專利名稱：丙烯酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及具有腺苷拮抗作用的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具有少尿，無尿，尿毒癥等主征的綜合癥被稱為急性腎衰竭，由于其發(fā)作于從倫敦大空襲外傷休克中恢復(fù)的病人中，該綜合癥在二戰(zhàn)期間開始引起注意，并且達(dá)到了目前的狀況。
盡管急性腎衰竭的病因很多，但可以肯定這種疾病主要的病因?yàn)橛蓳p傷，外科手術(shù)，主動(dòng)脈破裂等引起的出血;由嚴(yán)重的腸炎，沙門菌或霍亂傳染等引起的腹瀉;因燒傷，持續(xù)嘔吐，中暑等引起的水和/或電解質(zhì)損失;因不相容的血液轉(zhuǎn)輸，血紅蛋白尿等引起的溶血;血管病如腎動(dòng)脈血栓;傳染性疾病如肺炎，膿毒癥，急性肝炎，腎盂腎炎或念珠菌病;變態(tài)反應(yīng)，過敏反應(yīng);制癌劑如順氯氨鉑的影響，由前列腺肥大或惡性腫瘤引起的尿道或輸尿管阻塞;尿阻塞如尿道結(jié)石;等等。
進(jìn)一步講，腎單位數(shù)值不可逆減少的癥狀被稱作慢性腎衰竭，患有這種衰竭的病人不可避免地要作利于癥狀改善的透析，忍受物質(zhì)和精神上巨大的痛苦。另外，慢性腎衰竭病人的透析的周期通常很長，因此其費(fèi)用也很大。進(jìn)一步講，從日本擁有的透析器的數(shù)量與必需作透析病人的數(shù)量的比率可顯然看出透析器正在被無間歇地使用著。因而，慢性腎衰竭患者之外，患嚴(yán)重的急性腎衰竭而必需及時(shí)作透析的病人便成為相當(dāng)嚴(yán)重的問題。
在這種情況下，防止腎衰竭癥狀惡化到必需作透析的地步已成為一個(gè)重大課題。然而到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)任何可有效地防止慢性腎衰竭癥狀惡化到這種地步的方法，與此同時(shí)，通過使用利尿劑調(diào)整因少尿或無尿失去平衡的體液作為唯一的保守療法來用于急性腎衰竭患者，以保證其必需的熱量。
現(xiàn)有技術(shù)中已使用環(huán)狀利尿劑如速尿或利尿酸治療急性腎衰竭。但是，這樣的利尿劑可導(dǎo)致如失聰，糖尿病或高尿酸血惡化的不良反應(yīng)，因此，在其使用中需給予足夠的注意。另外，不用說這些藥不能有效地，確實(shí)地保護(hù)腎臟以使其降低的功能恢復(fù)正常，因?yàn)檫@類藥僅作為利尿劑而作用。
因此，渴望找到一種既能防止衰竭惡化，又能調(diào)節(jié)體液而使腎臟功能恢復(fù)的藥物。
在這種情況下，本發(fā)明的發(fā)明者開始了他們以治療腎衰竭為目的的研究。
作為研究結(jié)果，他們已將他們的注意力放在存在于腎臟中的腺苷A1受體，并已發(fā)現(xiàn)上述目的可通過利用對A1受體的拮抗作用實(shí)現(xiàn)。另外，他們細(xì)致地研究了一種具有這種拮抗作用的化合物并已發(fā)現(xiàn)上述目的可由將在下面描述的丙烯酸衍生物實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明已在這個(gè)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上被完成。
就是說，本發(fā)明涉及到一種由下面通式(Ⅰ)表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種治療腎衰竭的藥物，其中包括使用上述衍生物作為活性組份。
其中A表示一個(gè)芳環(huán);
X，Y和Z各自表示氧，硫，氮或碳;
R1表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基;
R2，R3和R4彼此可相同或不同，各自表示氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基或由式-W-Q表示的基團(tuán)(其中W表示由低級烷基衍生的基團(tuán)而Q表示任意取代的芳基，任意取代的雜芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，低級烷氧基，酰基氧基，羧基或由式-NR9R10表示的基團(tuán)(其中R9和R10彼此可相同或不同，各自表示氫，低級烷基，?；被柞；蛲榛被柞；蛘哌x擇性地R9和R10可和與其鍵合的氮原子一起表示環(huán)狀基團(tuán));
R5和R6彼此可相同或不同，各自表示氫或低級烷基;
B表示氧或硫;
而R7和R8彼此可相同或不同，各自表示氫，低級烷基，低級烷氧基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基烷基，任意保護(hù)的羧基烷基，由下面通式表示的基團(tuán)
(其中R″表示氫，低級烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的雜芳基;R12表示氫，羥基，低級烷基，低級烷氧基，任意保護(hù)的羧基，任意取代的氨基，任意取代的芳基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的雜芳基烷基;而R13表示氫，羥基，低級烷基，低級烷氧基，任意取代的芳基或任意取代的雜芳基)，或由式-V-E表示的基團(tuán)〔其中V表示由式-CO-表示的基團(tuán)，由式-(CH2)-表示的基團(tuán)或由下式表示的基團(tuán) (其中R14表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基;而m為0或1的整數(shù));而E表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基〕，或選擇性地，R7和R8可和與其鍵合的氮原子一起表示一個(gè)環(huán)基，該環(huán)基可被取代;
條件是(1)當(dāng)X，Y和Z中的一到三個(gè)為氮原子，并且該氮原子之一或全部通過雙鍵與其一個(gè)相鄰的原子鍵合，或者(2)當(dāng)X，Y或Z之一為氮而另一個(gè)為氧或硫時(shí)，相應(yīng)的X，Y和/或Z沒有它們各自的取代基R2，R3和/或R4，并且X，Y和Z中至少有一個(gè)未被取代。
本發(fā)明通過腺苷拮抗顯效的疾病的患者或可能的患者使用藥學(xué)上有效量的上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，提供了一種預(yù)防或治療該病的方法，并提供了該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備預(yù)防或治療腺苷拮抗顯效的疾病的藥劑的用途。
在通式(Ⅰ)中，由R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和W表示的低級烷基涉及具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔-戊基，2-甲丁基，3-甲丁基，己基，異己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，2，3-二甲丁基，3，3-二甲丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲丙基，1-乙基-1-甲丙基和2-乙基-3-甲丙基，其中甲基和乙基是優(yōu)選的。
上述低級烷基可為被鹵素取代的低級烷基，例如，三氟甲基。
由R2，R3和R4表示的低級鏈烯基涉及從上述低級烷基衍生出的低級鏈烯基。
由R2，R3和R4表示的低級炔基涉及從上述低級烷基衍生出的低級炔基。
由R7，R8，R12，R13和Q表示低級烷氧基涉及從上述低級烷基衍生出的低級烷氧基。
由R1，R7，R8，R11，R12，R13，R14，E和Q表示的任意取代的芳基的芳基部分涉及苯基，萘基等。
由R1，R2，R3，R4，R7，R8，R11，R12，R13，R14，E和Q表示的任意取代的雜芳基的雜芳基部分包括單環(huán)基團(tuán)如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，三唑基，噁唑基，吡唑基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，和異噁唑基;以及稠雜環(huán)基如苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基和苯并噻唑基，其中吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，和苯并咪唑基是優(yōu)選的。
由R7，R8，R11和R12表示的任意取代的芳基烷基的芳基部分按上述任意取代的芳基的定義限定。其烷基部按上述低級烷基的定義限定。
由R7，R8和R12表示的任意取代的雜芳基烷基的雜芳基部分按上述任意取代的雜芳基的定義限定。其烷基部分按上述低級烷基的定義限定。
由R9和R10表示的酰基涉及由羧酸衍生的?；缬芍撅柡汪人嵫苌孽；缂柞；阴；捅；?由脂肪族不飽和羧酸衍生的?；?，如丙烯?；蝉；婉R來?；?由碳環(huán)羧酸衍生的酰基，如苯甲?；?，肉桂?；图妆锦；?以及由雜環(huán)羧酸衍生的?；?，如呋喃甲酰基，煙?；彤悷燉；渲屑柞；鸵阴；莾?yōu)選的。
由R9和R10表示的烷基氨基甲?；婕芭c低級烷基鍵合的氨基甲?；?br> 由Q表示的?；趸婕皬纳鲜鲺；苌孽Ｑ趸?。
由Q表示的環(huán)烷基涉及具有3到8個(gè)碳原子的，優(yōu)選5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
由R12表示的任意保護(hù)的羧基包括游離的羧基和被低級烷基如甲基和乙基;鹵代烷基如2，2，2-三氯乙基，2-碘乙基和三氯甲基;低級烷?；趸榛缧挛祯Ｑ跫谆?，1-乙酰氧乙基和2-乙酰氧乙基;以及雜環(huán)基如3-苯并呋喃酮基保護(hù)的羧基。另外，它還包括各種酰胺?？傊槐Ｗo(hù)的羧基可以是任何能通過體內(nèi)任何方式裂解成羧基的基團(tuán)。
由R7和R8表示的任意保護(hù)的羧基烷基的任意保護(hù)的羧基部分按前述任意保護(hù)的羧基的定義限定。
本發(fā)明中的藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽和磷酸鹽;和有機(jī)酸鹽如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。
某些鹽形成水合物，顯然本發(fā)明包括這些水合物。
根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物可以異構(gòu)體形式存在，包括幾何異構(gòu)體如順式或反式異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體如d-和l-異構(gòu)體。顯然，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體。
下面將描述本發(fā)明化合物的典型制法。
制備方法1在通式(Ⅰ)所示化合物中，由下列通式所示的化合物 (其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述)可通過如下方法制備
其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;而R14表示羧基保護(hù)基。
(步驟1)在這個(gè)步驟中，通過通式(Ⅴ)所示酮類化合物與氨基脲鹽酸鹽按常規(guī)方式反應(yīng)制備通式(Ⅵ)所示化合物。
該反應(yīng)中所用溶劑優(yōu)選合適量醇的含水溶劑，而反應(yīng)溫度優(yōu)選從室溫到溶劑回流的溫度范圍。
(步驟2)在這個(gè)步驟中，由步驟1制備的化合物(Ⅵ)以常規(guī)方式進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
確切地，將至少兩當(dāng)量的磷酰氯滴入二甲基甲酰胺并與化合物(Ⅵ)反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在從室溫到回流溫度的范圍。
(步驟3)
在這個(gè)步驟中，通過Wittig反應(yīng)由步驟2制備的化合物(Ⅶ)被轉(zhuǎn)化成通式(Ⅷ)所示的咪唑衍生物。
確切地，咪唑衍生物(Ⅷ)可通過在有機(jī)溶劑中用堿處理Wittig-Horner-Emmons試劑并將所得試劑與醛(Ⅶ)反應(yīng)而制得。有機(jī)溶劑可以是任何對反應(yīng)惰性的溶劑，其實(shí)例包括醚類如四氫呋喃和二噁烷;及烴類如苯。所用的堿優(yōu)選堿金屬氫化物如氫化鈉，醇鹽如叔-丁醇鉀，或氨化物如氨基鈉或二異丙氨基鋰。
該反應(yīng)的溫度范圍為從0℃到溶劑回流溫度。
(步驟4)在這個(gè)步驟中，步驟3制備的丙烯酸衍生物(Ⅷ)以常規(guī)方法從羧基保護(hù)基中游離出來。
這個(gè)去保護(hù)反應(yīng)可通過堿性或酸性條件下衍生物(Ⅷ)的水解而進(jìn)行。
當(dāng)在堿性條件下進(jìn)行去保護(hù)時(shí)，優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，而當(dāng)在酸性條件下進(jìn)行去保護(hù)時(shí)，優(yōu)選使用鹽酸或硫酸。去保護(hù)所用溶劑優(yōu)選含水有機(jī)溶劑，而有機(jī)溶劑可為對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑。
反應(yīng)的溫度范圍為從0℃到溶劑回流溫度。
(步驟5)在這個(gè)步驟中，步驟4制備的丙烯酸衍生物(Ⅸ)與胺(Ⅹ)縮合。
該反應(yīng)所用溶劑可以是任何對反應(yīng)惰性的溶劑，其實(shí)例包括四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，苯，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿和乙腈。
該縮合反應(yīng)可按任何常規(guī)方法進(jìn)行。方法的實(shí)例包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(下文縮寫為“DCC”)法，DCC-〔1-羥基苯并三唑(下文縮寫為“HOBT”)法，DCC-〔N-羥基琥珀酰亞胺(下文縮寫為“HONSu”)〕法，以及這些方法的改進(jìn)方法，如〔1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(下文縮寫為“EDCI”)〕-HOBt法。
選擇性地，化合物(Ⅸ)可在與胺縮合前轉(zhuǎn)變成其常規(guī)的反應(yīng)衍生物。
常規(guī)的反應(yīng)衍生物的實(shí)例包括用磷酰氯或亞硫酰氯處理化合物(Ⅸ)制備的酰鹵;用氯甲酸異丁酯(IBCF)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)或氯甲酸乙酯處理化合物(Ⅸ)制備的混合酸酐;以及通過使用二苯基磷?；B氮化物(DPPA)由化合物(Ⅸ)制備的酰基疊氮。另外，化合物(Ⅸ)也可被轉(zhuǎn)化為活性酯，如P-硝基苯基苯基(-ONP)酯或N-羥基琥珀酰亞胺(-ONSu)酯。目的化合物(Ⅺ)可通過這樣的反應(yīng)衍生物在有機(jī)溶劑中與胺(Ⅹ)的反應(yīng)而被制備。
反應(yīng)溫度的范圍為從0℃到溶劑的回流溫度。
制備方法2在通式(Ⅰ)所示化合物中，由通式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)所示的化合物可按下列方法制備
其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;R2a和R3a各表示由式-W-Q所示的基團(tuán)(其中W和Q各如前述);而L表示離去基團(tuán)如鹵或P-甲苯磺酰基。
確切地，通式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)所示的目的咪唑衍生物由通式(ⅩⅣ)所示咪唑化合物在堿存在下與通式(ⅩⅤ)所示化合物反應(yīng)而被制備。
盡管化合物(Ⅻ)和(ⅩⅢ)通常以二者的混合物形式得到，但通過將此混合物進(jìn)行柱層析可分得每個(gè)化合物。
在化合物(ⅩⅤ)中，L表示離去基團(tuán)如鹵素或P-甲苯磺?；?br> 該反應(yīng)中所用的溶劑可以是對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑，而且優(yōu)選實(shí)例包括二甲基甲酰胺，甲苯，二噁烷和四氫呋喃。所用堿優(yōu)選堿金屬氫化物如氫化鈉，堿金屬醇鹽如叔-丁醇鉀或甲醇鈉，或二異丙氨基鋰。
反應(yīng)的溫度范圍為從大約-50℃到溶劑的回流溫度。
制備方法3在通式(Ⅰ)所示的化合物中，由通式(ⅩⅥ) (其中R1，R2a，R5，R6，R7和R8各如前述)或由通式(ⅩⅦ) (其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;而R4a表示由式-W-Q所示的基團(tuán)，其中W和Q各如前述)所示的化合物可按下列方法制備
其中R1，R2a，R4a，R5，R6，R7和R8各如前述。
確切地，目的化合物(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)由通式(ⅩⅧ)所示的化合物在堿的存在下與化合物(ⅩⅨ)反應(yīng)而被制得。
該反應(yīng)所用溶劑可為對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑，其實(shí)例包括醚類如四氫呋喃和二噁烷;烴類如甲苯;二甲基甲酰胺和丙酮。
所用堿的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬氫化物如氫化鈉;堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀和甲醇鈉;以及二異丙基氨基鋰。
反應(yīng)溫度的優(yōu)選范圍為從大約-50℃到溶劑回流溫度。
制備方法4其中B為硫的通式(Ⅰ)化合物可按下列方法制備
其中R1，R5，R6，R7，R8，X，Y和Z各如前述。
確切地，目的化合物(ⅩⅪ)由通式(ⅩⅩ)所示酮類化合物按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硫酮化合物而被制備。
該轉(zhuǎn)化所用的試劑為任何常規(guī)轉(zhuǎn)化試劑，其實(shí)例包括Lawson試劑和五硫化二磷。
該反應(yīng)所用溶劑可為任何對反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑，其實(shí)例包括烴類如甲苯和苯;醚類如二噁烷和四氫呋喃;以及氯仿。
反應(yīng)溫度的優(yōu)選范圍是從室溫到溶劑的回流溫度。
制備方法5在通式(Ⅰ)所示的化合物中，由通式(ⅩⅧ)表示的化合物 (其中R1、R5、R6、R7和R8各如前述)也可按下列方法制備
Knoevenagel反應(yīng)，等。
其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;而R21表示羧基保護(hù)基。
(步驟1)在這個(gè)步驟中，通式(ⅩⅩⅢ)表示的丙烯酸衍生物通過Wittig反應(yīng)由通式(ⅩⅫ)表示的咪唑基醛制備。丙烯酸衍生物(ⅩⅩⅢ)是通過用堿處理Wittig試劑或Wittig-Horner-Emmons試劑并用所得試劑與醛反應(yīng)而被制備的。
溶劑可為對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)試劑，其實(shí)例包括醚類如四氫呋喃和二噁烷;及烴類如苯。
堿可以是任何常規(guī)堿，其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬氫化物如氫化鈉;堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀;及氨化物如氨基鈉和二異丙基氨基鋰。
(步驟2)在這個(gè)步驟中，由步驟1制備的丙烯酸衍生物(ⅩⅩⅢ)以常規(guī)方式被水解以除去羧基保護(hù)基。
該水解反應(yīng)在酸性條件下用鹽酸或硫酸進(jìn)行，或在堿性條件下用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行。
溶劑可用任何對反應(yīng)惰性的溶劑。
反應(yīng)溫度的范圍為從0℃到溶劑回流溫度。
選擇性地，通式(ⅩⅩⅣ)所示丙烯酸衍生物也可不經(jīng)步驟2，而由咪唑基醛直接制備。例如，化合物(ⅩⅩⅣ)可通過化合物(ⅩⅫ)經(jīng)Knoevenagel縮合而制備。該縮合是在催化量的胺的存在下進(jìn)行的，其優(yōu)選的實(shí)例包括銨鹽和伯胺及仲胺。
上述縮合反應(yīng)所用溶劑可以是對縮合反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑，其實(shí)例包括烴類如苯和甲苯。
反應(yīng)溫度的優(yōu)選范圍為從室溫到溶劑回流溫度。
(步驟3)在這個(gè)步驟中，目的化合物(ⅩⅩⅤ)是通過上述步驟2中制備的丙烯酸衍生物(ⅩⅩⅣ)與通式(Ⅹ)所示胺的縮合而被制備的。該反應(yīng)所用的溶劑可為對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑，其實(shí)例包括醚類如四氫呋喃和二噁烷;烴類如苯;二氯甲烷，氯仿，乙腈和二甲基甲酰胺。
所有常規(guī)縮合方法都可用于這個(gè)步驟，而其實(shí)例包括DCC法;DCC加成法如DCC-HOBT法和DCC-HONSu法;以及根據(jù)這些方法而改進(jìn)的方法，如EDCI-HOBT法。
選擇性地，目的化合物(ⅩⅩⅤ)也可由化合物(ⅩⅩⅣ)的活性衍生物制備。
確切地，化合物(ⅩⅩⅤ)也可通過用亞硫酰氯或磷酰氯處理將化合物(ⅩⅩⅣ)轉(zhuǎn)化成酰鹵，使用氯甲酸異丁酯(IBCF)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羥基喹啉(EEDQ)或氯代疊氮化物(DPPA)將化合物(ⅩⅩⅣ)轉(zhuǎn)化成酰基疊氮，或者將化合物(ⅩⅩⅣ)轉(zhuǎn)化成活性酯如P-硝基苯基苯基(-ONP)酯或N-羥基琥珀酰亞胺(-ONSu)酯，并在上述有機(jī)溶劑中使制得的活性衍生物與胺(Ⅹ)反應(yīng)而制備。
前后兩個(gè)反應(yīng)都可在從0℃到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
下面將描述上述制備方法中使用的典型原料的制法。
制備方法A當(dāng)制備方法1中使用的胺(Ⅹ)為由式(ⅩⅩⅥ)表示的胺時(shí) (其中R22和R23各表示由式-V-E表示的基團(tuán)，其中V和E各如前述)，該胺可按下列方法制備。

其中R22和R23各如前述。
(步驟1)在這個(gè)步驟中，由通式(ⅩⅩⅨ)表示的醇通過α-甲基吡啶衍生物(ⅩⅩⅦ)與通式(ⅩⅩⅧ)所示的醛或堿的存在下的反應(yīng)而制備。
所用的堿優(yōu)選如正丁基鋰的強(qiáng)堿。
反應(yīng)溫度優(yōu)選低溫，更優(yōu)選的是從-78到-20℃。
(步驟2)在這個(gè)步驟中，通式(ⅩⅩⅩ)所示的苯鄰二甲酰亞胺衍生物通過步驟1制備的醇(ⅩⅩⅨ)的Mitsunobu反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)所用的溶劑可為對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑，其優(yōu)選實(shí)例包括四氫呋喃，二噁烷，氯仿和苯。該反應(yīng)通過將醇(ⅩⅩⅨ)溶于這樣的有機(jī)溶劑中并在所得溶液中加入三苯基膦，苯鄰二甲酰亞胺和偶氮二甲酸二乙酯而進(jìn)行的。這些化合物加入溶劑的次序可作適當(dāng)?shù)淖兓?br> 反應(yīng)溫度的范圍為從-50到60℃，優(yōu)選從-30℃到室溫。
(步驟3)在這個(gè)步驟中，目的胺(ⅩⅩⅥ)通過步驟2所制備的苯鄰二甲酰亞胺(ⅩⅩⅩ)與肼在醇的反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)的溫度范圍為從室溫到回流溫度。
制備方法B在用于制備方法1的胺(Ⅹ)中，由式H2N-NR24-CH2-R25表示的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)也可按下列方法制備。
其中R24和R25彼此可相同或不同，各自表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基;而L表示離去基團(tuán)如鹵素或P-甲苯磺?；?。
確切地，目的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)是通過通式(ⅩⅩⅪ)所示化合物與通式(ⅩⅩⅩⅡ)所示化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)而制備的。
該有機(jī)溶劑可以為任何對反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑，其優(yōu)選實(shí)例包括醇類如甲醇，乙醇和異丙醇;醚類如二噁烷和四氫呋喃;烴類如甲苯，以及二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度可任意選自從室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)。
制備方法C在用于制備方法1的胺(Ⅹ)中，由通式H2N-CHR26-CH2-R27(其中R26和R27可彼此相同或不同，各自為任意取代的芳基或任意取代的雜芳基)所示的化合物(ⅩⅩⅩⅦ)可按下列方法制備
其中R26和R27各如前述;U表示鹵素。
確切地，醇(ⅩⅩⅩⅤ)是通過通式(ⅩⅩⅩⅣ)所示鹵化物與合適的金屬反應(yīng)形成活性衍生物并將此活性衍生物與醛反應(yīng)而制備的。
特別地，常規(guī)方法可用于上述反應(yīng)，其實(shí)例包括Barbier反應(yīng)和Grignard反應(yīng)。
按照Barbier反應(yīng)，醇(ⅩⅩⅩⅤ)可通過化合物(ⅩⅩⅩⅣ)在反應(yīng)惰性溶劑中與鋰反應(yīng)，然后將所得產(chǎn)物與醛反應(yīng)而制備。優(yōu)選的溶劑包括醚如四氫呋喃和二噁烷;及烴類如甲苯。另外，在制備活性衍生物的步驟中通過使用超聲波輻射可獲得滿意結(jié)果。
按照Grignard反應(yīng)，醇(ⅩⅩⅩⅤ)通過化合物(ⅩⅩⅩⅣ)在有機(jī)溶劑中與鎂反應(yīng)得到活性衍生物并將此活性衍生物與醛反應(yīng)而制備。
反應(yīng)溫度可優(yōu)選自-50℃到溶劑沸點(diǎn)之間。
制備方法D在制備方法A中制備的化合物中，手性化合物(ⅩⅩⅩⅩ)可按下列方法制備(1)
目的化合物旋光活性胺(ⅩⅩⅩⅩ)通過制備方法A制備的外消旋化合物(ⅩⅩⅥ)與手性羧酸或磺酸或其衍生物縮合形成非對映體混合物(ⅩⅩⅩⅧ)，將此非對映體混合物(ⅩⅩⅩⅧ)通過常規(guī)柱層析分離成手性化合物(ⅩⅩⅩⅨ)并在酸性條件下水解各個(gè)化合物(ⅩⅩⅩⅨ)而制備。
化合物(ⅩⅩⅥ)縮合成化合物(ⅩⅩⅩⅧ)可按常規(guī)方法進(jìn)行。該法的實(shí)例包括DCC法，DCC-HOBT法，DCC-HONSu法，及這些方法的改進(jìn)方法，如EDCI-HOBt法。該縮合中所使用的溶劑為對反應(yīng)惰性的任何有機(jī)溶劑，其實(shí)例包括四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，苯，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿和乙腈。
上述活性衍生物包括酰鹵，酸酐，?；B氮和活性酯。
手性酸及其衍生物包括(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，手性氨基酸衍生物，(+)-灑石酸，(+)-樟腦磺酸，(+)-苯基乙磺酸，(-)-苯乙磺酸，及其衍生物。
化合物(ⅩⅩⅩⅨ)生成化合物(ⅩⅩⅩⅩ)的水解通常在室溫到回流的溫度下，在鹽酸或硫酸的強(qiáng)酸性條件下，在水性介質(zhì)中進(jìn)行。
(2)選擇性地，旋光活性化合物也可通過摩擦性結(jié)晶由外消旋化合物(ⅩⅩⅥ)直接制備。
確切地，手性胺可通過化合物(ⅩⅩⅥ)與手性羧酸或磺酸反應(yīng)生成鹽混合物，將此混合物反復(fù)進(jìn)行摩擦性重結(jié)晶以純化，并將所得純鹽轉(zhuǎn)化成胺而制備。
用作拆分劑的手性羧酸或磺酸可選自以上第(1)段中所述的那些。
在摩擦性重結(jié)晶中適用的溶劑的實(shí)例包括丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，水，和它們中兩者或兩者以上的混合物。
反應(yīng)溫度優(yōu)選自從-20℃到溶劑回流溫度。
下面將描述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例，以更詳細(xì)地說明本發(fā)明化合物的用途。
〔藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例〕在這個(gè)實(shí)施例中，使用本發(fā)明化合物的典型實(shí)例(+)-(E)-N-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺作為試驗(yàn)化合物。
1.對甘油-誘導(dǎo)腎病模型的活性(ⅰ)實(shí)驗(yàn)方法使用前將8周齡重200到230g的Fisher 344雄性大鼠禁水18小時(shí)。此后，以0.3mg/5ml/kg的劑量對試驗(yàn)組大鼠強(qiáng)行口服使用試驗(yàn)化合物，同時(shí)以5ml/kg的量，對對照組大鼠使用溶劑〔2%Tween80溶液〕。使用試驗(yàn)化合物或溶劑60分鐘后，以每kg10ml的量，通過左右兩股主動(dòng)肌對每只大鼠肌肉注射50%甘油的生理鹽水溶液。肌肉注射完成后，給大鼠喂水。大約24小時(shí)后，大鼠被醚麻醉并對每只大鼠采血樣。將如此制得的每份血樣離心以收集血清，對其作脲氮和肌酸酐分析。
(ⅱ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1〔表1〕
＊P＜0.05(對對照組未配對的t-試驗(yàn))2.對順氯氨鉑-誘導(dǎo)的胃病模型的活性以6mg/5ml/kg的劑量給7周齡重170到200g的Fisher 344雄性大鼠皮下注射順氯氨鉑。注射后立刻以1mg/5ml/kg的劑量對試驗(yàn)組大鼠強(qiáng)行口服使用試驗(yàn)化合物，同時(shí)以5ml/kg的劑量對對照組使用溶劑(2%Tween80溶液)。六小時(shí)后，以與上述相同的方式分別對試驗(yàn)組和對照組使用試驗(yàn)化合物和溶劑。此后，以相同的方式在第二天重復(fù)使用兩次，在第三和第四天重復(fù)各一次。第五天，大鼠被醚麻醉并對每只大鼠采血樣。將如此制得的血樣作血清脲氮和肌酸酐分析。
(ⅱ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果列于表2〔表2〕
＊P＜0.05(對對照組未配對的t-試驗(yàn))3.利尿活性(ⅰ)實(shí)驗(yàn)方法使用前將8周齡重190到210g的Fisher雄性大鼠禁食18小時(shí)。以1mg/25ml/kg的劑量對試驗(yàn)組大鼠強(qiáng)行口服使用分散于0.4%Tween80的生理鹽水中的試驗(yàn)化合物，同時(shí)以與試驗(yàn)組相同的量對對照組大鼠使用0.4%Tween80的生理鹽水溶液。喂藥后，立刻將大鼠放入單個(gè)的代謝籠中分別收集每只鼠2小時(shí)內(nèi)的尿樣。測定每只大鼠的尿的體積，然后測量尿酸濃度以計(jì)算被排出的尿酸的量。對照組由六只大鼠組成，而試驗(yàn)組由三只大鼠組成。對由每組大鼠排出的尿酸的量求平均值以根據(jù)此平均值判斷尿酸排出的增量。
(ⅱ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果當(dāng)對照組的尿體積和排出尿酸的量各被定為100%時(shí)，試驗(yàn)組的尿體積為605%，而排出尿酸的量為166%。
4.腺苷拮抗作用(ⅰ)實(shí)驗(yàn)方法將重250到400g的Hartley雄性豚鼠去死。立刻將心臟從每只豚鼠體內(nèi)摘出并放入由含95%氧和5%二氧化碳的混合氣體飽和的Krebs-Heuseleit溶液。此后，將右心房從心臟中摘出。如此制備的樣品各被垂直地懸入裝有37℃營養(yǎng)液的Magms試管內(nèi)(容積6ml)，并將前后用過的混合氣體通入試管。
在大約0.5g的重量下的張力的變化被等比測定，并利用該變化的信號作為觸發(fā)脈沖用的心率計(jì)測定并記錄自發(fā)心率。
樣品穩(wěn)定后，在每只Magnus試管內(nèi)加入10-5mol潘生丁。此后將溶于DMSO試驗(yàn)化合物直接加入各個(gè)試驗(yàn)組的Magnus試管中，同時(shí)，以與加入各試驗(yàn)組Magnus試管相同的量在各對照組Magnus試管中加入溶劑(DMSO)。將處理過的Magnus試管放置20分鐘。此后，將10-8到10-2mol肌苷漸增地加入每只Magnus試管，直到自發(fā)性心臟跳動(dòng)停止。
計(jì)算有關(guān)肌苷的心率降低效的EC50值，并用PA2值(-logM)表示肌苷拮抗作用。
(ⅱ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果PA2值＝10.41根據(jù)上述，本發(fā)明化合物具肌苷拮抗作用并可有效預(yù)防和治療這種拮抗有效的疾病。
這種疾病的特例包括水腫如肝，腎和心臟水腫;高血壓;和急性和慢性腎衰竭。特別地，根據(jù)上面藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例，通過預(yù)先使用本發(fā)明化合物可抑制突發(fā)性腎衰竭。也就是說，本發(fā)明化合物顯然也可有效預(yù)防上述疾病。
另外，本發(fā)明化合物毒性低，安全性高，因而也有這方面的價(jià)值。
作為預(yù)防和治療上述疾病的藥劑，本發(fā)明化合物可被口服或胃腸外使用。劑量根據(jù)病人的癥狀及其程度;病人的年齡，性別，體重和藥物敏感性;用藥的方法，時(shí)間選擇和間隔;藥劑的種類和性質(zhì);另外使用的藥物的種類等因素而改變，并無特別限制。例如，當(dāng)口服使用本發(fā)明化合物時(shí)，成人口劑量通常為大約0.1到1000mg，優(yōu)選0.5到500mg，更優(yōu)選1到10mg，它可分一到數(shù)份使用，優(yōu)選每天分一或兩份。當(dāng)其作為注射劑使用時(shí)，劑量為0.1到100μg/kg。
本發(fā)明藥物劑型通過使用常規(guī)載體按常規(guī)方法而被制備。更確切地，本發(fā)明固體口服藥劑是通過在活性組分中加入填充劑，如果需要，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑和/或矯味劑并將所得混合物形成片劑，包衣片，粒劑，粉末或膠囊而制備的。
填充劑的實(shí)例包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，結(jié)晶纖維素和二氧化硅;粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃芪膠，明膠，蟲膠，羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，檸檬酸鈣，糊精和果膠;潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅膠和硬化植物油;著色劑的實(shí)例包括允許作為藥物添加劑的;矯味劑的實(shí)例包括可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉末狀桂皮。當(dāng)然，如果需要，片劑和顆粒劑可用糖，明膠等適當(dāng)?shù)匕?。本發(fā)明的注射劑可通過將pH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑和/或增溶劑在需要時(shí)加入活性組分并將此混合物按常規(guī)方法配制成用于皮下，肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的注射液而制得。
〔實(shí)施例〕下面將描述實(shí)施例以利于理解本發(fā)明，不用說本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。此外，將首先描述制備用于本發(fā)明化合物制備的原料化合物的制備實(shí)施例。
制備實(shí)施例13-氟乙酰苯縮氨基脲 將66.9g乙酸鈉和49.9g氨基脲鹽酸鹽的500ml水溶液加入51.2g3-氟乙酰苯的50ml乙醇溶液中。將所得混合物加熱回流3小時(shí)，將沉淀出的結(jié)晶過濾回收。產(chǎn)量72.3g
·m.p.205-207℃·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(3H，s)6.58(2H，br-s)7.12(1H，dt，J＝8Hz，1Hz)7.37(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)7.61(1H，d，J＝8Hz)7.50(1H，dt，J＝8Hz，1Hz)9.39(1H，s)制備實(shí)施例2和3按與制備實(shí)施例1相同的方法制備下列化合物制備實(shí)施例22-乙?；?5-甲基噻吩縮氨基脲 ·m.p.215-218℃·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.15(3H，s)6.24(2H，br-s)6.73(1H，d，J＝3Hz)7.15(1H，d，J＝3Hz)9.35(1H，s)制備實(shí)施例32-乙酰基-5-氯噻吩縮氨基脲
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(3H，s)6.32(2H，br-s)7.04(1H，d，J＝4Hz)7.21(1H，d，J＝4Hz)9.49(1H，s)制備實(shí)施例43-(3-氟苯基)-1H-4-吡唑甲醛 標(biāo)題化合物是按照J(rèn).Heterocyclic Chem.，7，25(1970)所述的方法用制備實(shí)施例1制得的3-氟乙酰苯縮氨基脲合成的，并用乙醇/水將得到的粗產(chǎn)物重結(jié)晶。產(chǎn)量48.5g·m.p.132-134℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.25-7.32(1H，m)7.42-7.52(m，3H)8.18(1H，s)10.00(1H，s)制備實(shí)施例5和6按與制備實(shí)施例4相同的方法制備下列化合物實(shí)施例53-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-4-吡唑甲醛
按與制備實(shí)施例4相同的方法制備標(biāo)題化合物。
·m.p.97-99℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.54(3H，s)6.81(1H，d，J＝4Hz)7.54(1H，d，J＝4Hz)8.13(1H，s)10.06(1H，s)制備實(shí)施例63-(5-氯噻吩-2-基)-1H-4-吡唑甲醛 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.95(1H，d，J＝4Hz)7.74(1H，d，J＝4Hz)8.17(1H，s)10.03(1H，s)制備實(shí)施例7(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸乙酯 將49.3g二乙膦?；宜嵋阴ビ谒臍溥秽械?80ml溶液在冰冷卻下滴入8.8g60%氫化鈉于四氫呋喃中的30ml懸浮液中。在冰冷卻下將所得混合物攪拌30分鐘，接著加入34.4g3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛于四氫呋喃中的250ml溶液。室溫下將所得混合物攪拌12小時(shí)，用氯化銨水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮有機(jī)相。用異丙醚/正己烷將殘留物重結(jié)晶。產(chǎn)量36.3g·m.p.91-94℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7Hz)4.23(2H，q，J＝7Hz)6.26(1H，d，J＝16Hz)7.43-7.55(5H，m)7.67(1H，d，J＝7Hz)7.85(1H，s)制備實(shí)施例8到11按與制備實(shí)施例7相同的方法分別制備下列化合物。
制備實(shí)施例8(E)-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸乙酯 ·m.p.106-108℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7Hz)4.24(2H，q，J＝7Hz)6.27(1H，d，J＝16Hz)7.15(1H，m)7.11-7.32(2H，m)7.45(1H，m)7.66(1H，d，J＝16Hz)7.88(1H，s)
制備實(shí)施例9(E)-｛3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-｝-2-丙烯酸乙酯 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7Hz)2.53(3H，s)4.25(2H，d，J＝7Hz)6.26(1H，d，J＝16Hz)6.79(1H，d，J＝4Hz)7.08(1H，d，J＝4Hz)7.80(1H，d，J＝16Hz)7.85(1H，s)制備實(shí)施例10(4)-2-甲基-｛3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸乙酯 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7Hz)2.14(3H，s)2.39(3H，s)4.27(2H，q，J＝7Hz)6.13(1H，d，J＝3Hz)6.59(1H，d，J＝3Hz)7.27(1H，s)7.83(1H，s)
制備實(shí)施例11(E)-3-｛3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸乙酯 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7Hz)4.26(2H，q，J＝7Hz)6.28(1H，d，J＝15Hz)6.96(1H，d，J＝4Hz)7.07(1H，d，J＝4Hz)7.73(1H，d，J＝15Hz)7.87(1H，s)制備實(shí)施例12(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸 將200ml乙醇和180ml氫氧化鈉水溶液加入35.7g由制備實(shí)施例7制備的(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸乙酯中。將所得混合物加熱回流1.5小時(shí)并濃縮至大約原體積的三分之二。用3N鹽酸中的濃縮液，過濾回收沉淀出的結(jié)晶。產(chǎn)量31.3g。
·m.p.263℃(分解)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.32(1H，d，J＝16Hz)7.46-7.58(5H，m)7.49(1H，d，J＝16Hz)8.26(1H，bs)制備實(shí)施例13到16按與制備實(shí)施例12相同的方法分別制備下列化合物。
制備實(shí)施例13(E)-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸 ·m.p.281℃(近似值.分解.)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.33(1H，d，J＝16Hz)7.26-7.39(3H，m)7.49(1H，d，J＝16Hz)7.59(1H，m)8.33(1H，br-s)該化合物也可按下列方法制備。
室溫下將50ml燒瓶中的含3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2g，10.5mmol)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.25g，14.5mmol)，甲醇鈉的甲醇溶液(28%，2.6g，12.0mmol)和四氫呋喃(20ml)的液體混合物攪拌24小時(shí)以使完全反應(yīng)。在反應(yīng)混合物中加入50ml1N苛性蘇打水溶液。將所得混合物攪拌36小時(shí)并用1N鹽酸水溶液中和。在所得混合物中加水(50ml)，將沉淀過濾收集，用水洗滌，充分干燥，并加入丙酮(15ml)。將所得混合物攪拌一小時(shí)后，加入異丙醚(15ml)。過濾收集沉淀出的結(jié)晶。得到1.89g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79%)。
制備實(shí)施例14(E)-｛3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸 ·m.p.228℃(近似值.分解.)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.50(3H，s)6.33(1H，d，J＝16Hz)6.90(1H，br-s)7.12(1H，br-s)7.64(1H，d，J＝16Hz)8.27(1H，br-s)制備實(shí)施例15(E)-2-甲基-｛3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸
·m.p.215-218℃·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.02(3H，s)2.35(3H，s)6.26(1H，d，J＝3Hz)6.57(1H，d，J＝3Hz)7.79(1H，s)8.01(1H，br-s)制備實(shí)施例16(E)-3-｛3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸 ·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.37(1H，d，J＝16Hz)7.18(1H，d，J＝4Hz)7.21(1H，d，J＝4Hz)7.60(1H，d，J＝16Hz)8.39(1H，s)制備實(shí)施例17｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙醇
將21.1gα-甲基吡啶溶于500ml四氫呋喃并將所得溶液冷卻至-60到-55℃。在主體溫度不超過-55℃的條件下，99.6ml正丁基鋰在己烷中的2.5M溶液滴入所得溶液中，滴完后，攪拌所得的混合物20分鐘。在主體溫度不超過-55℃條件下，將32.0g4-氯-2-吡啶甲醛的四氫呋喃溶液滴入所得混合物中。移去冰浴，將混合物攪拌20分鐘，接著加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷(2∶1)混合物洗脫)純化殘留物得到21.9g油狀標(biāo)題化合物。
·NMR(CDCl3)δ(ppm)3.13(1H，dd，J＝9Hz 15Hz)3.39(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)5.20(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)6.34(1H，br-s)7.15-7.21(3H，m)8.44(1H，d，J＝6Hz)8.52(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制備實(shí)施例181-(3-氯苯基)-2-(1-三苯基甲基咪唑-2-基)乙醇
按與制備實(shí)施例17相同的方法制備標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20(1H，dd，J＝3Hz，16Hz)2.28(1H，dd，J＝10Hz，16Hz)4.20(1H，dd，J＝3Hz，10Hz)6.73(1H，d，J＝2Hz)6.82-6.85(2H，m)6.98(1H，d，J＝2Hz)7.06-7.10(8H，m)7.30-7.35(9H，m)制備實(shí)施例191-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙醇 將5.58g2-甲基吡啶于四氫呋喃中的50ml溶液冷卻至-65℃，接著滴入26.4ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液。在主體溫度為-50到-30℃的溫度下，將所得混合物攪拌30分鐘，接著在-50℃滴入50ml8.85g3-氯苯甲醛的四氫呋喃溶液。將所得混合物的溫度升至0℃。將所得混合物冷卻，用氯化銨水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮(產(chǎn)量13.5g)。濃縮液無需純化而用于下一步驟。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.11(3H，d，J＝6Hz)5.15(2H，t，J＝6Hz)7.11(1H，d，J＝8Hz)7.17-7.33(m，4H)7.44(1H，d，J＝2Hz)7.64(1H，m)8.54(1H，d，J＝5Hz)制備實(shí)施例201-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醇 將50.2g2-甲基吡啶溶于1363ml四氫呋喃中并在-50℃氮?dú)饬髦袑?37.2ml 2.5M的正丁基鋰己烷溶液加入前面得到的溶液中。在上述溫度下將所得混合物攪拌50分鐘，接著在-50℃下加入76.2g6-氯-2-吡啶甲醛于1363ml四氫呋喃中的溶液。將所得混合物在上述溫度下攪拌30分鐘并在室溫下使其溫度達(dá)到0℃。在所得混合物中加入水以使反應(yīng)中止。在所得混合物中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將乙酸乙酯相同普通鹽飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮。通過硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物)純化殘留物得到38.7g標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.12(1H，dd，J＝9Hz，15Hz)3.40(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)5.19(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)6.37(1H，br-s)7.15-7.20(3H，m)7.51-7.66(3H，m)8.50(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)制備實(shí)施例21N-〔｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基苯鄰二甲酰亞胺 將21.9g｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙醇，27.1g三苯基膦和15.2g苯二甲酰亞胺溶于200ml四氫呋喃。將所得溶液冷卻至-20℃，接著滴入18.0g偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液。滴加完成后，使混合物達(dá)到室溫并攪拌20分鐘。
在所得混合物中加入鹽酸水溶液并將所得混合物用乙酸乙酯洗滌，接著用碳酸氫鈉中和水溶性鹽酸。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并加熱蒸除溶劑。通過硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯(3∶1到1∶1)混合物)純化殘留物得到結(jié)晶狀標(biāo)題化合物23.4g(產(chǎn)率68.8%)。
制備實(shí)施例22
N-｛1-(3-氯苯基)-2-吡啶-2-基)乙基｝苯鄰二甲酰亞胺 將16.5g三苯基膦于四氫呋喃中的70ml溶液冷卻到-50℃，接著逐步滴加11.0g偶氮二羧酸二乙酯在四氫呋喃中的40ml溶液。將所得混合物在-30℃攪拌30分鐘，接著滴入13.4g制備實(shí)施例19制備的1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙醇的四氫呋喃溶液50ml。將所得混合物在上述溫度下攪拌，接著加入9.28g苯鄰二甲酰亞胺。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物進(jìn)行柱層析，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫。產(chǎn)量12.9g。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.64(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)4.14(1H，dd，J＝11Hz，14Hz)5.95(1H，dd，J＝6Hz，11Hz)7.05(1H，m)7.14(1H，d，J＝8Hz)7.22-7.29(2H，m)7.47-7.53(2H，m)7.60(1H，d，J=2Hz)7.63-7.68(2H，m)7.73-7.78(2H，m)8.48(1H，d，J＝5Hz)
制備實(shí)施例23N-｛1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝苯鄰二甲酰亞胺 將38.6g由制備實(shí)施例20制備的1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醇，47.8g三苯基膦和26.8g苯鄰二甲酰亞胺溶于500ml四氫呋喃，接著加入31.7g偶氮二羧酸二乙酯。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并濃縮，接著加入乙醚。濾集所得混合物中不溶物并通過硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物)純化濾液得到77.1g純化的標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.92(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)4.00(1H，dd，J＝11Hz，14Hz)6.04(1H，dd，J＝6Hz，11Hz)7.04(1H，ddd，J＝1，5，6Hz)7.22(1H，d，J＝8Hz)7.33(1H，d，J＝8Hz)7.44-7.80(7H，m)8.41(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制備實(shí)施例241-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺
將1l甲醇與77g由制備實(shí)施例23制備的粗品N-｛1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝苯鄰二甲酰亞胺及16.5g肼單水合物混合。將所得混合物加熱回流2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物在室溫下放置以后，濾除沉淀出的結(jié)晶并濃縮濾液。在濃縮液中加水和乙酸乙酯以進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用普通鹽的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮。通過硅膠層析(用甲醇/二氯甲烷(5∶95混合物)純化殘留物得到22.38g標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.09(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.26(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.48(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.09(1H，d，JK＝8Hz)7.13(1H，ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz)7.19(1H，t，J＝8Hz)7.20(1H，t，J＝8Hz)7.56(1H，t，J＝8Hz)7.57(1H，td，J＝8，2Hz)8.56(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制備實(shí)施例251-(3-氯苯基)-2-(1-三苯甲基咪唑-2-基)乙胺
按與制備實(shí)施例24相同的方法制備標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.19(2H，d，J＝7Hz)3.94(1H，t，J＝7Hz)6.75(1H，d，J＝2Hz)6.83-6.86(1H，m)6.90-6.93(1H，m)6.99(1H，d，J＝2Hz)7.03-7.13(8H，m)7.25-7.36(9H，m)制備實(shí)施例26｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺 將99g由制備實(shí)施例21制備的N-〔｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基〕苯鄰二甲酰亞胺溶于1l乙醇，接著加入41ml肼單水合物。將所得混合物回流一小時(shí)。濾出沉淀出的固體并將濾液進(jìn)行真空萃取。將殘留物過濾以除去不溶物。通過硅膠層析(用氯仿/甲醇(20∶1)混合物純化濾液得到油狀標(biāo)題化合物38.6g。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(2H，br-s)3.07(1H，dd，J＝9，14Hz)3.28(1H，dd，J＝5，14Hz)4.50(1H，dd，J＝5，9Hz)7.08(1H，d，J＝8Hz)7.14(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)7.17(1H，dd，J＝2，5Hz)7.34(1H，d，J＝2Hz)7.57(1H，td，J＝8，2Hz)8.47(1H，d，J＝6Hz)8.57(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制備實(shí)施例27｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺 將2.5g(15.5mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在6ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-20℃。在不超過-15℃的溫度下，在3分鐘的時(shí)間里，在所得溶液中加入9.4ml(15.5mmol)1.65M正丁基鋰正己烷溶液。將所得混合物在-20℃攪拌15分鐘。在不超過-15℃的溫度下，在3分鐘的時(shí)間里，在所得混合物中滴加2.0g(14.1mmol)4-氯-2-吡啶甲醛在6ml四氫呋喃中的溶液。將混合物的溫度升至-10℃。將所得混合物攪拌15分鐘得到2-(甲基-N-三甲基硅烷基亞氨基)-4-氯吡啶。
(2)將1.6g(17.2mmol)α-甲基吡啶在60ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-65℃。在不超過-55℃的溫度下，在3分鐘的時(shí)間里，在該溶液中滴加10.3ml(17.0mmol)1.65M正丁基鋰的正己烷溶液。將所得溶液在-65℃攪拌45分鐘。
在不超過-60℃的溫度下，在二分鐘的時(shí)間里，在所得溶液中滴加步驟(1)中制備的2-(甲基-N-三甲基硅烷基亞氨基)-4-氯吡啶。將所得混合物在-65℃攪拌15分鐘，用100ml氯化銨和水溶液稀釋，并兩次用100ml乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干，得到粗品標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析(用甲醇/二氯甲烷系統(tǒng))純化該粗品，得到綠色油狀標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例281-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙胺 將5.25g肼水合物的150ml甲醇溶液加入12.7g由制備實(shí)施例22制備的N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝苯鄰二甲酰亞胺。將所得混合物加熱回流2小時(shí)。濾出沉淀出的結(jié)晶并濃縮濾液，接著加入乙酸乙酯。濾出沉淀出的不純物，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量7.9g。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.11(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.48(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.05(1H，d，J＝8Hz)7.15(1H，ddd，J＝2Hz，5Hz，8Hz)7.18-7.27(3H，m)7.41(1H，d，J＝2Hz)7.58(1H，td，J＝2Hz，8Hz)8.58(1H，d，J＝5Hz)制備實(shí)施例29(-)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺將含有36g｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺，25.73gR-(-)-扁桃酸，32.43g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，22.86g1-羥基苯并三唑，23.57mg三乙胺和500ml四氫呋喃的混合物加熱回流45分鐘并放置冷卻，接著加入碳酸氫鈉飽和水溶液，再加入水。用氯仿萃取所得混合物。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用氯仿/異丙醇(100∶1(V/V))的混合物梯度洗脫，得到首先洗脫下來的非對映體，將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到24.3g純結(jié)晶。將此結(jié)晶加入6N鹽酸并將所得混合物加熱回流2小時(shí)，用1N氫氧化鈉水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。最后得到13.1g標(biāo)題化合物。
·〔α〕D20＝-55.9(C＝1，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.03(1H，dd，J＝14，9Hz)3.20(1H，dd，J＝14，5Hz)
4.72(1H，dd，J＝9，5Hz)6.85-6.91(1H，m)6.94-7.00(1H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)7.13-7.21(2H，m)7.58(1H，dt，J＝8，2Hz)8.57(1H，ddd，J＝5，2，1Hz)(+)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺·〔α〕D20＝+55.9(C＝1，甲醇)制備實(shí)施例30(-)-1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺 將四氫呋喃(1000ml)與22.4g(+)-1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺，14.6g(R)-(-)-扁桃酸，20.3g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，16.1g1-羥基苯并三唑和16.6ml三乙胺混合。將所得混合物加熱回流一小時(shí)并將反應(yīng)混合物濃縮，用水和普通鹽的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠層析(用異丙醇/氯仿(1∶99)混合物)純化。15.2g目的胺的非對映體作為洗脫的第一份而得到。將300ml6N鹽酸加入該非對映體(15.2g)。將所得混合物加熱回流1.5小時(shí)以進(jìn)行水解。放置冷卻反應(yīng)混合物，用氫氧化鈉稀水溶液將PH值調(diào)到PH13，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用普通鹽的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到8.9g標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.09(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.26(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.48(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.09(1H，d，J＝8Hz)7.13(1H，ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz)7.19(1H，t，J＝8Hz)7.20(1H，t，J＝8Hz)7.56(1H，t，J＝8Hz)7.57(1H，td，J＝2Hz，8Hz)8.56(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)制備實(shí)施例31(-)-1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙胺 在90℃將35.9g由制備實(shí)施例28制備的1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙胺和23.2gD-灑石酸溶于含500ml乙醇和100ml水的混合物中。使所得溶液的溫度降到室溫并過濾回收沉淀出的結(jié)晶。將得到的濕的結(jié)晶在90℃溶于含300ml乙醇和60ml水的混合物并將得到的溶液冷卻至室溫。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并將其懸浮于氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取所得懸浮液。將甲苯相用硫酸鎂干燥并將其真空蒸發(fā)除去溶劑，得到7.7g淺黃色油狀標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物旋光純度由高效液相層析來測定(用己烷/異丙醇(8∶1)混合物含0.1%二乙胺)(＞97%ee)。
·〔α〕D20＝-78.9°(C＝0.598，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.12(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.49(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.15(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)7.19-7.28(3H，m)7.41(1H，s)7.58(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.60(1H，d，J＝8Hz)8.59(1H，d，J＝5Hz)制備實(shí)施例32(-)-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺 按與制備實(shí)施例30相同的方法制備標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.07(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.28(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.50(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.08(1H，d，J＝8Hz)7.14(1H，dd，J＝5Hz，5Hz)7.17(1H，d，J＝5Hz)7.34(1H，s)7.57(1H，dd，J＝5Hz，5Hz)8.47(1Hz，d，J＝8Hz)8.57(1H，J＝5Hz)
·〔α〕D20＝-55.4(C＝0.386，甲醇)(+)-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺·〔α〕D20＝+55.4°(C＝0.386，甲醇)制備實(shí)施例334-苯基-1H-咪唑-5-甲醛 將1，4-二噁烷(10ml)與1g(4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲醇和3g活性二氧化錳混合。將所得混合物在80℃處理30分鐘以便反應(yīng)。使反應(yīng)混合物通過熱過濾器并用丙酮洗滌濾餅。將洗液和濾液合并，濃縮得到0.7g標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.42-7.52(3H，m)7.81-7.84(2H，m)8.03(1H，S)9.87(1H，S)制備實(shí)施例34(E)-3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酸鹽酸鹽
將17.7g55%氫化鈉的油性分散系懸浮在500ml四氫呋喃中，接著逐步加入95g二乙基膦酰基乙酸乙酯在200ml四氫呋喃中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著加入63.6g4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛在500ml四氫呋喃中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜并濃縮，在濃縮液中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用普通鹽的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。通過硅膠層析純化殘留物。通過用甲醇/二氯甲烷(2∶98)混合物洗脫分離到兩個(gè)主要產(chǎn)物。兩個(gè)產(chǎn)物中，首先被洗脫出來的是目的化合物的乙基酯。得到21.5g該酯粗品。
將該粗產(chǎn)物溶于含200ml甲醇或2N氫氧化鈉水溶液的混合物中。將所得溶液加熱回流一小時(shí)以進(jìn)行水解。濃縮反應(yīng)混合物，在濃縮液中加入水和二氯甲烷進(jìn)行萃取。將水相用二氯甲烷洗滌并用鹽酸將pH值調(diào)節(jié)為PH2到3。過濾回收沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌，并干燥得到13.5g標(biāo)題化合物。
·MS m/z215(MH+)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.15(1H，d，J＝13Hz)6.97(1H，d，J＝13Hz)7.53-7.67(5H，m)9.13(1H，s)制備實(shí)施例35(Z)-3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酸鹽酸鹽
實(shí)施例29進(jìn)行的硅膠層析的另一部分得到76.5g(Z)-3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯。將該酯溶于含500ml甲醇和2N氫氧化鈉水溶液的混合物中。將所得溶液加熱回流一小時(shí)以進(jìn)行水解。濃縮反應(yīng)混合物，在濃縮液中加入水和二氯甲烷進(jìn)行萃取。用二氯甲烷洗滌水相，并用鹽酸將其PH值調(diào)節(jié)至PH4。過濾回收沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌，并干燥，得到51.3g標(biāo)題化合物。
·MS m/z215(MH+)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.90(1H，d，J＝16Hz)7.40(1H，d，J＝16Hz)7.54-7.65(6H，m)9.40(1H，s)制備實(shí)施例36｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙酮 將1g(11mmol)甲基吡啶的四氫呋喃(20ml)溶液冷卻至-78℃。在保持該混合物的溫度在-60℃或更低的狀況下，將6.4ml(11mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴入該溶液。滴完后，將所得混合物在上述溫度下攪拌30分鐘，接著加入被冷卻到-40℃的1.84g(11mmol)4-氯-吡啶甲酸甲酯在40ml四氫呋喃中的溶液。將所得混合物在上述的溫度下攪拌30分鐘并使其溫度達(dá)到室溫，接著加入200ml乙酸乙酯和200ml水。用碳酸氫鈉水溶液中和所得混合物?；厥找宜嵋阴ハ?，用水和普通鹽的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3) 酮形式∶醇形式＝1∶10酮形式δ(ppm)4.70(10H，s)7.17-7.34(10H，m)7.48(10H，d，J＝6Hz)8.06(10H，s)8.51-8.60(10H，m)醇形式δ(ppm)6.81(10H，s)7.61(10H，dd，J＝5，6Hz)7.20(10H，d，J＝6Hz)7.27(10H，d，J＝5Hz)7.67(10H，dd，J＝5，6Hz)7.98(10H，s)8.35(1H，d，J＝5Hz)8.51(1H，d，J＝5Hz)·MS m/z233(MH+)制備實(shí)施例37｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙酮肟
將1.4g(22mmol)羥胺鹽酸鹽和1.8g(22mmol)碳酸氫鈉的50ml甲醇溶液加入實(shí)施例31制備的1-(4-氯-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)乙酮中。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并且進(jìn)行真空濃縮。接著加入300ml乙酸乙酯和200ml水。將所得水相調(diào)節(jié)PH值為PH7以回收有機(jī)相。將有機(jī)相用水和普通鹽的水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘留物加入丙酮(20ml)，過濾回收沉淀出的結(jié)晶，得到1.77g標(biāo)題化合物。產(chǎn)率67%。
·m.p.162-3℃·MS m/z248(MH+)·元素分析按 C12H10ClN3OC HN計(jì)算值 58.194.0716.97%實(shí)測值 58.294.1016.83%·1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)4.70(2H，s)7.17-7.24(2H，m)7.35(1H，d，J＝6Hz)7.66(1H，dd，J＝6，6Hz)8.00(1H，s)8.34(1H，d，J＝5Hz)8.42(1H，d，J＝5Hz)制備實(shí)施例38｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺乙胺，2.76g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，1.94g1-羥基苯并三唑和2.01ml三乙胺懸浮于四氫呋喃中。將所得懸浮液在60℃攪拌一小時(shí)，接著加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物并用硫酸鎂干燥有機(jī)相。過濾以從硫酸游離所得混合物，真空蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析(用二氯甲烷/乙醇(20∶1)混合物)純化殘留物得到5.32g淺黃色無定形物質(zhì)狀標(biāo)題化合物。
·〔α〕D20＝+76.6°(C＝0.483，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)&(ppm)3.18(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.32(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.42(1H，m)6.28(1H，d，J＝16Hz)7.06(1H，d，J＝8Hz)7.10-7.24(5H，m)7.36-7.50(3H，m)7.44-7.50(2H，m)7.55(1H，d，J＝16Hz)7.58(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.80(1H，s)8.20(1H，d，J＝8Hz)8.45(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例2(+)-(E)-N-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺
將15g(60.6mmol)實(shí)施例32制備的1-(4-氯-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)乙酮肟溶于120ml三氟乙酸，接著分幾份加入22g粉末狀鋅。加完后，冰冷卻下將反應(yīng)混合物加入含900ml2N氫氧化鈉水溶液和500ml二氯甲烷的混合物中。回收有機(jī)相，用水和普通鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到13.47g標(biāo)題化合物。產(chǎn)率96%。
實(shí)施例1(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(3-1H-苯基吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 將2.93g(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸，3.18g(-)-1-(3-氯苯基)-2-吡啶-2-基)
將7.1g(E)-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸，6.5g(-)-1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺，5.9g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，4.1g1-羥基苯并三唑和4.3ml三乙胺懸浮在四氫呋喃中。將所得懸浮液在60℃下攪拌一小時(shí)，接著加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，濾除硫酸鎂。真空蒸發(fā)濾液以除去溶劑，并通過硅膠層析(用二氯甲烷/乙醇(20∶1到10∶1)的混合物)純化殘留物。真空蒸發(fā)洗脫液除去其溶劑，得到一種固體。將二氯甲烷加到固體上形成一種膠狀物，將其過濾回收固體。二氯甲烷加到該固體上形成一種膠。過濾這種膠得到5.22g白色固體狀標(biāo)題化合物。
·〔α〕D20＝+52.5°(C＝0.594，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.34-3.46(2H，m)5.55(1H，m)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.04-7.20(5H，m)7.20-7.30(2H，m)7.38(1H，dt，J＝6Hz，9Hz) 7.56(1H，d，J＝16Hz)7.57(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)7.83(1H，s)8.01(1H，d，J＝8Hz)8.41(1Hz，d，J＝5Hz)8.46(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例3到16按與實(shí)施例1或2相同的方法制備各自的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3(E)-N-(1，2-二苯乙基)-3-(3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-腐-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.08-3.22(2H，m)5.40(1H，td，J＝8Hz，8Hz)6.14(1H，d，J＝16Hz)6.76(1H，d，J＝8Hz)6.86(1H，dd，J＝3Hz，5Hz)7.04-7.28(12H，m)7.47(1H，s)7.61(1H，d，J＝16Hz)實(shí)施例4(+)-(E)-N-｛1-(4-氮吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.41(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.53-5.58(1H，m)6.33(1H，d，J＝16Hz)7.10-7.14(3H，m)7.20(1H，d，J＝2Hz)7.37-7.42(3H，m)7.48-7.50(2H，m)7.56(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)7.59(1H，d，J＝16Hz)7.82(1H，s)8.13(1H，br)8.38(1H，d，J＝5Hz)8.44(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)實(shí)施例5(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 ·〔α〕D20＝+73.4°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.18(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝4Hz，14Hz)5.45(1H，m)6.26(1H，d，J＝16Hz)6.79(1H，d，J＝4Hz)6.96(1H，d，J＝4Hz)7.12-7.26(6H，m)7.55-7.63(2H，m)7.68(1H，s)8.44(1H，d，J＝7Hz)8.49(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)實(shí)施例6(+)-(E)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.22(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.35(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.62-5.67(1H，m)6.35(1H，d，J＝16Hz)6.95-7.02(2H，m)7.17(1H，ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz)7.40-7.61(7H，m)7.91(1H，s)8.02(1H，br-s)8.50(1H，m)實(shí)施例7(E)-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(吡啶-2-基)-2-苯基｝乙基-2-丙烯酰胺鹽酸鹽 ·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.24(2H，m)5.50(1H，m)6.51(1H，d，J＝16Hz)7.13(1H，d，J＝4Hz)7.17(1H，d，J＝4Hz)7.20-7.37(5H，m)7.41(1H，d，J＝16Hz)7.91(1H，m)8.03(1H，d，J＝8Hz)8.17(1H，s)8.52(1H，m)8.84(1H，d，J＝6Hz)9.23(1H，m)實(shí)施例8(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-｛1，2-二(吡啶-2-基)乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.43(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)5.60(1H，m)6.33(1H，d，J＝15Hz)7.09-7.14(3H，m)7.17(1H，d，J＝8Hz)7.36-7.60(8H，m)7.82(1H，s)8.09(1H，d，J＝8Hz)8.44(1H，dd，J＝2Hz，5Hz)8.48(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)實(shí)施例9(+)-(E)-N-｛1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基-3-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 ·〔α〕D20＝+104.3°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.42(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)5.56(1H，m)6.29(1H，d，J＝16Hz)7.02-7.37(8H，m)7.49-7.58(2H，m)7.77(1H，s)8.01(1H，d，J＝8Hz)8.46(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)實(shí)施例10(E)-3-｛3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.25(3H，s)2.26(3H，s)3.20(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.34(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.73(3H，s)5.42(1H，m)6.01(1H，s)6.22(1H，d，J＝16Hz)6.50-6.78(2H，m)6.83(1H，d，J＝8Hz)7.05(1H，d，J＝8Hz)7.12-7.20(2H，m)7.40(1H，d，J＝16Hz)7.56(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.75(1H，d，J＝7Hz)7.81(1H，s)8.50(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例11(E)-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(呋喃-2-基)-2-苯基｝乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.02(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.13(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.23(1H，m)6.23(1H，d，J＝3Hz)6.32-6.44(2H，m)7.04-7.26(8H，m)7.38(1H，d，J＝16Hz)7.57(1H，s)8.16(1H，bs)8.52(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例12(E)-N-(1-甲基-2-苯基)乙基-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.04(3H，d，J＝6Hz)2.63(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)2.79(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)4.05(1H，m)6.35(1H，d，J＝16Hz)7.14-7.36(6H，m)7.40-7.60(5H，m)7.94(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例13(E)-3-｛3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡啶-6-基)乙基｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.23(3H，s)2.24(3H，s)2.51(3H，s)3.13(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.28(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.73(3H，s)5.39(1H，m)6.01(1H，d，J＝2Hz)6.23(1H，d，J＝16Hz)6.72(1H，dd，J＝3Hz，8Hz)6.78(1H，t，J＝2Hz)6.83(1H，d，J＝8Hz)6.88(1H，d，J＝8Hz)7.00(1H，d，J＝8Hz)7.17(1H，t，J＝8Hz)7.41(1H，d，J＝16Hz)7.46(1H，t，J＝8Hz)7.80(1H，s)8.04(1H，d，J＝7Hz)
實(shí)施例14(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(1-三苯甲基咪唑-2-基)｝乙基-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.32(1H，dd，J＝4Hz，16Hz)2.68(1H，dd，J＝8Hz，16Hz)4.32-4.40(1H，m)6.10(1H，d，J＝16Hz)6.73(1H，s)6.80(1H，d，J＝4Hz)6.88-7.14(11H，m)7.25-7.35(9H，m)7.53(1H，d，J＝15Hz)7.67(1H，s)8.82(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例15(E)-N-(1，2-二苯乙基)-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.04(2H，d，J＝8Hz)5.28(1H，dd，J＝7Hz，15Hz)6.40(1H，br-s)6.98-7.30(16H，m)7.56(1H，d，J＝15Hz)實(shí)施例16(Z)-N-(1，2-二苯乙基)-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.15(2H，d，J＝8Hz)5.32(1H，dd，J＝8Hz，15Hz)5.51(1H，d，J＝13Hz)6.46(1H，d，J＝8Hz)6.82(1H，d，J＝13Hz)7.07-7.61(16H，br-s)實(shí)施例17
(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-2-基)｝乙基-3-〔｛3-(2-氯噻吩-5-基)｝-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 將三氟乙酸(0.5ml)加入0.25g實(shí)施例14制備的(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(1-三苯甲基咪唑-2-基)｝乙基-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺的10ml二氯甲烷溶液中，并在室溫下將所得的混合物攪拌過夜。
將三氟乙酸(0.5ml)加入反應(yīng)混合物。將所得的混合物攪拌6小時(shí)，真空蒸發(fā)除去大部分三氟乙酸。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，用二氯甲烷/甲醇(80∶1到70∶1(V/V))混合物梯度洗脫，得到0.126g標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05-3.16(2H，m)5.37(1H，q，J＝8Hz)6.47(1H，d，J＝16Hz)6.91(2H，s)7.15-7.34(6H，m)7.44(1H，d，J＝16Hz)8.21(1H，br-s)8.80(1H，d，J＝8Hz)13.4(1H，br-s)
實(shí)施例18(E)-3-｛(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-N2-苯基-N2-芐基-2-丙烯酰肼 將1.0g(E)-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝丙烯酸溶于二氯甲烷，接著1.4ml草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺。將所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，真空蒸發(fā)除去溶劑及過量草酰氯。殘留物溶于四氫呋喃，接著加入1.6ml三乙胺和940mg1-苯基-1-芐-肼。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空蒸除溶劑。通過硅膠柱層析純化殘留物，得到620mg淺黃色無定形固體狀標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.72(2H，s)6.46(1H，d，J＝16Hz)6.70-6.81(3H，m)7.10-7.46(10H，m)7.54(1H，d，J＝16Hz)實(shí)施例19(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(1-氰甲基-3-苯基吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 將19.1g(-)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺溶于150ml二甲基甲酰胺，然后在冰冷卻和攪拌下分批加入2.73g60%的氫化鈉。將所得混合物攪拌45分鐘，接著滴加4.76ml溴乙腈。30分鐘后，在所得混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，隨后將硫酸鎂濾出。真空蒸除濾液中的溶劑，通過硅膠層析(用乙酸乙酯/正己烷系統(tǒng))純化殘留物。首先洗脫出的是(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(2-氰甲基-3-苯基吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺，將其用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶，得到3.34g淺黃色固體。第二個(gè)被洗脫出的是標(biāo)題化合物，將其用乙醇/異丙醚結(jié)晶，得到11.7g白色結(jié)晶。
·〔α〕D20＝+44.5°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.13(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.13(2H，s)5.38(1H，m)6.27(1H，d，J＝16Hz)6.95(1H，d，J＝8Hz)7.06(1H，m)7.12-7.20(4H，m)7.37-7.46(3H，m)7.30-7.60(4H，m)7.86(1H，s)8.01(1H，d，J＝7Hz)8.50(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例20到26按與實(shí)施例19相同的方法分別制備下列化合物。
實(shí)施例20(+)-(E)-3-(1-氰甲基-3-苯基吡唑-4-基)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基-2-丙烯酰胺 ·m.p.175-176℃·MS m/z470(MH+)·元素分析 (按C27H21F2N5O)計(jì)算值C 69.08 H 4.51N 14.92%實(shí)測值C 69.10 H 4.56N 14.88%
·[α]D20＝+20.3°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.19(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.12(2H，s)5.63(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)6.29(1H，d，J＝16Hz)6.63-6.67(1H，m)6.79-6.85(1H，m)6.94-7.00(2H，m)7.15(ddd，J＝1Hz，5Hz，5Hz)7.36-7.58(6H，m)7.87(1H，s)8.05(1H，d，J＝7Hz)8.49(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)實(shí)施例21(+)-(E)-N-｛1-(2-氯吡啶-6-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-｛1-氰甲基-3-(3-氟苯基)吡唑-2-丙烯酰胺 ·[α]D20＝+75.3°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.31(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.43(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.13(2H，s)5.51(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.00-7.16(5H，m)7.26-7.56(6H，m)7.71(1H，d，J＝7Hz)7.86(1H，s)8.47(1H，m)實(shí)施例22(+)-(E)-N-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基-3-(1-氰甲基)-3-苯基吡唑-4-基)｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.43(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.12(2H，s)5.51(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.03(1H，d，J＝7Hz)7.10-7.15(3H，m)7.40-7.59(6H，m)7.84(1H，d，J＝7Hz)7.86(1H，s)7.84(1H，d，J＝7Hz)7.86(1H，s)8.41(1H，d，J＝5Hz)8.47(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)實(shí)施例23
(E)-3-｛1-氰甲基-3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡啶-6-基｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(3H，s)2.29(3H，s)2.53(3H，s)3.11(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.29(1H，dd，J＝4Hz，14Hz)3.73(3H，s)5.35(1H，m)6.06(1H，s)6.18(1H，d，J＝16Hz)6.70-6.74(2H，m)6.77-6.82(2H，m)7.00(1H，d，J＝8Hz)7.16(1H，m)7.42(1H，d，J＝16Hz)7.43(1H，t，J＝8Hz)7.74(1H，s)7.94(1H，d，J＝7Hz)實(shí)施例24(E)-3-｛1-氰甲基-3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(3H，s)2.30(3H，s)3.17(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.72(3H，s)5.05(2H，s)5.39(1H，m)6.06(1H，s)6.20(1H，d，J＝16Hz)6.70-6.76(2H，m)6.79(1H，d，J＝8Hz)7.00(1H，d，J＝8Hz)7.12-7.20(2H，m)7.40(1H，d，J＝16Hz)7.55(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.76(1H，s)7.78(1H，d，J＝8Hz)8.51(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例25(E)-(1-氰甲基-3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)吡唑-4-基)-N-｛1-(2-甲基吡啶-6-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(3H，s)2.31(3H，s)2.52(3H，s)3.28(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.42(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.08(2H，s)5.49(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)6.07(1H，s)6.25(1H，d，J＝16Hz)6.81(1H，d，J＝8Hz)6.83(1H，d，J＝8Hz)7.05(1H，d，J＝8Hz)7.11(1H，m)7.40(1H，m)7.42(1H，d，J＝16Hz)7.53(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.67(1H，d，J＝7Hz)7.79(1H，s)8.48(1H，m)實(shí)施例26(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-3-｛1-氰甲基-3-(2-氯噻吩-5-基)吡啶-4-基｝-2-丙烯酰胺
·[α]D20＝+54.9°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.14(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.35(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.08(2H，s)5.39(1H，m)6.32(1H，d，J＝16Hz)6.88(1H，d，J＝4Hz)6.95(1H，d，J＝8Hz)7.05-7.20(6H，m)7.54-7.60(2H，m)7.82(1H，s)8.13(1H，d，J＝6Hz) 8.55(1H，m)實(shí)施例27(E)-3-｛1-氰甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑-4-基｝-N-(1，2-二苯乙基)-2-丙烯硫酰胺
將720mg(E)-3-｛1-氰甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑-4-基｝-N-(1，2-二苯乙基)-2-丙烯酰胺和2.2gLawson′s試劑懸浮在甲苯中。將所得的懸浮液回流40分鐘，并使其達(dá)到室溫。濾出沉淀出的固體，并將濾液真空蒸發(fā)以除溶劑。通過硅膠層析純化殘留物，得到180mg淺黃色無定形固態(tài)標(biāo)題化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.25(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.42(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)6.04(1H，td，J＝7Hz，7Hz)6.57(1H，d，J＝16Hz)7.08-7.45(14H，m)7.73(1H，s)7.84(1H，d，J＝16Hz)實(shí)施例28按下列方法選擇性地得到實(shí)施例2化合物。
氮?dú)獯嬖谙聦?.0g制備實(shí)施例32的(-)-〔1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)〕-乙胺溶于四氫呋喃，然后將4.2g(E)-〔3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-丙烯酸和3.6g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加入該溶液。將其在24℃攪拌19小時(shí)。用120ml水稀釋反應(yīng)混合物，并用240ml15%乙酸乙酯的甲醇溶液，和40ml乙酸乙酯萃取之。兩種萃取液相互合并，并將它用80ml1%乙酸水溶液，80ml碳酸氫鈉飽和溶液和80ml飽和鹽水溶液分別依次洗滌。將其濃縮并減壓蒸干，得到具98.1%HPLC純度的上述標(biāo)題化合物粗品。將此產(chǎn)物溶于120ml1N鹽酸，用80ml二氯甲烷洗滌兩次并用碳酸氫鈉中和。濾集沉淀，用水充分洗滌并在50℃空氣中干燥5小時(shí)，得到17.25g具有98.6%HPLC純度，產(chǎn)率95%淡黃色粉末狀上述標(biāo)題化合物。
·〔α〕D20＝+52.5°(C＝0.594，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.34-3.46(2H，m)5.55(1H，m)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.04-7.20(5H，m)7.20-7.30(2H，m)7.38(1H，dt，J＝6Hz，9Hz)7.56(1H，d，J＝16Hz)7.58(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)7.83(1H，s)8.01(1H，d，J＝8Hz)8.41(1Hz，d，J＝5Hz)8.46(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例29實(shí)施例2化合物的單富馬酸酯單水合物將38.0g實(shí)施例2得到的化合物溶于480ml乙醇和160ml水中，加熱，濾出不溶物。將此液體加冰攪拌并放入晶種。20分鐘后，濾集沉淀出的結(jié)晶并在80℃的空氣中干燥2天，得到39.0g標(biāo)題的單富馬酸酯單水合物，其熔點(diǎn)為153.5-156℃。
·〔α〕D20＝+44.8°(C＝1，甲醇)·NMR(DMSO-α6，δ)3.18(1H，dd，J＝14Hz，9Hz)3.32(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)5.43-5.50(1H，m)6.44(1H，d，J＝16Hz)6.63(2H，s)7.17-7.35(6H，m)7.40-7.44(2H，m)7.52-7.59(1H，m)7.66(1H，ddd，J＝8Hz，8Hz，2Hz)8.07(1H，bs)8.48(1H，ddd，J＝5Hz，2Hz，1Hz)8.52(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)8.63(1H，d，J＝8Hz)
權(quán)利要求
1.一種由下面通式(Ⅰ)表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A表示一個(gè)芳環(huán)；X，Y和Z各自表示氧，硫，氮或碳；R1表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基；R2，R3和R4彼此可相同或不同，各自表示氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基或由式-W-Q表示的基團(tuán)(其中W表示由低級烷基衍生的基團(tuán)；而Q表示任意取代的芳基，任意取代的雜芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，低級烷氧基，?；趸然蛴墒?NR9R10表示的基團(tuán)(其中R9和R10彼此可相同或不同，各自表示氫，低級烷基，?；被柞；蛲榛被柞；?，或者選擇性地R9和R10可和與其鍵合的氮原子一起表示環(huán)狀基團(tuán))；R5和R6彼此可相同或不同，各自表示氫或低級烷基；B表示氧或硫；而R7和R8彼此可相同或不同，各自表示氫，低級烷基，低級烷氧基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基烷基，任意保護(hù)的羧基烷基，由下面通式表示的基團(tuán) (其中R11表示氫，低級烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的雜芳基；R12表示氫，羥基，低級烷基，低級烷氧基，任意保護(hù)的羧基，任意取代的氨基，任意取代的芳基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的雜芳基烷基；而R13表示氫，羥基，低級烷基，低級烷氧基，任意取代的芳基或任意取代的雜芳基)，或由式-V-E表示的基團(tuán)[其中V表示由式-CO-表示的基團(tuán)，由式-(CH2)-表示的基團(tuán)或由下式表示的基團(tuán) (其中R14表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基；而m為0或1的整數(shù))；而E表示任意取代的芳基或任意取代的雜芳基]，或選擇性地，R7和R8可和與其鍵合的氮原子一起表示一個(gè)環(huán)基，該環(huán)基可被取代；條件是(1)當(dāng)X，Y和Z中的一到三個(gè)為氮原子，并且該氮原子之一或全部通過雙鍵與其一個(gè)相鄰的原子鍵合，或者(2)當(dāng)X，Y和Z之一為氮而另外的一個(gè)為氧或硫時(shí)，相應(yīng)的X，Y和/或Z沒有它們各自的取代基R2，R3和/或R4，并且X，Y和Z中至少有一個(gè)未被取代。
2.一種權(quán)利要求1提出的下面通式表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8和B各如前述。
3.一種權(quán)利要求1提出的，下面通式表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8和B各如前述。
4.一種權(quán)利要求1提出的，下面通式表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8和B各如前述。
5.一種由下面通式(Ⅱ)表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R15的定義如R1;而R16的定義如R3。
6.一種由下面通式(Ⅲ)表示的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R17的定義如R1;而R18的定義如R3。
7.一種由下面通式(Ⅳ)表示的胺 其中R19和R20可彼此相同或不同，各表示任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基，任意取代的雜芳基或任意取代的雜芳基烷基。
8.一種由下式表示的胺
9.一種通過對疾病患者或可能的患者使用藥學(xué)上有效量的，權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，預(yù)防或治療腺苷拮抗顯效的疾病的方法。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中腺苷拮抗為腺苷A1受體的拮抗。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中的疾病為腎衰竭。
全文摘要
一種顯示腺苷A1拮抗作用的，由通式(I)表示的，新的丙烯酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中A表示芳環(huán)；R
文檔編號C07D401/00GK1111622SQ9410756
公開日1995年11月15日 申請日期1994年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月24日
發(fā)明者松倉正幸, 佐藤圭三, 米田直樹, 戒能真人, 三宅一俊, 大工嘉治, 岸直也, 吉田房代, 野本研一, 小川利明, 高村忠伸, 野瀨浩一, 富松干夫, 水野正則, 根木茂人, 左右田茂 申請人:衛(wèi)材株式會(huì)社