專利名稱：新的雜環(huán)狀非離子射線照相造影劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有所要求的水溶性和低滲透壓性質的非離子型射線照相造影劑。這些新化合物是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸的衍生物，其中5-氨基的氮原子是4，5或6元雜環(huán)的一部分。
含有雜環(huán)和碘苯部分的離子型造影劑文獻中已有報道。例如，文獻Amer.J.Pharm.，100，374(19)中公開了碘酚酞。U.S.2，776，241公開了具有雜環(huán)橋的二聚化合物。U.S.3，306，927公開了作為抗衡離子的雜環(huán)類化合物。U.S.2，750，393公開了離子型膽囊造影劑(cholecystopaques)。英國專利1，191，015公開了3，5-二氨基苯甲酸類化合物。U.S.4，066，743公開了5-氨基間苯二酸類化合物。U.S.4，250，113公開了3-氨基苯甲酸類化合物。
先有技術中已公開了一些帶有雜環(huán)的非離子型造影劑，所述雜環(huán)包括糖醚類、酰胺類或氨基糖類以及得自酮糖類的反酰胺類。
本發(fā)明的新的射線照相造影劑具有下式結構
式中Y為一個單鍵、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-NCH2-、 、-CH2N-、-CH2-、-O-和-N-;
R1和R2相同或不同，它們?yōu)?R3和R4相同或不同，它們?yōu)闅?、甲基?CH2CH2OH;
R5為氫、烷基、-CH2CH2OH、CH2CH或OH;
R6為烷基、-CH2CH2OH、CH2OH、OH或氫，并且可以與R5相同或不同;
m為0或1;
條件是，沒有雜環(huán)亞甲基或次甲基碳原子同時與氮和氧原子相連，并且，當Y是一個單鍵時，m不是0。術語“烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括甲基、乙基和丙基。
所有式Ⅰ化合物的分子量都為780-835。就每個單聚單元而言，它們具有4-6個羥基。它們都具有1或2個叔氮原子。優(yōu)選的是具有一個叔氮原子的化合物。這一套獨特的參數(shù)使新的非離子型造影劑具有低毒性、高化學穩(wěn)定性、易于化學合成，造影劑的濃水溶液具有低粘度和低滲透壓。
下述取代的和未取代的各基團是在式Ⅰ中與苯環(huán)的5位相連的雜環(huán)的代表

應該注意，當Y為 時，它包括由式E和F表示的雜環(huán)。優(yōu)選的是吡咯烷-2-酮、嗎啉-3-酮、哌啶-2-酮和噁唑烷-2-酮。更優(yōu)選的是在吡咯烷-2-酮環(huán)上具有羥基或羥甲基取代。
其中雜環(huán)基為帶有4-羥甲基取代基的噁唑烷基的式Ⅰ化合物的制備用下述反應式來說明

在稀鹽酸溶液中用化合物如碘二氯化鉀將市售的化合物ⅠA碘化，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸(Ⅱ)。用純化過的亞硫酰氯將化合物(Ⅱ)氯化，得到相應的二氯化物(Ⅲ)。然后用1-氨基-2，3-丙二醇(Ⅳ)將化合物Ⅲ酰氨化，得到間苯二甲酰胺Ⅴ。然后在吡啶中用乙酐對化合物選擇性O-?；?，得到5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅵ)。在60℃下于乙酸乙酯中用光氣的甲苯溶液處理16小時，使化合物Ⅵ進行氨基-脫鹵化反應而將其轉化成相應的異氰酸酯(Ⅶ)。當反應完成后，蒸餾除去溶劑及未反應的過量光氣和反應過程中釋放出的氯化氫。通過與乙酸乙酯一起反復共蒸餾，除去所有殘留的痕量酸。
在室溫下，在乙酸乙酯中并在催化劑如氯化亞銅或乙酸苯汞存在下向異氰酸酯(Ⅶ)粗品中加入縮水甘油，反應過夜，得到了〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸環(huán)氧乙烷甲基酯(Ⅷ)。
將氨基甲酸縮水甘油酯(Ⅷ)的堿性溶液在75℃加熱30分鐘，進行分子內環(huán)化反應，用含水甲醇結晶后，得到唯一的產物N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅸ)。
在甲醇中用甲醇鈉處理使四乙酸酯(Ⅸ)脫乙酰基，然后用Dowex-50-(H+)樹脂中和并用活性炭脫色，得到了N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅹ)。將該產物脫鹽并用低壓反相柱色譜進一步純化。用水或含水異丙醇結晶，得到化合物(Ⅹ)。
在5位上沒有取代基的取代的吡咯烷-2-酮衍生物按照反應式A制備。

使式Ⅺ酰胺與ω-鹵代酰鹵反應，得到式Ⅻ的N-酰苯胺，然后由化合物Ⅻ環(huán)化，得到式ⅩⅢ的吡咯烷-2-酮。
或者，通過用取代的不飽和的酰鹵處理式Ⅺ化合物將其轉化成下式的取代的不飽和的N-酰苯胺來制備在5位上帶有羥甲基取代基的吡咯烷-2-酮衍生物。
在堿性條件下用碘化劑如N-碘代琥珀酰亞胺處理使式ⅩⅣ化合物經由鹵鎓中間體進行分子內環(huán)化反應，得到相應的具有下式結構的鹵代甲基吡咯烷-2-酮。
該環(huán)化反應要求使用堿性條件來大幅度加速N-參與的閉環(huán)反應，從而得到式ⅩⅤ的吡咯烷-2-酮。在沒有堿存在時，主要發(fā)生O-環(huán)化反應，而形成不希望的2-亞氨基四氫呋喃衍生物。
如果取代基R1、R2、R3和R4含有乙酰氧基，那么由于使用堿性條件，它們會在該閉環(huán)反應期間脫保護。在吡啶中用乙酐處理環(huán)化產物可重新引入乙?；?br> 化合物ⅩⅤ可通過技術上已知的常規(guī)方法經由乙酰氧基衍生物轉化成相應的羥基衍生物。
其中雜環(huán)基為氮雜環(huán)丁烷-2-酮的式Ⅰ化合物的制備可通過用適當取代的不飽和的酰氯處理化合物Ⅺ來進行，由此得到下面表示的取代的不飽和的N-酰苯胺 在堿性條件下，通過用N-碘代琥珀酰亞胺處理，使化合物ⅩⅥ經由鹵鎓中間體進行分子內環(huán)化反應，得到相應的式ⅩⅦ的鹵代化合物。

在該環(huán)化反應中，存在有形成3-鹵代吡咯烷酮的可能性，并且這形成了鹵代吡咯烷酮的另一種合成方法。
用技術上已知的常規(guī)方法可將化合物ⅩⅦ經由相應的乙酰氧基化合物轉化成相應的羥基衍生物。在用碘或N-碘代琥珀酰亞胺處理之前可將不飽和的N-酰苯胺(ⅩⅥ)轉化成下面表示的相應的甲硅烷基-亞氨酸酯， 然后在沒有競爭的O-參與下，如上所述通過N-參與進行閉環(huán)反應。
其中雜環(huán)基為哌啶-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制備，即，在合適的溶劑如二甲基乙酰胺中使化合物Ⅺ與式ⅩⅨ的適當取代的溴代戊酰溴反應，得到相應的式ⅩⅩN-酰苯胺，
在合適的溶劑如二甲基乙酰胺中用堿如碳酸鉀處理式ⅩⅩ化合物，得到了所要的式ⅩⅪ哌啶-2-酮。
當化合物ⅩⅩⅥ中的R5或R6為羥基或羥甲基時，將其保護成相應的乙酸酯或醚，隨后采用慣用方法使該酯或醚去保護。在乙酸中用乙酸銀處理或在合適的溶劑中用乙酸四乙銨處理可將哌啶-2-酮上的鹵素取代基轉化成乙酰氧基。用氫氧化鈉的含水甲醇溶液或在甲醇鈉存在下的甲醇對乙酸酯進行溶劑分解作用，得到了其中R5和/或R6為羥基或CH2OH的化合物ⅩⅪ。例如，可由二溴代N-酰苯胺ⅩⅫ閉環(huán)形成3-溴-哌啶-2-酮ⅩⅩⅢ。
通過上述方法可將化合物ⅩⅩⅢ的溴部分轉化成乙酸酯，然后轉化成相應的羥基化合物。
在制備化合物ⅩⅫ中所用的2，5-二溴戊?；逋ㄟ^在紅磷存在下用溴處理δ-戊內酯來制備。2，5-二溴戊酰鹵與化合物Ⅺ縮合，形成了化合物ⅩⅫ。
其中雜環(huán)基為嗎啉-3-酮的式Ⅰ化合物可如下制備。在二甲基乙酰胺中使化合物Ⅺ與β-氯代乙氧基乙酰鹵如β-氯代乙氧基乙酰氯反應，得到下式的N-酰苯胺化合物
在堿性條件下化合物ⅩⅩⅣ進行環(huán)化反應，得到了下式的嗎啉-3-酮衍生物 制備其中R5和R6不是氫的式ⅩⅩⅤ化合物時，使用的是適當取代的β-氯代乙氧基乙酰鹵。
或者，使式ⅩⅩⅥ的取代的烯丙氧基乙酰氯與化合物Ⅺ縮合，可得到下式的N-酰苯胺。
在堿性條件下用N-碘代琥珀酰亞胺處理進行分子內鹵代內酰胺反應，得到了相應的下式的鹵化物。

該方法提供了在3位上帶有支鏈鹵甲基取代基的嗎啉-5-酮衍生物。要求堿性條件是避免形成不希望的O-參與的閉環(huán)中間體。在甲醇鈉存在下，N-閉環(huán)反應比O-閉環(huán)反應有利，其比例系數(shù)約為955。如果取代基R1、R2、R3和R4含有乙酰氧基，由于使用的是堿性條件，所以它們在該閉環(huán)反應期間將被脫保護。乙酰基可通過在吡啶中用乙酐處理環(huán)化產物而重新引入。
防止化合物ⅩⅩⅦ的酰胺氧參與上述環(huán)化反應的另一種方法，是按照S.Knapp，Tetrahedron Letters，26，P.1803(1985)的方法將酰胺官能團轉化成甲硅烷基衍生物。
在乙酸中用乙酸銀進行化合物ⅩⅩⅦ的乙酸水解作用，得到相應的乙酰氧基衍生物。用在甲醇中的甲醇鈉或用氫氧化鈉的含水甲醇溶液使乙酸酯進行溶劑分解作用，得到下式的羥甲基嗎啉類似物。
其中雜環(huán)基為嘧啶-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制備。使化合物Ⅺ與其中Ⅹ為氯或溴的式ⅩⅩⅩ的適當取代的鹵代異氰酸酯反應，得到式ⅩⅩⅪ化合物。
在堿存在下進行環(huán)化反應，得到了所要的下式的嘧啶-2-酮類似物， 其中雜環(huán)基為哌嗪-2，5-二酮的式Ⅰ化合物可如下制備。使化合物Ⅺ與式ⅩⅩⅩⅢ化合物反應，得到式ⅩⅩⅩⅣ化合物，
化合物ⅩⅩⅩⅣ脫保護后，使所得化合物與氯乙酰氯反應，然后進行分子內環(huán)化反應，得到所要的下式的哌嗪-2，5-二酮。
其中雜環(huán)基為噁嗪-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制備。使化合物Ⅺ與Cl-C(＝O)-Cl反應，得到下式化合物， 在乙酸苯汞存在下用1-羥基-2-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷處理化合物ⅩⅩⅩⅥ，得到下式的氨基甲酸酯。
化合物ⅩⅩⅩⅦ環(huán)化成1，3-噁嗪-2-酮的反應通過在吡啶中加熱或在適當?shù)娜軇┲杏脷浠c處理來完成。在催化量的對甲苯磺酸存在下與甲醇一起攪拌除去四氫吡喃基，得到所要的下式的噁嗪-2-酮。
1-羥基-2-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷可按下述方法制備在催化量的三氯化鐵存在下，使表氯醇與乙酸反應，得到1-乙酰氧基-3-氯丙烷-2-醇和2-乙酰氧基-3-氯吡喃-1-醇(主要組分)的混合物。在對甲苯磺酸存在下用二氫吡喃在25℃處理該混合物5小時，得到1-乙酰氧基-2-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷和1-(四氫吡喃氧基)-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的混合物。在25℃下將該混合物加到快速攪拌的含水甲醇和碳酸鉀的混合物中，并攪拌2小時。蒸發(fā)甲醇，提取并干燥，得到1-羥基-2-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷和1-(四氫吡喃-2-基)氧基-2-羥基-3-氯丙烷和1-(四氫吡喃-2-基)氧基-2-羥基-3-氯丙烷的混合物。分級真空蒸餾，由于少量雜質在蒸餾過程中轉化成更易揮發(fā)的環(huán)氧化合物，所以得到純的1-羥基-2-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷。
或者，帶有4-羥甲基取代基的噁嗪酮可以如下制備在乙酸苯汞存在下，使化合物ⅩⅩⅩⅥ與下式ⅩⅩⅩⅨ的適當取代的3，4-環(huán)氧丁-1-醇反應，得到式ⅩL的氨基甲酸酯，
在吡啶中加熱化合物ⅩL得到了相應的下式的噁嗪-2-酮。
其中雜環(huán)基為咪唑啉-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制備由化合物ⅩⅩⅩⅥ與烯丙基胺或烯丙基酰胺反應，得到下式化合物 式中R7為氫、低級烷基或乙?；?，R8和R9為氫或低級烷基，條件是，R7、R8和R9中只有一個可以是低級烷基。如混合的?；?當R7為 時)那樣，化合物ⅩLⅡ的混合脲可用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯進行甲硅烷基化，得到相應的O-甲硅烷基化衍生物，后者用N-碘代琥珀酰亞胺或碘處理，得到了相應的下式的碘甲基咪唑啉-2-酮 用乙酸銀/乙酸或乙酸四乙銨對化合物ⅩLⅢ和ⅩLⅣ進行乙酸水解作用，得到了相應的乙酰氧基甲基化合物。脫乙?；蟮玫搅怂钠渲蠷7為H或CH3的式Ⅰ化合物。
其中雜環(huán)為哌嗪-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制備使化合物Ⅺ與式ⅩLⅥ化合物反應，得到式ⅩLⅦ化合物。
在堿存在下進行環(huán)化反應，得到了所要的下式的哌嗪-2-酮類似物。

式ⅩLⅥ的非環(huán)狀合成子可按下述反應式所示的先有技術中所述的方法制備。
本發(fā)明的化合物適用于大多數(shù)需要水溶性不透射線化合物的應用領域如血管造影術、尿路造影術、關節(jié)照相術，也適用于內含腦脊液的體腔造影。當與增加水溶液粘度的添加劑配制時，采用它們會有助于支氣管造影和子宮輸卵管造影。
本發(fā)明的不透射線化合物特別可用作供心血管系統(tǒng)造影和供大腦血管造影用的含水組合物的活性成分。由于其非離子性質，它們適用于內含胸脊液的體腔造影如神經根造影術、胸室造影術和脊髓造影術。
供上述應用所用的含水組合物可被配制成含有單一本發(fā)明化合物或含有一種以上本發(fā)明化合物，雖然各個化合物是非常純的。
本發(fā)明的不透射線的組合物是含水溶液，其中每100ml含有15g或15g以上的所述化合物，相當于每毫升含50至大約500mg碘。通常優(yōu)選較濃的溶液。它們可按通常已知的，根據(jù)將造影的體腔選擇的方法使用。血管造影時，可將該溶液注射入或輸注入脈管(特別是血管)中。尿路造影術采用靜脈注射。對于脊髓造影和神經根造影，是在腰椎穿刺或小腦髓池穿刺之后滴注所述溶液。通常所需溶液的量，對于脊髓造影為15ml;對于神經根造影為3-5ml;對于腦室造影為1-2ml。
由于不需要任何成鹽成分或增溶成分，所以含有本發(fā)明化合物作為活性成分的Ⅹ-線造影組合物可用非常簡單的方法制備?？蓪嵗?-6中任何一種化合物在無菌條件下溶于所需量的雙蒸餾水中，由此所得的溶液容易接收在小瓶中滅菌。在通常的滅菌時間內在滅菌溫度下(在120℃30分鐘或在100℃60分鐘)，所述化合物不發(fā)生分解。
本發(fā)明所述的基于新雜環(huán)的非離子型造影劑具有目前可得的造影劑所沒有的改進特性。其優(yōu)越的穩(wěn)定特性使得在對其制劑高壓滅菌時不需要使用有機緩沖劑或二氧化碳飽和。
已經發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的基于新雜環(huán)的非離子型造影劑具有良好的耐受性、水溶解性、穩(wěn)定性、滲透壓、粘度等性質，這些在血管造影和尿路造影中都是重要的因素。
實例8化合物還具有抗凝血作用。就用于血管造影的非離子型Ⅹ-線造影劑而言，這種性質是需要的。其它式Ⅰ化合物也具有該抗凝血作用。
提供下述實例是用來說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。所有溫度均以攝氏度給出。
實例1N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例1a〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸環(huán)氧乙烷甲基酯向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(30.00g，0.034mole)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液中加入光氣(170ml，0.34mole)的甲苯溶液(2molar)。用橡膠隔片塞好燒瓶，并用線系緊。將反應混合物在60℃攪拌15小時。
于真空下，通過緩慢升溫至85-90°除去乙酸乙酯和甲苯。除去溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯(150ml)，并緩慢蒸掉。重復該過程兩次。將含異氰酸酯產物的殘留物真空干燥1小時。將如此得到的無色固狀的異氰酸酯粗品重新溶于乙酸乙酯(350ml)，在室溫和攪拌下向該溶液中依次加入縮水甘油(5.4g，0.071mol)和乙酸苯汞(300mg)。將反應混合物攪拌過夜。過濾除去反應混合物中的不溶性雜質，向濾液中加入水(200ml)。分出有機層，用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。干燥并除去溶劑，得到氨基甲酸縮水甘油酯，為近似無色的固體(32.00g)。向該固體在乙酸乙酯(150ml)中的溶液中加入己烷(10ml)，并將該溶液在冰箱中放置過夜。濾出得到的固體，干燥，得到氨基甲酸縮水甘油酯，為結晶固體(21.6g)。濃縮母液，如上所述結晶所得固體，得到另外6.3g產物。合并兩部分產物，所得固體經過乙酸乙酯(100ml)和已烷(10ml)的混合物再次重結晶，得到〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸環(huán)氧乙烷甲基酯純品，為白色晶狀粉末(25.6g，產率76.5%)，m.p.142-145°。
實例1BN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將實例1a的環(huán)氧乙烷甲基酯(30.00g，0.030mole)在新蒸餾過的無水吡啶(300ml)中的溶液于75℃下加熱。發(fā)現(xiàn)反應在2.5小時內完成。用旋轉蒸發(fā)器在50°從反應混合物中除去吡啶。將殘留物與甲苯(100ml)共蒸發(fā)兩次，除去殘留的吡啶。將所得固體溶于乙酸乙酯(100ml)中，然后倒入甲苯(200ml)中沉淀。濾出固體，干燥，得到白色粉末。產物用含水甲醇結晶，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為無色針狀物。從母液中還得到了第二部分產物(4.6g)。總產率為75%;m.p.270-280°。
實例1cN，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例1b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(18.00g，0.0184mole)在無水甲醇(180ml)中的溶液中加入甲醇鈉(1.08g，0.02mole)的甲醇溶液，并將混合物攪拌1小時，向該溶液中加入Dowex-50(H+)樹脂，直到PH降至大約7.00。濾掉樹脂，在旋轉蒸發(fā)器上除去甲醇，并將所得糖漿狀物溶于水(150ml)中。將該溶液與Darco(200mg)一起煮沸15分鐘進行脫色。然后過濾，除去溶劑，得到無色玻璃狀物，將其在真空爐中干燥24小時。所得產物(14.1g，產率95%)的純度為99.67%。
用CHP-20樹脂通過低壓反相柱層析進一步純化該物質。得到白色粉末狀的產物(4.7g)。對該物質進行HPLC分析的結果表明，該方法只除去了疏水性雜質。而通過用水結晶除去親水性雜質，得到了N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺純品(4.15g，99.86%)，為細白色針狀物，m.p.315-320°(分解)。也用異丙醇和水的混合物進行了重結晶。
實例2N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(R)-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例2a〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸S-環(huán)氧乙烷甲基酯向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.10g，0.0093mol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液中加入光氣(FlukaAG)(55ml，0.110mol)的甲苯溶液(2molar)。用橡膠隔片塞好燒瓶，并用線系緊。將反應混合物在60°進行攪拌。發(fā)現(xiàn)在18小時內異氰酸酯的形成已完成。真空下于80°除去乙酸乙酯和甲苯。除去溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯(100ml)，并緩慢蒸掉。重復該過程兩次。除去蒸餾裝置，將含產物的殘留物真空干燥1小時。將得到的米色固狀異氰酸酯重新溶于乙酸乙酯(350ml)中，然后用S-縮水甘油(通過〔a〕D測定的光學純度為84.6%，1.4ml，0.021mol)和乙酸苯汞(0.145g)處理。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。向該淺黃色溶液中加入水(100ml)，分出有機層，濾出存在的少量不溶物。然后用水(2×350ml)和鹽水(1×100ml)洗滌有機層。干燥并除去溶劑，得到氨基甲酸酯的粗品(9.00g)，為米色固體。將該固體溶于乙酸乙酯(20ml)中，再次過濾。蒸除溶劑后的所得殘留物用硅膠柱層析純化，得到〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸S-環(huán)氧乙烷甲基酯(5.05g，60%)，為無色玻璃狀固體，m.p.115-118°。
實例2bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將實例2a的S-環(huán)氧乙烷甲基酯(2.45g，0.0025mol)在新蒸餾過的無水吡啶(25ml)中的溶液在60°加熱2小時。在旋轉蒸發(fā)器上除去吡啶，殘留物與甲苯(3×20ml)一起共蒸發(fā)。用硅膠柱層析純化所得黃色固體，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.68g，68.6%)，為無色玻璃狀固體。
實例2cN，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(R)-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例2b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(0.410g，0.51mol)在無水甲醇(7ml)中的溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(1.18ml，1M溶液)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。然后在旋轉蒸發(fā)器上除去甲醇，加入水(8ml)再溶解白色殘留物。向該溶液中分批加入Dowex-50(H+)，將PH降至大約7.0。濾出Dowex-50樹脂，在旋轉蒸發(fā)器上除去水，在60°下用P2O5對白色固體進行真空干燥。將所得固體(0.350g)重新溶于水(0.5ml)中，用外消旋體小晶粒接種，放置過濾。濾出結晶產物，用冷水洗滌，用P2O5干燥過夜，得到N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔4-(R)-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(0.32g，84%)，為白色針狀結晶。
實例3N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例3a〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸環(huán)氧乙烷甲基酯向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(14.4g，16.4mmol)在1，4-二噁烷(150ml)中的溶液中加入光氣(124ml，248mmol)的甲苯溶液(2.0m)。塞好燒瓶，用線系緊。然后將混合物攪拌下在60°加熱過夜。
在真空下緩慢升溫至85-90°除去溶劑。將所得固體殘留物重新溶于1，4-二噁烷(80ml)中，再次除去溶劑。重復該過程四次。除去蒸餾裝置，將含異氰酸酯中間體的殘留物在真空下干燥30分鐘。
將所得的淺黃色固狀的異氰酸酯中間體重新溶于1，4-二噁烷(125ml)中。用縮水甘油(3.1g，2.7ml，41.3mmol)處理該二噁烷溶液。加入催化量的乙酸苯汞(170mg)，并將反應混合物在室溫下攪拌17小時。減壓下于45℃在旋轉蒸發(fā)器上除去1，4-二噁烷。將所得淺黃色固體溶于乙腈中，用飽和氯化鈉水溶液(3×100ml)提取該溶液。將有機層干燥，過濾，除去溶劑，得到黃色固狀的標題化合物(15.7g)。
將化合物粗品用沸乙腈(200ml)結晶純化，得到灰白色固狀的〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸環(huán)氧乙烷甲基酯(12.1g，產率75%)，m.p.228-230°。
實例3bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將實例3a的〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸環(huán)氧乙烷甲基酯(12.1g，12.4mmol)在新蒸餾過的無水吡啶(120ml)中的溶液在75°加熱45分鐘。在45℃下減壓除去吡啶，殘留物與甲苯(75ml)一起共蒸發(fā)兩次。所得固體溶于乙酸乙酯(250ml)中，用水(1×100ml)洗滌該溶液。用MgSO4干燥有機層。然后過濾，除去溶劑，得到黃色固狀的標題化合物(9.2g)。
用最少量的沸甲醇(30ml)結晶化合物粗品進行純化。過濾并干燥后，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色結晶粉末(第一部分4.12g，第二部分1.45g)。合并兩部分產物，用甲醇再次重結晶，得到噁唑烷-2-酮(4.90g，產率40.6%)，HPLC表明的純度為98.7%，m.p.235-240°。
從原母液中又得到幾批產物(3.57g)。TLC表明，純度約為95%，雜質是兩種極性較大的化合物。
實例3cN，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0℃下，向實例3b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.2g，4.3mmol)在無水甲醇(55ml)中的溶液中加入1M甲醇鈉甲醇溶液(10ml)。將該漿狀物在室溫下攪拌1小時。反應混合物的TLC分析表明，脫乙?；磻淹瓿?。向反應混合物中加入Dowex-50(H+)樹脂，使PH降至7。濾出樹脂，在旋轉蒸發(fā)器上除去甲醇。將所得固體殘留物(3.43g)溶于H2O(250ml)中，將該溶液與darco(200mg)一起煮沸15分鐘進行脫色。然后過濾，除去溶劑，得到無色玻璃狀物，將其在真空爐中干燥24小時。如此所得產物(3.2g，產率92%)的純度經HPLC檢測為99.69%。
用CHP-20P樹脂通過低壓反相色譜進一步純化該產物，得到純的標題化合物N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔4-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(6.2g，回收率90%)，為雪白色玻璃狀固體。HPLC分析表明，該樣品幾乎檢測不到任何顯量的雜質。
用異丙醇結晶產物進行進一步純化，得到了無色針狀晶簇。
實例4N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔3-羥基-2-氧代-3-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例4aN，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在25℃和N2保護下，用2，4-二溴丁酰溴(4.017g，13mmol)處理N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)在無水N，N′-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液，并將混合物攪拌13小時。在55-60°下真空蒸餾除去二甲基乙酰胺。將所得稠膏狀物溶于無水N，N-二甲基乙酰胺(160ml)中，加入碳酸鉀(1.80g，13mmol)。將混合物攪拌60分鐘。加入另一部分碳酸鉀(1.80g，13.0mmol)，并將混合物攪拌80分鐘。濾出懸浮的鹽，在0.05-0.10mmHg下真空蒸餾將反應混合物濃縮至約80ml。將所得溶液快速攪拌下慢慢倒入冰水(900ml)中。將所得混合物在0°下攪拌過夜，然后過濾。在真空干燥器中用P2O5干燥收集的沉淀物，然后用乙腈結晶，得到灰白色粉末。在25°下用乙酐(30ml)和吡啶(42ml)處理該產物32小時，于高真空下除盡揮發(fā)性組分，得到N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色粉末(4.67g，產率45%)，m.p.232-234°。
實例4bN，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保護下，將實例4a的N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.00g，3.92mmol)溶于冰乙酸(40ml)中，在133-135°下用乙酸銀(3.25g，19.50mmol)處理26小時。濾出懸浮的固體，真空除去溶劑。用乙酐(30ml)和吡啶(42ml)處理所得殘留物粗品，然后于高真空下除盡揮發(fā)性組分。通過硅膠閃式層析純化所得產物，得到N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為淺橙色泡沫體(3.20g，產率82%)。
實例4cN，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔3-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將鈉(0.032g，1.39mmol)溶于無水甲醇(13ml)中制備甲醇鈉甲醇溶液，然后在N2保護下在25℃用所得溶液處理實例4b的N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2.78g，2.78mmol)4小時，得到單一一種主要產物。用Dowex-50樹脂(H+形式)將混合物中和至PH6.98。過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，得到橙色泡沫狀產物(1.89g)，在CHP-20樹脂上通過低壓反相柱層析純化，得到N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔3-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為白色泡沫體(1.54g，產率70%)。
實例5N，N′-二〔2，3-二羥基丙基〕-5-〔3-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例5aN，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保護下，用2，4-二溴丁酰溴(4.02g，13.0mmol)處理N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液，并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌50小時。然后用粉狀碳酸鉀(1.65g，12.0mmol)處理混合物，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入另外一部分細粉狀碳酸鉀(1.65g，12.0mmol)，并將混合物攪拌1.9小時。濾出懸浮的鹽，蒸發(fā)溶劑，得到棕色油狀物。通過硅膠閃式層析純化該粗產物，分離得到N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色粉末(7.28g，產率71%)，m.p.110-112°。
實例5bN，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將實例5a的N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(6.43g，6.30mmol)溶于冰乙酸(63ml)中，然后在回流下和N2保護下用乙酸銀(4.21g，25.21mmol)處理26小時。將反應混合物冷卻室溫，濾出固體物，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥有機層，除去溶劑，得到無色泡沫狀粗產物。通過硅膠閃式層析純化，得到N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為灰白色泡沫體(4.45g，產率71%)。
實例5cN，N′-二〔2，3-二羥基丙基〕-5-〔3-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保護下，用0.105M甲醇鈉甲醇溶液(將金屬鈉(48mg，2.10mmol)加到無水甲醇(20ml)中制備)處理實例5b的N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.20g，4.20mmol)2.5小時。然后視需要用Dowex-50樹脂(H+形式)和AG-1(OH-形式)將PH調至6.70。除去樹脂，蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物。將該產物溶于20ml去離子水中，加入AG-1(OH-形式)將PH調至6.98。濾出樹脂，用CHP-20樹脂通過低壓反相柱色譜純化含粗產物的濾液，得到N，N′-二〔2，3-二羥基丙基〕-5-〔3-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色泡沫體(2.36g，產率71%)。
實例65-〔2-(羥甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例6aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在室溫和攪拌下，向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(21.8g，25mmol)在二甲基乙酰胺(150ml)中的溶液中加入4-戊烯酰氯(7.44g，62mmol)，并將混合物攪拌16小時。真空除去二甲基乙酰胺，殘留物溶于乙酸乙酯(250ml)中。用碳酸氫鈉水溶液(10%，100ml)和水(2×100ml)洗滌該溶液。干燥有機層，除去溶劑，得到灰白色固狀的粗產物。用乙酸乙酯(250ml)和已烷(50ml)的混合物結晶進行純化，得到細粉狀的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(21.3g，產率89%)。
實例6bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例6a的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(19.1g，20mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入甲醇鈉甲醇溶液(該溶液是將鈉(1.38g，60mmol)溶于甲醇(30ml)中制得的)。將該混合物攪拌1小時。真空除去溶劑，殘留物溶于甲醇和水的混合物(11，V/V;200ml)中。加入N-碘代琥珀酰亞胺(13.3g，60mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌48小時。蒸除溶劑，殘留物與吡啶(3×100ml)一起共沸蒸餾。將殘留物溶于吡啶(150ml)中，在室溫和攪拌下用乙酐(20.4g，200mmol)處理17小時。真空下除去過量的吡啶和乙酐，殘留物溶于乙酸乙酯(250ml)中，所得溶液依次用水(200ml)、硫代硫酸鈉水溶液(25%，2×125ml)和水(2×150ml)洗滌。干燥有機層，除去溶劑，得到產物，為淺黃色玻璃狀固體(20.2g)。通過硅膠柱層析純化粗產物，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為玻璃狀固體(13.8g，產率64%)。
實例6c5-〔2-〔(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例6b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(13.2g，150mmol)在冰乙酸(165mmol)中的溶液中加入乙酸銀(6.00g，35mmol)，并將混合物在100°攪拌16小時。濾出不溶物，在60°真空下除去乙酸。殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物中。干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得到粗產物，為淺粉紅色固體。通過硅膠柱層析純化該物質，得到5-〔2-(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為淺粉紅色玻璃狀固體(8.5g，產率79%)。
實例6d5-〔2-(羥甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羥基丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由鈉(115mg，5mmol)和甲醇(5ml)制成的甲醇鈉甲醇溶液處理實例6c的5-〔2-〔(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(5.06g，5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌1小時。然后將溶液的PH值調至7，真空下除去溶劑，得到粗產物。用CHP-20樹脂通過低壓反相柱色譜純化，得到無色固狀的5-〔2-(羥甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羥基丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(3.2g，產率83%)。
用正丁醇結晶該玻璃狀產物，得到微晶白色粉末狀的標題化合物。
實例7N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔3-(羥甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例7aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5℃和攪拌下，向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(30.0g，34mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(70ml)中的溶液中滴加烯丙氧基乙酰氯(9.0g，67mmol)。將反應混合物在5°攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌20小時。將其緩慢滴加到充分攪拌的冰水混合物(1.51)中，此時析出白色固體。過濾收集，用水洗滌，然后真空干燥，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙?；嘲被?2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色無定形固體(32.1g，產率97%)，m.p.214-216°。
實例7bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-1，3-苯二甲酰胺向實例7a的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙?；嘲被?2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.95g，2mmol)在二噁烷(20ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1M，15ml，15mmol)。攪拌2小時后，在1小時內分批加入N-碘代琥珀酰亞胺(0.45g，2mmol)。2小時后，向澄清的黃色溶液中分批加入另外的N-碘代琥珀酰亞胺(0.45g，2mmol)，繼續(xù)攪拌40小時。將溶液的PH調至7，在40°下真空除去溶劑。在室溫下用乙酐(10ml)處理所得殘留物在吡啶(10ml)和乙腈(5ml)的混合物中的溶液，并將反應混合物攪拌24小時。真空下除盡溶劑，棕色殘留物通過硅膠層析，得到純的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-1，3-苯二甲酰胺，為白色蓬松固體(1.38g，產率63%)。
實例7cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例7b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(2.01g，1.83mmol)在冰乙酸(35ml)中的溶液中加入乙酸銀(0.67g，4mmol)，并將混合物回流14小時。在40℃真空除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯(200ml)提取。經飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗滌后，將有機提取液用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，然后用硅膠柱層析純化粗產物，得到分析純的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色蓬松固體(1.5g，產率82%)，m.p.208-210°。
實例7dN，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔3-(羥甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將實例7c的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.03g，1mmol)加到由鈉(23mg，1mmol)和無水甲醇(20ml)制得的甲醇鈉甲醇溶液中。將該溶液在室溫下攪拌4小時。然后加入Dowex-50(H+)樹脂將溶液的PH調至7。濾出樹脂，除去溶液中的溶劑，得到白色固體(0.8g)，用CHP-20P樹脂進行低壓反相柱色譜純化，得到純的N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔3-(羥甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為雪白色玻璃狀固體(0.65g，產率79%)。
實例8N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例8aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0°、N2保護以及攪拌下，用半小時時間向γ-戊內酯(20g，18.5ml，0.2mol)和紅磷(2.31g，74.6mmol)的混合物中滴加溴(10.8ml，0.21mol)。將浴溫升至70°，用半小時滴加另外一份溴(10.8ml，0.21mol)。然后將該溶液在80°加熱3.0小時。向冷卻的反應混合物通入干燥氮氣1小時以除去產生的溴化氫和過量的溴。減壓下蒸餾(74-78°，0.15mmHg)淺紅色反應混合物，得到略微帶點顏色的油狀物(43.8g)。分餾粗產物，得到純的2，5-二溴戊?；?，為無色油狀物(35.3g，產率55%)，b.p.64-66°/0.1mmHg。
在0°和攪拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(23.0g，26.3mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(240ml)中的溶液中滴加2，5-二溴戊?；?11g，34mmol)。加完后，將反應混合物在0°攪拌1小時，然后在室溫下攪拌20小時。在45°下真空除去溶劑，并將所得固體溶于乙酸乙酯(400ml)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×70ml)洗滌有機層。經硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，得到黃色殘留物(28g)。經硅膠柱層析純化，得到純的灰白色結晶狀的化合物N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.2g，產率69%)。
實例8bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例8a的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.7g，18.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液中加入粉狀碳酸鉀(20g，92mmol)，并將混合物在室溫下攪拌5小時。過濾所得漿狀物，除去濾液中的溶劑，得到淺棕色固體，將其重新溶于乙酸乙酯(500ml)中。將該溶液用水(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(1×100ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物(18.1g)用硅膠柱層析純化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色固體(14.04g，產率80%)，m.p.232-235°。
實例8c5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例8b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(13.7g，13.3mmol)在冰乙酸(400ml)中的溶液中加入乙酸銀(5.6g，33.5mmol)，并將混合物回流21小時。冷卻至室溫后，過濾混合物，真空濃縮濾液。將所得殘留物重新溶于乙酸乙酯(500ml)中，依次用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，所得粗產物用硅膠柱層析純化，得到5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色蓬松固體(10.3g，產率83%)。
實例8dN，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由鈉(30mg，1.3mmol)和無水甲醇(20ml)制得的甲醇鈉甲醇溶液處理實例8c的5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4g，4.3mmol)在甲醇(20ml)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時。加入Dowex-50(H+)樹脂將溶液的PH調至7。過濾混合物，除去濾液中的溶劑，得到粗產物。用CHP-20P樹脂通過低壓反相柱色譜純化，得到分析純的N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為雪白色玻璃狀固體(2.3g，產率78%)。
實例9N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例9aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0°和攪拌下，將如實例8a所述制備的2，5-二溴戊酰溴(15.9g，49.3mmol)滴加到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(33g，37.8mmol)在二甲基乙酰胺(250ml)中的溶液中。加完后，將反應混合物在0°攪拌1小時，然后在室溫下攪拌22小時。將該溶液慢慢地滴加到充分攪拌的冰水混合物(21)中，此時分出白色固體。過濾收集，用冰水(3×50ml)洗滌，真空干燥，得到粗產物(40.1g，91.5%純度)。用乙酸乙酯重結晶，得到分析純的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為灰白色結晶化合物(35.3g，產率84%)，m.p.240-243°。
實例9bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向實例9a的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(32.5g，29.1mmol)在二甲基乙酰胺(250ml)中的溶液中加入粉狀碳酸鉀(25.2g，116.5mmol)。攪拌4小時后，過濾混合物。在45°真空下除去溶劑，并將所得固體重新溶于乙酸乙酯(500ml)中。用水(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(1×100ml)洗滌乙酸乙酯溶液，并用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到白色固體(29.5g)，用乙酸乙酯(1.21)結晶，得到分析純的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色結晶固體(23.95g，產率79.5%)，m.p.231-233°。
實例9cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將實例9b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(22.43g，21.67mmol)和乙酸銀(12.5g，74.8mmol)在冰乙酸(400ml)中的混合物回流28小時。將反應混合物冷卻室溫，然后過濾。在45°下真空除去溶劑，并將所得殘留物溶于乙酸乙酯(500ml)中。依次用水(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×50ml)洗滌乙酸乙酯溶液，然后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到白色粉末(20.7g)，經乙酸乙酯(1.11)結晶，得到分析純的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色蓬松固體(15.45g，產率70%)。
實例9dN，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用從鈉(23mg，1mmol)和無水甲醇(10ml)制得的甲醇鈉甲醇溶液處理實例9c的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2.0g，2.16mmol)在甲醇(10ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然后加入Dowex-50(H+)樹脂將溶液的PH調至7。濾出樹脂，真空下除去溶劑，得到無色玻璃狀的粗產物(1.47g)。在CHP-20P樹脂上進行低壓反相柱色譜純化，得到分析純的N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為雪白色玻璃狀固體(1.0g，產率68%)。
實例10N，N′-二〔2，3-二羥基-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例10aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在氮氣保護下用2分鐘通過注射管向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(87.3g，100mmol)在無水N，N-二甲基乙酰胺(370ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(20.9g，148mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌68小時。將整個混合物倒入含有碳酸氫鈉(20g)的冰水(800ml)中。N-酰苯胺作為粘性物質沉淀出來，并用乙酸乙酯(100ml)提取混合物。除去有機層，水層用乙酸乙酯(2×300ml)洗滌。合并有機層，用等體積的飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，所得粗產物在高真空下干燥過夜，得到幾乎不流動的橙色糖漿狀物(114.5g)。用乙酸乙酯/已烷重結晶粗產物，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為灰白色粉末(82.5g，產率84%)，m.p.211-214°。
實例10bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保護下，將N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(55.36g，56.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中的溶液冷至-16.5°，用2分鐘加入細粉狀碳酸鉀(54.76g，396.3mmol)。將該混合物在-16.5°攪拌44小時。真空下過濾所得的該多相反應混合物。在40-45°的浴溫和高真空下蒸發(fā)濾液中的揮發(fā)物;接近蒸發(fā)結束時，將浴溫升至50°。將所得的稠玻璃狀糖漿狀物溶于乙酸乙酯(360ml)中，用等體積的蒸餾水洗滌該溶液。分層，乙酸乙酯層依次用水(350ml)和飽和氯化鈉水溶液(350ml)洗滌。將有機層放置一邊，用乙酸乙酯(300ml)反提第一份含水提取物。用水(2×200ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×150ml)洗滌所得有機層。合并有機層，用硫酸鎂干燥后，除去溶劑。在硅膠上依次以乙酸乙酯/二氯甲烷2/1和乙酸乙酯/二氯甲烷4/1為洗脫劑對所得粗產物進行閃式層析純化。得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為灰白色泡沫體(32.24g，產率60.5%)。用乙酸乙酯/已烷結晶分析樣品，得到樣品的m.p.為130-133°。
實例10cN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保護下，將N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(24.88g，26.64mmol)溶于用鎂干燥過的甲醇(200ml)中。向該溶液中加入甲醇鈉甲醇溶液(該溶液是在N2保護下，于0°和攪拌下將鈉(0.158g，6.52mmol)溶于鎂干燥過的甲醇(10ml)中制備的)。將反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌7小時。
向反應混合物中加入BioRad Dowex AG-50 X8樹脂(H+型)(30g)，并將混合物攪拌20分鐘。加入4滴冰乙酸將PH調至4.4。過濾除去樹脂，用數(shù)份50ml甲醇漂洗。除去揮發(fā)物，殘留物在0.5mmHg的真空下進一步干燥過夜。將所得粗泡沫體溶于蒸餾過的去離子水中，加到CHP-20樹脂柱上。用5.5%-12%含水甲醇洗脫化合物，蒸發(fā)洗脫液，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為白色泡沫體(13.87g，產率為67.3%)。用異丙醇結晶分析樣品，得到白色粉末狀產物，m.p.＞265°。
實例11N，N′-二〔2-(羥基)-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔2-(羥甲基)〕-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例11aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在室溫和攪拌下，向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(47.75g，50mmol)在二甲基乙酰胺(400ml)中的溶液中加入4-戊烯?；?11.9g，100mmol)，并將混合物攪拌16小時。真空下除去二甲基乙酰胺，將殘留物溶于乙酸乙酯(600ml)中。用碳酸氫鈉水溶液(10%，2×150ml)、水(2×100ml)和鹽水(150ml)洗滌該溶液。干燥有機層，除去溶劑，得到灰白色固狀粗產物。用丙酮(250ml)和已烷(75ml)的混合物結晶純化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(42.5g，產率81%)。
實例11bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(19.1g，20mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入甲醇鈉甲醇溶液(該溶液是將鈉(1.38g，60mmol)溶于甲醇(30ml)中制備的)。將混合物攪拌30分鐘。真空除去溶劑，殘留物溶于甲醇和水的混合物(11，V/V，200ml)中。加入N-碘代琥珀酰亞胺(12.32g，60mmol)，將混合物在室溫下攪拌48小時。從反應混合物中除去溶劑，殘留物與乙醇(3×150ml)共沸蒸餾。然后將殘留物溶于吡啶(150ml)中，在室溫和攪拌下用乙酐(20.4g，200mmol)處理17小時。真空除去過量的吡啶和乙酐。殘留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，將所得溶液依次用水(200ml)、硫代硫酸鈉水溶液(25%，2×125ml)和水(2×150ml)洗滌。干燥有機層，除去溶劑，得到產物，為淺黃色玻璃狀固體(20.2g)。在硅膠上用25%己烷的乙酸乙酯溶液為洗脫劑對粗產物進行柱層析純化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為無色粉末(13.2g，61.2%)。
實例11cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(12.00g，110mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中加入乙酸四乙基銨(5.74g，22mmol)，并將混合物在50°攪拌18小時。在60°真空除去乙腈，殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用鹽水(2×100ml)和水(100ml)洗滌所得溶液。干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得到粗產物，為無色玻璃狀固體。用20%已烷的乙酸乙酯溶液為洗脫劑進行硅膠柱層析純化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為無色固體(9.4g，產率83.6%)。
實例11dN，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔2-(羥甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由鈉(190mg，8.3mmol)和甲醇(5ml)制得的甲醇鈉甲醇溶液處理N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.4g，8.3mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌1小時。然后用離子交換樹脂Dowex-50-(H+)將溶液的PH調至7。濾出樹脂，除去溶劑，得到粗產物，為玻璃狀固體(6.45g，96.8%)。用非離子型CHP-20樹脂和梯度溶劑(100%去離子水→含4%乙醇的水)通過反相柱色譜純化該產物，合并含純化合物的部分，除去溶劑，得到N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔2-(羥甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為無色固體(5.88g，產率88%)，m.p.245-248°。
實例12N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔3-(羥甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實例12aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在0-5°和攪拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(22.69g，26mmol)在二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液中加入烯丙氧基乙酰氯(4.0g，30mmol)。將反應混合物在5°攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌20小時。將該反應物滴加到充分攪拌的冰水混合物(Ⅰ1)中，此時析出膠狀固體。傾析分離該固體，然后溶于乙酸乙酯(200ml)中。用乙酸乙酯(2×200ml)提取水層。合并的有機層用水(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到泡沫狀固體(24.8g)。用梯度溶劑系統(tǒng)(乙酸乙酯/已烷13→31)進行硅膠柱層析純化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺，為白色泡沫狀固體(19.84g，產率77%)。
實例12bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙?；?氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(10.7g，11mmol)在無水甲醇(100ml)中的溶液中加入甲醇鈉甲醇溶液(該溶液是將鈉(25mg)溶于無水甲醇(5ml)中制得的)。攪拌4小時后，除去溶劑，并將殘留物重新溶于二噁烷-甲醇的混合物(150ml，13)中。加入氫氧化鈉水溶液(1M，30ml)，將該混合物攪拌2小時。然后用2小時時間分批加入N-碘代琥珀酰亞胺(3.38g，15mmol)。繼續(xù)攪拌2小時后，向澄清的黃色溶液中分批加入另外一份N-碘代琥珀酰亞胺(2.25g，10mmol)，并繼續(xù)攪拌40小時。將溶液的PH調至7，在40°真空除去溶劑。將殘留物在吡啶(25ml)、乙酐(25ml)和乙腈(20ml)的混合物中攪拌24小時。真空除去溶劑，得到棕色殘留物，用梯度洗脫劑(乙酸乙酯/已烷12→91)進行硅膠柱層析，得到純的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(7.5g，產率62%)，為白色無定形固體，m.p.168-170°。
實例12cN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-嗎啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(7.8g，7.1mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中加入乙酸銀(4.0g，24mmol)。將混合物攪拌回流24小時。然后過濾混合物，除去無機鹽，依次用乙酸(50ml)和乙酸乙酯(100ml)洗滌。將合并的濾液和洗滌液濃縮至干。所得殘留物重新溶于乙酸乙酯(200ml)中。依次用水(3×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗滌乙酸乙酯溶液，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓除去溶劑，得到粗產物，為淺棕色固體(7.2g)。用乙酸乙酯/已烷體系為梯度洗脫劑進行硅膠柱層析純化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-嗎啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為無定形固體(5.36g，產率73%)，m.p.210-212°。
實例12dN，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔3-(羥甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-嗎啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(5.15g，5mmol)在無水甲醇(100ml)中的溶液中加入由鈉(25mg)和無水甲醇(5ml)制得的甲醇鈉甲醇溶液，并將混合物攪拌3小時。緩慢加入Dowex-50(H+)樹脂將溶液的PH調至7，然后過濾。真空濃縮濾液，得到白色固狀的粗產物(3.85g)。將其溶于水(40ml)中，加到CHP-20甲醛系樹脂柱上。先用水(Ⅰ1)洗脫，然后用乙醇水溶液(1-8%)梯度洗脫。合并含純產物的洗脫部分，真空除去溶劑，得到N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-〔3-(羥甲基)-5-氧代-4-嗎啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色微晶固體(2.45g，產率60%，純度99%)。用乙醇/異丙醇(95/5)重結晶，得到分析樣品，為白色固體，m.p.227-230°。
實例13N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺實施例13aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5°和攪拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.5g，23mmol)在N，N′-二甲基乙酰胺(75ml)中的溶液中滴加5-氯戊酰氯(5.1g，33mmol)。將反應混合物在5°下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌30小時。真空除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(250ml)中。依次用水(2×50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌該溶液，然后用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為灰白色蓬松固體(22.1g，產率97%，純度98.5%)。
實例13bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在室溫下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(23.8g，24mmol)在二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液中加入粉狀無水碳酸鉀(16.5g，120mmol)，并將混合物攪拌4小時。過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到棕色蓬松固體(23g，純度96.7%，粗產率99%)。用硅膠柱層析純化該物質，得到純的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色蓬松固體(20.1g，純度99%，產率87%)，m.p.130-134°(經丙酮/己烷重結晶，為白色針狀物)。
實例13cN，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(17.2g，18mmol)在無水甲醇(100ml)中的溶液中加入甲醇鈉溶液(該溶液是將48mg鈉溶于2ml甲醇中制得的)。將該混合物攪拌4小時，加入AG 50W-X8(H+形式)將溶液的PH調至7。濾出樹脂，用活性炭處理濾液進行脫色，再次過濾。除去澄清無色濾液中的溶劑，得到白色固狀產物(14.3g，純度99%)。將其重新溶于水(100ml)中，用CHP-20甲醛系樹脂通過低壓反相柱層析純化。合并含純產物的洗脫部分，真空除去溶劑，得到N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，為白色結晶固體(11.95g，產率84.5%，純度99.9%)，m.p.214-219°。
權利要求
1.制備式ⅩⅪ化合物的方法， 式中R1和R2相同或不同，它們?yōu)?R3和R4相同或不同，它們?yōu)闅洹⒓谆?CH2CH2OH；R5為氫、C1-6烷基、-CH2CH2OH，CH2OH或OH；R6為C1-6烷基、-CH2CH2OH，CH2OH，OH或氫，并且可與R5相同或不同，所述方法包括1)在合適的溶劑中使化合物Ⅺ與式ⅩⅨ的取代或未取代的溴代戊酰溴或相應的取代或未取代的氯戊酰氯反應，得到相應的式ⅩⅩ的N-酰苯胺， 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義，在合適的溶劑中用堿處理式ⅩⅩ化合物，得到式ⅩⅪ的哌啶-2-酮；或者2)在乙酸中用乙酸銀處理或在合適的溶劑中用乙酸四乙基銨處理將式ⅩⅪ化合物的吡咯烷-2-酮上的鹵素取代基轉化成乙酰氧基；用含水的氫氧化鈉甲醇溶液或在甲醇鈉存在下用甲醇對乙酰氧基化合物進行溶劑分解作用，得到其中R5和/或R6是羥基或CH2OH的化合物ⅩⅪ，在上述各方法中，需要時，可將存在的任意羥基在反應期間保護起來，然后在反應后脫去保護。
全文摘要
新的具有式(I)結構的非離子型射線照相造影劑。這些新造影劑是水溶性的，具有所要求的低滲透壓性質。式(I)中，R
文檔編號C07D207/26GK1107468SQ9410937
公開日1995年8月30日 申請日期1994年8月1日 優(yōu)先權日1989年11月29日
發(fā)明者R·S·蘭加納芬, T·阿魯納查拉姆, E·R·馬里內利, R·皮萊 申請人:E.R.斯奎布父子公司