專利名稱：維生素d化合物和這些化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的維生素D化合物、這些化合物的制備方法及其在藥物療法和化妝品中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及有價(jià)值的新的中間體。
通常知道，維生素D化合物或維生素D的相關(guān)化合物(“維生素D化合物”)具有很強(qiáng)的生物活性，可以用在鈣代謝問(wèn)題起作用的所有情形里。幾年之前發(fā)現(xiàn)，各種活性維生素D化合物還有其它的藥物治療活性，可以成功地用來(lái)例如治療某些皮膚病和骨病，用于化妝品和治療與細(xì)胞分化、細(xì)胞增生或免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病，包括糖尿病、高血壓和發(fā)炎性病癥，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘。此外，這些化合物還可作為獸醫(yī)用藥以及用于診斷。
可用于上述用途的維生素D化合物是羥基化的維生素D化合物，特別是在1α-、24-和/或25-位上羥基化的維生素D化合物。在活性維生素D化合物領(lǐng)域中的最新發(fā)展是19-去甲-維生素D化合物(EP-A-0387077)和C18-改性的維生素D化合物(EP-A-0521550)，最好也在1α-位并任選地在C17-側(cè)鏈處羥基化。已經(jīng)提出對(duì)C17-側(cè)鏈的其它改性，其目的也是為了改進(jìn)所要的活性和減小有害的副作用。C17-側(cè)鏈的改性的實(shí)例是鏈伸長(zhǎng)(同系化合物)，22-氧雜改性，氟取代，環(huán)氧基團(tuán)(例如WO 92/21695)等。此外，在文獻(xiàn)中，例如在WO87/00834(用于治療異常的細(xì)胞分化和增生)和Farach-Carson等人的文章(Endocrinology 1991，129，1876-84)中，還公開了某些24-環(huán)丙基改性的維生素D化合物。但是一般來(lái)說(shuō)，上述的C17-側(cè)鏈改性的維生素D化合物，就其選擇性活性而言(即，具有所要的有利活性而無(wú)不利的副作用)，仍然不完全令人滿意。
另外，這些C17-側(cè)鏈改性的維生素D化合物的可得到性常常不足，或者是無(wú)吸引力的。例如，上述Farach-Carson等人公開的維生素D化合物的制備是非常麻煩，而在以上WO 87/00834中敘述的C17-側(cè)鏈的形成也需要各種繁鎖的合成步驟，并且用一種不容易得到的酮作為合成原料。就此而言，需要有易得到的C17-側(cè)鏈改性的維生素D化合物。實(shí)際上，制備這種維生素D化合物的兩種起始化合物必須容易購(gòu)買或得到，而這種多步制備方法必須以足夠的選擇性和效率達(dá)到預(yù)期的目的。
在Sestelo等人最近的一篇文章中(J.Org.Chem.1993，58，118-123)敘述了一種引人注意的方法，用來(lái)制備某些25，25-雙改性的維生素D3化合物，例如其中的25，25-二甲基被25，25-二環(huán)丙基或25，25-二叔丁基取代的維生素D3化合物。制備這類化合物的目的在于促進(jìn)細(xì)胞分化而又不激發(fā)鈣活性，或者換句話說(shuō)，相對(duì)于血鈣活性的損害提高抗增生性能。由本發(fā)明的實(shí)施例顯然可以看出，與熟知的1α，25-維生素D3(1α，25-二羥維生素D3;1α，25-DHCC)相比，這些已知的化合物確實(shí)顯示出改進(jìn)的細(xì)胞分化活性和相同或略有下降的向鈣性效應(yīng)。但是，這種選擇性活性，特別是相對(duì)于向鈣性效應(yīng)的抗增生活性，仍然不能完全令人滿意。對(duì)于藥劑來(lái)說(shuō)，在所要求的活性與不良的副作用之間有很大的安全系數(shù)顯然是極其重要的。
因此，本發(fā)明的目的是提供新的維生素D化合物，相對(duì)于它們的向鈣性作用(例如高血鈣作用)而言，它們對(duì)于細(xì)胞分化、細(xì)胞增生或免疫系統(tǒng)失調(diào)的藥物治療活性有改進(jìn)。
根據(jù)本發(fā)明，這一目的可以用通式如下的新的維生素D化合物達(dá)到 其中R2是一個(gè)(C1-C3)烷基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧甲基或是一個(gè)(C2-C3)鏈烯基或炔基;R3是一個(gè)支化或非支化的、飽和或不飽和的脂族3-5元烴雙基或氧雜烴雙基，其主鏈上有至少3個(gè)原子，并且可以任意地被一個(gè)或多個(gè)選自環(huán)氧基、氟和羥基的取代基取代;iPr是一個(gè)異丙基;和A和B各自為氫原子或甲基，或者A和B一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基。
上述通式Ⅰ代表的本發(fā)明的新的維生素D化合物是有價(jià)值的物質(zhì)。正如實(shí)施例中的生物結(jié)果所表明的，這些化合物有希望作為生物活性物質(zhì)，可以用在上述的藥物治療適應(yīng)癥中，特別是用于治療皮膚病，例如牛皮癬(以及其它的過(guò)度增生型皮膚病)、濕疹和皮炎，肌病，白血病，乳腺癌和結(jié)腸癌，骨肉瘤，鱗狀上皮細(xì)胞癌，黑瘤，某些免疫失調(diào)，以及移植排異現(xiàn)象。
另外，本發(fā)明的新的維生素D化合物可用來(lái)促進(jìn)傷口愈合，并且可以摻入化妝品組合物中，例如摻入乳膏、洗劑、油膏等中，以便防護(hù)、調(diào)理和/或保護(hù)皮膚，并且改善各種皮膚狀況，例如皺紋、干皮膚、皮膚松弛和皮脂分泌不足等。這種新的維生素D化合物還可用于診斷。
優(yōu)選一種具有上述通式Ⅰ的維生素D化合物，其中R2具有上述意義;R3是化學(xué)式如下的雙基-O-CH2-(CH2)n-，-CH2-CH2-(CH2)n-，-CH＝CH(CH2)n-或-CH2-CH2-CH(CH3)-，其中n是1或2;A和B是氫原子，或是一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基。
非常合適的本發(fā)明的維生素D化合物的實(shí)例是上述通式Ⅰ的維生素D，其中R2是甲基、乙基或乙烯基;R3是三亞甲基或四亞甲基;A和B是氫原子，或是一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基;這是因?yàn)檫@樣的化合物具有極其有利的生物學(xué)性質(zhì)。
以上的本發(fā)明新的維生素D化合物容易由易得到的起始物制備。具體地說(shuō)，所要的C25-構(gòu)型，即在C25上連接著合適的取代基，容易由易得到的酯化合物出發(fā)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明還涉及制備上述定義的通式Ⅰ的維生素D化合物的方法，根據(jù)本發(fā)明，該方法的特點(diǎn)在于，用一種通式Ⅲ的有機(jī)金屬化合物與通式Ⅸ的一種酯類化合物反應(yīng)，隨后去保護(hù)，
其中iPr是一個(gè)異丙基，X是Cl、Br或I，M是選自Li和Mg的一種金屬，P根據(jù)M的價(jià)數(shù)是0或1;
其中R2、R3、A和B的意義同前，R1是一個(gè)被保護(hù)羥基，R4是一個(gè)(C1-C6)烷基。
按照一種同樣吸引人的方式，可以先將C17-鍘鏈定型。因此，本發(fā)明還涉及一種制備上述維生素D化合物的方法，根據(jù)本發(fā)明，該方法的特征在于，用通式Ⅱ的一種酯類化合物與通式Ⅲ的有機(jī)金屬化合物反應(yīng) 其中R2、R3和R4的意義同前，R5是一個(gè)任意被保護(hù)的羥基;
其中各符號(hào)的意義同前;隨后將所得的通式為Ⅳ的茚烷化合物去保護(hù)(如果R5是被護(hù)羥基)，接著氧化成相應(yīng)的通式Ⅴ的茚烷-4-酮化合物 如果需要，在羥基被保護(hù)之后，對(duì)式Ⅴ化合物進(jìn)行以下轉(zhuǎn)化，然后去保護(hù)(a)用通式Ⅵ的維悌希試劑轉(zhuǎn)化
其中R1是一個(gè)被護(hù)羥基，其它符號(hào)意義同上;或(b)在烯醇型羥基的烯醇化和衍生作用之后，用通式Ⅶ的烯炔化合物轉(zhuǎn)化， 其中R1具有以上含義，隨后進(jìn)行氫化和異構(gòu)化，以得到通式Ⅰ的化合物(其中A和B一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基)。
以上中間體中的羥基可以通過(guò)與合適的酯化或醚化劑反應(yīng)而被保護(hù)。合適的酯化劑是有2-5個(gè)碳原子的氯甲酸烷基酯，或是有1-4個(gè)碳原子的芳族羧酸或飽和的脂族羧酸(例如苯甲酸)，或是適合于酯化反應(yīng)的這類酸的衍生物。為了以醚的形式保護(hù)羥基，原則上已知用于此用途的任何醚化劑都是合適的，例如三烷基甲硅烷基咪唑、三烷基鹵硅烷、三烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯、二苯基烷基鹵硅烷，或二苯基烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，或是它們的衍生物，其中的烷基有1-6個(gè)碳原子。
特別適合這一用途的是三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)氯硅烷、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，或是三甲基甲硅烷基咪唑，因?yàn)檫@些醚化劑容易與欲被保護(hù)的羥基反應(yīng)以形成醚功能基，它一方面在所考慮的反應(yīng)條件下足夠穩(wěn)定，但另一方面又容易除掉(去保護(hù))以恢復(fù)成原來(lái)的羥基;優(yōu)選叔丁基二甲基氯硅烷或三氟甲烷磺酸酯，因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)叔丁基二甲基甲硅烷基作為保護(hù)基非常合適。
烯醇型羥基最好通過(guò)與N-苯基三氟磺酰亞胺反應(yīng)，衍生得到三氟甲烷磺酸酯。
式Ⅱ的起始化合物可以方便地通過(guò)易得到的物質(zhì)制備，例如，具有上述定義的優(yōu)選的C17-側(cè)鏈的維生素D化合物合成如下
在本發(fā)明的維生素D化合物中引入C18改性(R2)可以方便地按照上述EP-A-0521550所述進(jìn)行。
上述通式Ⅲ中的有機(jī)金屬化合物的合適實(shí)例是鋰化合物(例如異丙基鋰)和格氏試劑(例如氯化異丙基鎂及相應(yīng)的溴化物)。
上面列出的通式Ⅸ的中間體酯化合物是新化合物。因此本發(fā)明也涉及這種中間體以及制備這種化合物的方法。
通式Ⅸ中A和B一起形成一個(gè)亞甲基的酯類化合物可以方便地通過(guò)通式(Ⅷ)的酯與通式(Ⅶ)的烯炔化合物反應(yīng)，隨后氫化和異構(gòu)化來(lái)制得 其中R2、R3和R4的意義同前，R5是一個(gè)衍生的羥基， 其中R1的意義同前。
此反應(yīng)最好分兩步進(jìn)行，即，先將各組分在有機(jī)堿(例如三乙胺)和鉑催化劑(例如(PPh3)2PdCl2)存在下反應(yīng)，隨后將得到的產(chǎn)物在合適的催化劑(例如Lindiar催化劑，它是鉛中毒的Pd/CaCO)3存在下加氫氫化，接著將得到的前維生素構(gòu)型異構(gòu)化，得到通式Ⅸ的維生素結(jié)構(gòu)。
或者是，上述的通式Ⅸ的酯化合物可以很容易地利用通式Ⅹ或Ⅺ的改性的Windaus Grundmann酮與維悌希試劑按以下反應(yīng)制得 上述各化學(xué)式中的符號(hào)的定義同上。
上面列出的通式Ⅴ的中間體茚烷-4-酮化合物是新化合物。因此，本發(fā)明還涉及這種中間體和制備這種化合物的方法，即，將上面定義的通式Ⅳ的茚烷化合物用氧化劑氧化，氧化劑最好是選自含鉻氧化劑，例如氯鉻酸吡啶鎓或重鉻酸吡啶鎓，以及四氧化釕。
上面列出的通式Ⅳ中間體茚烷化合物也是新化合物。因此，本發(fā)明除了這種中間體之外，還涉及制備這種化合物的方法，即，使上面定義的通式Ⅱ化合物與同樣是上面定義的通式Ⅲ的金屬有機(jī)化合物在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
為了改善本發(fā)明的新的維生素D化合物對(duì)于上述藥物治療適應(yīng)癥的可應(yīng)用性，經(jīng)常將這些化合物加工成藥劑組合物，其中含有作為活性組分的有效數(shù)量的維生素D化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)。這種組合物可以制成劑量單位的形式用于口服、局部(皮膚)服用或非腸道服用，每劑量單位中含約0.1微克到約0.1毫克的活性組分。
一種用于診斷的組合物中，除了本發(fā)明的維生素D化合物之外，還可以含有一種相容和無(wú)毒性的載體，以及/或至少一種輔助物質(zhì)。
一種化妝品組合物中，除了有效數(shù)量的本發(fā)明的維生素D化合物(在劑量單位形式中，每劑量單位含約0.01微克至0.1毫克)之外，還可以含有一種化妝品可接受的無(wú)毒性的載體，以及/或至少一種輔助物質(zhì)。
最后，本發(fā)明涉及一種治療和預(yù)防溫血生物的多種病癥的方法，包括自身免疫疾病(包括糖尿病)、痤瘡、脫發(fā)、皮膚老化(包括光致老化)、免疫系統(tǒng)失調(diào)、炎癥(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘)以及與反常的細(xì)胞分化和/或增生有關(guān)的疾病，此方法是用對(duì)預(yù)定目的有效數(shù)量的上述定義的藥物組合物對(duì)生物體施藥或治療。這類疾病的實(shí)例是牛皮癬和其它的過(guò)度增生性皮膚病。
本發(fā)明還涉及用以上的藥物組合物治療固體癌、皮癌和血癌，特別是白血病之類的血癌、乳腺癌、以及諸如黑瘤和鱗狀上皮細(xì)胞癌之類的皮癌。
上面定義的化妝品組合物具體包括乳膏、洗劑、油膏、脂質(zhì)體和凝膠，它們可以用來(lái)預(yù)防和治療多種皮膚病，例如皮膚堅(jiān)實(shí)性或質(zhì)地不適當(dāng)、皮膚水化不足、起皺、皮膚老化和皮脂分泌不足。
現(xiàn)在將參照以下的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的敘述。
實(shí)施例Ⅰ維生素酯的制備反應(yīng)式 Tf＝三氟甲烷磺酸基TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(a)三苯膦(6.5克)和咪唑(4.8克)加到二醇(1)(5.0克)在四氫呋喃(100毫升)的溶液中。將此懸浮液冷卻到-20℃，分批加入I2(6.28克)。攪拌15分鐘之后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?5分鐘，冷卻至0℃，倒入飽和的NaHCO3水溶液(50毫升)中。用乙醚萃取此混合物，萃取物和飽和的Na2S2O3水溶液和水洗，干燥并過(guò)濾。濃縮后形成殘余物，用閃蒸色譜(8%乙酸乙酯/己烷)純化，得到7.32克碘化物(2)。在從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后，該產(chǎn)物的熔點(diǎn)為51℃;用NMR和元素分析法鑒定。
(b)將重鉻酸吡啶鎓(8.66克)加到化合物(2)(3.99克)在50毫升CH2Cl2的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。加入60毫升乙醚，攪拌所形成的懸浮液15分鐘，經(jīng)硅膠過(guò)濾。該濾液用鹽水洗，干燥，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)閃蒸色譜(10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所要的碘代酮(3)，產(chǎn)量3.57克;自乙醚/己烷中重結(jié)晶熔點(diǎn)65℃。用NMR和元素分析法鑒定。
(c)二異丙胺鋰通過(guò)將二異丙基胺(3.9毫摩爾)加到正丁基鋰在己烷(3.5毫摩爾在1.43毫升中)中的冷卻(-78℃)的溶液里來(lái)制備。在攪拌10分鐘后，該混合物用四氫呋喃(4毫升)稀釋，在0℃下攪拌30分鐘，冷卻到-78℃。緩慢加入酮(3)(1.0克)在14毫升四氫呋喃中的溶液，接著加入N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(1.225克)在4毫升四氫呋喃中的溶液。將該溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)。在溫?zé)嶂?℃之后，加入幾滴甲醇和水使反應(yīng)驟停。濃縮后得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷(30毫升)將其稀釋，用鹽水洗，干燥，過(guò)濾并濃縮。用閃蒸色譜法(2%乙酸乙酯/己烷)將形成的殘余物純化，得到無(wú)色油狀的1.29克的碘代三氟甲烷磺酸酯(4)，用NMR和元素分析法鑒定。
(d)將CuI(201毫克)和Zn(161毫克)在乙醇/水(6毫升，7∶3，脫氧)中的懸浮液超聲5分鐘。依次加入丙烯酸甲酯(637微升，新鮮蒸餾的)和碘化物(4)(160毫克)在乙醇/水(1毫升，7∶3)中的溶液，將所形成的混合物超聲40分鐘。用乙醚(15毫升)稀釋，過(guò)濾得到溶液，用鹽水洗該溶液。用乙醚(30毫升)萃取水相，將合并的有機(jī)萃取液干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物經(jīng)閃蒸色譜(6%乙酸乙酯/己烷)處理，得到96毫克甲酯(5)(無(wú)色油)。用NMR和元素分析法鑒定。
(e)三氟甲烷磺酸乙烯酯(5)和烯炔(6)之間的鈀催化偶合進(jìn)行如下將烯炔(6)(507毫克)、三氟甲烷磺酸酯(5)(500毫克)、(C2H5)3N(4.85毫摩爾)和(Ph3P)2PdCl2(16毫克)在21毫升二甲基甲酰胺中的混合物在75℃下加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯/己烷(50毫升，1∶3)稀釋，用鹽水洗。經(jīng)干燥、過(guò)濾和濃縮后得到殘余物，經(jīng)閃蒸色譜(2-4%乙醚/己烷)純化后得到675毫克二烯炔(7)(粘性液體)。用NMR鑒定。
(f)產(chǎn)物(7)用Lindlar催化劑氫化如下向二烯炔(7)(305毫克)在12毫克己烷中的溶液中加入50微升喹啉在10毫升己烷中的溶液(0.2毫升)。加入50毫克事先干燥的Lindlar催化劑，所形成的溶液在大氣壓下暴露在氫氣下。在攪拌8小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮。該殘余物用閃蒸色譜法(1-3%乙醚/己烷)純化，得到295毫克被保護(hù)的前維生素D化合物。
前維生素D化合物異構(gòu)化成維生素D化合物(8)將得到的前維生素D化合物(295毫克)溶在15毫升異辛烷中，在暗處回流5小時(shí)。濃縮后得到殘余物，經(jīng)閃蒸色譜(2-4%乙醚/己烷)純化，得到290毫克化合物(8)。該產(chǎn)物用1H-NMR。13C-NMR和元素分析鑒定。
1H-NMR(δ，CDCl3)6.24和6.02(d，2H)，5.18(m，1H)，4.87(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，1H)，3.67(s，3H)，0.93(d，3H)，0.88(s，18H)，0.53(s，3H)，0.07(s，12H).
13C-NMR(δ，CDCl3)173.1，148.4，141.0，135.0，132.2，118.0，111.2，72.1，67.5，56.3，51.3，46.0，45.7，44.8，40.6，35.8，35.3，34.4，31.5，28.8，27.6，25.8，25.7，23.4，22.6，22.1，21.5，18.7，18.1，18.0，14.0，11.9，-4.8，-4.8，-4.9，-5.2.
元素分析C30H66O4Si2的計(jì)算值C，70.75;H，10.62。實(shí)驗(yàn)值C，70.42;H，10.43。
按照相應(yīng)的方法制得以下的酯化合物通式
化合物(9)這種24-同系化合物是在上述步驟(a)中用化合物(1)的一種具有1-甲基-3-羥丙基側(cè)鏈的同系物作為起始物、在步驟(d)中用丙烯酸乙酯作為烯烴制得的。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.08(s，12H)，0.52(s，3H)，0.87(s，18H)，0.90(d，3H)，1.25(t，3H)，4.11(q，2H)，4.20(m，1H)，4.37(m，1H)，4.87(d，1H)，5.18(d，1H)，6.01(d，1H)，6.24(d，1H).
化合物(10)這種18-同系化合物是在上述步驟(a)中用化合物(1)的一種同系物作為起始物制得的，該同系物按照公開的歐洲專利申請(qǐng)521550中所述制備[化合物編號(hào)(64)]。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.87(s，6H)，0.88(t，3H)，1.01(d，3H)，1.25(t，3H)，1.98(t，1H)，2.25(m，2H)，2.44(dd，1H)，4.13(q，2H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.86(s，1H)，5.17(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H).
實(shí)施例Ⅱ由維生素酯制備維生素D化合物反應(yīng)式
化合物(11)制備如下將2-氯丙烷(摩爾量過(guò)剩)與鋰回流過(guò)夜，制備異丙基鋰的己烷溶液(按化合物(8)計(jì)算過(guò)量)。將此溶液逐滴加到化合物(8)(50毫克)在3毫升四氫呋喃中的冷卻的溶液(-78℃)里。令反應(yīng)混合物溫度升至-40℃，加幾滴水使反應(yīng)聚停。用乙醚稀釋形成的溶液，用鹽水洗，干燥，過(guò)濾并濃縮。將濃縮物經(jīng)過(guò)閃蒸色譜柱(2%乙醚/己烷)過(guò)濾，得到46毫克產(chǎn)物，將其溶在7毫升四氫呋喃中，在暗處和室溫下與氟化四丁銨在四氫呋喃中的溶液(0.36毫摩爾在0.36毫升中)一起攪拌24小時(shí)。濃縮得到殘余物，將其用乙酸乙酯(20毫升)稀釋、干燥、過(guò)濾、濃縮，經(jīng)閃蒸色譜(60%乙酸乙酯/己烷)得到23毫克所要的化合物(11)，為白色固體。
1H-NMR(δ，CD3OD)0.55(s，3H)，0.90(m，15H)，2.22(dd，1H)，2.48(dd，1H)，2.83(dd，1H)，4.09(m，1H)，4.31(t，1H)，4.86(br-d，1H)，5.25(b，1H)，6.05(d，1H)，6.29(d，1H).
用相應(yīng)的方式制備以下的維生素D化合物
通式
化合物(12)1H-NMR(δ，CDCl3)0.84(t，3H)，0.95(m，12H)，1.00(d，3H)，2.32(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.83(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.44(m，1H)，5.01(b，1H)，5.33(b，1H)，6.01(d，1H)，6.39(d，1H).
化合物(13)1H-NMR(δ，CD3OD)0.53(s，3H)，0.90(m，12H)，2.22(dd，1H)，2.48(dd，1H)，2.83(dd，1H)，4.09(m，1H)，4.31(t，1H)，4.86(b，1H)，5.25(b，1H)，6.05(d，1H)，6.29(d，1H).
實(shí)施例Ⅲ制備1-(1-甲基-5-羥基-5，5-二異丙基-戊基)茚烷醇-4-(15)反應(yīng)式
(a)起始化合物(1)按實(shí)施例Ⅰ(a)中所述轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的碘化物(2)。
(b)用丙烯酸乙酯作為烯烴，用實(shí)施例Ⅰ(d)中所述的相應(yīng)方式將得到的化合物(2)轉(zhuǎn)化成酯化合物(14)。
(c)按照實(shí)施例Ⅱ中所述的相應(yīng)方式，利用與過(guò)量的異丙基鋰的反應(yīng)，將酯化合物(14)轉(zhuǎn)化成化合物(15)。產(chǎn)物用1H-NMR鑒定。
用相應(yīng)的方式制備以下化合物通式
產(chǎn)物用1H-NMR鑒定。
實(shí)施例Ⅳ制備1-(1-甲基-5-羥基-5，5-二異丙基-戊基)茚烷酮-4(18)反應(yīng)式
按照實(shí)施例Ⅰ(b)中所述的相應(yīng)方式，使用重鉻酸吡啶作為氧化劑將化合物(15)氧化，得到所要的酮(18)，產(chǎn)率為84%。產(chǎn)物用1H-NMR鑒定。
用相應(yīng)的方式制備以下的酮通式
產(chǎn)物用1H-NMR鑒定。
實(shí)施例Ⅴ由酮(18)制備維生素D化合物(11)反應(yīng)式
注TMS＝三甲硅烷基(a)按照實(shí)施例Ⅰ(c)中所述的相應(yīng)方式進(jìn)行烯醇化，得到化合物(21)，產(chǎn)率為71%。
(b)在三乙胺存在和四氫呋喃作為溶劑的情形下與三甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯在回流溫度下反應(yīng)，化合物(22)的產(chǎn)率為80%。
(c)按照在實(shí)施例Ⅰ(e)中所述的相應(yīng)方式進(jìn)行與烯炔(6)的偶合反應(yīng)，得到化合物(23)，產(chǎn)率為94%。
(d)按照實(shí)施例Ⅰ(f)中所述的相應(yīng)方式進(jìn)行最后的反應(yīng)步驟，接著如實(shí)施例Ⅱ中所述，用氟化四丁銨進(jìn)行去保護(hù)(脫甲硅基作用)。得到最后的維生素D化合物(11)，總產(chǎn)率為65%。此產(chǎn)物與根據(jù)實(shí)施例Ⅱ得到的產(chǎn)物相同。
用相應(yīng)的方式制備以下的維生素D化合物。
通式
<
>產(chǎn)物用1H-NMR鑒定。這種維生素D化合物與根據(jù)實(shí)施例Ⅱ制備的相應(yīng)的維生素D相同。
實(shí)施例Ⅵ由酮(21)制備19-去甲-維生素D化合物(25)反應(yīng)式
將1.14克(2毫摩爾)氧化膦(26)在15毫升干燥的四氫呋喃中的溶液冷卻到-78℃。逐滴加入正丁基鋰(Buli)在己烷中的2.5M溶液，直到紅色不再褪掉。然后加入0.8毫升的2.5MBuLi溶液。繼續(xù)攪拌15分鐘，接著逐滴加入0.73克(1.8毫摩爾)酮(21)在5毫升四氫呋喃中的溶液。再攪拌1小時(shí)后，令該溶液溫度達(dá)到0℃，然后加入50毫升飽和的NH4Cl溶液使反應(yīng)驟停。進(jìn)行萃取加工和閃蒸色譜(2%乙酸乙酯在己烷中)，得到被保護(hù)的二烯化合物。與10當(dāng)量的氟化四丁銨(TBAF.3aq)在四氫呋喃(10毫升)中反應(yīng)48小時(shí)進(jìn)行脫甲硅基反應(yīng)，得到化合物(25)，用乙酸乙酯為洗脫液將化合物(25)經(jīng)閃蒸色譜純化，接著自甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶。總產(chǎn)率為53%。用1H-NMR鑒定。
用相應(yīng)的方式制備以下的維生素D化合物通式
產(chǎn)物用1H-NMR鑒定。
實(shí)施例Ⅶ由碘化物(3)制備19-去甲-維生素D化合物(25)反應(yīng)式
(a)將氧化fosfine(26;2.85克)與2×5毫升苯一起共沸蒸發(fā)，然后溶在12.5毫升干燥的四氫呋喃中。在冷卻到-78℃之后，在約5分鐘之內(nèi)加入2毫升(2.5摩爾)正丁基鋰溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后，在25分鐘內(nèi)逐滴加入1.28克碘化物(3)在2.5毫升干燥四氫呋喃中的溶液;用1毫升四氫呋喃淋洗。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后用甲醇使反應(yīng)驟停。在加入飽和的NH4Cl水溶液并貯存過(guò)夜后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行后加工，得到4.0克產(chǎn)物(29)。經(jīng)硅膠柱純化(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶99)，隨后閃蒸色譜純化。和NMR鑒定。
(b)鏈伸長(zhǎng)反應(yīng)進(jìn)行如下將0.51毫摩爾CuI和1.2毫摩爾Zn在4毫升脫氧的乙醇/水(7/3)中的混合物在氬氣下超聲5分鐘。將所得的懸浮液加到在(a)中得到的0.18毫摩爾碘化物(29)和3.6毫摩爾丙烯酸乙酯在1毫升乙醇/水(7/3)的溶液中。將該混合物超聲，直到初始的碘化物消失，過(guò)濾并用乙酸乙酯洗(3×50毫升)。所得的溶液用鹽水洗，干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。用閃蒸色譜法(硅膠;4%乙醚/己烷)得到所要的純的酯(30)。用NMR鑒定。
(c)將2-氯丙烷(摩爾量過(guò)剩)與鋰一起回流，制備異丙基鋰在己烷中的溶液。將此溶液逐滴加入0℃的酯(30)溶液中。在0℃下攪拌1小時(shí)后，加入飽和的NH4Cl水溶液使反應(yīng)驟停。進(jìn)行常規(guī)的后處理步驟，得到被保護(hù)的19-去甲維生素D化合物(31)，產(chǎn)率為90%。用NMR鑒定。
(d)利用加入10當(dāng)量的氟化四丁銨在四氫呋喃中的1摩爾溶液使化合物(31)去保護(hù)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)該混合物，用水反復(fù)洗。干燥和蒸發(fā)至干，得到泡沫狀物質(zhì)，經(jīng)色譜法(硅膠;乙醇/己烷)純化后得到所要的19-去甲-維生素D化合物(25);產(chǎn)率87%。此產(chǎn)物與實(shí)施例Ⅵ的產(chǎn)物相同。
1H-NMR(400MHz)0.57(s，3H，18-CH3)，0.94(m，15H，5×CH3)，2.22(m，1H)，2.48(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.80(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.12(m，1H)，5.86(d，1H)，6.31(d，1H).
13C-NMR143.1，131.2，123.9，115.3，77.4，67.4，67.2，56.6，56.3，45.8，44.7，42.2，40.5，37.2，37.1，36.0，34.6，34.0，33.9，29.0，27.7，23.6，22.3，20.7，18.9，17.7，17.7，17.4，17.3，12.1.
實(shí)施例Ⅷ對(duì)胞內(nèi)維生素D受體的親合性將根據(jù)本發(fā)明的維生素D化合物溶在乙醇中，濃度從10-13到10-7M。用生物分析法測(cè)定對(duì)小牛胸腺胞內(nèi)維生素D受體(VDR)的親合性。在這種分析中，與VDR特異結(jié)合的3H-1α，25-二羥維生素D3被試驗(yàn)的化合物取代。試驗(yàn)化合物11和12尤其具有很強(qiáng)的VDR親合性。高的VDR親合性是生物活性物質(zhì)的標(biāo)志。
實(shí)施例Ⅸ對(duì)維生素D結(jié)合蛋白的親合性維生素D結(jié)合蛋白(DBP)是維生素D的特異載體和它在血液中的代謝產(chǎn)物。維生素D化合物的生物活性取決于它們與DBP的結(jié)合，因?yàn)閷?duì)DBP的強(qiáng)烈結(jié)合會(huì)減小對(duì)VDR的胞內(nèi)接近。對(duì)DBP的結(jié)合還可能影響維生素D衍生物的循環(huán)中的半壽期。弱的結(jié)合劑會(huì)快速代謝，這在局部施藥時(shí)是有利的。
在這一分析中，將DBP與3H-1α，25-二羥維生素D3和1α，25-二羥維生素D3或與本發(fā)明的幾種維生素D化合物一起培育。為此，將該維生素化合物溶解在乙醇中，濃度為10-11到2.5×10-6M。然后計(jì)算結(jié)合的/未結(jié)合的3H-1α，25-二羥維生素D3的百分?jǐn)?shù)。DBP是由人的全血清純化得到的。結(jié)果列在附

圖1中，圖1表示維生素D化合物對(duì)人的維生素D結(jié)合蛋白的結(jié)合情況。1α，25(OH)2D3＝3H-1α，25-二羥維生素D3;●＝1α，25-二羥維生素D3(已知化合物);▲＝化合物11; ＝化合物12。
與已知化合物1α，25-二羥維生素D3相比，化合物12與DBP的結(jié)合相當(dāng)弱?；衔?1是一個(gè)很弱的結(jié)合劑。
實(shí)施例Ⅹ細(xì)胞分化將根據(jù)本發(fā)明的維生素D化合物溶解在乙醇中，濃度為10-12到10-6M，在HL-60分析中試驗(yàn)它們的誘導(dǎo)細(xì)胞分化的能力。在這一分析中，進(jìn)行人類白血病細(xì)胞系HL-60的形貌和生物化學(xué)檢驗(yàn)，以便確定是否發(fā)生了細(xì)胞分化。
用成熟參數(shù)四唑氮藍(lán)(NBT)減少、非特異性酯酶，以及用吉姆薩氏染劑染色后可以見(jiàn)到的超過(guò)髓細(xì)胞階段的成熟細(xì)胞百分?jǐn)?shù)來(lái)表示分化。在與已知的1α，25-二羥維生素D3或本發(fā)明的維生素D化合物一起培育之后，測(cè)定其中含有黑色苯 沉積物的細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。NBT減少的細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)增加表示細(xì)胞分化的增加。
用計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)目法和臺(tái)盼藍(lán)法確定細(xì)胞培養(yǎng)物的增生和活力。在所試驗(yàn)的所有條件下，HL-60培養(yǎng)物中的細(xì)胞都有良好的活力和增生。作為比較，還試驗(yàn)了已知化合物1α，25-二羥維生素D3，以及相應(yīng)的25，25-二環(huán)丙基改性的維生素D化合物(化合物a)和25，25-二叔丁基改性的維生素D化合物(化合物b)。1α，-25-二羥維生素D3、化合物b、化合物a、化合物11和化合物12都誘發(fā)HL-60細(xì)胞的分化和成熟。
化合物11和12誘發(fā)NBT減少的能力比已知的1α，25-二羥維生素D3約強(qiáng)10倍?；衔颽和b在誘發(fā)NBT減少方面比1α，25-二羥維生素D3約強(qiáng)5倍(圖2和3)。在細(xì)胞試驗(yàn)(非特異的酯酶和吉姆薩染劑)中，化合物11尤其是一種好的分化劑。
以上結(jié)果表明，所試驗(yàn)的本發(fā)明維生素D化合物顯示出比已知化合物1α，25-二羥維生素D3更高的細(xì)胞分化活性，而且比已知的維生素D化合物a和b的活性還要高得多。
圖2和圖3(附圖)表示所試驗(yàn)的維生素D化合物對(duì)HL-60系的人類白血病細(xì)胞的分化作用。在兩張圖中●＝1α，25-二羥維生素D3;在圖2中，○是化合物11， 是化合物12;在圖3中，△＝化合物a， ＝化合物b。
實(shí)施例Ⅺ向鈣性效應(yīng)11α，25-二羥維生素D3的最著名的作用是它對(duì)鈣代謝的作用-向鈣性效應(yīng)。向鈣性靶器官是腸、骨和腎。
將本發(fā)明的維生素D化合物溶解在乙醇中，在所謂的Caco-2分析中試驗(yàn)?zāi)c道鈣(Ca)傳輸。在這一分析中，在人類腸癌細(xì)胞系Caco-2的單細(xì)胞層中測(cè)定維生素D誘導(dǎo)流入45Ca2+。此流入量在校正了濃度造成的Ca2+流入后是Ca穿過(guò)腸壁傳輸?shù)牧慷?。已知Caco-2細(xì)胞有維生素D受體。
增加的腸道鈣傳輸可以是導(dǎo)致血鈣含量上升的第一步(最終導(dǎo)致血鈣過(guò)高)。在下面的表A中比較了本發(fā)明的維生素D化合物和已知的1α，25-二羥維生素D3對(duì)腸道Caco-2細(xì)胞培養(yǎng)物的Ca++流入的影響。表中的數(shù)值表示鈣流入的相對(duì)增加(1α，25-二羥維生素D3的值任意地固定在100)。
表A的結(jié)果表明，與1α，25-二羥維生素D3相比，化合物11和12是腸道鈣吸收的較弱的激發(fā)劑。
表
實(shí)施例Ⅻ向鈣性效應(yīng)2與腸和骨一起，腎也是1α，25-二羥維生素D3的主要靶器官之一。腎在體內(nèi)鈣平衡中起重要作用，因?yàn)榧s98%的鈣必須在腎內(nèi)再吸收以防止鈣損失和低鈣血。
將本發(fā)明的維生素D化合物溶解在乙醇中，用兔腎細(xì)胞分析法進(jìn)行試驗(yàn)。在這種分析中，測(cè)定兔腎細(xì)胞單層中45Ca2+的再吸收。借助單克隆抗體，利用連接管的免疫解剖法將細(xì)胞分離。
在下面的表B中比較了本發(fā)明維生素D化合物和已知的1α，25-二羥基維生素D3對(duì)兔腎細(xì)胞培養(yǎng)物中Ca2+的再吸收的影響。表中的數(shù)值以10-9摩爾/平方厘米/小時(shí)為單位表示Ca2+的再吸收的增加。
表B的結(jié)果表明，與化合物b和1α，25-二羥維生素D3本身相比，化合物11和化合物a是腎部鈣再吸收的較弱的激發(fā)劑;化合物11尤其是很弱的激發(fā)劑，在10-9M時(shí)沒(méi)有作用。
表 B
實(shí)施例ⅩⅢ細(xì)胞分化與向鈣性效應(yīng)高度活性的維生素D化合物(例如熟知的1α，25-二羥維生素D3)的問(wèn)題之一是它的向鈣性效應(yīng)，這可能導(dǎo)致中毒性的尿鈣過(guò)高、血鈣過(guò)高和尿石形成。因此，非常需要研制一種具有高度選擇性物質(zhì)作用的化合物。換言之，與1α，25-二羥維生素D3相比?；衔飳?duì)細(xì)胞分化的誘發(fā)與向鈣效應(yīng)(例如激發(fā)腸道Ca傳輸)之間的比例有了改變。
誘導(dǎo)細(xì)胞分化的能力和激發(fā)腸道Ca傳輸之間的比例定義為達(dá)到HL-60細(xì)胞中50%NBT減小時(shí)的濃度與達(dá)到腸道Ca2+傳輸?shù)陌敕逯翟黾訒r(shí)向濃度之比。此比值越小，相對(duì)的細(xì)胞分化能力越高。
結(jié)果列在表C。
表 C
表C表明，與已知化合物1α，25-二羥維生素D3、a及b相比。所試驗(yàn)的本發(fā)明的新的維生素D化合物具有較好的相對(duì)細(xì)胞分化性質(zhì)?；衔?1和12的選擇性作用比1α，25-二羥維生素D3高50倍，比化合物b和a分別高14倍和7倍。這就使得本發(fā)明的新的維生素D化合物非常適合用于希望細(xì)胞分化的場(chǎng)合(例如在過(guò)度增生情況下)。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的一種維生素D化合物 其中R2是一個(gè)(C1-C3)烷基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧甲基或是一個(gè)(C2-C3)鏈烯基或炔基；R3是一個(gè)支化或非支化的、飽和或不飽和的脂族3-5元烴雙基或氧雜烴雙基，其主鏈上有至少3個(gè)原子，并可以任意地被一個(gè)或多個(gè)選自環(huán)氧基、氟和羥基的取代基取代；iPr是一個(gè)異丙基；和A和B各自為氫原子或甲基，或者A和B一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種維生素D化合物，它具有權(quán)利要求1中所示的通式Ⅰ，其中R2具有權(quán)利要求1給出的含義;R3是化學(xué)式如下的雙基-O-CH2-(CH2)n-，-CH2-CH2(CH2)n-，-CH＝CH(CH2)n-或-CH2-CH2-CH(CH3)-，其中n是1或2;A和B是氫原子，或是一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種維生素D化合物，它具有權(quán)利要求1中所示的通式Ⅰ，其中R2是甲基、乙基或乙烯基;R3是三亞甲基或四亞甲基;A和B是氫原子，或是一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1制備維生素D化合物的方法，其特征在于，用通式Ⅸ的一種酯化合物與通式Ⅲ的一種有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，接著去保護(hù); 其中R2、R3、A和B具有權(quán)利要求1給出的含義，R1是一個(gè)被護(hù)羥基，R4是一個(gè)(C1-C6)烷基;其中iPr是一個(gè)異丙基，X是Cl、Br或I，M是選自Li和Mg的一種金屬，P則根據(jù)M的價(jià)數(shù)是0或1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1制備維生素D化合物的方法，其特征在，用通式Ⅱ的一種酯類化合物與通式Ⅲ的一種有機(jī)金屬化合物反應(yīng)， 其中R2和R3具有權(quán)利要求1給出的含義，R5是可任意保護(hù)的羥基，R4的意義與權(quán)利要求4中相同，其中各符號(hào)具有權(quán)利要求4給出的含義;隨后將得到的通式為Ⅳ的茚烷化合物去保護(hù)(如果R5是被護(hù)羥基)，接著氧化成相應(yīng)的通式Ⅴ的茚烷-4-酮化合物， 如果需要，在保護(hù)了羥基之后，對(duì)式Ⅴ化合物進(jìn)行以下轉(zhuǎn)化，然后去保護(hù)(a)用通式Ⅵ的維悌希試劑轉(zhuǎn)化 其中R1是被護(hù)羥基;A和B具有權(quán)利要求1給出的含義;或是(b)在烯醇型羥基烯醇化和衍生作用之后，用通式Ⅶ的烯炔化合物轉(zhuǎn)化 其中R1具有以上含義，隨后進(jìn)行氫化和異構(gòu)化，以得到通式Ⅰ的化合物，其中A和B一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基。
6.一種具有根據(jù)權(quán)利要求4中列出的通式Ⅸ的酯類化合物，其中，R2、R3、A和B具有權(quán)利要求1給出的含義，R1和R4具有權(quán)利要求4中給出的含義。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中定義的通式Ⅸ化合物的一種制備方法，其中A和B一起構(gòu)成一個(gè)亞甲基，其特征在于，使通式Ⅷ的一種酯類化合物與通式Ⅶ的一種烯炔化合物反應(yīng)，接著進(jìn)行氫化和異構(gòu)化; 其中R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，R4具有權(quán)利要求4中給出的含義，R6是一個(gè)衍生的羥基; 其中R1具有權(quán)利要求4中給出的含義。
8.根據(jù)權(quán)利要求6中定義的通式Ⅸ化合物的一種制備方法，其特征在于，用通式為Ⅹ的一種酮與通式Ⅵ的一種維悌希試劑反應(yīng); 其中R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，R4具有權(quán)利要求4中給出的含義; 其中R1具有權(quán)利要求4中給出的含義，A和B具有權(quán)利要求1中給出的含義。
9.根據(jù)權(quán)利要求6中定義的通式Ⅸ化合物的一種制備方法，其中R3是(CH2)3或(CH2)4，其特征在于，用通式ⅩⅢ的一種碘化物與通式為CH2＝CHCOOR4的一種丙烯酸酯反應(yīng)，其中R4具有權(quán)利要求4中給出的含義。 其中，R2、A和B具有權(quán)利要求1中給出的含義，R1具有權(quán)利要求4中給出的含義，n具有權(quán)利要求2中給出的含義。
10.權(quán)利要求5列出的一種通式Ⅴ的茚烷-4-酮化合物，其中各符號(hào)具有權(quán)利要求1中給出的含義。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中定義的通式Ⅴ的茚烷-4-酮化合物的一種制備方法，其特征在于，用最好是選自含鉻氧化劑和四氧化釕的一中氧化劑將權(quán)利要求5中定義的通式Ⅳ的一種茚烷化合物氧化，通式Ⅳ中的R5為羥基。
12.根據(jù)權(quán)利要求5中列出的一種通式Ⅳ的茚烷化合物，其中R5具有權(quán)利要求5給出的含義，其它符號(hào)具有權(quán)利要求1給出的含義。
13.根據(jù)權(quán)利要求12中定義的通Ⅳ的茚烷化合物的一種制備方法，其特征在于，用權(quán)利要求5中定義的通式Ⅱ化合物與權(quán)利要求5中定義的通式Ⅲ的金屬有機(jī)化合物在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
14.一種藥物組合物，其中除了藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以外，還含有效數(shù)量的至少一種權(quán)利要求1、2或3中定義的化合物作為活性組分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14中的一種劑量單位形式的組合物，用于口服、局部(皮膚)或非腸道施藥，每劑量單位含有約0.01微克到約0.1毫克的活性組分。
16.用于診斷目的的一種組合物，其中除了一種相容的無(wú)毒載體和/或至少一種輔助物質(zhì)外，還含有效數(shù)量的至少一種權(quán)利要求1、2或3中定義的化合物作為活性組分。
17.一種化妝品組合物，優(yōu)選乳膏、唇膏、洗劑、油膏、脂質(zhì)體和凝膠，其中除了化妝品可接受的無(wú)毒性的載體和/或至少一種輔助物質(zhì)以外，還含有有效數(shù)量的至少一種權(quán)利要求1、2或3中定義的化合物作為活性組分。
18.一種治療和預(yù)防溫血生命體中多種疾病的方法，這些疾病包括自身免疫疾病、痤瘡、脫發(fā)、皮膚老化、免疫系統(tǒng)失調(diào)、發(fā)炎性疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘)以及與反常的細(xì)胞分化和/或增生有關(guān)的疾病，該方法特別適合治療牛皮癬和其它的過(guò)度增生型皮膚病，它包括用對(duì)預(yù)定目的有效數(shù)量的權(quán)利要求14或15中的一種組合物對(duì)所述生命體給藥或治療。
19.一種治療溫血生命體的固體癌，皮癌或血癌，特別是乳腺癌、黑瘤、鱗狀上皮細(xì)胞癌或白血病的方法，其中包括對(duì)該生命體施用對(duì)此目的有效數(shù)量的權(quán)利要求14或15中的一種組合物。
20.一種治療和預(yù)防溫血生命體的多種疾病的方法，特別是用于治療和預(yù)防皮膚堅(jiān)固性或質(zhì)地不適當(dāng)、皮膚水化不足、皮膚老化起皺和/或皮脂分泌不足，該方法包括用有效數(shù)量的權(quán)利要求17中的化妝品組合物治療所述的生物體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的新的維生素D化合物，其中R
文檔編號(hào)C07C401/00GK1099385SQ9410620
公開日1995年3月1日 申請(qǐng)日期1994年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月4日
發(fā)明者J·P·塞斯特羅, A·莫林諾, J·L·馬斯卡倫納斯, S·J·哈爾基斯, J·索德拉格, G·D·H·迪克斯特拉, J·-P·范迪費(fèi)爾德 申請(qǐng)人:杜法爾國(guó)際研究公司