專利名稱：結(jié)晶性β-內(nèi)酰胺-水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備結(jié)晶一水合物形式的碳頭孢菌素的方法。
式(I)β-內(nèi)酰胺抗菌素是有效的口服活性抗菌素，被稱為羅拉卡(Loracarbef)。式(I)如下 該抗菌素被描述于例如J.Hashimoto等人的美國(guó)專利第4,335,211號(hào)(1982年5月15日公告)中。
上述化合物有包括結(jié)晶一水合物形式在內(nèi)的多種形式，它們被公開(kāi)在1989年4月12日公布的歐洲專利公開(kāi)0,311,366中。該化合物的結(jié)晶二水合物形式被公開(kāi)在1990年5月23日公布的歐洲專利公開(kāi)369,686中。已知的該化合物的其它溶劑化形式公開(kāi)在Eckrich等人的美國(guó)專利第4,977,257號(hào)中。正如在Eckrich等人的專利中指出的，羅拉卡的結(jié)晶一水合物形式可從羅拉卡二[二甲基甲酰胺(以后簡(jiǎn)稱DMF)]化物得來(lái)。該轉(zhuǎn)變的過(guò)程包括將羅拉卡二(DMF)化物溶于水中，加入鹽酸，隨后加入三乙胺。然后從混合物中濾出結(jié)晶一水合物。但這種特別的方法受到限制，因?yàn)椴荒苡行У貜木w里除去殘留的二甲基甲酰胺(存在于羅拉卡二(DMF)化物中間體中)和二乙胺(用來(lái)結(jié)晶羅拉卡一水合物)，過(guò)濾太慢并且洗滌困難。
測(cè)定表明，結(jié)晶性羅拉卡一水合物是“細(xì)如毛發(fā)”一樣的結(jié)晶，其在過(guò)濾介質(zhì)上明顯形成了一層隔墊物質(zhì)層，使得除去所含的溶劑與堿的能力消失或減低。為了使DMF和三乙胺含量水平降至可接受的程度，需要一次或多次用水清洗這些晶體。因?yàn)榱_拉卡一水合物在水中具有中等溶解度(約10mg/ml)。因此當(dāng)需要重新淤漿時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致明顯的產(chǎn)率損失。此外，一水合物相當(dāng)難以過(guò)濾。
根據(jù)上述出現(xiàn)的困難情況，需要建立一種方法，不僅在生產(chǎn)一水合物中可避免使用酸和堿，而且無(wú)需過(guò)濾，只需進(jìn)行干燥就可得到一水合物。
本發(fā)明提供了制備結(jié)晶一水合物形式的式(I)化合物的方法， 其中包括將一種非晶體一水合物形式的羅拉卡，如乙醇結(jié)晶，丙酮結(jié)晶，結(jié)晶二水合物、乙腈結(jié)晶、甲醇結(jié)晶、丙醇結(jié)晶、乙酸乙酯結(jié)晶、二氯甲烷結(jié)晶、結(jié)晶二或一(DMF)形式的式(I)化合物等置于大約30至60℃最好是40至50℃的水中進(jìn)行混合的步驟。將羅拉卡放在約90至100℃的飽和蒸汽中也可完成轉(zhuǎn)變。本發(fā)明的另一個(gè)方面是通過(guò)將二(DMF)溶劑化物形式的式I化合物與各種溶劑進(jìn)行淤漿來(lái)制備上述提及的各形式的結(jié)晶。
為發(fā)現(xiàn)制備具有所需特性的結(jié)晶一水合物的方法，在水中將羅拉卡二水合物進(jìn)行淤將并加熱到50℃，不加酸或堿。幾分鐘內(nèi)最初為片狀的二水合物轉(zhuǎn)變成細(xì)小毛發(fā)狀的具一水合物性質(zhì)的晶體。X-射線分析數(shù)據(jù)在后來(lái)證實(shí)通過(guò)該路線得到的確實(shí)是一水合物。
為了解該轉(zhuǎn)換路線的廣泛適用性，將羅拉卡二(DMF)溶劑化物結(jié)晶放在50℃水中進(jìn)行淤漿，這些結(jié)晶也轉(zhuǎn)變成了一水合物。但是，由于DMF具有較高的沸點(diǎn)(153℃)，所以DMF殘留的問(wèn)題依舊存在。
為防止該問(wèn)題的出現(xiàn)，可通過(guò)將羅拉卡二溶劑化合物在沸點(diǎn)低的多的乙醇(78.5℃)中再進(jìn)行淤漿，乙醇有效羅拉卡地置換了晶體中的二甲基甲酰胺，形成了羅拉卡乙醇結(jié)晶體。在保證有良好收率又有可接受的質(zhì)量水平方面，要將二(DMF)溶劑化物轉(zhuǎn)換成一水合物，這證明是關(guān)鍵。測(cè)定表明丙酮也可一樣地置換出二甲基甲酰胺。試驗(yàn)已證明這條路線可以得到好的產(chǎn)率和合意的產(chǎn)物。其它有機(jī)溶劑如甲醇、異丙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈也可用于這種溶劑置換中。這種溶劑所需的重要特性是它們較易揮發(fā)(Bp＜100C，即沸點(diǎn)低于100℃)以及在系統(tǒng)中可混溶。
各種溶劑結(jié)晶形式的羅拉卡卻是通過(guò)結(jié)晶二(DMF)溶劑化物形式的式(I)化合物與這種溶劑進(jìn)行淤漿來(lái)形成，無(wú)需加酸或堿。溶劑的使用量為每7g DMF二溶劑化物用50至100ml。測(cè)定表明用乙醇和丙酮去除DMF基本不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率的損失。
然而應(yīng)該懂得將重淤漿或蒸汽轉(zhuǎn)換方法應(yīng)用到含有象二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑的中間體中以獲得晶體一水合物，其優(yōu)點(diǎn)是避免了酸和堿的使用。因此，所有形式的羅拉卡均可在這些方法中使用，但最好使用那些低沸點(diǎn)溶劑形式。
各種形式的羅拉卡，在溫度為約30至60℃最好是40至50℃的水中淤漿，轉(zhuǎn)變成令人滿意的羅拉卡一水合物晶體，需無(wú)需加入酸和堿。這種轉(zhuǎn)變也可通過(guò)在90至100℃溫度下將飽和蒸汽通過(guò)羅拉卡溶劑化物進(jìn)行清洗來(lái)達(dá)到。
因?yàn)槎衔锟纱艘凰衔锔行У剡M(jìn)行水洗，二水合物中間體可以結(jié)晶，方便地除去二甲基甲酰胺和三乙胺(或其它堿)并通過(guò)重新淤漿轉(zhuǎn)換成一水合物。50℃重淤將轉(zhuǎn)變的實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)在表1中。在該實(shí)驗(yàn)中，一種二水合物，一種得自DMF二溶劑化物的乙醇晶體，和一種得自DMF二溶劑化物的丙酮晶體，被轉(zhuǎn)換成一水合物晶體。雖然后續(xù)試驗(yàn)可得DMF殘留量降至允許限以下，但這里所得的一水合物中DMF的殘留量均稍高于允許限。
表1.
H2O產(chǎn)率無(wú)水效價(jià)相關(guān)物質(zhì)DMF卡氏法％％％％％二水合物 79.2 98.8 0.11 0.22 4.6乙醇結(jié)晶 85.0 98.5 0.16 0.41 4.3丙酮結(jié)晶 81.3 98.7 0.16 0.22 4.6-----------------------------------------------------------技術(shù)指標(biāo)要求 95-105＜2 ＜0.1 3.5-6.0時(shí)也減小了產(chǎn)率的損失，因?yàn)榈诙问斋@收率只有約80％。因此，當(dāng)用術(shù)語(yǔ)“水”時(shí)，這種“水”可能包括其它溶劑或污染物。
完成上一步驟后進(jìn)行的下一步將是將最后的淤漿進(jìn)行干燥，獲得合意的羅拉卡一水合物產(chǎn)物。因?yàn)楸苊饬司w一水合物的過(guò)濾步驟，也避免了磨粉步驟和第二次收獲，當(dāng)然也就不會(huì)產(chǎn)生濾液。通過(guò)該途徑，產(chǎn)率基本上是定量的。在先有方法中，酸和/或堿被用來(lái)沉淀一水合物。由于在本發(fā)明的水重淤漿方法中無(wú)需用酸或堿。由于在本發(fā)明的水重淤漿方法中無(wú)需用酸或堿，所得到的一水合物混合物無(wú)需沉淀和過(guò)濾，干燥后就可得到合意的一水合物。
此外，水重淤漿轉(zhuǎn)換有潛力在制藥領(lǐng)域應(yīng)用，用于制備“現(xiàn)成可用的”兒科制劑。這是因?yàn)?，?jīng)過(guò)干燥和磨粉，羅拉卡一水合物已不再與先前方法制成的細(xì)發(fā)狀晶體相似。這種產(chǎn)種物與原先的具“牛奶冰淇淋”稠度并很難分離的晶體一水合物淤漿相比，并不象其那些需要淤漿特性。做為兒科制劑配制方法的一部分，只要通過(guò)將母液反回到結(jié)晶一水合物中，并進(jìn)行水重淤漿，就可保留所需的淤漿特性。
實(shí)施例1結(jié)晶一水合物將羅拉卡二水合物10g(8.86g)在70ml水進(jìn)行淤漿，并將水溫升至50℃。大約十分鐘后轉(zhuǎn)化完成。將淤漿冷卻至25℃后用Whatman 1號(hào)濾紙?jiān)?cm布氏漏斗上收獲。過(guò)濾過(guò)程很慢。用母液洗滌燒瓶；再加約5ml H2O進(jìn)行清洗。在45℃真空干燥箱中將晶體干燥過(guò)夜。重量7.29g，純度94.3％(98.8％無(wú)水時(shí))，二甲基甲酰胺含量0.22％卡爾費(fèi)休水分含量(KF)4.6％，相關(guān)物質(zhì)0.11％，K+0.5％，Cl-0.5％，產(chǎn)率89.2％；X-射線分析一水合物。
實(shí)施例2羅拉卡乙醇晶體將羅拉卡二(DMF)溶劑化物(7.0g，5.0bg)在50ml 3A乙醇中淤漿15分鐘(顯微鏡下沒(méi)觀察到變化)。將晶體用Whatman 1號(hào)紙?jiān)?.5cm布氏漏斗上過(guò)濾(快速過(guò)濾)。晶體用約7ml乙醇清洗。晶體在45℃溫度的空干燥箱中干燥二小時(shí)。稱重5.41g，純度94.5％；DMF2.73％，KF0.3％，相關(guān)物質(zhì)0.16％，收率101.4％實(shí)施例3將乙醇晶體轉(zhuǎn)變成羅拉卡一水合物將羅拉卡乙醇晶體(3.5g，3.3bg)用25ml H2O淤漿，并將淤漿加熱至50℃。淤漿變濃厚，用水將其稀釋至40ml。約30分鐘后，形成一水合物晶體。用Whatman 1號(hào)濾紙?jiān)?.25cm布氏漏斗上收獲淤漿。用母液輕漂燒瓶，但不進(jìn)行洗滌。晶體在真空干燥箱中于45℃下干燥約7小時(shí)。稱重2.94g，純度94.3％(無(wú)水98.5％)；DMF0.41％，KF4.3％，相關(guān)物質(zhì)0.16％，產(chǎn)率83.8％，X-射線分析一水合物。
實(shí)施例4羅拉卡丙酮晶體將7.0g(5.0bg)羅拉卡DMF二溶劑化合物在50ml丙酮中淤漿15分鐘(顯微鏡下未觀察到變化)。晶體用Whatman 1號(hào)濾紙?jiān)?.5cm布氏漏斗上過(guò)濾(快速過(guò)濾)。晶體用約7ml丙酮洗滌。晶體真空干燥器中于45℃下進(jìn)行干燥。稱重5.66g，純度90.4％(無(wú)水98.5％)；DMF3.15％，KF4.3％，相關(guān)物質(zhì)0.23％，產(chǎn)率101.5％。
實(shí)施例5將丙酮晶體轉(zhuǎn)變成羅拉卡一水合物將羅拉卡丙酮晶體(3.5g，3.3bg)在40ml水中淤漿并加熱到50℃。大約30分鐘后產(chǎn)生晶體。用Whatman 1號(hào)濾紙?jiān)?.25cm布氏漏斗上收獲淤漿。母液被用于漂洗燒瓶，但不進(jìn)行洗滌。晶體在真空干燥器中45℃下干燥約7小時(shí)。稱重2.69g，純度94.2％(無(wú)水98.7％)；DMF0.22％，KF4.6％，相關(guān)物質(zhì)0.16％，產(chǎn)率80.1％，X-射線分析一水合物。
實(shí)施例6用在乙醇結(jié)晶重淤漿的一水合物母液的循環(huán)I.將羅拉卡乙醇結(jié)晶(2.0g，1.95bg)在35ml水中重淤漿并將淤漿加熱至50℃。約20分鐘后這種晶體轉(zhuǎn)變成一水合物。該淤漿在4.25cm布氏漏斗中用Whatman 1號(hào)濾紙收獲。濾餅用約5ml水洗滌。晶體在真空干燥箱中于45℃干燥過(guò)夜。稱重1.61g，純度94.6％(無(wú)水98.9％)；DMF0.00％，KF4.3％，相關(guān)物質(zhì)0.14％，產(chǎn)率80.0％。
II.將羅拉卡乙醇結(jié)晶(2.0g，1.95bg)在來(lái)自(I)的母液中重淤漿并將淤漿加熱至50℃。約20分鐘后晶體轉(zhuǎn)變成一水合物。該淤漿在4.25cm布氏漏斗中用Whatman 1號(hào)濾紙收獲。濾餅用約5ml水洗滌。得到的晶體在真空干燥箱中于45℃干燥過(guò)夜。稱重1.98g，純度94.5％(無(wú)水98.4％)；DMF0.01％，KF4.0％，相關(guān)物質(zhì)0.16％，產(chǎn)率97.6％。
III.將羅拉卡乙醇結(jié)晶(2.0g，1.95bg)放于來(lái)自II的母液中重淤漿并加熱至50℃。過(guò)了20分鐘左右結(jié)晶轉(zhuǎn)換成了一水合物。在4.25cm布氏漏斗上用Whatman 1號(hào)濾紙收獲淤漿。濾餅用7ml左右水洗滌。得到的結(jié)晶體在真空干燥中于45℃干燥過(guò)夜。稱重1.94g，純度93.9％(無(wú)水98.0％)；DMF0.01％，KF4.2％，相關(guān)物質(zhì)0.15％，產(chǎn)率95.1％。
IV.將羅拉卡乙醇結(jié)晶(2.0g，1.95bg)放于來(lái)自III的母液中重淤漿并加熱至50℃。過(guò)了20分鐘左右結(jié)晶轉(zhuǎn)換成了一水合物。在4.25cm布氏漏斗上用Whatman 1號(hào)濾紙收獲淤漿。濾餅用7ml左右水洗滌。得到的結(jié)晶體在真空干燥中于45℃干燥過(guò)夜。稱重2.08g，純度93.9％(無(wú)水97.9％)；DMF0.02％，KF4.1％，相關(guān)物質(zhì)0.18％，產(chǎn)率101.8％。
V.將羅拉卡乙醇結(jié)晶(2.0g，1.95bg)在來(lái)自IV的母液中重淤漿并加熱至50℃。約20分鐘后，結(jié)晶轉(zhuǎn)換成一水合物。該淤漿用帶Whatman1號(hào)濾紙的4.25cm布氏漏斗收獲。濾餅用5ml左右水洗滌。所得的結(jié)晶在真空干燥箱中于45℃干燥過(guò)液。稱重1.94g，純度93.5％(無(wú)水97.7％)；DMF0.02％，KF4.3％，相關(guān)物質(zhì)0.13％，產(chǎn)率94.6％。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物形式的結(jié)晶一水合物的制備方法， 其中包括下述步驟(a)將結(jié)晶一水合物形式以外的某一種形式的式(I)化合物在水中淤漿混合；或者(b)將結(jié)晶一水合物形式以外的某一種形式的化合物曝露在約90-100℃溫度的飽和蒸汽中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中水溫為40-50℃。
3.權(quán)利要求1的方法，其中可供選擇的形式有乙醇結(jié)晶，丙酮結(jié)晶，結(jié)晶二水合物，乙腈結(jié)晶，甲醇結(jié)晶，丙酮結(jié)晶，乙酸乙酸結(jié)晶，二氯甲烷結(jié)晶，結(jié)晶二DMF或結(jié)晶一DMF溶劑化物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的形式是乙醇結(jié)晶，丙酮結(jié)晶，乙腈結(jié)晶，甲醇結(jié)晶，丙醇結(jié)晶，乙醇乙酯結(jié)晶或二氯甲烷結(jié)晶形式。
5.權(quán)利要求4的方法，還包括通過(guò)將二(DMF)溶劑化形式的晶體化合物與各種溶劑進(jìn)行淤漿形成溶劑晶體形式的化合物步驟。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶劑是乙醇或丙酮。
7.權(quán)利要求1的方法，還包括結(jié)晶一水合物的干燥步驟。
8.權(quán)利要求1的方法，還包括結(jié)晶一水合物的過(guò)濾步驟。
9.式(I)化合物形式的結(jié)晶一水合物的制備方法，其中包括除了結(jié)晶一水合物以外的其它形式的式(I)化合物，在約30-60℃的水中進(jìn)行淤漿混合的步驟，式I如下
全文摘要
本發(fā)明提供了制備結(jié)晶-水合物形式的式(I)化合物的方法，其中包括在約30至60℃水中將非結(jié)晶-水合物形式的羅拉卡淤漿混合的步驟，也可通過(guò)將各種形式的羅拉卡曝露于約90至100℃溫度的飽和蒸汽中來(lái)完成轉(zhuǎn)變。本發(fā)明的另一方面是通過(guò)將二(DMF)溶劑化物形式的式(I)化合物與各種溶劑進(jìn)行淤漿來(lái)制備上述形式的各種結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07D463/00GK1097755SQ9410698
公開(kāi)日1995年1月25日 申請(qǐng)日期1994年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月4日
發(fā)明者R·L·尼斯特, M·E·懷爾德福爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司