專(zhuān)利名稱(chēng)：吡啶并苯并噁嗪衍生物的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及消旋和光學(xué)活性N—異丙基苯胺衍生物及其制備方法；涉及應(yīng)用消旋或光學(xué)活性N—異丙基苯胺衍生物制備消旋或光學(xué)活性吡啶并苯并噁嗪衍生物重要中間體3，4—二氫苯并嗪衍生物。本發(fā)明特別涉及光學(xué)活性氧氟沙星，如左旋氧氟沙星，及其類(lèi)似物的有用中間體及其制備方法。
歐洲專(zhuān)利EP47005公開(kāi)了如下化學(xué)式(IX)的氧氟沙星(oflox—acin)作為高效、廣譜合成抗菌藥。氧氟沙星已在許多國(guó)家上市和臨床使用。 上述文獻(xiàn)報(bào)道，7，8—二氟—3，4—二氫—3甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪是合成氧氟沙星的中間體。
日本公開(kāi)特許83—210092報(bào)道，6，8—二氯—7氟—3—甲基—3，4—二氫—2H—[1，4]苯并噁嗪也是合成氧氟沙星的中間體。
歐洲專(zhuān)利EP206283A2又公開(kāi)了如下化學(xué)式(X)的左旋氧氟沙星(levofloxacin或(S)—(-)—ofloxacin)，它比氧氟沙星抗菌活 性強(qiáng)，毒性低和水溶性大。目前，左旋氧氟沙星已在日本上市。
(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪是合成左旋氧氟沙星及其它抗菌活性的光學(xué)活性吡啶并苯并噁嗪衍生物(pyridobenzoxazine derivatives)的有用的重要中間體。
制備(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的方法有1、拆分法例如EP206283；EP304684；日本公開(kāi)特許90—31695。這些方法通過(guò)拆分7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪得到S—(-)異構(gòu)體，但收率不高于50％，并且其副產(chǎn)物R—(+)異構(gòu)體需要消旋化，操作復(fù)雜。7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的制備需使用升華性和污染性強(qiáng)的2，3—二氟—6—硝基苯酚中間體和催淚性強(qiáng)的一氯丙酮。
2，不對(duì)稱(chēng)合成法EP273399報(bào)道通過(guò)不對(duì)稱(chēng)還原7，8—二氟—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪制得相應(yīng)(S)—(-)異構(gòu)體。該方法需要貴重的手性還原試劑，并且也使用2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮。
3、手性元合成法EP322815，EP368410和日本公開(kāi)特許90—218648的方法都是與手性試劑發(fā)生醚化反應(yīng)，經(jīng)3，4—二氟—2—[(R)—2—羥基丙氧基]硝基苯中間體合成S—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪。這些文獻(xiàn)方法的幾個(gè)中間體為油狀物，其中3，4—二氟—2—[(R)—2—羥基丙氧基]硝基苯在酸堿作用下易發(fā)生功能團(tuán)位置異構(gòu)，分離純化困難。
4、生物轉(zhuǎn)化法日本公開(kāi)特許93—68577提供的方法是用微生物還原2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯，生成3，4—二氟—2—[(R)—2—羥基丙氧基]硝基苯中間體，該中間體同樣存在易異構(gòu)化，分離純化困難問(wèn)題。而且，2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯由2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮制備。
為了解決上述文獻(xiàn)方法存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下化學(xué)式(I)的消旋或光學(xué)活性化合物及其制備方法，并用之作為制備化學(xué)式(V)的消旋或光學(xué)活性化合物的中間體，特別是作為制備(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的中間體， 其中X1，X2和X3可以相同或不同，各代表鹵原子或X1，X2，X3其中之一為氫原子，其余為鹵原子，而Y為鹵原子，A為—CH2OR基(R為氫原子或羥基的保護(hù)基)或—COOR3基(R3為氫原子，1到6個(gè)碳的烷基或羧基的保護(hù)基)，R1和R2兩者之一為含1到4個(gè)碳的烷基，另一個(gè)為氫原子，Z為氫原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4為1到6個(gè)碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，(R5為烴基或取代烴基)。Z具體是—CH＝C(COOEt)2，對(duì)甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺?；谆酋；?，苯甲?；?，芐氧甲?；柞；?，乙?；?，三氟乙酰基等。最好是對(duì)甲苯磺酰基或苯甲?；?br> 化學(xué)式(V)的消旋或光學(xué)活性化合物可以由化學(xué)式(I)的消旋或光學(xué)活性化合物，經(jīng)下圖反應(yīng)步驟制得 上述化學(xué)式(I)中，如果A為—CH2OR基，其中R是羥基的一般保護(hù)基(包括脂烴基如叔丁基；?；缂柞；阴；阴；?，苯氧乙?；?；醚類(lèi)如四氫吡喃基，甲氧甲基，1—乙氧乙基；芳脂烴基如芐基，對(duì)甲氧芐基，對(duì)硝基芐基或三苯甲基等。最好是芐基。)，則(I)式化合物需要脫保護(hù)基R制得化學(xué)式(VII)的化合物。
如果A為—COOR3基(R3為氫原子，1到6個(gè)碳的烷基或羧基的保護(hù)基。最好是甲基或乙基)，化學(xué)式(I)的化合物需要還原成化學(xué)式(VIII)的化合物。
按本發(fā)明方法所制得的化學(xué)式(V)的化合物及其中間體(I)，(VIII)或(I)能應(yīng)用于制備消旋或光學(xué)活性吡啶并苯并噁嗪衍生物，特別是左旋氧氟沙星。如下化學(xué)式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有上述含義，Z代表氫原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4為1到6個(gè)碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5為烴基或取代烴基)，可由化學(xué)式為(XI)的鹵代硝基苯衍生物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含義，通過(guò)以下反應(yīng)示意圖(A)的幾個(gè)反應(yīng)步驟得到a)硝基還原反應(yīng)；b)氨基保護(hù)；c)N—烴化反應(yīng)；d)(d1)脫羥基保護(hù)基或者(d2)酯或酸還原成伯醇反應(yīng)。
反應(yīng)示意圖(A)
其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和R3具有如上所述含義，R為羥基保護(hù)基，C為—CH＝C(COOR4)2基(R4為1—6個(gè)碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，B為—SO2R5基(R5為烴基或取代烴基)。
下面詳細(xì)說(shuō)明反應(yīng)示意圖(A)中的各步反應(yīng)反應(yīng)步驟a)硝基還原反應(yīng)化學(xué)式(XI)的化合物中的硝基用諸如Raney鎳、鈀炭、氧化鉑之類(lèi)的催化劑催化氫化還原成氨基，從而得到化學(xué)式(XII)的化合物。或者用諸如鐵粉與鹽酸之類(lèi)的金屬一酸還原系統(tǒng)將硝基還原成氨基。反應(yīng)溶劑包括低級(jí)醇如甲醇、乙醇和丙醇。反應(yīng)溫度在室溫到溶劑的沸點(diǎn)范圍。催化氫化可在常壓到高壓條件下進(jìn)行。一般在常壓反應(yīng)。
反應(yīng)步驟b)；氨基保護(hù)化學(xué)式(XII)的化合物中的氨基可用—SO2R5基，—COR5基(R5為烴基或取代烴基)或—CH＝C(COOR4)2基(R4為1到6個(gè)碳的烷基)保護(hù)。用R5SO2Cl，R5COCl(或其它酰化劑如活性酯、酸酐、酸加入DCC等)對(duì)化學(xué)式(XII)的化合物進(jìn)行?；磻?yīng)?；蛘呋瘜W(xué)式為Q—CH＝C(COOR4)2的化合物，其中Q代表烷氧基、鹵素或—N(R4)2與化學(xué)式(XII)的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)。從而得到化學(xué)式(III)的化合物。
?；磻?yīng)最好在堿存在下，用諸如對(duì)甲苯磺酰氯之類(lèi)的R5SO2Cl或者諸如苯甲酰氯之類(lèi)的R5COCl對(duì)化學(xué)式(XII)的化合物?；?。這里使用的堿包括諸如三乙胺，三正丁胺，N，N—二異丙基乙胺之類(lèi)叔胺和諸如吡啶，二甲基吡啶，N—甲基嗎啡啉之類(lèi)的雜環(huán)堿。
反應(yīng)合適的溶劑是非質(zhì)子溶劑，包括醚類(lèi)如四氫呋喃、1，2—二甲氧基乙烷等和鹵代烷類(lèi)如二氯甲烷，氯仿，1，2—二氯乙烷等。
反應(yīng)溫度在0℃到溶劑沸點(diǎn)之間。最好在0℃到50℃之間。
反應(yīng)步驟c)N—烴化反應(yīng)化學(xué)式(III)的化合物(其中C為—SO2R5基或—COR5基，R5為烴基或取代烴基)與如下化學(xué)式(XIII)的消旋或具有光學(xué)活性的化合物， 其中R1和R2兩者之一為含1到4個(gè)碳的烷基，另一個(gè)為氫原子，R為羥基的保護(hù)基，X為反應(yīng)離去基團(tuán)包括可選的甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，鹵素，化學(xué)式為Ph3PO—的三苯膦氧基等，發(fā)生N—烴化反應(yīng)生成化學(xué)式(VI)的消旋或具有光學(xué)活性的N—異丙基苯胺衍生物，或者(III)式化合物與如下化學(xué)式(XIV)的消旋或具有光學(xué)活性的丙酸衍生物， 其中R1，R2和X具有以上所述含義，R3為1到6個(gè)碳的烷基或羧基合適的保護(hù)基例如芐基。
在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，發(fā)生N—烴化反應(yīng)，生成化學(xué)式(VIII)的消旋或具有光學(xué)活性的化合物。
這里使用的堿指無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿包括氫氧化堿金屬如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀；包括碳酸堿金屬如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀。有機(jī)堿包括叔胺如三乙胺，三正丁胺，N，N—二異丙基乙胺；包括季銨堿如氫氧化四乙銨，氫氧化二甲基癸基芐銨，氫氧化三甲基癸銨；包括醇鈉或醇鉀如甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉等。
這里使用的相轉(zhuǎn)移催化劑指諸如18—冠醚之類(lèi)的冠醚，諸如溴化十六烷基三丁基鹽之類(lèi)的季鹽或季銨鹽。季銨鹽包括四正丁基硫酸氫銨，溴化四正丁基銨，氯化三乙基芐銨，溴化十二烷基二甲基芐銨，十六烷基三甲基溴化銨，Alaquat336等。
N—烴化反應(yīng)使用的溶劑包括烴如苯、甲苯等；包括醚如四氫呋喃，二氧六環(huán)，1，2—二甲氧基乙烷等；包括酰胺和N，N—二甲基甲酰胺等；包括非質(zhì)子極性溶劑如二甲基亞砜等；包括氯代烷如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，1—二氯乙烷，1，2—二氯乙烷，1，1，2，2—四氯乙烷等。
反應(yīng)溫度在室溫到溶劑沸點(diǎn)之間。
化學(xué)式(III)的化合物(其中C為—CH＝C(COOR4)2基，R4為1到6個(gè)碳的烷基)與化學(xué)式(XIII)的化合物(其中X為羥基)或者化學(xué)式(XIV)的化合物(其中X為羥基)，在0—50℃，并在諸如乙醚、四氫呋喃和1，2—二甲氧基乙烷之類(lèi)的溶劑中用1—1.5倍克分子的Mitsnnobn試劑(見(jiàn)O.Mitsunobn，Synthesis，128(1981))處理，從而發(fā)生N—烴化反應(yīng)，生成化學(xué)式(VI)的化合物(其中C為—CH＝C(COOR4)2基)或者生成化學(xué)式(VIII)的化合物(其中C為—CH＝C(COOR4)2基，(R4為1到6個(gè)碳的烷基)。
化學(xué)式(XIV)的化合物可以由2—羥基羧酸酯類(lèi)衍生物制得。例如從乳酸酯制取?；瘜W(xué)式(XIII)的化合物可以由1，2—烷基二醇衍生物制得。1，2—烷基二醇衍生物是由2—羥基羧酸酯還原得到或者由1—羥基酮—2衍生物如1—羥基丙酮還原得到。2—羥基羧酸酯衍生物和1，2—烷基二醇衍生物中的2—位羥基可以通過(guò)已知方法例如在堿存在下與取代磺酰氯或氯化亞砜反應(yīng)轉(zhuǎn)化為取代磺酰氧基或鹵素之類(lèi)的離去基團(tuán)。
2—羥基羧酸或者其酯，包括光學(xué)純異構(gòu)體或者兩種對(duì)映異構(gòu)體混合物如消旋體，能由市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)得到。光學(xué)純或者兩種對(duì)映異構(gòu)體混合物的1，2—烷基二醇衍生物由還原相應(yīng)的2—羥基羧酸酯或酸制備，或者由不對(duì)稱(chēng)還原或生物酶還原法從1—羥基酮—2衍生物制備。
值得注意的是化學(xué)式(III)的化合物與化學(xué)式(XIII)的化合物或者與化學(xué)式(XIV)的化合物發(fā)生N—烴化反應(yīng)后，化學(xué)式(XIII)的化合物或化學(xué)式(XIV)的化合物中手性中心2位不對(duì)稱(chēng)碳的構(gòu)型發(fā)生瓦爾登(Walden)轉(zhuǎn)化。例如(2R)—2—對(duì)甲苯磺酰氧基丙酸乙酯與化學(xué)式(III)的化合物反應(yīng)，從而生成相應(yīng)的(S)構(gòu)型化學(xué)式(VIII)化合物(其中R1＝Me；R2＝H；R3＝Et)反應(yīng)步驟d)制備化學(xué)式(VIII)的化合物(d1)脫羥基保護(hù)基化學(xué)式(VI)的化合物中的羥基保護(hù)基R按通常方法脫保護(hù)基轉(zhuǎn)變?yōu)镠原子。例如R為芐基的保護(hù)基能用鈀炭或鉑炭在常溫下催化氫解。
(d2)酯或酸還原成伯醇反應(yīng)化學(xué)式(VIII)(B＝SO2R5，R5為烴基或取代烴基)的酯或其水解產(chǎn)物酸，按已知方法能還原成化學(xué)式(VIII)的醇。例如化學(xué)式(VIII)的酯用銅—鉻(Copper chromite)催化氫化或者用四氫鋁鋰、硼氫化鋰還原成伯醇?；瘜W(xué)式(VIII)的水解產(chǎn)物酸用硼烷還原成伯醇。還原反應(yīng)過(guò)程中，化合物(VIII)的手性中心保持構(gòu)型。
(d3)脫氨基保護(hù)基反應(yīng)(VI)式和(VII)式化合物中，Z為氫原子的化合物可以通過(guò)Z為—SO2R5基或—COR5基(其中R5為烴基或取代烴基)的化合物脫氨基保護(hù)基得到。
本發(fā)明提供了如下化學(xué)式(1)的消旋或光學(xué)活性N—異丙基苯胺衍生物及其制備方法， 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和A具有如上所述含義。如果A為—CH2OR基(其中R為羥基的保護(hù)基)，則是化學(xué)式(VI)的化合物，如果A為—CH2OH基，則是化學(xué)式(VIII)的化合物；如果A為—COOR3基(R3為1到6個(gè)碳的烷基或羧基合適的保護(hù)基)，則是化學(xué)式(VIII)的化合物。
由上述反應(yīng)示意圖(A)幾個(gè)反應(yīng)步驟制得的化學(xué)式(VII)的化合物，再經(jīng)過(guò)以下反應(yīng)示意圖(B)的二步反應(yīng)步驟轉(zhuǎn)化為化學(xué)式(XV)的消旋或具有光學(xué)活性3—烷基—3，4—二氫—2H—[1，4]苯并噁嗪衍生物反應(yīng)示意圖(B) 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有如上所述含義，Z為氫原子，-CH＝C(COOR4)2基(R4為1-6個(gè)碳的烴基)，-SO2R6基或—COR5(R5為烴基或取代烴類(lèi))，例如對(duì)甲苯磺?；?，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺?；谆酋；?；或者如苯甲?；?，芐氧甲酰基，甲?；?，乙酰基，三氟乙?；?。最好是對(duì)甲苯磺酰基或苯甲?；?。
反應(yīng)步驟e)環(huán)合反應(yīng)化學(xué)式(VII)的化合物在堿存在下環(huán)合成化學(xué)式(V)的化合物。合適的堿包括金屬氫化物如氫化鈣，氫化鈉，氫化鉀等；包括金屬烷氧化合物如叔丁醇鉀等；包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等；還包括氟化物如氟化鉀，氟化四丁基銨。環(huán)合反應(yīng)在諸如二甲基亞砜，N，N—二甲基甲酰胺，1，2—二甲氧基乙烷，二(2—甲氧基)乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)和氯苯之類(lèi)的非質(zhì)子溶劑中，并在室溫到沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
經(jīng)過(guò)環(huán)合反應(yīng)，化學(xué)式(VII)化合物中的不對(duì)稱(chēng)手性碳構(gòu)型不發(fā)生變化。所以，從光學(xué)活性化學(xué)式(VII)的化合物能制得同樣手性構(gòu)型的化學(xué)式(V)的光學(xué)活性化合物。
反應(yīng)步驟f)脫氨基保護(hù)基反應(yīng)化學(xué)式(V)化合物的氨基保護(hù)基Z(Z為—SO2R3基或—COR5基)在相應(yīng)的已知脫保護(hù)方法條件下離去。例如在酸水解或還原裂解條件下，氨基的對(duì)甲苯磺?；苊撊ビ坞x出氨基。值得注意的是在脫磺?；Ｗo(hù)基反應(yīng)過(guò)程中，化學(xué)式(V)的化合物手性構(gòu)型不變。因而從光學(xué)活性化學(xué)式(V)的化合物能制得同樣手性構(gòu)型的化學(xué)式(XV)的化合物。
因此，本發(fā)明提供了化學(xué)式(XV)或化學(xué)式(V)的消旋或具有光學(xué)活性化合物的新穎的制備方法(見(jiàn)反應(yīng)示意圖(A)和(B))，其中包括左旋氧氟沙星中間體(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝Me，R2＝H)的制備方法。
用本發(fā)明的化合物(I)作為中間體制備(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪與背景技術(shù)相比，克服了背景技術(shù)里的缺點(diǎn)，而且本發(fā)明方法中幾乎所有的中間體在室溫下為固體，易分離和純化，無(wú)柱層析操作，使用方便，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，而不是對(duì)它的限制。
實(shí)施例12，3，4—三氟苯胺鹽酸鹽[(XII)HCl，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H]的制備2，3，4—三氟硝基苯(20g)、乙醇(200ml)和5％鈀炭(8.3g)的混合物在室溫常壓催化氫化，反應(yīng)吸收計(jì)算量氫后，濾去鈀炭，加入濃鹽酸(10.3ml)，濃縮，回收乙醇。殘余物用石油醚洗滌，抽濾得到淡綠色標(biāo)題化合物(20.57g)。熔點(diǎn)為101.5—110(分解)。該產(chǎn)品不需進(jìn)一步精制用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例22，3，4—三氟—N—對(duì)甲苯磺?；桨?III，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，C＝Ts)
在冰浴中并在攪拌條件下，將對(duì)甲苯磺酰氯(4.15g)分批加入到2，3，4—三氟苯胺鹽酸鹽(4g)、吡啶(7.1ml)和二氯甲烷(40ml)的溶液內(nèi)。該混合物攪拌反應(yīng)20小時(shí)。加入稀鹽酸溶液。有機(jī)層用稀氫氧化鈉萃取。萃取液用二氯甲烷洗滌，再用稀鹽酸中和。得到白色固體，抽濾，水洗，干燥后得到標(biāo)題化合物(5.86g)。溶點(diǎn)為120.5—121.3℃。
1H核磁共振(CCl4)δ2.40(3H，s).6.65—7.10(1H，m)，7.10—7.50(1H，m)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.7(2H，d.J＝9Hz)。
實(shí)施例3N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)3—對(duì)甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＋R2＝Me＋H，R＝Et)于2，3，4—三氟—N—對(duì)甲苯磺酰基苯胺(100mg，2N氫氧化鈉(0.175ml)和水(0.6ml)混合溶液里加入甲苯(10ml)、四正丁基溴化銨(30mg)和2—(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(90mg)。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌回流18.5小時(shí)。冷卻后，濾掉不溶物質(zhì)，濾液分別用稀鹽酸，稀氫氧化鈉液和水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(107mg)。
1H核磁共振(CCl4)δ1.25(3H，t，J＝7Hz).1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.86(1H，q，J＝7Hz)6.65—7.10(1H，m)，7.10—7.50(1H，m)，7，25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例4(R)—(-)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)一對(duì)甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＝H，R2＝Me，R3＝Et)按實(shí)施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—對(duì)甲苯磺酰胺(10.0g)與(S)—(-)—2—(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(9.04g)([α]D23—28.16，C＝2.2，CHCl3)發(fā)生N—烴化反應(yīng)生成標(biāo)題化合物(12.27g)。[α]D22.5—1.345，(C＝4.4，CHCl3)。
實(shí)施例5(S)—(+)—N—(1—乙氧羰基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＝Me，R2＝H，R3＝Et)按實(shí)施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—對(duì)甲苯磺酰胺(15.0g)與(R)—(+)—2—(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(13.56g)([α]D2035.35，C＝2，CHCl3)發(fā)生N—烴化反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(16.7g)。
實(shí)施例6N—(1—甲基—2—芐氧乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(VI，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me+H，R＝PhCH2)按類(lèi)似實(shí)施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—對(duì)甲苯磺酰胺(100mg)與1—芐氧基—2—對(duì)甲苯磺酰氧基丙烷(熔點(diǎn)44.5—46℃)(106mg)發(fā)生N—烴化反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(115mg)。熔點(diǎn)為94.5—96.5℃。
實(shí)施例7N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)在攪拌條件下，往四氫鋁鋰(76mg)和絕對(duì)乙醚(2ml)的混濁液內(nèi)滴加實(shí)施例3得到的產(chǎn)品(460mg)的絕對(duì)乙醚(2ml)溶液。該混合物室溫下攪拌2小時(shí)后，加入Na2SO4·10H2O，過(guò)濾，濾液濃縮得淡黃色晶體。再用95％乙醇一石油醚(30—60℃)重結(jié)晶，從而獲得白色晶體的標(biāo)題化合物(313mg)。熔點(diǎn)為124—126℃。
1H核磁共振(CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝7Hz)，2.00(s，1H)，2.43(S，3H)，3.00～3.65(m，2H)，4.35(m，1H)，6.70-7.32(m，2H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)實(shí)施例8N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)實(shí)施例6獲得的產(chǎn)品(50mg)、乙酸乙酯(10ml)和5％鈀炭(30mg)的混合物，室溫常壓通氫氣。氫解反應(yīng)完后，濾去鈀炭，回收溶劑得白色固體，用石油醚(30—60℃)洗滌，抽濾得到標(biāo)題化合物(35mg)。熔點(diǎn)為124.5—126.5℃。
其TLC的Rf值與實(shí)施例7的產(chǎn)品Rf值一樣。
實(shí)施例9(R)—(-)—N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(VII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝H，R2＝Me)按實(shí)施例7操作方法，用四氫鋁鋰(678mg)還原實(shí)施例4制得的產(chǎn)品(5.00g)，從而獲得標(biāo)題化合物(2.82g)。熔點(diǎn)為83—85.5℃。[α]D23—47.7(C＝2，CHCl3)。
實(shí)施例10(S)—(+)—N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y(jié)＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝Me，R2＝H)。
按實(shí)施例7操作方法，用四氫鋁鋰(1.4g)還原實(shí)施例5制得的產(chǎn)品(11g)，從而獲得標(biāo)題化合物(6.57g)。熔點(diǎn)為81.5—83.2℃，[α]D19.551.43(C＝2，CHCL3)。
實(shí)施例117，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4一對(duì)甲苯磺?；?H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)。
7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(0.25g)(由2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯按EP47005方法制備)、二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.81g)的混合物攪拌15分鐘，再加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.26g)。反應(yīng)液在攪拌下回流20小時(shí)。冷卻，用稀鹽酸和水洗數(shù)次。分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物(0.305g)析出結(jié)晶，用四氯化碳—石油醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(0.190g)。熔點(diǎn)為121—122.5℃。質(zhì)譜339(M+)。
1H核磁共振(CDCl3)δ1.23(d，3H，J＝7H2)，2.41(s，3H)，3.2(dd，1H，J1＝3Hz，J2＝11Hz)，3.96(d，1H，J＝11Hz)，4.5(m，1H)，6.4—7.1(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55—7.93(m，1H)。
實(shí)施例127，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4—對(duì)甲苯磺?；?H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)。
在120℃的溫度下N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)甲苯磺酰胺(75mg)(由實(shí)施例7獲得的產(chǎn)品)、N，N—二甲基甲酰胺(7.5ml)和碳酸鉀(58mg)的混合物攪拌反應(yīng)1小時(shí)20分鐘，濾去不溶物質(zhì)，然后對(duì)濾液加以濃縮。所生成的殘留物用乙醇—石油醚(30—60℃)結(jié)晶，從而得到白色的標(biāo)題化合物(62mg)。熔點(diǎn)為122—123.5℃。質(zhì)譜339(M+)1H—NMR圖譜與實(shí)施例11獲得的產(chǎn)品1H—NMR圖譜一樣。
實(shí)施例13(R)—(+)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4—對(duì)甲苯磺?；?H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝H，R2＝Me
按實(shí)施例12操作方法，實(shí)施例9制得的產(chǎn)品(0.74g)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，從而得到標(biāo)題化合物(0.55g)。熔點(diǎn)為128.5—131℃。質(zhì)譜33.9(M+)。
實(shí)施例14(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4—對(duì)甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝Me，R2＝H)按實(shí)施例12操作方法，實(shí)施例10制得的產(chǎn)品(1g)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，從而得到標(biāo)題化合物(0.73g)。熔點(diǎn)為128—131℃，[α]D27—114.96(C＝1，CHCl3)。
實(shí)施例15；7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＋R2＝Me＋H)在通氮?dú)饧皵嚢钘l件下往顆粒金屬鈉(152mg)和乙二醇二甲醚(3ml)的混合物內(nèi)滴加萘(840mg)與乙二醇二甲醚(3ml)形成的溶液。反應(yīng)液變成深綠和黑色。繼續(xù)攪拌1小時(shí)40分鐘，然后滴加實(shí)施例12制得的產(chǎn)品(30mg)在乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，依次加入水(0.12ml)和濃鹽酸(0.55ml)，再進(jìn)行濃縮。所得到的殘留物經(jīng)乙醚(5×2ml)洗滌后，用乙醇(7ml)提取，濾去不溶物，濾液濃縮，濃縮物用水溶解，再濾去不溶物，然后用稀氫氧化鈉調(diào)濾液成堿性，并用苯萃取。有機(jī)層用水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(10mg)。
其TLC的Rf和1H核磁共振數(shù)據(jù)與按EP47005方法由2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯制得的標(biāo)題化合物的Rf及1H核磁共振數(shù)據(jù)一樣。
1H核磁共振(CCl4)δ1.20(d，3H，J＝6Hz)，3.2—3.67(m，2H)，3.8(t，1H，J1＝8Hz)，4.23(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝10Hz)，6.2(m，1H)，6.5(m，1H)。
實(shí)施例16(R)—(+)—7.8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝H，R2＝Me)按實(shí)施例15操作方法，實(shí)施例14制得的產(chǎn)品(0.400g)脫去氨基保護(hù)基，游離出胺，從而得到標(biāo)題化合物(0.199g)。[α]D17＋8.199(C＝1.66，CHCL3)。質(zhì)譜185(M+)。
實(shí)施例17(S)—(—)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝Me，R2＝H)按實(shí)施例15操作方法，實(shí)施例15制得的產(chǎn)品(0.250g)脫去氨基保護(hù)基，游離出胺，從而得到標(biāo)題化合物(0.110g)。[α]D27—7.85(C＝2.2，CHCl3)。
重復(fù)上面操作，從實(shí)施例15制得的產(chǎn)品(0.235g)制備標(biāo)題化合物(0.100g)。
1H核磁共振(CCl4)δ1.183(d，3H，J＝6Hz)，3.183—3.6(m，2H)，3.73(t，1H，J1＝10Hz，J2＝8Hz)，4.2(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝2.5Hz)，6.2(m，1H)，6.5(m，1H)。
權(quán)利要求
1.消旋或具有光學(xué)活性的化合物，其化學(xué)式為 其中X1和X2和X3可以相同或不同，各代表鹵原子或X1，X2，X3其中之一為氫原子，其余為鹵原子，Y為鹵原子，A為—CH2OR基，其中R為氫原子或羥基的保護(hù)基，或A為—COOR3基，R3表示氫原子，1到6個(gè)碳的烷基或羧基的保護(hù)基，R1和R2兩者之一為含1到4個(gè)碳的烷基，另一個(gè)為氫原子，Z為氫原子，—CH＝C(COOR4)2基，其中R4為1到6個(gè)碳的烷基，或Z為—SO2R5基或—COR5基，R5為烴基或取代烴基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中Z為—SO2R5基，R5為烴基或取代烴基。
3.按權(quán)利要求2的化合物，其中A為—CH2OR基，R為氫原子或羥基的保護(hù)基。
4.按權(quán)利要求2的化合物，其中A為—COOR3基，R3為氫原子，1到6個(gè)碳的烷基或羧基保護(hù)基。
5.按權(quán)利要求3的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(S)－(+)—N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)—甲苯磺酰胺。
6.按權(quán)利要求3的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(R)—(-)—N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)一甲苯磺酰胺。
7.按權(quán)利要求3的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(±)—N—(1—甲基—2—羥基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)—甲苯磺酰胺。
8.按權(quán)利要求3的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(±)—N—(1—甲基—2—芐氧基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基—對(duì)一甲苯磺酰胺。
9.按權(quán)利要求4的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(S)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)一甲苯磺酰胺。
10.按權(quán)利要求4的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(R)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)—甲苯磺酰胺。
11.按權(quán)利要求4的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(±)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—對(duì)—甲苯磺酰胺。
12.消旋或具有光學(xué)活性的化合物，其化學(xué)式為 其中，X1，X2和X3可以相同或不同，各代表鹵原子或X1、X2和X3其中之一為氫原子，其余為鹵原子，R1和R2兩者之一為含1到4個(gè)碳的烷基，另一個(gè)為氫原子，B為—SO3R5基(R5為烴基或取代烴基)。
13.按權(quán)利要求1的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(±)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4—對(duì)甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
14.按權(quán)利要求12的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4—對(duì)甲苯磺?；?H—[1，4]苯并噁嗪。
15.按權(quán)利要求12的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(R)—(+)—7，8—二氟—3，4—二氫—3—甲基—4—對(duì)甲苯磺?；?H—[1，4]苯并噁嗪。
16.制備權(quán)力要求1的(I)式化合物的方法， 其中X1，X2，X3，Y，A，R1，R2和Z含義與權(quán)力要求1相同，其特征是用化學(xué)式(III)的化合物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含義，C為—CH＝C(COOR4)2基(R4為1到6個(gè)碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5為烴基或取代烴基)，與化學(xué)式(IV)的化合物 其中R1，R2具有如上所述含義D為—CH2OR基，其中R為羥基的保護(hù)基或D為—COOR3基，R3表示，1—6個(gè)碳的烷基或羧基的保護(hù)基，X為反應(yīng)離去基團(tuán)包括甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，鹵素，三苯膦氧基等，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)，生成Z不為氫，A基團(tuán)中R不為氫、R3不為氫的(I)式化合物。(I)式化合物中，Z為氫原子，A基團(tuán)中R為氫原子、R3為氫原子的化合物，通過(guò)Z不為氫、A基團(tuán)中R不為氫、R3不為氫的(I)式化合物去保護(hù)基得到。
17.用(I)式化合物制備(V)式化合物， 其中X1，X2，X3，R1，R2和Z含義與權(quán)力要求1相同。其特征是用化學(xué)式(VI)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2含義與權(quán)力要求1相同，R為羥基保護(hù)基，脫羥基保護(hù)基，得到化學(xué)式(VII)的化合物； 或用還原試劑，使化學(xué)式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2含義與權(quán)力要求1相同，R3為氫原子或烴基，B為—SO2R5基，R5為烴基或取代烴基，還原成化學(xué)式(VII)其中Z＝SO2R5的化合物上述兩種方法制得的化學(xué)式(VII)的化合物，其中X1，X2，X3，R1，R2，Y和Z含義與權(quán)力要求1相同，在堿存在下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合的反應(yīng)，制得化學(xué)式(V)的化合物，(V)式化合物中，Z為氫原子的化合物，還可以通過(guò)Z為—SO2R5或—COR5的化合物，其中R5為烴基或取代烴基，脫氮上保護(hù)基得到。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了如下化學(xué)式(I)的新的N-異丙基苯胺衍生物。其中X
文檔編號(hào)C07C229/00GK1115315SQ9410743
公開(kāi)日1996年1月24日 申請(qǐng)日期1994年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月21日
發(fā)明者謝倫嘉 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)中心