專利名稱：哌啶和派嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新哌啶和哌嗪衍生物及它們的生理可耐受鹽， 其中R1和R2為H或A，R3、R4和R5在每種情況下都各自獨(dú)立為H、鹵素、OH、OA、OAc、NO2、NH2、NHAc、NHSO2A或CN，或R3和R3合在一起亦為-O-(CH2)m-O-〔Sic〕，n為0、1或2，若n＝0或2，x為氧或CH2，或若n＝1，x為CH2、NH、NA或NAc，y為CH或N，m為1或2，鹵素為F、Cl、Br或I，A為含1至6個(gè)碳原子的烷基，而且Ac為含1至8個(gè)碳原子的烷?；?、含1至10個(gè)碳原子的芳烷?；蚝?至11個(gè)碳原子的芳?；?br> 本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)能用于制備藥物的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的化合物及它們的生理上可以接受的鹽具有用的藥理性質(zhì)及良好的耐受性。這樣，它們特別顯示抗心律不齊作用和陽(yáng)性影響收縮力作用，即延長(zhǎng)心臟的不應(yīng)期。
它們對(duì)心臟的影響可以在麻醉或清醒大鼠、豚鼠、狗、貓、無尾猴、或小豬上測(cè)定，它們的陽(yáng)性影響收縮力作用可以在大鼠、豚鼠、貓、狗的離體心臟制品(例如心耳、乳頭肌或灌流的全心)上測(cè)定，方法見于Arzneimittelforschung，Volume 31(I)No.Ia(1981)，P141至170，或見于Schliep et al.9th International Congress of Pharmacol.，London(1984)，9頁(yè)論文的摘要。
所以這類化合物可用作人和獸用藥物。它們還可用作制備別的藥物的中間體。
由此，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及它們與酸形成的鹽，涉及它們的制備方法，制備方法的特征是，通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合 物反應(yīng)，在通式Ⅱ中Z為Cl、Br、OH或活潑的功能修飾的OH基、R1、R2、R3、X和n具有前面指定的含義，在通式Ⅲ中，R3、R4和y具有 前面指定的含義，或該制備方法的特征是本質(zhì)上與通式Ⅰ對(duì)應(yīng)但1個(gè)或多個(gè)CH2已被1個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)取代的化合物用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原從而轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ舰竦幕衔?，?或特征在于通式Ⅰ中的R3、R4和/或R5或x分別被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌腞3、R4和/或R5或x基，和/或通式Ⅰ的堿性化合物可用酸處理，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N生理上可以接受的鹽類。
只要不特別說明，前后文中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、x、y、z，鹵素、A和Ac具有通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中指明的含義。
基團(tuán)A為含1至6個(gè)碳原子的烷基，特別是含1至3個(gè)碳原子的烷基，最好是甲基，進(jìn)而也有乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。OA最好為甲氧基，進(jìn)而也有乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基。在-NA-或者NHSO2A中，A最好為甲基。
Ac最好是含1至8個(gè)碳原子的烷?；貏e是含1至5個(gè)碳原子的烷?；?乙?；茫绕浜玫氖羌柞；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；蛐挛祯；?三甲基乙酰基)，此外，最好是隨意取代的含7至15個(gè)碳原子的芳?；?，適宜的取代基特別是含1至3個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，在任何情況下，它們均含1至3個(gè)碳原子，最好是1個(gè)或2個(gè)碳原子，或?yàn)閬喖谆?，或?yàn)镺H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷氨基或二烷基氨基，在任何情況下烷基中都含1至3個(gè)碳原子，最好含1個(gè)或2個(gè)碳原子。具全優(yōu)選的芳?；鶠楸郊柞；?，鄰、間或?qū)谆郊柞；?，鄰、間或?qū)籽醣郊柞；?，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧苯甲酰基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-，2，4，6-或3，4，5-三甲氧苯甲酰基，鄰、間、對(duì)甲硫苯甲?；?，鄰、間或?qū)讈喕酋１郊柞；?、間或?qū)谆酋１郊柞；?，3-或3，4-亞甲二氧苯甲?；?-或2-萘甲?；?。Ac可進(jìn)一步為含1至10個(gè)碳原子的芳烷酰基，例如苯乙?；?，2-或3-苯基丙?；?，或2-、3-或4-苯基丁?；?。
若通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物〔SiC〕含兩個(gè)或多個(gè)A基和/或Ac，這些A和Ac可以相同或不同。
在任何情況下，R1和R2最好為氫或甲基。
R3、R4和R5在任何情況下最好為氫或甲氧基;R5亦為CN，而R3和R4合在一起最好也能為亞甲基二氧或亞乙基二氧。
若n為0或2，則x為氧或-CH2-。若n＝1，則x為-CH2-、-NH-、-NA-或-NAc-，其中A和Ac具有前面提到的含義。y雖然可為N，但最好為CH。
類似地，本發(fā)明特別涉及這類通式Ⅰ的化合物，在這類化合物中至少含有一個(gè)前面提到的基團(tuán)，特別是前面提到的優(yōu)選定義的基團(tuán)。
一些優(yōu)選的化合物可以用下面的亞通式Ⅰa至Ⅰi表示，它們對(duì)應(yīng)于通式Ⅰ，其中未更詳盡描述的基團(tuán)和參數(shù)具有通式Ⅰ中指明的含義，但在Ⅰa中，R1、R2和R5為氫，R3和R4在任何情況下為甲氧基;在Ⅰb中，R1、R2和R5為氫，R3和R4合在一起為亞甲二氧或亞乙二氧;在Ⅰc中，R1、R2和R5為氫，n為0、1或2，x為-CH2-;在Ⅰd中，R1、R2和R5為氫，n為0或2，x為氧;在Ⅰe中，R1、R2和R5為氫，n＝1，X為NH;在Ⅰf中，R1、R2和R5在任何情況下均為氫，R3和R4為甲氧基，x為-CH2-，y為CH;在1g中，R1、R2、R3為氫，R3和R4在任何情況下為甲氧基，x為-CH2-，y為氮;在Ⅰa中，R1、R2和R5為氫，R3和R4合在一起為亞乙二氧，x為-CH2-，y為氮;在Ⅰi中，R1和R2在任何情況下都是甲基，R5為氫，R3和R4在任何情況下都是甲氧基。
通式Ⅰ的化合物通過本質(zhì)上已知的方法制備，即按文獻(xiàn)中描述的適宜用提到的已知反應(yīng)條件制備(例如按Houben-Weyl的標(biāo)準(zhǔn)方法，Methoden der Organischen Chenie〔有機(jī)化學(xué)方法〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可以使用已知的不同方法，這里不詳細(xì)介紹。
若期望的話，所述方法的反應(yīng)物也可以就地生成，而不從反應(yīng)混合物中分離出來，但要立即參與反應(yīng)以生成通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅱ和Ⅲ的原料在一定程度上亦為已知。若為未知的話，則可按本質(zhì)上已知方法制備。例如制備通式Ⅱ的化合物時(shí)，可以由茚滿-1-酮、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮、1，2，3，4-四氫萘-1-酮、2，3-二氫苯并呋喃-3-酮、2，3，4，5-四氫-1-benzoxepin-5-酮、或1，2，3，4-四氫-喹啉-4-酮，或它們的取代衍生物分別與磷酸二乙基乙氧羰甲酯反應(yīng)(Wittig-Horner Reaction;Organic Reactions 25，73(1977))，然后用H2/Pd-C還原，生成的產(chǎn)物再用二硼烷還原，若希望的話按本質(zhì)上已知的這里未詳細(xì)敘述的方法將Z轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环NZ以便進(jìn)一步使Z活化。
雙(2-氯乙基)胺與苯胺或在苯環(huán)上適當(dāng)取代的苯胺反應(yīng)，可以制得通式Ⅲ的化合物。例如NH3與1，5-二氯-3-苯基戊烷或與苯環(huán)上均勻取代的化合物反應(yīng)，可得到通式Ⅲ的哌啶。
化合物Ⅱ和Ⅲ的反應(yīng)按文獻(xiàn)中已知的氨烷基化進(jìn)行。反應(yīng)組分可以在沒有溶劑的情況下熔融，若希望的話在一封管中或壓熱器中進(jìn)行。不過也可在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。適宜的溶劑有烴類，例如苯、甲苯、二甲苯;酮類，例如丙酮、丁酮;醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇;醚類，例如四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán);酰胺類，例如二甲基甲酰胺(DMF)，或N-甲基吡咯烷酮;氰類，例如乙腈，如果希望的話，也可以是這些溶劑相互的混合物或與水的混合物。加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或酸式碳酸鹽，或堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽或酸式碳酸鹽，或堿金屬或堿土金屬的其它的酸鹽，最好是鉀鹽，鈉鹽或鈣鹽，或加入有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉或過量的胺類組分，都是有利的。根據(jù)使用的反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間從數(shù)分鐘到14天不等，反應(yīng)溫度在0℃至150℃之間，正常是在20℃至130℃之間。
還可通過將本質(zhì)上與通式Ⅰ的化合物相當(dāng)，但其中的一個(gè)或多個(gè)CH2基之上含一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)的化合物，最好在-80℃至+250℃之間，至少有一種惰性溶劑存在下還原，制得通式Ⅰ的化合物。
可還原的基團(tuán)(被氫取代)指特別是羰基氧、羥基、芳基磺酰氧(例如對(duì)甲苯磺酰氧)、N-苯磺?；?、N-芐基或O-芐基。
原則上也可把僅含一個(gè)基團(tuán)，或含兩個(gè)或多個(gè)上面提到的相鄰的可還原性基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ舰竦幕衔?。最好是把初生態(tài)氫或金屬氫化物用于還原，進(jìn)而使用Wolff-Kishner還原，過濾金屬催化的氫氣還原亦可使用。
還原的優(yōu)選原料與通式Ⅳ的化合物對(duì)應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、x和y的含義與前面通式Ⅰ中指定的含義相同。
通式Ⅳ的化合物可以通過本質(zhì)上與通式Ⅱ?qū)?yīng)但-CH2-Z基含-COCl或-COBr基的化合物，與通式Ⅲ的哌啶或哌嗪反應(yīng)而制得。
若使用初生態(tài)氫作還原劑，那么用弱酸或堿處理金屬即可以產(chǎn)生這種氫。例如可以使用鋅與堿性溶液的混合物或鐵與酸性溶液的混合物。亦可使用鈉或別的堿金屬與諸如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、異戊醇或酚一類醇的混合物。鋁鎳合金的堿性水溶液也可作為此用，如果希望的話還可另外加入乙醇。鈉汞齊或鋁汞齊的酸性水溶液或水溶液也適合于產(chǎn)生初生態(tài)氫。反應(yīng)也可以在非均相下進(jìn)行，使用水和苯或甲苯的非均相有利。
金屬氫化物，例如LiAlH4、NaBH4、氫化二異丙基鋰、NaAl(OCH2CH2OCH2)H2以及二硼烷用作還原劑特別有利，如果希望的話，可加入BF3、AlCl3、或LiBr作催化劑。醚類特別適合于作溶劑，例如乙醚、正丁醚、THF、二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、或1，2-二甲氧乙烷，以及烷類，例如苯亦可用作溶劑。用NaBH4還原時(shí)，醇類，例如甲醇或乙醇，水或水性醇是最基本的溶劑。按照這里的方法，還原溫度最好在-80℃至+150℃之間，特別是0℃至100℃之間。
用LiAlH4在THF中于0℃至66℃反應(yīng)，酰胺中的-CO-基特別有利地被還原成CH2基。
在過渡金屬催化之下，例如在阮內(nèi)鎳或鈀催化下，用氫氣更加可能進(jìn)行還原。按照這種方式，Cl、Br、I、SH甚至有時(shí)OH都可以被氫取代。在甲醇中用Pd/H2進(jìn)行催化氫化，硝基亦可轉(zhuǎn)變?yōu)镹H2基。
通過本質(zhì)上已知的方法，一種通式Ⅰ的化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成另一種通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ的醚，其中R3、R4和/或R5為OA基可以按本質(zhì)上已知的途徑切除，形成對(duì)應(yīng)的羥基衍生物。例如可以用亞磺酰二甲酯-三溴化硼絡(luò)合物來切除醚，反應(yīng)在甲苯、和THF一類的醚或二甲基亞砜中進(jìn)行，或使用吡啶或苯胺的氫鹵酸鹽，最好是吡啶鹽酸鹽，在150℃至250℃之間進(jìn)行。
如果能夠排除副反應(yīng)，可以在F-C反應(yīng)條件下用對(duì)應(yīng)的鹵化物或氯代烷或溴代烷與通式Ⅰ的化合物在路易斯酸催化下，例如在AlCl3、FeBr3或鐵的催化下對(duì)通式Ⅰ的化合物的苯環(huán)進(jìn)行氯化或溴化，反應(yīng)溫度為30℃至150℃，50℃至150℃則更加方便，溶劑為惰性溶劑，例如烴類，THF或四氯化碳。
更可能把其中x＝NA或NAc的通式Ⅰ的化合物通過烷基化或酰基化轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的通式Ⅰ的化合物，方法是胺類中慣用的方法。
通式Ⅰ的化合物可以含1至2個(gè)手性中心。所以在制備過程中它們可以是以外消旋形式制得，若使用光學(xué)純的化合物作原料，那么它們也可以是光學(xué)活性的?；衔锶艉瑑蓚€(gè)不對(duì)稱中心，一但制得的產(chǎn)物是外消旋體的混合物，進(jìn)一步分離則可以得到各自的純外消旋體，分離方法可以是使用惰性溶劑重結(jié)晶。需要時(shí)，可以使用本質(zhì)上已知的機(jī)械的或化學(xué)的方法拆分為光學(xué)純的對(duì)映體。最好是使用光學(xué)純的拆分試劑以便生成非對(duì)映異構(gòu)體。
適宜的拆分試劑有光學(xué)活性的酸，例如D-型和L-型酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸、或乳酸。不同型的非對(duì)映異構(gòu)體可以按本質(zhì)上已知的方法分離，例如通過分步結(jié)晶分離，而且光學(xué)活性的通式Ⅰ的化合物可以按本質(zhì)上已知的方法從非對(duì)映異構(gòu)體中游離出來。
用酸可以將得到的通式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧柠}。這里適用的酸是能夠生成生羧上可以接受的鹽的那些酸?？梢允褂玫臒o機(jī)酸有硫酸、氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，還有有機(jī)酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳基脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)的一元或多元羧酸及磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、枸椽酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙基二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要的話，而分子中又不存在另外的羧基，那么可以使用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀對(duì)它們的鹽進(jìn)行處理，以便游離出通式Ⅰ的游離堿。通式Ⅰ的化合物中存在游離酸性基團(tuán)時(shí)，可以類似地用堿進(jìn)行處理使之生成鹽。適宜的堿是堿金屬的氫氧化物、堿土金屬的氫氧化物，或伯胺、仲胺和叔胺類的有機(jī)堿。
本發(fā)明還涉及使用通式Ⅰ的化合物及它們的生理上可以接受的鹽，尤其是通過非化學(xué)途徑制備藥品。制備過程中，它們可以與至少一種賦形劑或輔助劑一塊構(gòu)成合適的劑型，必要時(shí)還可以與一種或多種別的活性化合物相結(jié)合。
本發(fā)明還涉及組合物，特別是含至少一種通式Ⅰ化合物和/或一種它的生理上可接受的鹽的藥用組合物。這類組合物可作為人用藥品或獸用藥物。合適的賦形劑有有機(jī)物或無機(jī)物，它們適于內(nèi)服(例如口服)或非腸道給藥或局部使用，而且不與新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、凡士林、作內(nèi)服劑時(shí)，可以用片劑、糖衣片、膠囊、糖漿、滴劑或栓劑，非腸道給藥時(shí)，可以使用溶液，最好是油溶液或水溶液，還可以用懸浮劑、乳化劑或植入劑，局部使用時(shí)，可以用軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。這類瓣化合物還可冷凍干燥，而且獲得的凍干粉可以用來制備注射劑。
前面指出的組合物可以消毒和/或含有輔加劑，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或保濕劑，乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、芬芳劑和/或芳香劑。如果希望的話，還可以含有一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。
通式Ⅰ的化合物以及它們的生理上可以接受的鹽可以用來治療人和動(dòng)物的疾病。它們特別適于用來治療心律不齊和心動(dòng)過速。
按照本發(fā)明，這些化合物按規(guī)則以類似于已知抗心律不齊的藥物的形式，例如類似于茚滿丙二胺、flecainide或乙胺碘呋酮那樣使用，最佳劑量是每個(gè)劑量單位在1mg至100mg之間，特別是在2mg至20mg之間。
日劑量最好在每公斤體重0.02mg至2mg之間。不過每個(gè)預(yù)期患者的專用劑量取決于所有各種因素，例如取決于使用的專門化合物的活性，患者年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時(shí)間和途徑，取決于排泄速度、藥物配伍，以及被治療的特定疾病的嚴(yán)重性。
在下面的實(shí)施例中，“按常規(guī)后處理”意味著如果必要的話，加入水或稀氫氧化鈉溶液，混合物用諸如乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷一類的有機(jī)溶劑萃取，分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，殘留物用硅膠層析純化和/或重結(jié)晶純化。
前文和后文中所有的溫度都以攝氏度表示。
實(shí)施例15.4g溴化2-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)戊烯-5-基)乙酯〔通過6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)戊烯-5-酮與磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反應(yīng)，接著用H2/Pd-d氫化、用BH3×THF還原為醇，接著取代，得到溴化物〕，6.7g 4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽、5.8g K2CO3和3.6g KI溶解在160ml丁酮中，混合物沸騰3小時(shí)。按常規(guī)后處理，得1-(2-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)戊烯-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
接著與反丁烯二酸反應(yīng)，重結(jié)晶后得到對(duì)應(yīng)的反丁烯二酸鹽，m.p.127-128℃。
類似地，用4-(3，4-二甲氧(苯基)哌啶鹽酸鹽與下面的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制得下述化合物。
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得到1-(2-(2，3，4，5-四氫-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，它的反丁烯二酸鹽，m.p.163℃;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-乙酰氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-乙酰氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化-2-(2，3，4，5-四氫-7-氯-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-7-氯-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-溴-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-溴-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-氯-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-氯-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-7-羥基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-7-羥基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-7-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-7-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-乙酰氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-乙酰氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-7-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-7-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
實(shí)施例2
0.6g氫化鋰鋁與35ml THF的懸浮液在惰性反應(yīng)條件下，攪拌并滴加6.3g1-(茚滿-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶〔用1-茚滿酮與磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反應(yīng)，按著用H2/Pd-c氫化，把酯轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?，并?-(3，4-二甲氧苯基)哌啶生成酰胺而制得〕與70ml THF的溶液，混合物沸騰2小時(shí)。然后再加入0.8g氫化鋰鋁，混合的再回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用甲醇處理，再用水處理，并按常規(guī)后處理。層析分離(甲基叔丁基醚/石油醚/二乙胺洗脫)，得到1-(2-(茚滿-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
接著與反丁烯二酸反應(yīng)，重結(jié)晶后得對(duì)應(yīng)的反丁烯二酸鹽，m.p.156-157℃。
以下按照類似方式用氫化鋰鋁還原然后成鹽。由1-(四氫萘-1-基乙?；?-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，制得1-(2-(四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，反丁烯二酸鹽，m.p.154-156℃;
由6-〔4-(四氫萘-1-基乙?；?哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六環(huán)，制得6-〔4-(2-(四氫萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六環(huán)，反丁烯二酸鹽，m.p.160-161℃。
由1-(2，3-二氫苯并呋喃-3-基乙?；?-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，制得1-(2-2，3-二氫苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，反丁烯二酸鹽，m.p.149-150℃。
用氫化鋰鋁還原，得下述化合物由1-(6-甲氧基-四氫萘-1-基乙?；?-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(6-甲氧-四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由6-〔4-(6-氨基-四氫萘-1-基乙?；?-1，4-苯并二氧六環(huán)，得6-〔4-(2-(6-氨基四氫萘-1-基)乙基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六環(huán);
由1-(1，2，3，4-四氫-6-氯-喹啉-4-基乙?；?-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(1，2，3，4-四氫-6-氯喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-3-基乙?；?-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(四氫萘-1-基乙?；?-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，得1-(2-(四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶;
由6-〔4-(6-溴-四氫萘-1-基乙?；?哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六環(huán)，得6-〔4-(2-(6-溴四氫萘-1-基)乙基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六環(huán);
由1-(1，2，3，4-四氫-7-甲氧喹啉-4-基乙?；?-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(1，2，3，4-四氫-7-甲氧喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(2，3-二氫苯并呋喃-3-基乙?；?-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，得1-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶。
實(shí)施例32.5g 1-(2-(1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶(二鹽酸鹽，m.p.235-236℃)與35ml THF的溶液用0.9g乙酰氯和10ml THF的溶液處理，50℃攪拌2小時(shí)，濃縮后按常規(guī)后處理，得1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-乙?；?4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
對(duì)應(yīng)的四氫喹啉衍生物類似地進(jìn)行酰化或烷基化，得下述化合物1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-甲基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-異丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-丙?；?4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-乙基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-甲基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-異丙基喹啉-4-4基)乙基)-4-(3，4-亞甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-丙?；?4-基)乙基)-4-(3，4-亞甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-乙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-亞甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-乙酰喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-異丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-丙?；?4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-硝基苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-丙?；?4-基)乙基)-4-(4-氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-異丙基喹啉-4-基)乙基)-4-苯基哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-丙?；?4-基)乙基)-4-苯基哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氫-1-乙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶。
實(shí)施例44.1g 1-(2-(四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶(反丁烯二酸鹽，m.p.154-156℃)，3.2g吡啶鹽酸鹽和80ml吡啶的混合物沸騰3小時(shí)。冷卻，濃縮，按常規(guī)后處理，得1-(2-四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二羥基苯基)哌啶。
實(shí)施例53.6g溴化2-(2，3，4，5，-四氫-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯〔由2，3，4，5-四氫-7-氰基-1-benzoxepin-5-酮〔Sic〕與溴化三苯基乙基磷反應(yīng)，然后在產(chǎn)物的烯丙基位溴化，并用氫化二異丁基鋰還原孤立的雙鍵制得〕、1當(dāng)量4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽、3.8g K2CO3和2.1g KI溶解在120ml丁酮中，混合物沸騰3小時(shí)。按常規(guī)后處理，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯按類似方式反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-6-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-6-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-8-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-8-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
與溴化2-(2，3，4，5-四氫-8-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(2，3，4，5-四氫-8-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶實(shí)施例6與實(shí)施例5類似，4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽與溴化2-(6-硝基四氫萘-1-基)乙酯反應(yīng)，得1-(2-(6-硝基四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
實(shí)施例73.2g 1-(2-(6-硝基四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶與50ml甲醇的懸浮液在1.6g Pd/c(5%)的存在下氫化，直至不再吸氫。濾去催化劑，濾液按常規(guī)后處理，得1-(2-(6-氨基四氫萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
實(shí)施例8與實(shí)施例2類似，用氫化鋰鋁還原1-(1，2，3，4-四氫喹啉-4-基-乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶〔通過1，2，3，4-四氫喹啉-4-酮與磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反應(yīng)，接著用H2/Pd-c氯化，水解存在的酯，然后用4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶生成酰胺而制得〕，得1-(2-(1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，二鹽酸鹽的m.p.235-236℃。
下面的實(shí)施例與藥物制品有關(guān)。
實(shí)施例A注射劑用2N鹽酸把100g通式Ⅰ的活性化合物與5g磷酸氫二鈉及3l雙蒸水的溶液的pH調(diào)至6.5，無菌過濾，濾入注射瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，并無菌封口，每個(gè)注射瓶含5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑20g通式Ⅰ的活性化合物與100g大豆卵脂及1400g可可豆黃油的熔融混合物傾入模具中并使冷卻。每個(gè)栓劑含20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液劑1g通式Ⅰ的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g潔爾滅用940ml雙蒸水配成溶液?；旌衔镎{(diào)pH至6.8，并使總體積為1l，放射滅菌。該溶液可用作眼用滴劑。
實(shí)施例D軟膏劑500mg通式Ⅰ的活性化合物在無菌條件下與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑1kg通式Ⅰ的活性化合物，1.4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉、0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)壓片，使每片含10mg活性化合物。
實(shí)施例F糖衣片類似于實(shí)施例E壓片，然后用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃耆膠和著色劑按常規(guī)包衣。
實(shí)施例G膠囊2kg通式Ⅰ的活性化合物按常規(guī)填入明膠膠囊。使每個(gè)膠囊含20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿劑1kg通式Ⅰ的活性化合物與60l雙蒸水的溶液無菌過濾，裝入安瓿，無菌條件下冷凍干燥并無菌封口。每支安瓿含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的哌啶和哌嗪衍生物及其生理耐受的鹽，其中R1和R2為 H或A，R3，R4及R5在各種情況下各自獨(dú)立為H、鹵素、OH、OA、OAc、NO2、NH2、NHAc、NHSO2A或CN，或R3和R4合在一塊為-O-(CH2)m-O-，n為0、1或2，若n為0或2，則x為氧或CH2，若n為1，則x為CH2、NH、NA或NAc，y為CH或N，m為1或2，鹵素為F，Cl，Br或I，A為含1至6個(gè)碳原子的烷基，Ac為含1至8個(gè)碳原子的烷酰基，含1至10個(gè)碳原子的芳烷?；?，或含7至11個(gè)碳原子的芳?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物的對(duì)映體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，其中通式(Ⅰ)化合物選自(a)1-(2-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)戊烯-5-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(b)5-〔2-(4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌啶基)乙基〕-2，3，4，5-四氫-1-benzoxepin;(c)3-〔2-(4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌啶基)乙基〕-2，3-二氫苯并呋喃;(d)1-〔2-(四氫萘-1-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(e)1-〔2-(茚滿-1-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(f)1-〔2-(1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，以及它們的鹽。
4.制備按照權(quán)利要求1的通式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物的方法，該方法的特征是通式Ⅱ的化合物 與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)，在通式Ⅱ中，Z為Cl Br，OH或活潑的功能修飾的OH，R1、R2、R5、x和n具有前面指出的含義，在通式Ⅲ中R3、R4和Y具有前面指出的含義，或該方法的特征是本質(zhì)上與通式Ⅰ對(duì)應(yīng)但1個(gè)或多個(gè)CH2上含有1個(gè)或多個(gè)可還原的基團(tuán)的化合物，通過還原被轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ舰竦幕衔?，或該方法的特征是通過式Ⅰ的化合物中的一個(gè)或多個(gè)R3，R4和/或R5或x分別轉(zhuǎn)化為別的R3，R4和/或R5或x，如果x＝NH，那么通式Ⅰ的堿性化合物可用酸處理使它轉(zhuǎn)變?yōu)榈纳砩峡梢越邮艿乃岬柠}。
5.制備藥物制劑的方法，該方法的特點(diǎn)是通式Ⅰ的化合物和/或它的生理上可以接受的鹽與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半固態(tài)賦形劑或輔加劑制成適宜的劑型。
6.藥物制劑，其特征是它含有至少一種通式Ⅰ的活性化合物和/或其生理上可以接受的鹽。
7.使用權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物或它的生理上可以接受的鹽制備藥品。
8.使用權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物或它們的生理上可以接受的鹽控制疾病。
全文摘要
通式I的哌啶和哌嗪以及它們的生理上可以接受的鹽顯示抗心律不齊作用，式中各基團(tuán)定義詳見說明書。
文檔編號(hào)C07D313/08GK1102649SQ9410680
公開日1995年5月17日 申請(qǐng)日期1994年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月26日
發(fā)明者M·鮑姆加特, I·陸思, K·O·明克, N·貝爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司