專利名稱：取代的苯甲酰胍、其制法和含有它們的藥物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其藥用鹽， 式中R(1)代表R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)為(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-烯基或-CnH2nR(9)，n為0、1、2、3或4，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(10)R(11)，R(10)和R(11)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基;
R(7)為H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(12)，n為0、1、2、3或4，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)，R(13)和R(14)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(8)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(7)和R(8)可共同為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)-CH2-可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代。
R(2)如R(1)的定義，或是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基或-CnH2n-R(15)，其中n為0、1、2、3或4，R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)全氟烷基，或R(2)為(C1-C9)雜芳基，它可通過C或N相連結(jié)，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20);
R(18)為-CaH2a-(C1-C9)-雜芳基;其上未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中a＝0、1或2，R(19)、R(20)各自獨(dú)立地為如R(18)含義，或是H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m為1或2，R(21)為(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基，-CnH2n-R(24)，n為0、1、2、3或4，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28);
R(27)和R(28)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(22)為H、(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(29)，n為0、1、2、3或4，
R(29)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)，R(30)和R(31)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(23)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，其中R(22)和R(23)可共同構(gòu)成4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)亞甲基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代;或R(2)為R(33)X-，其中X為氧、S、NR(34)、(D＝0)A-、NR(34)＝MN(＊)R(35)-，其中M為氧或S，A為氧，NR(34)，D＝C、SO，R(33)為(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-鏈烯基、(CH2)bCdF2b+1，-CnH2n-R(36)，其中b為0，1，d為1，2，3，4，5，6或7，n為0、1、2、3或4，R(36)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，R(37)和R(38)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，
R(34)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(35)的定義同R(33)，其中R(33)和R(34)可以共同為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，A和N(＊)連結(jié)在苯甲酰胍母核的苯環(huán)上，或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、 式中R(40)和R(41)相同或不同，為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)tR(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)，
R(51)為氫或甲基，u為1、2、3或4，v為0、1、2、3或4p、q、r相同或不同，為0、1、2、3或4t為1、2、3或4，R(42)和R(43)相同或不同，為H或(C1-C6)-烷基，或與它們連接的碳原子共同形成(C3-C8)-環(huán)烷基;
R(44)為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、-CeH2e-R(45)，e＝0、1、2、3或4R(45)為苯環(huán)，苯環(huán)可未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，R(52)和R(53)為H、(C1-C4)-烷基，或R(45)為(C1-C9)-雜芳基，其上未被取代或被如上述苯環(huán)上的取代基取代;或?yàn)?C1-C6)-烷基，烷基上或未被取代或被1-3個(gè)羥基取代;
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)為氫或甲基;
R(2)為R(55)-NHSO2-，其中R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-，其中Y為氧、S或N-R(58)，R(56)和R(57)相同或不同，代表H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(59)，f為0、1、2、3或4，R(59)為(C5-C7)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)共同形成4-5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基還可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，R(58)含義同R(56)或?yàn)殡呋?
R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立，其含義與R(1)和R(2)相同。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物或其藥用鹽為R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)NCO-，R(6)為(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2nR(9)n＝0或1，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，R(10)和R(11)為H或CH3;
R(7)為H、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2nR(12)n＝0或1，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，R(13)和R(14)為H或CH3;
R(8)為H或CH3;
R(2)的含義同R(1)，或?yàn)镠、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2nR(15)，其中n＝0、1或2，R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H或CH3;或R(2)為(C1-C9)-雜芳基，該雜芳基經(jīng)C或N相聯(lián)結(jié)，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)，其中R(18)為-CaH2a-(C1-C9)-雜芳基，其上未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中n＝0或1R(19)和R(20)各自獨(dú)立地與R(18)含義相同或?yàn)镠或甲基;或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)NSO2-，其中m＝2，
R(21)＝(C1-C8)-烷基，CF3，(C3-C8)-鏈烯基，-CnH2n-R(24)，n＝0或1，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(27)R(28)，其中R(27)和R(28)為H或CH3;
R(22)為H、(C1-C8)-烷基，CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(29)，n＝0或1，R(29)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(30)R(31)，R(30)和R(31)為H或CH3;
R(23)為H或CH3;
R(22)和R(23)還可共同是4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代;或R(2)為R(33)X-，其中X為氧、S、NR(34)、(C＝O)A-、NR(34)C＝MN(＊)R(35)，其中M＝氧，A＝氧或-NR(34)，R(33)為(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基、(CH2)bCdH2d+1，-CnH2n-R(36)，其中b＝0或1，d＝1至7的一個(gè)數(shù)，n＝0或1，R(36)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(37)R(38)，R(37)和R(38)為H或CH3;
R(34)為H或(C1-C4)-烷基，R(35)的含義與R(33)相同，R(33)和R(34)還可共同為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，A和N(＊)聯(lián)結(jié)在苯甲酰胍母核的苯環(huán)上，或R(2)為-SR(40)、OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)，
式中R(40)和R(41)相同或不同，為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)-r(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2CH2O)q-R(51)，R(51)為氫或甲基，u＝1、2、3或4，v＝0、1、2、3或4、p、q、r相同或不相同，為0、1、2、3或4，t為1、2、3、4，R(42)和R(43)相同或不相同，為氫或(C1-C6)-烷基，或與它們所連接的碳原子形成(C3-C8)-環(huán)烷基，R(44)為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、-CeH2e-R(45)，其中e＝0、1、2、3或4，R(45)為苯環(huán)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)為H或CH3;或R(45)為(C1-C9)-雜芳基，其上或未被取代，或與苯環(huán)上取代基相同，或是(C1-C6)-烷基，鏈上或未被取代或被1-3個(gè)OH取代;
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)為氫或甲基;或R(2)為R(55)-NHSO2-，其中R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-，其中Y為氧、S或N-R(58)R(56)和R(57)相同或不相同，為H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-鏈烯基、-CfH2f-R(49)，f＝0或1R(59)為(C5-C7)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)還可共同為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，R(58)的含義與R(56)同;
R(3)、R(4)和R(5)的含義各自獨(dú)立地與R(1)和R(2)相同。
式Ⅰ代表的特別優(yōu)選的化合物或其藥用鹽是R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)為(C1-C4)-烷基，CF3、-CnH2n-R(9)，n＝0R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，其中R(10)和R(11)為H或CH3;
R(7)為H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2n-R(12)，n＝0R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，其中R(13)和R(14)為H或CH3;或R(8)為H或CH3;
R(2)的含義同R(1)，或?yàn)镠、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3、-CnH2n-R(15)，其中n為0、1、2R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，其中R(16)和R(17)為H或CH3;或R(2)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基，這些基團(tuán)經(jīng)C或N聯(lián)結(jié)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-OR(19)、-NR(18)R(19)，R(18)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基，這些基團(tuán)經(jīng)C或N聯(lián)結(jié)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為R(33)X-，其中X為氧、S、NR(34)，
R(33)為(C1-C8)-烷基，(CH2)bCdH2d+1，-CnH2n-R(36)，b為0或1，d為1至7的一個(gè)數(shù)，n為0或1，R(36)為苯基，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，其中R(37)和R(38)為H或CH3;
R(38)為H或CH3;
R(34)為H、(C1-C4)-烷基，或R(2)為-C≡CR(45)，R(45)為苯基，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)為H或CH3;
R(3)的含義與R(1)相同，或?yàn)镠、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3;-CnH2nR(15)，其中n為0、1或2，R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，其中R(16)R(17)，為H或CH3;
R(3)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基，這些基團(tuán)經(jīng)C或N聯(lián)結(jié)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(3)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m為2，R(21)為(C1-C4)-烷基，CF3，R(22)為H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2nR(29)，其中n為0或1，R(29)為苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(30)R(31)其中R(30)R(31)為H或CH3;
R(23)為H或CH3，或R(3)為-C≡CR(45)，其中R(45)為苯基，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)R(53)為H或CH3;
R(4)和R(5)各自獨(dú)立地代表氫、OH或NR(60)，R(60)代表H或(C1-C4)-烷基。
(C1-C9)-雜芳基尤其系指來自苯基或萘基、環(huán)上1個(gè)或多個(gè)CH-基被N置換和(或)至少2個(gè)相鄰的CH-基(此時(shí)形成五元芳環(huán))被S、NH或O置換，而且稠合雙環(huán)基稠合處的一個(gè)或兩個(gè)原子還可為N原子(如吲嗪基)。
適宜的雜芳基特別是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基三唑基、四唑基、噁唑基、異噁性基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
如果R(1)到R(60)中的一個(gè)取代基含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，那么它既可是R也可以是S構(gòu)型?；衔锟梢允枪鈱W(xué)異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、消旋體或它們的混合物。
上述烷基既可以是直鏈的也可呈支鏈形式存在。
本發(fā)明還涉及化合物Ⅰ的制備方法，其特征是，使式Ⅱ化合物與胍反應(yīng) 式中R(1)-R(5)的含義同前所述，L代表容易被親核試劑取代的離去基團(tuán)。
式Ⅱ的活化的羧酸衍生物宜于用已知的方法由起始的酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)制備，式Ⅱ中L為烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、含氮雜環(huán)(優(yōu)選為1-咪唑基)。酰氯又可以用已知方法由起始的羧酸(式Ⅱ，L＝OH)例如與氯化亞砜反應(yīng)制備。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物除式Ⅱ的酰氯(L＝Cl)外，還可用已知方法直接由起始的苯甲酸衍生物(式Ⅱ、L＝OH)制備，例如在甲醇中用氣態(tài)HCl處理，得式Ⅱ的甲酯(L＝OCH3)，用羰二咪唑處理得酰咪唑[L＝1-咪唑基、Staab，Angew，Chem.Int Ed.Engl.1，351-367(1962)]，在惰性溶劑中和三乙胺存在下與Cl-COOC2H5或甲磺酰氯反應(yīng)生成混合酐Ⅱ。苯甲酸也可用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)胺基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼鹽(“TOTU”)進(jìn)行活化[第21屆歐洲肽討論會(huì)議集，肽1990，E.Giralt和D.Andrew編，Escom，Leiden，1991]。一系列制備式Ⅱ的活化羧酸衍生物的適宜方法的原文獻(xiàn)可參見J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，350頁。
式Ⅱ的活化的羧酸衍生物與胍反應(yīng)是按已知方法在質(zhì)子性或非質(zhì)子性極性的、但為惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。苯甲酸甲酯(Ⅱ，L＝OMe)與胍反應(yīng)時(shí)，可選擇甲醇、異丙醇或THF作溶劑，溫度從20℃到這些溶劑的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。式Ⅱ化合物與游離胍的大多數(shù)反應(yīng)宜于非質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷。但也可用水在加入堿的情況下進(jìn)行，例如NaOH，使Ⅱ與胍在水中反應(yīng)。當(dāng)L＝Cl時(shí)，宜加入酸結(jié)合劑，例如過量的胍以結(jié)合氫鹵酸。
一部分式Ⅱ的起始的苯甲酸衍生物是已知的，文獻(xiàn)中有記載。未知的式Ⅱ化合物可按文獻(xiàn)已知方法制備。得到的苯甲酸類化合物按上述的方法制備成本發(fā)明的式Ⅰ化合物。
在3-、4-和5-位引入取代基可按文獻(xiàn)已知的鈀調(diào)節(jié)的交叉偶聯(lián)的方法由芳香鹵化物或芳香三氟甲基化物與例如有機(jī)錫、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷、有機(jī)銅或鋅化合物反應(yīng)。
苯甲酰胍Ⅰ一般為弱堿，可與酸形成鹽、作為酸加合鹽可考慮藥用酸，例如氫鹵酸鹽特別是鹽酸鹽，乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
式Ⅰ化合物是取代的酰胍、酰胍的最有名的化合物是吡嗪衍生物阿米洛利，作為鉀儲(chǔ)留利尿藥用于治療。文獻(xiàn)上報(bào)導(dǎo)了其它多種阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙異丙阿米洛利。

阿米洛利R′，R″＝H，二甲基阿米洛利R′，R″＝CH3，乙異丙阿米洛利R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2，此外，研究表明阿米洛利顯示抗心律失常的特性(Circulation791257-63(1989))。但是作為抗心律失常藥的進(jìn)一步應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其作用較弱，并伴有降血壓和排鹽作用，這些副作用在治療心臟-節(jié)律失常時(shí)是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常作用也可用離體動(dòng)物心臟實(shí)驗(yàn)加以確定[Eur.Heart J.9(Suppl.1)∶167(1988)(摘要集)]。例如用大鼠心臟實(shí)驗(yàn)表明，人工誘發(fā)的室顫可被阿米洛利完全抑制，而上述的阿米洛利衍生物乙異丙阿米洛利對(duì)此模型比阿米洛利的作用更強(qiáng)。
在美國專利US5091394(HOE89/F288)敘述了苯甲酰胍類，這些化合物在相應(yīng)于R(1)的位置是氫原子。德國專利P4204575.4(HOE92/F034)提出的苯甲酰胍類其取代基沒有本發(fā)明所公布的含義。
美國專利3780027提出的酰胍類，結(jié)構(gòu)上類似于式Ⅰ化合物，是從商業(yè)有售的長效利尿藥(如布美他尼)派生的。該化合物報(bào)導(dǎo)有很強(qiáng)的利鹽作用。
本發(fā)明的化合物卻意外地沒有所不希望的和不利的利鹽作用，卻有非常好的抗心律失常作用，例如對(duì)缺氧現(xiàn)象有作用。這類化合物因?yàn)檫@些藥理作用可作為具有心臟保護(hù)成份的抗心律失常藥，適用于預(yù)防和治療心肌梗塞和治療心絞痛，它們也可以預(yù)防性地抑制或強(qiáng)效阻斷由于缺血引起心臟損傷的病理過程，特別是由于缺血引起的心率失常。本發(fā)明的式Ⅰ化合物通過抑制細(xì)胞內(nèi)Na+/H+交換機(jī)理，對(duì)病理性缺氧和缺血狀態(tài)有保護(hù)作用，用來作為治療因缺血造成的所有的急性或慢性損傷的藥物，因而用于治療原發(fā)或繼發(fā)引起的疾患。其用途涉及手術(shù)過程藥物，例如器官移植，這類化合物對(duì)器官貢獻(xiàn)者在取之前或取當(dāng)中對(duì)器官進(jìn)行保護(hù)，例如在用生理浴液處理或貯存時(shí)，用來保護(hù)取下的器官，也可用于接受器官的轉(zhuǎn)移過程中。這些化合物在進(jìn)行血管整形手術(shù)例如心臟和外周血管手術(shù)中，也是有價(jià)值的有保護(hù)作用的藥物。這類化合物由于對(duì)缺血引起的損傷有保護(hù)作用，也適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血的藥物，例如適于治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明的式Ⅰ化合物還可治療各種類型的休克，例如過敏性的、心源性的、血容量減少性的和細(xì)菌性休克。
此外，本發(fā)明的式Ⅰ化合物還具有強(qiáng)效抑制細(xì)胞增生的作用，例如成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增生，因而式Ⅰ化合物可考慮作為由于原發(fā)或繼發(fā)原因所致的細(xì)胞增殖性疾病的有效治療藥，因而作為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、治療糖尿病晚期并發(fā)癥藥物、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、器官肥大和器官增生，特別是用于前列腺增生和前列腺肥大。
本發(fā)明化合物是細(xì)胞鈉-質(zhì)子交換(Na+H+-交換)的有效抑制劑，許多種疾病(特發(fā)性血壓亢進(jìn)癥，動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病等)的這種Na+/H+交換在這樣的細(xì)胞中提高了。很容易在例如紅細(xì)胞、血小板或白血球中測(cè)定。本發(fā)明化合物因而宜于作為優(yōu)良的和簡(jiǎn)便的科學(xué)工具藥，例如用來作為確定和區(qū)分不同類型高血壓病的診斷藥，也可作為動(dòng)脈粥樣硬化病、糖尿病、增生性疾病等的診斷藥。此外，式Ⅰ化合物適于對(duì)高血壓病發(fā)生的預(yù)防性治療，例如特發(fā)性血壓亢進(jìn)癥。
與已知的化合物相反，本發(fā)明的化合物的水溶解性有顯著性改善，因而更好地適于靜脈注射。
含有化合物Ⅰ的藥物可以口服、胃腸道外、靜脈注射、直腸或吸入應(yīng)用，優(yōu)選的用法取決于疾病的特定狀態(tài)。化合物Ⅰ可單獨(dú)應(yīng)用或與藥物制劑的助劑共同應(yīng)用，既可作為獸藥，亦可為醫(yī)藥。
適于所希望的藥物制劑的助劑是熟悉本領(lǐng)域的內(nèi)行所已知的。除溶劑、膠粘合劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它有效成分的載體外，可用的助劑例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。
用于口服的形式是將有效化合物與適宜的加入劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，再經(jīng)常規(guī)的方法制成適宜的給藥劑型，如片劑、包衣劑、硬膠囊、水、醇或油溶液。惰性載體可用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。然后既可制成干顆粒，也可制成濕顆粒。作為油性載體或溶劑的物質(zhì)例如可考慮有植物油或動(dòng)物油，例如向日葵油或魚肝油。
作為皮下或靜脈注射應(yīng)用時(shí)，有效化合物可任選地與常規(guī)物質(zhì)如助溶劑、乳化劑或其它助劑制成溶液、懸浮液或乳液，作為溶劑可考慮有水、生理食鹽水或醇類如乙醇、丙醇、甘油，此外還可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，也可用上述各種溶劑的混合物。
適于作為氣霧劑或噴灑劑的藥物劑型，例如可將式Ⅰ的有效物質(zhì)制成溶液、懸浮液或乳液，特別是用乙醇或水，或它們的混合物。
根據(jù)需要，制劑中還可含有其它藥用輔料，如表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和氣體驅(qū)動(dòng)劑，在這類制劑中有效成分通常的濃度大約為0.1-10(重量)%，特別是大約0.3-3(重量)%。
式Ⅰ有效物質(zhì)的用藥劑量和用藥頻度取決于所用化合物的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間;此外，也取決于疾病的類型和嚴(yán)重性，以及受治者的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)差異。
式Ⅰ化合物的平均日劑量，對(duì)于體重大約為75kg的重患者至少為0.001mg/kg，優(yōu)選為0.01mg/kg，最高為10mg/kg，優(yōu)選為1mg/kg體重。疾病急性發(fā)作，如心肌硬塞發(fā)生后，也可以給較高劑量和較頻繁次給藥，例如每日4次劑量單位，特別是靜脈注射，對(duì)于梗塞患者基于其嚴(yán)重程度每日可給藥劑200mg。
縮寫一覽表MeOH 甲醇DMF 二甲基甲酰胺EI 電子轟擊DCI 解吸化學(xué)電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)mp 熔點(diǎn)HEP 正庚烷ES 電子噴射FAB 原子快速轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq 當(dāng)量mol% 摩爾百分?jǐn)?shù)(dppf) 1，1-雙(二苯膦基)二茂鐵AIBN 偶氮雙異丁腈實(shí)驗(yàn)部分制備苯甲酰胍(I)通法方法A由苯甲酸開始(Ⅱ，L＝OH)
1.0當(dāng)量的式Ⅱ苯甲酸衍生物溶解或懸浮于無水THF(5ml/mmol)，然后與1.1當(dāng)量羰二咪唑混合。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入5.0當(dāng)量胍。攪拌過夜后減壓蒸除(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)THF，與水混合，用2N HCl調(diào)節(jié)pH6-7，濾集得到的相應(yīng)的苯甲酰胍(式Ⅰ)。這樣得到的苯甲酸胍可用水性的、甲醇性的或醚性的鹽酸或其它藥用酸溶液處理，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽。
制備苯甲酰胍(Ⅰ)的通法方法B由苯甲酸烷酯(Ⅱ，L＝O-烷基)制備1.0當(dāng)量苯甲酸烷酯(式Ⅱ)與5.0當(dāng)量胍(游離堿)溶解于異丙醇或懸浮于THF中，加熱回流(有代表性的反應(yīng)時(shí)間為2-5h)直到反應(yīng)完全(薄層層析監(jiān)控)，減壓蒸除(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)溶劑，濾渣溶解于乙酸乙酯，用NaHCO3溶液洗滌3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，硅膠層析，用適當(dāng)洗脫劑例如EE/MeOH 5∶1洗脫。
(成鹽方法見方法A)實(shí)施例13-乙酰-4-羥基-苯甲酰胍1a)4-乙酰氧基苯甲酸與3當(dāng)量AlCl3于140℃經(jīng)Fries重排，生成3-乙酰-4-羥基苯甲酸。
1b)1.0g 3-乙酰-4-羥基-苯甲酸按方法A與1.1當(dāng)量羰二咪唑和5當(dāng)量胍反應(yīng)，為無色結(jié)晶，mp.218-221℃。
實(shí)施例23-乙酰-4-甲氧基苯甲酰胍鹽酸鹽2a)1.0當(dāng)量3-乙酰-4-羥基苯甲酸(見1a)于無水丙酮中與2.2當(dāng)量K2CO3和2.2當(dāng)量碘甲烷反應(yīng)，生成3-乙酰-4-甲氧基苯甲酸甲酯，為無色結(jié)晶，mp.54-58℃。
2b)2a)的酯按方法B與胍反應(yīng)，得無色結(jié)晶，mp.156-162℃。按方法A制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.206-212℃。
實(shí)施例33-乙酰-4-異丙氧基苯甲酰胍鹽酸鹽3a)1.0當(dāng)量3-乙酰-4-羥基苯甲酸于無水DMF中與2.2當(dāng)量K2CO3和2.2當(dāng)量溴異丙烷反應(yīng)，得3-乙酰-4-異丙氧基苯甲酸異丙酯，為黃色油狀物，MS(ES)265(M+1)3b)3a)得的酯按方法B與胍反應(yīng)并轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.158-170℃。
實(shí)施例43-乙酰-4-苯甲氧基苯甲酰胍鹽酸鹽4a)1.0當(dāng)量3-乙酰-4-羥基苯甲酸甲酯于無水DMF中與1.1當(dāng)量K2CO3和1.1當(dāng)量溴芐反應(yīng)，得3-乙酰-4-芐氧基苯甲酸甲酯，為無色結(jié)晶，mp.68-72℃。
4b)4a)得到的酯與胍按方法B反應(yīng)，制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.175-182℃。
實(shí)施例53-乙酰-5-溴-4-羥基-苯甲酰胍鹽酸鹽文獻(xiàn)已知的3-乙酰-5-溴-4-羥基苯甲酸甲酯按方法B反應(yīng)，生成苯甲酰胍，制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.230℃(分解)。
實(shí)施例63-乙酰-苯甲酰胍鹽酸鹽1.0當(dāng)量3-乙酰苯甲酸按方法A與1.1當(dāng)量羰二咪唑和5當(dāng)量胍反應(yīng)，再制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.202-204℃。
實(shí)施例73-苯甲酰-苯甲酰胍鹽酸鹽1.0當(dāng)量3-苯甲酰-苯甲酸按方法A與1.1當(dāng)量羰二咪唑和5當(dāng)量胍反應(yīng)，再制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.150-154℃。
實(shí)施例83-乙酰-4-異丙基-苯甲酰胍鹽酸鹽8a)3-乙酰-4-羥基-苯甲酸甲酯于CH2Cl2中與吡啶和三氟甲烷磺酸酐反應(yīng)生成4-三氟甲磺酸酯，為黃色油狀物，MS(ES)327(M+1)。
8b)1.0當(dāng)量由8a)得到的三氟甲磺酸酯溶解于THF中，與3mol%pdCl2(dppf)和4mol%碘化亞銅反應(yīng)。向此懸浮液中加入1.5當(dāng)量氯化異丙基鋅(由格氏試劑與氯化鋅制備)，室溫?cái)嚢瑁c1N HCl按標(biāo)準(zhǔn)方法處理，柱層析后得3-乙酰-4-異丙基-苯甲酸甲酯。為油狀物，MS(ES)221(M+1)。
8c)由8b)得到的苯甲酸甲酯衍生物在標(biāo)準(zhǔn)條件下(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A轉(zhuǎn)變成酰胍，并制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.107-118℃。
實(shí)施例93-乙酰-4-異丁基-苯甲酰胍鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例8制備，為無色結(jié)晶，mp.124-130℃。
實(shí)施例103-乙酰-4-環(huán)戊基-苯甲酰胍鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例8方法制備，得無色結(jié)晶，mp.148-154℃。實(shí)施例113-乙酰-4-(2，2-二甲基丙基)-苯甲酰胍鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例8方法制備，得無色結(jié)晶，mp.138-148℃。
實(shí)施例123-乙酰-4-氟-苯甲酰胍鹽酸鹽12a)3-溴-4-氟-苯甲酸甲酯按照文獻(xiàn)已知的步驟用(Ph3P)2PdCl2催化與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)，得4-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)-苯甲酸甲酯。MS(ES)251(M+1)12b)12a)的產(chǎn)物于90%乙酸中加入濃硫酸，與乙酸汞反應(yīng)得3-乙酰-4-氟-苯甲酸甲酯。
MS(ES)198(M+1)。
12c)12b)得到的苯甲酸甲酯衍生物在標(biāo)準(zhǔn)條件下(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A轉(zhuǎn)變成酰胍，再制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.178-185℃。
實(shí)施例133-乙酰-4-咪唑基-苯甲酰胍鹽酸鹽1.0當(dāng)量3-乙酰-4-氟-苯甲酰胍鹽酸鹽于DMF中加入1.1當(dāng)量K2CO3和2當(dāng)量咪唑，生成4-咪唑基衍生物，再制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp＞240℃。
實(shí)施例143-乙酰-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰胍鹽酸鹽14a)1.0當(dāng)量3-乙酰-4-氟苯甲酸甲酯(見實(shí)施例12b)于DMF中加入1.1當(dāng)量K2CO3和1.3當(dāng)量2，4-二氟苯酚，反應(yīng)生成3-乙酰-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯，為無色結(jié)晶，mp.85-87℃。
14b)14a)得到的苯甲酸甲酯衍生物按標(biāo)準(zhǔn)條件(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A轉(zhuǎn)變成酰胍，再制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.188-196℃。
實(shí)施例153-乙酰-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胍鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例14的方法制備，為無色結(jié)晶，mp.200-210℃。
實(shí)施例163-乙酰-4-[2-(6-甲基)吡啶基-甲氧基]-苯甲酰胍鹽酸鹽16a)1當(dāng)量3-乙酰-4-羥基-苯甲酸甲酯、1.2當(dāng)量2，6-二甲基吡啶和0.2當(dāng)量DMAP于CH2Cl2中-30℃下與1.2當(dāng)量三氟甲烷磺酸酐混合，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯振搖萃取三次，MgSO4干燥，真空濃縮，得黃色油狀粗產(chǎn)物。油狀物溶解于DMF，與1當(dāng)量5-羥基喹啉和K2CO3混合，加熱到120℃，經(jīng)飽和NaHCO3溶液-乙酸乙酯處理后，柱層析純化，得到3-乙酰-4-[2-(6-甲基)吡啶基-甲氧基]苯甲酸甲酯、MS(ES)300(M+1)。
16b)16a)得到的苯甲酸酯衍生物按照方法A制成酰胍，MS(ES)327(M+1)。
實(shí)施例173-乙酰-5-甲磺?；?苯甲酰胍鹽酸鹽17a)3-溴苯甲酸用氯磺酸處理生成相應(yīng)的3-氯磺酸。水解后生成二鈉鹽，于DMF中與碘甲烷反應(yīng)使它二甲基化，得5-溴-3-甲磺?；郊姿峒柞?，為結(jié)晶，mp.82-85℃。
17b)17a)得到的苯甲酸酯衍生物按照類似于12a)和12b)的方法，生成3-乙酰-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯，為無色結(jié)晶，mp.106-108℃。
17c)17b)得到的酯按照方法B生成酰胍，最后制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.221-223℃。
實(shí)施例183-乙酰-6-羥基-苯甲酰胍鹽酸鹽1.0當(dāng)量3-乙酰-6-羥基苯甲酸按照方法A與1.1當(dāng)量羰＝咪唑和5當(dāng)量胍反應(yīng)，最后制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.170-180℃。
實(shí)施例193-乙酰-5-溴-4-羥基-苯甲酰胍鹽酸鹽19a)3-乙酰-4-羥基苯甲酸甲酯于氯苯中與1.1當(dāng)量N-溴代琥珀酰亞胺和痕量AIBN反應(yīng)，得到3-乙酰-5-溴-4-羥基苯甲酰甲酯，為無色結(jié)晶，mp.106-108℃。
19b)19a)得到的酯按照方法B轉(zhuǎn)變成酰胍，制成鹽酸鹽，為結(jié)晶，mp.230℃(分解)。
實(shí)施例203-乙酰-5-氯-4-羥基-苯甲酰胍鹽酸鹽20a)1當(dāng)量4-乙酰氧基-3-氯-苯甲酸與3當(dāng)量AlCl3混合，于140℃加熱1h。用2N HCl處理，得3-乙酰-5-氯-4-羥基苯甲酸，為黃色結(jié)晶，mp.226-234℃。
20b)20a)得到的苯甲酸按方法A轉(zhuǎn)變成酰胍，并制成鹽酸鹽，為淡黃色結(jié)晶，mp.198-203℃。
實(shí)施例213-乙酰基-5-溴-4-甲氧基-苯甲酰胍鹽酸鹽21a)1當(dāng)量3-乙酰-5-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(制法見實(shí)施例19)于丙酮中與2.0當(dāng)量K2CO3和2.1當(dāng)量碘甲烷反應(yīng)，得3-乙酰-5-溴-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，為無色油狀物，MS(ES)288(M+1)。
21b)21a)得到的4-甲氧基苯甲酸酯用標(biāo)準(zhǔn)方法(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸衍生物按方法A轉(zhuǎn)變成酰胍，再制成鹽酸鹽，為無色結(jié)晶，mp.175-178℃。
實(shí)施例223-乙酰-5-溴-4-異丙氧基苯甲酰胍鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例21的方法制備，為無色結(jié)晶，mp.158-170℃。
實(shí)施例233-乙酰-5-溴-4-芐氧基-苯甲酰胍鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例21的方法制備，為無色結(jié)晶，mp.175-182℃。
實(shí)施例243-乙酰-5-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯甲酰胍鹽酸鹽
24a)3-乙酰-5-溴-4-甲氧基苯甲酰甲酯按照實(shí)施例8b)所述與PdCl2(dppf)混合，與氯化環(huán)戊鋅反應(yīng)(Br-代替CF3SO-3為離去基團(tuán))，為黃色油狀物，MS(ES)277(M+1)。
24b)24a)得之產(chǎn)物于標(biāo)準(zhǔn)條件下(MeOH/NaOH)皂化，生成苯甲酸衍生物，按方法A轉(zhuǎn)變成酰胍，再制成鹽酸鹽，為無色油狀物，MS(ES)304(M+1)。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)家兔紅細(xì)胞的Na+/H+交換的抑制作用白色新西蘭家兔(Ivanovas)給含有2%膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飼料6周，以激活Na+/H+交換，從而可用火焰光度法測(cè)定Na+流入紅細(xì)胞內(nèi)(經(jīng)Na+/H+交換)的量。經(jīng)耳動(dòng)脈采血，加入25IE肝素鉀以抗凝。每個(gè)測(cè)定液的一部分經(jīng)離心后進(jìn)行雙測(cè)定血細(xì)胞比容。每100μl的等分量用來測(cè)定紅細(xì)胞中Na+的開始時(shí)含量。
為了測(cè)定對(duì)阿米洛利敏感的Na+-流入，每100μl血樣與5ml高滲鹽-蔗糖培養(yǎng)基(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羥甲胺基甲烷)于pH7.4 37℃溫育。然后用冰冷的MgCl2-哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗滌紅細(xì)胞3次，然后于2.0ml蒸餾水中溶血。細(xì)胞內(nèi)鈉含量用火焰光度法測(cè)定。
Na+的凈流入量由鈉于開始的含量值與溫育后紅細(xì)胞中的鈉含量的差值來計(jì)算。由有和沒有阿米洛利(3×10-4mol/l)溫育后紅細(xì)胞的鈉含量的差值得出阿米洛利可抑制的鈉流入量。本發(fā)明的化合物也用此法進(jìn)行處理。
結(jié)果對(duì)Na＋／H＋交換的抑制作用
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的苯甲酰胍類及其藥用鹽， 其中，R(1)代表R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)為(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-烯基或-CnH2n-R(9)，n為0、1、2、3或4，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(10)R(11)，R(10)和R(11)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)為H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(12)，n為0、1、2、3或4，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)，R(13)和R(14)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(8)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(7)和R(8)可共同為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)-CH2-可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，R(2)如R(1)的定義，或是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基或-CnH2n-R(15)，其中n為0、1、2、3或4，R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)全氟烷基，或R(2)為(C1-C9)雜芳基，它可通過C或N相連結(jié)，其上未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基，或R(2)為SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)；R(18)為-CαH2α-(C1-C9)-雜芳基；其上未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基，二甲胺基，其中α=0、1或2，R(19)、R(20)各自獨(dú)立地為如R(18)的含義，或是H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m為1或2R(21)為(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(24)，n為0、1、2、3或4，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28)；R(27)和R(28)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(22)為H、(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(29)，n為0、1、2、3或4，R(29)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)，R(30)和R(31)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(23)為氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，其中R(22)和R(23)可共同構(gòu)成4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)亞甲基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；或R(2)為R(33)X-，其中X為氧、S、NR(34)、(D=O)A-，NR(34)=MN(#)R(35)-，其中M為氧或S，A為氧，NR(34)，D=C、SO，R(33)為(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(CH2)bCdF2d+1、-CnH2n-R(36)，其中b為0，1，d為1，2，3，4，5，6或7，n為0、1、2、3或4，R(36)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳環(huán)未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，R(37)和R(38)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(34)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(35)的定義同R(33)，其中R(33)和R(34)可以共同為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，A和N(*)連結(jié)在苯甲酰胍母核的苯環(huán)上，或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、 式中R(40)和R(41)相同或不同，為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)tR(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)，R(51)為氫或甲基，u為1、2、3或4，v為0、1、2、3或4p、q、r相同或不同，為0、1、2、3或4t為1、2、3或4，R(42)和R(43)相同或不同，為H或(C1-C6)-烷基，或與它們連接的碳原子共同形成(C3-C8)-環(huán)烷基；R(44)為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、-CeH2e-R(45)，e=0、1、2、3或4R(45)為苯環(huán)，苯環(huán)可未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，R(52)和R(53)為H、(C1-C4)-烷基，或R(45)為(C1-C9)-雜芳基，其上未被取代或被如上述苯環(huán)上的取代基取代；或?yàn)?C1-C6)-烷基，烷基上或未被取代或被1-3個(gè)羥基取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)為氫或甲基；R(2)為R(55)-NHSO2-，其中R(55)為R(56)R(57)N-(C=Y)-，其中Y為氧、S或N-R(58)，R(56)和R(57)相同或不同，代表H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(59)，f為0、1、2、3或4，R(59)為(C5-C7)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)共同形成4-5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基還可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，R(58)含義同R(56)或?yàn)殡呋?；R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立，其含義與R(1)和R(2)相同。
2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其藥用鹽，其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)NCO-，R(6)為(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2nR(9)n＝0或1，R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，R(10)和R(11)為H或CH3;R(7)為H、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2nR(12)n＝0或1，R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，R(13)和R(14)為H或CH3;R(8)為H或CH3;R(2)的含義同R(1)，或?yàn)镠、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2nR(15)，其中n＝0，1或2，R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H或CH3;或R(2)為(C1-C9)-雜芳基，該雜芳基經(jīng)C或N相聯(lián)結(jié)，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)，其中R(18)為-CaH2a-(C1-C9)-雜芳基，其上未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中n＝1或1R(19)和R(20)各自獨(dú)立地與R(18)含義相同或?yàn)镠或甲基;或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)NSO2-，其中m＝2，R(21)＝(C1-C8)-烷基，CF3，(C3-C8)-鏈烯基，-CnH2n-R(24)，n＝0或1，R(24)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(27)R(28)，其中R(27)和R(28)為H或CH3;R(22)為H、(C1-C8)-烷基，CF3、(C3-C8)-鏈烯基、-CnH2n-R(29)，n＝0或1，R(29)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(30)R(31)，R(30)和R(31)為H或CH3;R(23)為H或CH3;R(22)和R(23)還可共同是4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代;或R(2)為R(33)X-，其中X為氧、S、NR(34)、(C＝0)A-、NR(34)C＝MN(＊)R(35)，其中M＝氧，A＝氧或-NR(34)，R(33)為(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基、(CH2)bCdF2b+1，-CnH2nR(36)，其中b＝0或1，d＝1至7的一個(gè)數(shù)，r＝0或1，R(36)為(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(37)R(38)，R(37)和R(38)為H或CH3;R(34)為H或(C1-C4)-烷基，R(35)的含義與R(33)相同，R(33)和R(34)還可共同為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，A和N(＊)聯(lián)結(jié)在苯甲酰胍母核的苯環(huán)上，或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)， 式中R(40)和R(41)相同或不同，為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)-r(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2CH2O)q-R(51)，R(51)為氫或甲基，u＝1、2、3或4，v＝0、1、2、3或4、p、q、r相同或不相同，為0、1、2、3或4，t為1、2、3、4，R(42)和R(43)相同或不相同，為氫或(C1-C6)-烷基，或與它們所連接的碳原子形成(C3-C8)-環(huán)烷基，R(44)為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、-CeH2e-R(45)，其中e＝0、1、2、3或4，R(45)為苯環(huán)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)為H或CH3;或R(45)為(C1-C9)-雜芳基，其上或未被取代，或與苯環(huán)上取代基相同，或是(C1-C6)-烷基，鏈上或未被取代或被1-3個(gè)OH取代;R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)為氫或甲基;或R(2)為R(55)-NHSO2-，其中R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-，其中Y為氧、S或N-R(58)R(56)和R(57)相同或不相同，為H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-鏈烯基、-CfH2f-R(49)，f＝0或1R(59)為(C5-C7)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)還可共同為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代，R(58)的含義與R(56)同;R(3)、R(4)和R(5)的含義各自獨(dú)立地與R(1)和R(2)相同。
3.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其藥用鹽，其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)為(C1-C4)-烷基，CF3、-CnH2n-R(9)，n＝0R(9)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，其中R(10)和R(11)為H或CH3;R(7)為H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2n-R(12)，n＝0R(12)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，其中R(13)和R(14)為H或CH3;或R(8)為H或CH3;R(2)的含義同R(1)，或?yàn)镠、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3、-CnH2n-R(15)，其中n為0、1、2R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代的或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，其中R(16)和R(17)為H或CH3;或R(2)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基，這些基團(tuán)經(jīng)C或N聯(lián)結(jié)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-OR(19)、-NR(18)R(19)，R(18)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基，這些基團(tuán)經(jīng)C或N聯(lián)結(jié)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)為R(33)X-，其中X為氧、S、NR(34)，R(33)為(C1-C8)-烷基，(CH2)bCdH2d+1，-CnH2n-R(36)，b為0或1，d為1至7的一個(gè)數(shù)，n為0或1，R(36)為苯基，環(huán)上或未取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，其中R(37)和R(38)為H或CH3;R(38)為H或CH3;R(34)為H、(C1-C4)-烷基，或R(2)為-C≡CR(45)，R(45)為苯基，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)為H或CH3;R(3)的含義與R(1)相同，或?yàn)镠、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3;-CnH2nR(15)，其中n為0、1或2，R(15)為(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲氧基和NR(16)R(17)，其中R(16)R(17)，為H或CH3R(3)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基，這些基團(tuán)經(jīng)C或N聯(lián)結(jié)，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(3)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m為2，R(21)為(C1-C4)-烷基，CF3，R(22)為H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2nR(29)，其中n為0或1，R(29)為苯基，其上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(30)R(31)其中R(30)R(31)，為H或CH3;R(23)為H或CH3，或R(3)為-C≡CR(45)，其中R(45)為苯基，環(huán)上或未被取代或被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)R(53)為H或CH3;R(4)和R(5)各自獨(dú)立地代表氫、OH或NR(60)，R(60)代表H或(C1-C4)-烷基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的制備方法，其特征是，式Ⅱ化合物與胍反應(yīng)， 式中R(1)-R(5)的含義與權(quán)利要求1中所述相同，L為容易被親核試劑取代的離去基團(tuán)。
5.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療心律失常的藥物。
6.治療心律失常的方法，其特征是，將一個(gè)有效量的權(quán)利要求1所述化合物Ⅰ與常規(guī)用的添加劑混合，加工成適宜的劑型。
7.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療或預(yù)防心缺梗塞藥物。
8.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療或預(yù)防心絞痛藥物。
9.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療或預(yù)防心肘缺血狀態(tài)藥物。
10.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)缺血和卒中發(fā)作的藥物。
11.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療或預(yù)防外周器官和四肢缺血的藥物。
12.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療休克藥物。
13.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備在外科手術(shù)和器官移植用的藥物。
14.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備在外科處理中保持和存貯移植物的藥物。
15.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備治療疾病的藥物，這些疾病的原發(fā)或繼發(fā)原因是細(xì)胞增生，因而可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病晚期綜合癥候、腫瘤病、纖維性疾病、如肺纖維化、肝纖維化、或腎纖維化，以及前列腺肥大的治療藥。
16.按照權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制備抑制Na+/H+交換、診斷高血壓和增生性疾病的工具藥。
17.含有有效量的權(quán)利要求1化合物Ⅰ的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明式I的苯甲酰胍化合物及其藥用鹽，式中R(1)-R(5)的含義與本說明書相同。還涉及含有有效量的式I化合物的藥劑用于治療或預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
文檔編號(hào)C07D213/30GK1097737SQ9410632
公開日1995年1月25日 申請(qǐng)日期1994年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月5日
發(fā)明者J·R·舒沃克, H·W·克里曼, H·J·蘭格, A·威徹特, W·舒爾茨, U·阿爾布斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司