下(約0.5mmHg)干燥，得到9.97g(產(chǎn)率85.7%)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酸(反應(yīng)路線2)A.[1S-[1α(E)，3aα，4β，7β，7aα]]-3-[2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯基]-2-丙烯酸在經(jīng)干燥和氬氣清洗的250ml單頸燒瓶中加入實(shí)施例1的醛(10g，38.8mmol)、丙二酸(18.1g，174mmol)和吡啶(20ml)。將燒瓶裝備了回流冷凝器并將混合物在油浴中于85℃加熱。加熱10分鐘后固體溶解。加入哌啶(0.380ml)。將反應(yīng)在85℃攪拌18小時(shí)并冷卻至室溫。15分鐘內(nèi)加入10% HCl(200ml)。隨著沉淀的形成，溶液變稠。將漿狀物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在中度孔隙度的多孔玻璃漏斗中收集固體并用水(3×30ml)洗滌。將潔凈的500ml接收瓶與漏斗聯(lián)接。加入丙酮(約240ml)使固體溶解然后經(jīng)漏斗加入。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到10.8g(93%)標(biāo)題酸粗品，是一種白色固體，無需任何進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
B.[1S-[1α(E)，3aα，4β，7β，7aα]]-3-[2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯基]-2-丙烯酸甲酯在室溫氬氣氛下，在裝有回流冷凝器的500ml二頸燒瓶中，將上述A步驟的酸粗品(10.7g，35.7mmol)與甲醇/硫酸(80∶1)(360ml)混合。在油浴中將混合物加熱至50℃。當(dāng)溫?zé)岷?，固體溶解。6小時(shí)后，溶液冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮成漿狀物(約50ml)。用乙酸乙酯(100ml)稀釋漿狀物。將溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25ml)和飽和NaCl水溶液(1×25ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到10.6g(96%)標(biāo)題酯粗品，是一種淺白色硬固體，無需任何進(jìn)一步的純化而用于下一步驟。
C.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-苯基]甲基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酸在裝有三通閥的250ml單頸燒瓶中，將上述B步驟的酯粗品(10.3g，32.8mmol)溶解在THF(40ml)和甲醇(80ml)的溶液中。將所述閥與氫氣袋和真空室連接。轉(zhuǎn)動閥門，連續(xù)三次將燒瓶抽空并充入氫氣。加入Pearlman′s催化劑(1.03g，10%(重量))。再三次將燒瓶抽空并充入氫氣。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
往燒瓶中加入硅藻土(15g)并攪拌10分鐘。將混合物經(jīng)一層硅藻土墊過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。該殘余物呈灰色。使之溶解在二氯甲烷(50ml)中，用硫酸鎂干燥并經(jīng)過另一硅藻土墊過濾。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。產(chǎn)物再溶解在二氯甲烷(25ml)中并經(jīng)一層硅藻土厚墊過濾，得到透明的黃色溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到10.4g(99%)標(biāo)題酸粗品，是一種白色固體、無色油狀物和深黃色油狀物的混合物。
將產(chǎn)物粗品溶解在沸騰的乙酸乙酯(25ml)中。沸騰的同時(shí)，慢慢加入庚烷(50ml)維持回流。然后在攪拌的同時(shí)將透明的淺黃色溶液冷卻至室溫。當(dāng)溫度達(dá)到50℃時(shí)加入標(biāo)題酸的晶種并且當(dāng)溫度達(dá)到45℃時(shí)再加入晶種使混合物析晶。隨著析出固體混合物變混濁然后變稠?；旌衔镞_(dá)到室溫(約28℃)后，加入另外的庚烷(70ml)。將燒瓶在冷室(約4℃)中放置一周。吸濾收集所得晶體，用庚烷(3×50ml)洗滌并在室溫真空室中干燥24小時(shí)，得到9.22g(88%)蓬松的白色固體狀的標(biāo)題酸。按實(shí)施例1的醛計(jì)，總收率為77.8%。
實(shí)施例5N-戊基-L-絲氨酰胺A.芐酯基-L-絲氨酸將L-絲氨酸(20.00g，190.3mmol)溶解在水中，并加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至約8.5，同時(shí)保持溫度為約25℃。加入氯甲酸芐基酯(36.0g，211.0mmol)，同時(shí)加入氫氧化鈉水溶液維持pH在8.3至8.5之間并保持溫度約為30℃。將混合物攪拌約2小時(shí)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。分離各相，并用濃鹽酸將水相的pH調(diào)節(jié)至約7。在低真空下加熱水相至約40℃以除去任何殘余的二氯甲烷。加入水并將水溶液加熱至約60℃。用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至約2，同時(shí)保持溫度為約60℃。在攪拌的同時(shí)將溶液冷卻至約50℃并加入晶種。隨著攪拌，繼續(xù)冷卻至約0℃以使結(jié)晶完全。收集產(chǎn)物并用冷(約5℃)水洗滌濾餅。將產(chǎn)物在約40℃真空下干燥，得到芐酯基-L-絲氨酸。
B.N-戊基-L-絲氨酰胺草酸(1∶1)鹽在惰性氣氛下，將1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(5.10g，33.5mmol)加到A步驟的芐酯基-L-絲氨酸(7.50g，31.4mmol)在乙醇中的懸浮液中。加入乙酸乙酯并將混合物攪拌(任選加熱至多至約50℃)得到透明溶液。加入吡啶(0.25g，3.2mmol)并將混合物冷卻至約-30℃。加入三甲基乙酰氯(4.12g，34.2mmol)并將混合物保持在約-30℃。隨著攪拌，加入正戊胺(3.00g，34.4mmol)并將混合物在約-10℃攪拌約2小時(shí)。停止冷卻并加入磷酸水溶液。將混合物溫?zé)嶂良s10℃并分離各相。將有機(jī)溶液依次用磷酸水溶液、碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌。合并這些水洗液，用乙酸乙酯反萃取。合并的有機(jī)溶液在約25℃真空下蒸餾，同時(shí)加入乙醇直至全部的乙酸乙酯均被除去。在惰性氣氛下，加入10%鈀/炭(50%水，0.75g)。將所得混合物用氮?dú)馇逑慈缓笤跉錃獯嬖谙略诩s25℃攪拌約6小時(shí)。過濾除去催化劑，將透明的濾液在約30℃真空下部分濃縮。將濃縮的濾液加到草酸二水合物(4.35g，34.5mmol)在乙醇和水中的溶液中，生成了稠厚的沉淀。將懸浮液加熱至回流，得到透明溶液。在回流溫度加入水直至觀察到微混濁。將混合物冷卻至約0℃并攪拌直至結(jié)晶完全(約1小時(shí))。收集產(chǎn)物并用乙醇洗滌濾餅。產(chǎn)物在約25℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸單鈉鹽A.[1S-[1α，2α，3α[R＊]，4α]]-2-[[3-[[[1-(羥甲基)-2-氧代-2-(戊氨基)乙基]氨基]羰基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯在惰性氣氛下，將催化量的二甲基甲酰胺(0.067ml，0.87mmol)加到實(shí)施例3的羧酸(6.66g，20.9mmol)在甲苯中的溶液中并將所到混合物冷卻至約0℃。保持溫度低于0℃，加入草酰氯(2.96g，23.3mmol)并將混合物在約5℃攪拌3小時(shí)。將所得酰氯溶液在約40℃真空下部分濃縮，然后用于下述的偶合反應(yīng)中。
同時(shí)，將實(shí)施例5的酰胺(6.17g，23.3mmol)加到碳酸氫鈉(9.63g，115mmol)的水溶液中，同時(shí)維持溫度為約20℃。加入甲乙酮并將兩相混合物冷卻至約0℃。保持溫度為約0℃，攪拌的同時(shí)加入前面制備的酰氯溶液。將混合物在約5℃攪拌約20小時(shí)，然后加熱至約60℃并使各相分離。在約50℃依次用飽和碳酸氫鈉溶液、磷酸水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相。在約40℃真空下部分濃縮有機(jī)溶液，得到稠厚的懸浮液。加入正庚烷并將所得混合物冷卻至約20℃，同時(shí)攪拌。收集產(chǎn)物并用正庚烷洗滌濾餅。產(chǎn)物在約35℃真空下干燥，得到標(biāo)題酯。
B.[1S-[1α，2α，3α[R＊]，4α]]-2-[[3-[4，5-二氫-4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯在惰性氣氛下，將A步驟的酯(7.00g，14.7mmol)溶解在無水二甲基甲酰胺中。所得溶液的水份含量必須低于0.1%w/w;如果水份含量偏高，則先通過真空蒸餾部分溶劑使溶液干燥，并加入無水二甲基甲酰胺以恢復(fù)原始溶液體積。加入三乙胺(4.29g，42.4mmol，增加約1mmol/每mmol在A步驟酯的溶液中測定的水量)并將混合物冷卻至約0℃。保持溫度低于5℃，加入甲磺酰氯(2.02g，17.6mmol，增加約0.4mmol/每mmol在A步驟酯的溶液中測定的水量)。將反應(yīng)混合物在約5℃攪拌約5小時(shí)，溫?zé)嶂良s25℃并攪拌約20小時(shí)。加入冷(約5℃)水，同時(shí)加入磷酸水溶液保持pH為約8.0。將所得懸浮液在約10℃攪拌約1小時(shí)。收集產(chǎn)物并用冷(約5℃)水洗滌濾餅。產(chǎn)物在約25℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。
C.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯在惰性氣氛下，將六亞甲基四胺(5.89g，42.0mmol)加入溴化銅(Ⅱ)(8.63g，38.6mmol)和二氯甲烷的混合物中。加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(6.38g，41.9mmol)的二氯甲烷溶液，同時(shí)略微冷卻以保持溫度在30℃左右。加入B步驟的酯(4.50g，9.86mmol)的二氯甲烷溶液，并將反應(yīng)混合物在約30℃攪拌約14小時(shí)。將混合物冷卻至約20℃并過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌。這時(shí)，可將該濾液與另一份濾液合并。在約30℃下真空濃縮濾液，并向所得殘余物中加入乙酸乙酯、水和氨水。分離各相，有機(jī)相用水和氨水的混合物洗滌。所得水溶液用乙酸乙酯反萃取。合并的有機(jī)相依次用磷酸水溶液和鹽水洗滌。向有機(jī)相中加入鹽水并用飽和碳酸氫鈉將pH值調(diào)至7左右。分出有機(jī)溶液并在約40℃下部分真空濃縮。加入標(biāo)題化合物的晶種，隨后加入正庚烷。在40℃或更低的溫度下，通過真空蒸餾置換法用正庚烷替換剩余的乙酸乙酯。收集產(chǎn)物并用正庚烷洗滌濾餅。將產(chǎn)物在約25℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
D.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸單鈉鹽在惰性氣氛下，將1N氫氧化鈉(3.6ml，3.6mmol)加入C步驟的酯(0.600g，1.32mmol)的四氫呋喃冷溶液(約5℃)中。將反應(yīng)混合物在約25℃攪拌約4小時(shí)。然后在約35℃下將反應(yīng)混合物部分真空濃縮。濃溶液用水稀釋，然后用乙醚洗滌。分離各相，并用濃鹽酸將水溶液的pH值調(diào)至7左右。加入二氯甲烷，并在攪拌下繼續(xù)酸化至pH值約為2。分離各相，水層用二氯甲烷萃取。將所得的合并的有機(jī)萃取液依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥、過濾并在約25℃下真空濃縮后得到固體。將所得固體溶于熱乙腈(約90℃)中并使溶液在室溫下靜置(不加攪拌)約12小時(shí)。收集產(chǎn)物并用冷乙腈(約5℃)洗滌濾餅。將產(chǎn)物在約35℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
在50℃和惰性氣氛下，將標(biāo)題化合物(461g，1.04mol)溶于丙酮中。將所得溶液冷卻至約35℃并加入25%(w/w)甲醇鈉的甲醇(0.264ml，1.15mol)溶液。在攪拌下將所得漿狀物冷卻至約25℃。收集產(chǎn)物并用丙酮洗滌濾餅。在約35℃下真空干燥產(chǎn)物，得到本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛A.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα)]-八氫-2-(2-苯基乙基)-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮向經(jīng)氬氣吹洗的500ml單頸燒瓶中加入(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(10.0g，59.5mmol)和甲苯(225ml)。該漿狀物難以用電磁攪拌子攪拌。加入(S)-(-)-α-甲基芐胺(購自Aldrich)(8.1ml，62.8mmol)。該燒瓶裝有回流冷凝器和Dean-Stark分水器。將混合物在氬氣氛下加熱回流3.5小時(shí)，然后冷至室溫。將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到16.52g(100%)標(biāo)題酰亞胺化合物粗品，為白色易碎固體。
將該標(biāo)題酰亞胺化合物粗品溶于沸騰的乙酸乙酯(30ml)中得到混濁混合物。過濾該溶液，得到86mg白色固體和淡黃色透明濾液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液得到白色固體，將其溶于沸騰的乙酸乙酯(22ml)中。加入已烷(56ml)至溶液剛好變混濁。將溶液冷卻至室溫(不加攪拌)，然后在冷室(～4℃)中放置過夜。將晶體過濾并用已烷/乙酸乙酯(2.5∶1、3×30ml)和己烷(3×50ml)洗滌，在室溫下真空干燥，得到13.44g(83%)白色固體。
將晶體和母液重新合并溶于乙酸乙酯(～200ml)中得到白色混濁溶液，有機(jī)溶液用1N鹽酸(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)和飽和氯化鈉溶液(1×50ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到14.541g(90%)標(biāo)題酰亞胺化合物粗品，為米色易碎固體。
將該固體溶于沸騰的乙酸乙酯(19ml)中。在攪拌和加熱下加入己烷(100ml)至溶液中突然析出白色晶體。將溶液冷至室溫(不加攪拌)，將混合物在冷室(～4℃)中放置18小時(shí)。將所得晶體過濾、用已烷(3×30ml)洗滌并在室溫下真空干燥，得到13.59g(84%)標(biāo)題酰亞胺化合物，為有光澤的白色晶體。另外得到第二批(712mg，4%)標(biāo)題酰亞胺化合物，其總產(chǎn)量為14.302g(88%)。
B.[1R-[1α，2α(S＊)，3aα，4α]-3-[[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]羥甲基]-N-(1-苯基乙基)-2-甲基丙基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺在烘干并經(jīng)氬氣吹洗的100ml燒瓶中，將2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(16.8g，0.0737mol)溶于四氫呋喃(30.0ml)中。在另一個(gè)裝有冷凝器的烘干并經(jīng)氬氣吹洗的100ml三頸燒瓶中加入鎂屑(2.1g，0.0875mol)。在室溫下，向鎂屑中加入部分(5.0ml)上述的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)溶液。攪拌5分鐘后，反應(yīng)自行開始。將余下的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)溶液以能夠維持平衡回流的速度在40分鐘內(nèi)加入燒瓶中。加完全部溶液后，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1.0小時(shí)，得到芳基格氏試劑。
將A步驟的酰亞胺(10.0g，0.0369mol)加入裝有加料漏斗和機(jī)械攪拌器的烘干并經(jīng)氬氣吹洗的250ml三頸瓶中。將酰亞胺懸浮于四氫呋喃(14ml)中并在冰水浴中冷卻至0℃。在40分鐘內(nèi)，向該混合物中滴加上面制備的2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的格氏試劑溶液(1.94M四氫呋喃溶液38.0ml，0.0737mol)。加畢，將反應(yīng)在0℃下攪拌1小時(shí)。撤去冰水浴并將反應(yīng)在室溫下再攪拌3.0小時(shí)。用冰水浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入乙醇(100ml)終止反應(yīng)。在20分鐘內(nèi)，分六等分向所得混合物中加入固體硼氫化鈉(3.3g，0.0873mol)。使冰水浴熔化，將反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入10%碳酸鈉溶液(400ml)中并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮，得到標(biāo)題醇化合物粗品(22.3g，106%)，不經(jīng)進(jìn)一步純化而將其直接用于下一步。
C.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧-異苯并呋喃-1-基)苯甲醛將B步驟的醇粗品(22.3g)溶于甲苯(50ml)中并加熱回流3.0小時(shí)。將所得溶液冷至室溫，然后加入1N氫氧化鈉(150ml)和乙醇(38ml)。在室溫下將混合物劇烈攪拌4.0小時(shí)，然后用乙酸乙酯(130ml)萃取。將水層與四氫呋喃(26ml)混合。在室溫下，向該混合物中加入10%鹽酸(70ml)。在室溫下將所得混合物攪拌14小時(shí)，其間有白色沉淀生成。將反應(yīng)液在0℃下冷卻1.0小時(shí)。用中度孔隙度的多孔玻璃過濾器濾出白色沉淀并用水(20ml)洗滌。將固體在高真空下干燥，得到標(biāo)題醛化合物，為白色固體(7.7g，81%)。經(jīng)手性HPLC檢測，其對映體過量大于99.9%。
實(shí)施例8[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮A.[2(1S，2R)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮在室溫和氬氣氛下攪拌(1S，2R)-(+)-降麻黃堿(9g，59.5mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液。加入固體草酸(5.4g，60.0mmol)，隨后加入四氫呋喃(50ml)。隨白色沉淀析出，混合物變稠并停止攪拌。加入固體(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(購自Lancaster，10g，59.5mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)。將混合物加熱回流，此時(shí)又開始攪拌。將反應(yīng)加熱回流24小時(shí)。
冷至室溫后，將反應(yīng)混合物移入裝有飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和二氯甲烷(400ml)的分液漏斗中。分離各層，水層用二氯甲烷(1×200ml)萃取。向水層中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)并用二氯甲烷(1×200ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到17.6g(98%)標(biāo)題酰亞胺化合物粗品，為黃色油狀物。
酰亞胺粗品用熱乙酸乙酯/己烷結(jié)晶。停止攪拌，將混合物冷至室溫并在冷室中放置3天。將固體過濾，用己烷(3×)洗滌并真空干燥，得到14.1g(79%)標(biāo)題酰亞胺化合物，為米色固體。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.74顯色磷鉬酸1H和13C NMR一致旋光[α]D＝-40.1°(c＝5.32，CH3OH)m.p.122-124℃元素分析(C17H19N1O4·0.07mol H2O)計(jì)算值C，67.46;H，6.38;N，4.63。劑溶液(1.2M 50%四氫呋喃/甲苯溶液1.7ml，2.04mmol)。加畢，將反應(yīng)在0℃下攪拌1.0小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2.0小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并補(bǔ)加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的格氏試劑溶液(0.73M四氫呋喃溶液1.5ml，1.10mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌1.0小時(shí)。加入乙醇(8ml)終止反應(yīng)。向所得混合物中加入固體NaBH4(200mg，5.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，然后將其傾入10%碳酸鈉溶液(15ml)中并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到芐醇粗品，不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接將其用于下一步。
將上述芐醇粗品溶于甲苯(10ml)中并加熱回流3.0小時(shí)，將所得溶液冷卻至室溫，然后真空濃縮，得到標(biāo)題的內(nèi)酯縮醛化合物粗品。用快速硅膠色譜法純化該粗產(chǎn)物(1×10cm，用15%乙酸乙酯/已烷洗脫)，得到標(biāo)題的內(nèi)酯縮醛化合物(110mg，35%)，為無色油狀物，在室溫下放置固化。經(jīng)手性HPLC檢測，其對映體過量為86%。
可用本標(biāo)題內(nèi)酯縮醛化合物根據(jù)本說明書所述方法制備實(shí)施例1的醛。
實(shí)施例11[2(1S，2R)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-(2-羥基-1，2-二苯基乙基)-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮在室溫和氬氣氛下攪拌(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇(6.3g，29.5mmol)的四氫呋喃(75ml)
實(shí)測值C，67.64;H，6.37;N，4.66。
B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮在-78℃下，用注射器向A步驟的酰亞胺(604mg，2.01mmol)的四氫呋喃(9.0ml)溶液中滴加EtMgCl(2.0M四氫呋喃溶液1.0ml，2.0mmol)。加畢，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌0.5小時(shí)。在-78℃下，向該混合物中滴加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的格氏試劑溶液(1.41M 四氫呋喃溶液2.84ml，4.0mmol)。加畢，將反應(yīng)在-78℃下攪拌4.0小時(shí)，撤去干冰浴并將反應(yīng)再攪拌2.0小時(shí)。用冰水浴將反應(yīng)混合物冷至0℃，并加入乙醇(15ml)終止反應(yīng)。向所得混合物中加入固體硼氫化鈉(300mg，7.9mmol)。使冰水浴熔化，將反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入10%碳酸鈉溶液(20ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到芐醇粗品(1.22g，104%)，不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接將其用于下一步。
將上述芐醇粗品(1.22g)溶于甲苯(20ml)中并加熱回流3小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫，然后真空濃縮，得到內(nèi)酯縮醛粗品。用快速硅膠色譜法將該粗品純化(1×10cm，先用己烷洗脫，隨后用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題的內(nèi)酯縮醛化合物，為無色油狀物，在室溫下放置時(shí)固化(553mg，91%)，經(jīng)手性HPLC檢測，其對映體過量為96%。
然后在醇溶劑(如乙醇)存在下，用堿(如氫氧化鈉)處理該標(biāo)計(jì)算值C，59.24;H，7.46;N，8.64。
實(shí)測值C，59.34;H，7.56;N，8.72。
B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮在0℃下，用注射器向A步驟的酰亞胺(602mg，2.00mmol)的四氫呋喃(8.0ml)溶液中滴加EtMgCl(2.0M四氫呋喃溶液2.0ml，4.0mmol)。加畢，將反應(yīng)在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將混合物冷卻至0℃并向其中滴加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的格氏試劑溶劑(1.096M四氫呋喃溶液2.7ml，2.96mmol)。加畢，將反應(yīng)在0℃下攪拌1.0小時(shí)。加入乙醇(8ml)終止反應(yīng)。向所得混合物中加入固體硼氫化鈉(400mg，10.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其傾入10%碳酸鈉溶液(30ml)中并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合并有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到芐醇粗品，不經(jīng)進(jìn)一步純化而將其直接用于下一步。
將上述芐醇粗品溶于甲苯(20ml)中并加熱回流3.0小時(shí)。將所得溶液冷至室溫，然后真空濃縮，得到內(nèi)酯縮醛粗品。用快速硅膠色譜法將該粗品純化(1×10cm，先用已烷洗脫，然后用20%乙酸乙酯/已烷洗脫)，得到內(nèi)酯縮醛純品(324mg，53%)，為無色油狀物，在室溫下放置時(shí)固化，經(jīng)手性HPLC檢測，其對映體過量為61.6%。
可采用該內(nèi)酯縮醛化合物用實(shí)施例1所述方法制備實(shí)施例1的醛。題內(nèi)酯縮醛化合物，形成鹽，將該鹽用強(qiáng)酸(如鹽酸)處理，形成如實(shí)施例1所述的醛中間體。
實(shí)施例9[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮A.[2(R)，3aα，4β，7β，7aα]-八氫-1，3-二氧代-N-戊基-α-(羥甲基)-4，7-橋氧-2H-異吲哚-2-乙酰胺在裝有回流冷凝器的經(jīng)氬氣吹洗的1L三頸瓶中，加入28.0g(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮、45g實(shí)施例5的胺和575ml四氫呋喃。向攪拌下的懸浮液中加入50ml三乙胺，將混合物加熱回流6小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(21)中并用二氯甲烷(3×1L，500ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題酰亞胺化合物粗品。
將該酰亞胺粗品溶于300ml熱乙酸乙酯中。在保持回流的同時(shí)，緩慢加入已烷(520ml)。加畢，停熱并將混合物冷卻至室溫。用吸濾法收集所得晶體，得到41.4g(77%)標(biāo)題酰亞胺化合物。從母液中得到第二批(7.33g，14%)標(biāo)題酰亞胺化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯已烷＝7∶3)Rf＝0.13顯色磷鉬酸元素分析(C16H24N2O5)
實(shí)施例10[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮A.[2(R)，3aα，4β，7β，7aα)]-八氫-1，3-二氧代-N-戊基-α-[[(三丁基甲硅烷基)氧基]甲基]-4，7-橋氧-2H-異吲哚-2-乙酰胺在500ml燒瓶中，加入10.0g實(shí)施例9中A步驟的酰亞胺化合物、250ml無水二甲基甲酰胺、2.31g咪唑和5.11g叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBS-Cl)。將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，然后用乙醚(500ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)、水(4×400ml)和鹽水(300ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮，得到12.3g(91%)TBS-保護(hù)的酰亞胺標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯已烷＝3∶2)Rf＝0.6顯色磷鉬酸B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮在0℃下，用注射器向A步的酰亞胺(410mg，1.0mmol)的四氫呋喃(2.0ml)溶液中滴加EtMgCl(2.0M四氫呋喃溶液0.5ml，1.0mmol)。加畢，將反應(yīng)在0℃下攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中滴加2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的格氏試溶液。加入固體草酸(2.7g，30.0mmol)，隨后加入四氫呋喃(25ml)。隨著白色沉淀生成，混合物變稠并停止攪拌。加入固體(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(購自Lancaster，5g，29.7mmol)和三乙胺(8.3ml，59.5mmol)。將混合物加熱至回流，此時(shí)又開始攪拌。將反應(yīng)回流22小時(shí)。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物移入裝有飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和二氯甲烷(200ml)的分液漏斗中，分離各層，水層用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到12.4g(116%)標(biāo)題化合物粗品，為淡黃色泡沫狀物。
將標(biāo)題化合物粗品用熱乙酸乙酯/已烷結(jié)晶。停止攪拌，將混合物冷卻至室溫并在冷室中放置過夜。過濾固體，用已烷(3次)洗滌并真空干燥，得到8.14g(76%)標(biāo)題化合物，為白色固體。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯∶已烷＝8∶2)Rf＝0.81顯色磷鉬酸旋光[α]D＝+43.7°(c＝2.59，CH3OH)m.p.174-176℃按照實(shí)施例1的B和C步方法可用本標(biāo)題酰亞胺化合物制備實(shí)施例1的醛中間體。
實(shí)施例12[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮在室溫和氬氣氛下攪拌(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(6.2g，60.1mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液。加入固體草酸(5.36g，60.0mmol)，接著加入四氫呋喃(50ml)，隨著白色沉淀生成，混合物變稠并停止攪拌。加入固體(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(購自Lancaster，10g，59.5mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)。將混合物加熱至回流，此時(shí)又開始攪拌。將反應(yīng)回流23小時(shí)。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物移入裝有飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)和二氯甲烷(600ml)的分液漏斗中。分離各層，水層用二氯甲烷(1×300ml，1×200ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到9.8g(65%)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
將標(biāo)題化合物粗品溶于熱乙酸乙酯(10ml)中。在攪拌下加入己烷(6ml)至突然析出固體。停止攪拌，將混合物冷卻至室溫并在冷室中放置16小時(shí)。過濾固體，用已烷(3×)洗滌并真空干燥，得到5.8g(39%)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。另外得到第二批標(biāo)題化合物(2.97g，20%)，為白色固體。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.46顯色磷鉬酸旋光[α]D＝+6.30°(c＝5.05，CH3OH)m.p.102-103℃元素分析(C13H19N1O4·0.10mol EtOAc)
計(jì)算值C，61.36;H，7.62;N，5.34。
實(shí)測值C，61.46;H，7.57;N，4.97。
K.F.實(shí)測值0.09。
可采用本標(biāo)題酰亞胺化合物按本說明書所述方法制備實(shí)施例1的苯甲醛。
實(shí)施例13[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮在室溫和氬氣氛下攪拌(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(9g，59.5mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液。加入固體草酸(5.36g，59.5mmol)，隨后加入四氫呋喃(50ml)。隨著白色沉淀生成，混合物變稠并停止攪拌。加入固體(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(購自Lancaster，10g，59.5mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)。將混合物加熱至回流，此時(shí)又開始攪拌。將反應(yīng)回流22小時(shí)。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物移入裝有飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和二氯甲烷(400ml)的分液漏斗中。分離各層，向水層中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)。將分液漏斗內(nèi)容物經(jīng)大孔徑多孔玻璃濾器過濾，在該多孔玻璃濾器上收集白色固體濾餅并棄去，分離各層濾液，水層用二氯甲烷(1×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到12.3g(68%)標(biāo)題化合物粗品，為黃色固體。
將標(biāo)題化合物粗品溶于熱乙酸乙酯(250ml)中，然后冷卻。濾去所得固體，將濾液濃縮，然后溶于熱乙酸乙酯(45ml)中。在攪拌下加入已烷(90ml)至溶液變混濁。停止攪拌并將混合物冷卻至室溫。過濾固體，用已烷(3×30ml)洗滌并真空干燥，得到9.89g(55%)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.41顯色磷鉬酸旋光[α]D＝-67.8°(c＝5.70，CH3OH)m.p.129-131℃元素分析(C17H19N1O4)計(jì)算值C，67.76;H，6.35;N，4.65。
實(shí)測值C，67.72;H，6.32;N，4.66。
K.F.實(shí)測值0.00可采用本標(biāo)題酰亞胺化合物按本說明書所述方法制備實(shí)施例1的醛。
實(shí)施例14[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮A.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα)]-六氫-2-(2-羥基-1-苯基乙基)-4，7-橋氧-2H-異吲哚-1，3-二酮在室溫和氬氣氛下攪拌(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(4g，29.2mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液。加入固體草酸(2.6g，28.9mmol)，隨后加入四氫呋喃(25ml)。隨著白色沉淀生成，混合物變稠并停止攪拌。加入固體(3aα，4β，7β，7aα)-六氫-4，7-橋氧異苯并呋喃-1，3-二酮(購自Lancaster，4.9g，29.1mmol)和三乙胺(8ml，57.4mmol)。將混合物加熱至回流，此時(shí)又開始攪拌。將反應(yīng)回流18小時(shí)。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物移入裝有飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和二氯甲烷(200ml)的分液漏斗中。分離各層，向水層中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)，分層(較困難)。水層用二氯甲烷(1×100ml)萃取(較困難)。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。然后過濾并真空濃縮，得到8.54g(100%)標(biāo)題酰亞胺化合物粗品，為黃色泡沫狀物。
將標(biāo)題酰亞胺化合物粗品溶于乙酸乙酯(45ml)中并加熱至回流。在攪拌下加入已烷(45ml)至溶液剛好變混濁。停止攪拌并將混合物冷卻至室溫。過濾固體，用3∶1的已烷/乙酸乙酯(3×30ml)洗滌并真空干燥，得到6.42g(77%)標(biāo)題酰亞胺化合物，為淡黃色固體。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯已烷＝8∶2)Rf＝0.39顯色磷鉬酸旋光[α]D＝-0.409°(c＝6.60，CH3OH)m.p.121-123℃元素分析(C16H17N1O4)計(jì)算值C，66.89;H，5.96;N，4.88。
實(shí)測值C，66.7;H，5.94;N，4.97。
B.[3R-(3α，3aα，4β，7β，7aα)]-3-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-六氫-4，7-橋氧-1(3H)-異苯并呋喃酮在裝有回流冷凝器的經(jīng)火焰干燥的25ml二頸燒瓶中加入0.0802g金屬鎂、11.5ml四氫呋喃和I2晶體。向溫?zé)岬娜芤褐屑尤?.6545g2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)。將混合物加熱至回流并加入第二份I2晶體和20μl 1，2-二溴乙烷。立即開始格利雅反應(yīng)。在回流下反應(yīng)40分鐘后，反應(yīng)完成，形成格氏試劑。將溶液冷卻至室溫。
在另一個(gè)經(jīng)火焰干燥的25ml燒瓶中加入0.2946g A步的酰亞胺和3.0ml四氫呋喃。將混合物在-78℃的浴中冷卻，并以使得內(nèi)溫不超過-70℃的速率經(jīng)注射器加入上面制得的格氏試劑。加畢，將混合物在5小時(shí)內(nèi)升至室溫。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)中并用二氯甲烷(2×60ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到0.5950g加成產(chǎn)物粗品，不經(jīng)純化而直接使用。
將粗產(chǎn)物加入裝有2ml四氫呋喃和2ml乙醇的25ml燒瓶中。向該攪拌下的溶液中加入0.0789g硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾入飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)中并用二氯甲烷(2×60ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空干燥，得到0.6g芐醇粗品，不經(jīng)純化而直接使用。
將芐醇粗品加入裝有10.5ml甲苯的帶有回流冷凝器的25ml燒瓶中。將混合物加熱回流5小時(shí)，然后在100℃加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后直接加到硅膠柱(30×230mm)上，先后用2∶3的乙酸乙酯/己烷(1L)再用3∶2的乙酸乙酯/已烷(1L)洗脫，得到0.17g(63%)所要求的標(biāo)題內(nèi)酯縮醛化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)Rf＝0.55顯色對甲氧基苯甲醛染色旋光[α]D＝+40.2°(c＝0.56，CH3OH)可采用本標(biāo)題內(nèi)酯縮醛化合物按本說明書所述方法制備實(shí)施例1的醛。
下面的表A說明所需內(nèi)酯縮醛對映體與不需要的內(nèi)酯縮醛對映體的比例，該內(nèi)酯縮醛由不同的酰亞胺和格氏試劑[由2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)制得]或芳基鋰試劑[由2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)制得]制得。
表A芳基親核試劑/酰亞胺結(jié)合的選擇性
實(shí)施例 R*ArM 收率% 對映體比例1編號 (構(gòu)型) (當(dāng)量)15 降麻黃堿 ArMgBr 41% 28:72(1S,2R) (2.51)16 降麻黃堿 ArLi 59% 38:62(1S,2R) (2.51)17 苯基甘氨醇 ArMgBr 63% 13:87(R) (2.78)18 苯基甘氨醇 ArLi 29% 25:75(R) (2.52)19 纈氨醇 ArMgBr 65% 86:14(S) (2.77)1比例表示所需內(nèi)酯縮醛與不需要的內(nèi)酯縮醛的比。
用Wittig-Horner烯化方法考察了將實(shí)施例1的醛轉(zhuǎn)變?yōu)椴伙柡王?實(shí)施例3A)，其結(jié)果如下面表B所示。

表B實(shí)例1的醛的Wittig-Horner烯化作用實(shí)施例 溶劑 膦酸酯 堿 溫度 反式: 粗產(chǎn)物編號 (當(dāng)量) 順式 收率20 THF 1.10 LiHMDS -78℃ 8:1 110%至室溫21 THF 1.10 NaH -78℃ 14:1 107%至室溫22 THF 1.10 KOC(CH3)2- -78℃ 26:1 95%CH2CH3至室溫23 THF 1.10 KOC(CH3)2- 0℃ 19:1 96%CH2CH3至室溫24 THF 1.02 KOC(CH3)2- -78℃ 18:1 91%CH2CH3至室溫25 CH3CN 1.05 LiCl/DBU 室溫 36:1 101%實(shí)施例26[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-(1-苯基乙基)-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在裝有機(jī)械攪拌器且在冷水浴中冷卻的2l三口燒瓶(在125℃干燥過)中，在氬氣氛下，向已粉碎成小片的馬來酐(50.0g，0.510mol)中加入呋喃(222ml，3.06mol)。加畢，塞好燒瓶，通過攪拌使馬來酐溶解。不加攪拌，使溶液靜置22小時(shí)。有晶狀物質(zhì)生成。
在氬氣氛下加入乙酸正丁酯(500ml)，形成懸浮液。將混合物在冰浴中冷卻。在15分鐘內(nèi)滴加三乙胺(TEA)(71.1ml，0.510mol)和(S)-(-)-α-甲基芐胺(65.7ml，0.510mol)的混合物以使反應(yīng)混合物的溫度不超過10℃。攪拌10分鐘后，懸浮液溶解，撤去冰浴并加入5% Pd/C(7.19g)。向混合物中通入氫氣，氫化后用TLC檢測[硅膠，乙酸乙酯/乙酸/甲醇(8∶1∶1)，高錳酸鉀噴霧顯色]。2.5小時(shí)后，1H NMR檢測(CDCl3，將1滴反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并用CDCl3洗入NMR管)表明無烯烴。通氮15分鐘以除去過量氫氣。將該催化劑經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸正丁酯(4×10ml)直接洗入1l蒸餾瓶中。
將濾液用裝有熱電偶的加熱套經(jīng)短路蒸餾法部分蒸餾。供以足夠的熱量(加熱套溫度為165℃)，在30分鐘蒸出沸點(diǎn)為88-122℃的250ml餾出物(呋喃和TEA)。保持加熱套溫度(熱電偶)為約155℃左右，在1.5小時(shí)內(nèi)蒸出另外140ml沸點(diǎn)約為124℃的餾出物。TLC分析[硅膠，乙酸乙酯/乙酸/甲醇(8∶1∶1)，用鉬酸鈰銨顯色]表明，酰亞胺的兩個(gè)點(diǎn)(分別在Rf0.28處和0.34處)消失而標(biāo)題化合物的Rf為0.85。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯將蒸餾瓶內(nèi)的殘余物(約400ml)洗入1l分液漏斗中，并用1N鹽酸(300ml)洗滌。在洗滌過程中產(chǎn)生大量沉淀。加入乙酸乙酯(300ml)使之重新溶解。分出水層，有機(jī)層用水(300ml)、5%碳酸氫鈉溶液(300ml)、鹽水(100ml)洗滌，并用硫酸鎂干燥。加入活性炭G-60(14g)并攪拌15分鐘，經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯(4×10ml)洗滌。將濾液在50℃浴溫下蒸發(fā)至殘余物重300g。將殘余物在蒸氣浴上加熱，同時(shí)緩慢加入庚烷(950ml)。立即有晶體形成。將熱的混合物冷卻至室溫并靜置6小時(shí)。在濾器(25～50μ)上收集帶有母液的晶體，用冷庚烷洗滌并在室溫下干燥過夜。標(biāo)題化合物的白色晶體重117.64g(85%)，m.p.108-9℃。[α]D＝-67°(c＝5.08，CHCl3)。將如此制得的酰亞胺化合物用于制備實(shí)施例1所述的醛。
實(shí)施例27[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-(1-苯基乙基)-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮A.(S)-(-)-α-甲基芐基馬來酰胺酸物料 F.W. 摩爾數(shù) 當(dāng)量數(shù) 用量馬來酐 98.06 0.102 1.0 10.00gMBA*121.18 0.107 1.05 13.80ml乙腈 -- -- -- 100.0ml＊(S)-(-)-α-甲基芐胺在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和熱電偶的250ml三頸瓶中加入馬來酐和乙腈。
在攪拌下，經(jīng)加料漏斗向馬來酐溶液中滴加(S)-(-)-α-甲基芐胺(在15分鐘內(nèi))。HPLC分析表明，生成標(biāo)題化合物的反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成。
B.N-(S)-(-)-α-甲基芐基馬來酰亞胺物料 F.W. 摩爾數(shù) 當(dāng)量數(shù) 用量A步的馬來酰胺酸 -- 1.0 100.0ml大約二異丙胺 101.19 0.204 2.0 28.58mlHMDS*161.14 0.204 2.0 43.00ml＊1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷經(jīng)加料漏斗向攪拌下的無色反應(yīng)溶液中加入二異丙胺，隨后迅速加入HMDS。
將反應(yīng)溶液加熱至回流(76.0℃)并維持回流18小時(shí)。反應(yīng)溶液由無色變?yōu)樯钭霞t色。經(jīng)HPLC分析表明，生成標(biāo)題化合物的反應(yīng)已完成。
將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并真空除去乙腈，得到紫紅色油狀物。向油狀物中加入乙醇(50ml)和1N鹽酸(50ml)并將溶液在45℃下攪拌10分鐘。真空除去乙醇并用二氯甲烷(100ml)萃取該紫紅色溶液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。真空除去二氯甲烷，得到深紫紅色油狀物(13.09g，63.8%摩爾產(chǎn)率)。將該油狀物用硅膠進(jìn)行純化，用已烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物(10.71g，52.2%摩爾產(chǎn)率)，為淡棕色油狀物。
C.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-(1-苯基乙基)-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在冰浴冷卻和氬氣氛下，攪拌下向B步的酰亞胺(1.0g，4.98mM)和呋喃(1.08ml，14.9mM)在二氯甲烷(16.6ml)中的溶液中加入三氯化鋁(0.199g，1.49mM)。15分鐘后撤去冰浴并將混合物在室溫下攪拌過夜。有黑色沉淀生成。TLC分析(硅膠，乙酸乙酯/已烷(1∶1)，用UV和鉬酸鈰銨顯色)表明，酰亞胺(Rf0.71)消失，出現(xiàn)產(chǎn)物(Rf0.44)。加入乙酸乙酯(20ml)和1N鹽酸(20ml)并攪拌10分鐘。將混合物經(jīng)硅藻土過濾以除去棕色固體，該固體在濾器上用乙酸乙酯(100ml)洗滌。將濾液加入分液漏斗中，分出水層，有機(jī)層用1N鹽酸(20ml)、水(20ml)、5%碳酸氫鈉溶液(20ml)和鹽水(10ml)洗滌并用硫酸鎂干燥5分鐘。加入活性炭G-60(0.5g)并攪拌30分鐘。將混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)至25ml左右。將殘余物用25ml乙酸乙酯洗入裝有5% Pd/C(0.1g)的氫化瓶中。向混合物中通H2.1小時(shí)，通氮15分鐘以除去過量氫。加入活性炭G-60(0.5g)并攪拌30分鐘。將混合物經(jīng)硅藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌并蒸發(fā)，得到1.27g粗產(chǎn)物(94%)。
在蒸氣浴加熱下，將半固態(tài)殘余物溶于乙酸乙酯(1.5ml)和庚烷(10ml)中。將該溶液在室溫下放置2小時(shí)。在0℃下放置3小時(shí)。過濾晶體，用冷已烷洗滌并真空干燥過夜，得到1.12g(83%)標(biāo)題化合物，m.p.107-9℃。
元素分析C16H17NO3(271.3)計(jì)算值C，70.83;H，6.32;N，5.16;
H2O 0.00實(shí)測值C，70.88;H，6.25;N，5.19;
H2O 0.01(KF)用本標(biāo)題中間體按實(shí)施例1所述制備醛化合物。
實(shí)施例28[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-3a，4，7，7a-四氫-2-(1-苯基乙基)-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在冰浴冷卻和氬氣氛下，向酰亞胺(按實(shí)施例27B所述制備)(1.0g，4.98mmol)和呋喃(1.08ml，14.9mmol)的二氯甲烷(16.6ml)溶液中加入三氯化鋁(0.199g，1.49mmol)。攪拌15分鐘后，撤去冰浴并將混合物在室溫下攪拌過夜。有黑色沉淀生成。TLC分析(硅膠，乙酸乙酯/己烷(1∶1)，用UV和鉬酸鈰銨顯色)表明，實(shí)施例27B的酰亞胺(Rf0.71)消失，出現(xiàn)標(biāo)題化合物(Rf0.44)。加入乙酸乙酯(20ml)和1N鹽酸(20ml)并攪拌10分鐘。將混合物經(jīng)硅藻土濾出棕色固體并用乙酸乙酯(100ml)在濾器上洗滌該固體。有機(jī)層用1N鹽酸(20ml)、水(20ml)、5%碳酸氫鈉溶液(20ml)和鹽水(10ml)洗滌并用硫酸鎂干燥5分鐘。加入活性炭G-60(0.5g)并攪拌30分鐘。將混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)得到泡沫狀物，固化后得到1.36g粗產(chǎn)物(從NMR估算產(chǎn)率為99%，含10%乙酸乙酯)。
將粗產(chǎn)物溶于10%乙酸乙酯/已烷中并經(jīng)硅膠墊過濾。然后用硅膠色譜法(25×300mm柱)純化，產(chǎn)物用乙酸乙酯/已烷(1∶4)洗脫，每級分收集50ml。含純產(chǎn)物的級分(經(jīng)TLC檢測，硅膠，乙酸乙酯/已烷(1∶1)，用UV和鉬酸鈰銨顯色，Rf0.44)合并，并蒸發(fā)，得到1.18g(88%)標(biāo)題化合物，m.p.101-3℃，[α]D＝-70.0°(c＝1.5，CHCl3)。
元素分析C15H15NO3(269.3)計(jì)算值C，71.36;H，5.61;N，5.20;
H2O 0.00實(shí)測值C，71.26;H，5.61;N，5.24;
H2O 0.02(KF)將標(biāo)題酰亞胺化合物按實(shí)施例27所述氫化成相應(yīng)的六氫化合物并用所得化合物按實(shí)施例1所述制備醛化合物。
實(shí)施例29(S)-(-)-α-甲基芐基馬來酰亞胺物料 F.W. 摩爾數(shù) 當(dāng)量數(shù) 用量馬來酰胺酸*219.24 0.245 1.0 53.8gHMDS**161.40 0.758 3.1 160.0ml乙腈 -- -- -- 1500ml＊(S)-(-)-α-甲基芐基馬來酰胺酸＊＊1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和熱電偶的2000ml三頸瓶中，加入53.8g實(shí)施例27A的馬來酰胺酸、1500ml乙腈和160mlHMDS。
將上述溶液回流48小時(shí)。經(jīng)HPLC分析，起始原料馬來酰胺酸消失，由此判斷反應(yīng)完成。
將粉紅色反應(yīng)溶液冷卻至室溫并真空除去乙腈。將所得油狀物溶于乙酸乙酯(500ml)中并先后用50ml 1N鹽酸和100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)富集層用飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去乙酸乙酯，得到36.0g(72.9%摩爾產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并真空除去乙腈，得到紫紅色油狀物。向油狀物中加入乙醇(50ml)和1N鹽酸(50ml)并將溶液在45℃下攪拌10分鐘。真空除去乙醇并用二氯甲烷(100ml)萃取該紫紅色溶液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(50ml)和鹽水(50ml)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。真空除去二氯甲烷，得到深紫紅色油狀物(13.09g，63.8%摩爾產(chǎn)率)。將該油狀物用硅膠墊純化經(jīng)已烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物(10.71g，52.2%摩爾產(chǎn)率)，為淡棕色油狀物。
用本標(biāo)題化合物制備實(shí)施例27和28的化合物。
實(shí)施例30[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛A.(S)-1-[2-(乙酰氧基)-1-苯基乙基]-2，5-二氫-1H-吡咯-2，5-二酮 將1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲(0.745g，3.65mmol)加入(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(0.5g，3.65mmol)的四氫呋喃(10ml，從鈉/二苯酮中蒸出)溶液中。將混合物回流1小時(shí)，有沉淀生成。加入馬來酐(0.376g，3.83mmol)并將混合物回流0.5小時(shí)。向冷卻的混合物中加入水(66μl，3.65mmol)并攪拌30分鐘，形成下式的中間體 該中間體不從反應(yīng)混合物中分離出來。直接加入四丁基氟化銨(TBAF·3H2O，0.115g，0.365mmol)、乙酐(AC2O)(3.44ml，36.5mmol)和TEA(3.0ml，21.9mmol)并將混合物回流2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(15ml)并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用水(2×50ml)、5%碳酸氫鈉溶液(50ml)和鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.88g黑色油狀物。將該油狀物在真空(約0.3mm)和110-30℃加熱溫度下經(jīng)Kugalrohr蒸餾，得到標(biāo)題化合物，得到0.79g無色油狀物(83%)。TLC分析(硅膠，乙酸乙酯/已烷(7∶3)，用UV和高錳酸鉀顯色)表明，產(chǎn)物點(diǎn)的Rf值為0.60。
元素分析C14H13NO4(259.26)計(jì)算值C，64.86;H，5.05;N，5.40;
實(shí)測值C，65.15;H，5.05;N，5.31;
H2O 0.00(KF)B.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-2-[2-(乙酰氧基)-1-苯基乙基]-3a，4，7，7a-四氫-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 在室溫和氬氣氛下，經(jīng)注射器將氯化錫(2.90ml，2.90mmol，1.0M二氯甲烷溶液)加入10ml二氯甲烷中。加入A步驟的化合物(0.5g，1.93mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，然后加入呋喃(0.70ml，9.65mmol)。6小時(shí)后，補(bǔ)加0.70ml呋喃并將混合物攪拌過夜?；旌衔镒兂勺厣⒂谐恋砩?。將混合物溶于乙酸乙酯(75ml)/1N鹽酸(25ml)中，過濾除去棕色不溶物。分離各層，乙酸乙酯層用1N鹽酸(25ml)、水(25ml)、5%碳酸氫鈉溶液(25ml)和鹽水(10ml)洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.681g黃色泡沫狀物。
將泡沫狀物溶于30ml溫?zé)峒状贾校尤?g活性炭，攪拌15分鐘，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)，得到0.55g淺色油狀物。將該油狀物用3ml甲醇研制，立即有晶體形成。在0℃下放置1小時(shí)后，過濾晶體，用冷甲醇(2×1ml)洗滌并真空干燥過夜，得到0.47g(75%)標(biāo)題化合物，m.p.117-9℃，[α]D＝+14.5°
(c＝1，CHCl3)。
元素分析C18H17NO5·0.1H2O(MW327.32/329.2)計(jì)算值C，65.67;H，5.27;N，4.25;
H2O 0.57實(shí)測值C，65.75;H，5.07;N，4.43;
H2O 0.57(KF)C.[2(S)，3aα，4β，7β，7aα]-六氫-2-(2-羥基-1-苯基乙基)-4，7-橋氧-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 將B步驟的化合物(0.400g，1.22mM)和5%Pd/C(40mg)在乙酸乙酯(10ml)中攪拌，并向混合物中通氫氣1.2小時(shí)。TLC分析(硅膠，乙酸乙酯/已烷(7∶3)，用UV和高錳酸鉀顯色)表明有B步驟的烯烴和下式的飽和中間體(Rf值為0.44)存在。
用高錳酸鉀顯色時(shí)，烯烴點(diǎn)為陽性，而反應(yīng)混合物中的飽和中間體(在UV下為陽性)點(diǎn)為陰性。向混合物中通氮15分鐘以除去過量氫。催化劑經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯(4×2ml)洗滌。蒸發(fā)濾液，得到油狀物，放置2天后固化，得到飽和中間體(415mg，定量收率)，為白色細(xì)針狀晶體，m.p.96-8℃。
將上述飽和固體中間物(0.360g，1.06mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入碳酸鉀(15mg)并攪拌4小時(shí)。碳酸鉀漸漸溶解。TLC分析(硅膠，乙酸乙酯/已烷(7∶3)，用UV和鉬酸鈰銨顯色)表明，飽和中間體消失，在Rf0.20處出現(xiàn)標(biāo)題化合物點(diǎn)。蒸發(fā)甲醇并將殘余物溶于乙酸乙酯(25ml)中，用1N鹽酸(10ml)、水(10ml)、5%碳酸氫鈉溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.29g殘余物。
將殘余物溶于熱乙酸乙酯(1.5ml)中并在加熱下加入已烷(3ml)。將溶液在室溫下靜置3小時(shí)，在0℃下靜置2小時(shí)。過濾晶體，用冷已烷洗滌，并真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(0.25g，82%)，為白色固體，m.p.118-9℃，[α]D＝-16.0°(c＝1.3，CHCl3)。
元素分析C16H17NO4(MW287.1)
計(jì)算值C，66.89;H，5.96;N，4.88;
實(shí)測值C，66.83;H，6.01;N，5.06;
H2O 0.00(KF)D.[2S-(2α，3aα，4β，7β，7aα)]-2-(八氫-3-氧代-4，7-橋氧異苯并呋喃-1-基)苯甲醛按實(shí)施例1的C和D步驟所述方法制得標(biāo)題苯甲醛化合物，用該化合物按實(shí)施例6所述方法制備實(shí)施例6的終產(chǎn)物。
實(shí)施例30A(S)-1-[2-(乙酰氧基)-1-苯基乙基]-2，5-二氫-1H-吡咯-2，5-二酮(另一種合成方法)A.
在攪拌和氬氣氛下，向(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(500mg，3.65mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入馬來酐(358mg，3.65mmol)。立即形成沉淀但1小時(shí)后又溶解。將混合物攪拌過夜。TLC分析[硅膠，乙酸乙酯/乙酸(95∶5)]顯示兩個(gè)點(diǎn)，Rf0.34處為產(chǎn)物，另一點(diǎn)Rf值較小，為0.09。使四氫呋喃蒸發(fā)，將殘余物溶于6ml熱二氯甲烷中。熱混合物中幾乎立即有晶體生成，將其在5℃下靜置2小時(shí)。過濾晶體，用冷二氯甲烷洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(600mg，70%)，m.p.131-2℃。
B.
在攪拌下，向A步驟的酰胺酸(2.5g，11.4mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入乙酐(5.38ml，57.1mmol)和三乙胺(7.94ml，57.1mmol)。將混合物在85℃的油浴中回流2.5小時(shí)[TLC硅膠，乙酸乙酯/乙酸(95∶5)，SM的Rf值為0.34，產(chǎn)物的Rf值為0.71;SM消失，形成酸酐中間體(Rf0.41)，后者隨反應(yīng)進(jìn)行而消失，生成產(chǎn)物]。
將混合物冷卻至室溫，加入20ml水并攪拌1小時(shí)，水解所有的酸酐。將混合物溶于125ml乙酸乙酯中，用1N鹽酸(50ml)、水(50ml)、5%碳酸氫鈉溶液(50ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到2.83g黑色油狀物。
將該油狀物用硅膠色譜法純化(50×160mm，用500ml 10%乙酸乙酯/己烷和500ml 20%乙酸乙酯/已烷洗脫)，每級分收集40ml。合并含純產(chǎn)物的級分[TLC硅膠，乙酸乙酯/已烷(4∶6)，Rf0.37]并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.01g，69%)，為淺色油狀物。
實(shí)施例31[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-2`-基]甲基]苯丙酸鎂鹽(2∶1)在40℃下，將實(shí)施例6的化合物(3.0g，6.82mmol)溶于50ml甲醇中，并在氬氣氛下，將該溫?zé)岬娜芤簝A入氧化鎂(0.504g，12.5mmol)在50ml水中的預(yù)熱至40℃并且機(jī)械攪拌下的漿狀物中。向反應(yīng)混合物中加入甲醇(50ml)。懸浮液的pH值為6。保持混合物的溫度為40℃?；旌衔锏膒H值在15分鐘內(nèi)升至9.5。撤去熱浴攪拌15分鐘后，將混合物經(jīng)膜濾器(0.45μm Rainin尼龍-66濾器)過濾。用15ml甲醇/水(2∶1)混合物洗滌濾餅，并在35℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀使溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物重新溶于15ml甲醇中并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物進(jìn)一步真空干燥過夜，得到3.03g(97.4%)標(biāo)題鎂鹽化合物。m.p.142-45℃，[α]D＝+8.1°(c＝1，CH3OH)。
元素分析(C25H31N2O5)2Mg·0.97 H2O;MW 903.38/920.81計(jì)算值C，65.21;H，7.00;N，6.09;
Mg，2.64;H2O，1.90實(shí)測值C，65.07;H，7.03;N，5.92;
Mg，2.80;H2O 1.90(KF)
權(quán)利要求
1.下式結(jié)構(gòu)的化合物及其所有立體異構(gòu)體 其中R5為-CHO或-CH=CH-CO2R6，其中R6為H或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物以基本上純的對映體形式存在。
3.下式結(jié)構(gòu)的羧酸中間體的制備方法 該方法包含提供下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求1中所定義的醛 并將上述的醛用膦酸、膦酸單酯或膦酸二酯、或下式結(jié)構(gòu)的丙二酸單烷基酯的鎂鹽(其中Ra為低級烷基)處理， 形成下式結(jié)構(gòu)的酯; 并將上述的酯在氫化催化劑的存在下用氫氣處理使之進(jìn)行氫化反應(yīng)，形成所述羧酸中間體。
4.權(quán)利要求3中所定義的方法，其中使所述醛與下述結(jié)構(gòu)的三烷基膦酸酯(其中烷基和烷基′可相同或不同)進(jìn)行Horner-Emmons反應(yīng)， 所述的Horner-Emmons反應(yīng)是在下述的一種堿存在下進(jìn)行的，所述的堿是1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或Hunig′s堿以及堿金屬鹽或堿土金屬鹽;或者所述醛與膦酸酯的Horner-Emmons反應(yīng)是在氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或叔戊酸鉀的存在下進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求3中所定義的方法，其中起始醛是基本上純的對映體形式。
6.下式結(jié)構(gòu)的羧酸中間體的制備方法 該方法包含提供下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求1中所定義的醛; 將上述的醛在弱堿存在下用丙二酸處理，形成下式的酸; 在酸催化劑的存在下，通過用鏈烷醇處理所述酸將其酯化，形成下式的酯; 及在氫化催化劑存在下，通過用氫氣處理所述酯使其進(jìn)行氫化反應(yīng)，形成所述的羧酸中間體。
7.權(quán)利要求6中所定義的方法，其中所述醛與丙二酸的反應(yīng)是在吡啶、二甲基吡啶或可力丁以及催化量的哌啶的存在下進(jìn)行的，并且所述酸的酯化是在強(qiáng)酸催化劑(它可為硫酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸)的存在下進(jìn)行的。
8.下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求1中所定義的酯中間體的制備方法， 該方法包含提供下式結(jié)構(gòu)的醛; 在堿存在下通過將上述醛用下式結(jié)構(gòu)的膦酸酯 (其中烷基和烷基′可相同或不同)處理，使其進(jìn)行Horner-Emmons反應(yīng)，形成酯中間體。
9.下列各式結(jié)構(gòu)的化合物及其所有立體異構(gòu)體 其中R7為芳基或低級烷基;R8為H、芳基或低級烷基;R9為H、OH或低級烷基。
10.下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求9中所定義的醇-酰胺的制備方法， 其中R7為芳基或低級烷基;R8為H、芳基或低級烷基;和R9為H、OH或低級烷基。該方法包含提供下式結(jié)構(gòu)的酰亞胺; 將所述酰亞胺與下式結(jié)構(gòu)的金屬化的芳基化合物(其中M為MgBr2或Li)反應(yīng); 形成下式結(jié)構(gòu)的半酰胺醇; 還原上述醇，形成如上定義的醇-酰胺。
11.權(quán)利要求10中所定義的方法，其中(1)R9為OH，并將所述酰亞胺與烷基-或芳基鎂鹵化物和下式的格利雅試劑反應(yīng) (2)將所述酰亞胺與烷基鋰化合物RaLi(其中Ra為低級烷基)和下式的芳基鋰化合物反應(yīng)， 形成半-酰胺醇。
12.下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求1中所定義的醛的制備方法， 該方法包含提供下式結(jié)構(gòu)的胺， 其中R7為芳基或低級烷基;R8為H、芳基或低級烷基;和R9為H、OH或低級烷基;將所述胺與下式結(jié)構(gòu)的酸酐反應(yīng)， 形成下式結(jié)構(gòu)的酰亞胺; 使所述酰亞胺進(jìn)行格利雅反應(yīng)，即將其(1)用C2H5MgCl或C2H5MgBr(其中R9為OH)和下式結(jié)構(gòu)的芳基格利雅試劑處理， (2)或者用RaLi(其中R9≠OH)和下式的芳基鋰化合物處理， 形成下式結(jié)構(gòu)的化合物; 用還原劑處理上述化合物，形成下式結(jié)構(gòu)的化合物; 并將上述醇用任選的堿處理，然后用酸處理，形成所述的中間體醛。
13.權(quán)利要求1中所定義的醛的制備方法，該方法包含提供下式結(jié)構(gòu)的酰胺; (a)通過在甲苯中加熱所述酰胺，使其進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)，形成下式結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯， 將所述內(nèi)酯用強(qiáng)堿水溶液處理，形成下式結(jié)構(gòu)的金屬鹽， (b)用NaOH處理上述酰胺，以形成上述金屬鹽;用強(qiáng)酸處理所述金屬鹽以形成基本上為單一對映體的所述醛。
14.下式結(jié)構(gòu)噁唑酸的制備方法， 其中R1為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、或下列各式的酰胺基團(tuán) 其中t為1-12，Ra為低級烷基、芳基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R2為氫、低級烷基、芳基、或芳烷基;或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成只含有唯一N雜原子的5-8元環(huán);該方法包含提供如權(quán)利要求1中所定義的醛;將所述醛用一種膦酸酯處理，形成下式結(jié)構(gòu)的酯; 將所形成的酯氫化，形成下式結(jié)構(gòu)的羧酸; 并用所形成的羧酸制備上述的噁唑酸。
15.下式結(jié)構(gòu)的噁唑酸的制備方法， 其中R1為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、或下列各式的酰胺基團(tuán) 其中t為1-12，Ra為低級烷基、芳基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R2為氫、低級烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2與它們所連接的N原子一起形成只含有唯一N雜原子的5-8元環(huán);該方法包含提供如權(quán)利要求1中所定義的醛;將所述醛在吡啶和催化量哌啶的存在下用丙二酸處理，形成下式結(jié)構(gòu)的酸內(nèi)酯; 通過將其與鏈烷醇反應(yīng)，酯化所形成的酸，形成相應(yīng)的酯;氫化所形成的酯，形成下式結(jié)構(gòu)的羧酸; 并用所形成的羧酸制備上述的噁唑酸。
16.權(quán)利要求15中所定義的方法，其中將所述羧酸在草酰氯的存在下與下式結(jié)構(gòu)的胺偶聯(lián)， 形成下式結(jié)構(gòu)的酯; 將所述酯與甲磺酰氯反應(yīng)，形成相應(yīng)的甲磺酸酯;用三乙胺處理所述甲磺酸酯，形成下式結(jié)構(gòu)的噁唑啉; 在DBU存在下通過用溴化銅處理所述噁唑啉，使其氧化為下式結(jié)構(gòu)的噁唑; 和將所得酯水解成相應(yīng)的酸。
17.權(quán)利要求14中所定義的方法，其中將所述羧酸在草酰氯的存在下與下式結(jié)構(gòu)的胺偶聯(lián)， 形成下式結(jié)構(gòu)的酯; 將所述酯與甲磺酰氯反應(yīng)，形成相應(yīng)的甲磺酸酯;用三乙胺處理所述甲磺酸酯，形成下式結(jié)構(gòu)的噁唑啉; 在DBU存在下通過用溴化銅處理所述噁唑啉，使其氧化為下式結(jié)構(gòu)的噁唑; 和將所得酯水解成相應(yīng)的酸。
18.下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求9中所定義的酰亞胺中間體的制備方法， 該方法包含在胺堿存在下，使下式的酸酐化合物 與下式的胺反應(yīng)， 形成下式結(jié)構(gòu)的化合物; 在還原催化劑存在下通過使上述化合物與氫氣反應(yīng)將其還原為下式結(jié)構(gòu)的化合物; 和加熱除去水和胺，形成酰亞胺中間體。
19.下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求9中所定義的酰亞胺中間體的制備方法， 該方法包含將下式的馬來酐 與下式的胺反應(yīng)， 形成下式結(jié)構(gòu)的酰亞胺; 在路易斯酸存在下將上述酰亞胺與呋喃反應(yīng)，形成下式結(jié)構(gòu)的酰亞胺; 和在還原催化劑的存在下通過使所述酰亞胺與氫氣反應(yīng)，將其還原為所述酰亞胺中間體。
20.下式結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求9中所定義的酰亞胺中間體的制備方法， 該方法包含用呋喃處理下式結(jié)構(gòu)的酯化合物 形成下式化合物; 將上式化合物在甲醇中用堿金屬碳酸鹽處理，形成下式結(jié)構(gòu)的醇; 并將所述醇在過渡金屬催化劑的存在下用H2處理，形成所述酰亞胺中間體。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備下式結(jié)構(gòu)的羧酸中間體的方法，該羧酸中間體可用于制備最終的抗血栓形成和抗血管痙攣的化合物。
文檔編號C07D491/18GK1098102SQ9410619
公開日1995年2月1日 申請日期1994年5月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月27日
發(fā)明者M·A·波斯, P·D·彭西格勞, 王少鵬, J·K·托塔希爾, J·星, R·H·米勒 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司