專利名稱：β-羧乙基鍺倍半氧化物及其衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種β-羧乙基鍺倍半氧化物(以下簡(jiǎn)稱Ge-132)及其衍生物的合成方法。有機(jī)鍺是60年代以后發(fā)展起來的一類新型抗癌藥物，其中Ge-132毒性最低、活性較高，現(xiàn)已得到廣泛的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明Ge-132具有抗癌、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多種生物活性，臨床上已用于治療各種癌癥、高血壓等疾病，制成保健品也用于預(yù)防疾病和抗衰老。
自七十年代初以來，有關(guān)Ge-132的合成方法已有不少專利報(bào)道?；痉椒ㄊ抢面N氯仿與丙烯酸進(jìn)行加成反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到產(chǎn)品。較早是以鍺氯仿作原料(日本專利146-2498，1974;U.S13，793，455，1974)，由于鍺氯仿的化學(xué)性質(zhì)很不穩(wěn)定，所以以后的方法中改用四氯化鍺(Eur.Pat.Appl.85，513，1983)或二氧化鍺作原料在酸性條件下以次亞磷酸鈉或次亞磷酸還原制得鍺氯仿。四氯化鍺也很不穩(wěn)定，它是遇水極易分解的液體，儲(chǔ)存和運(yùn)輸有問題，從而限制了應(yīng)用。二氧化鍺是非常穩(wěn)定的固體粉沫，是理想的Ge-132合成原料。美國(guó)專利3，812，167(1974)報(bào)道的方法是以二氧化鍺作原料，用鹽酸和磷酸二氫鈉還原，加氨水將還原產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為沉淀進(jìn)行分離，加鹽酸將沉淀物變成鍺氯仿，再進(jìn)一步反應(yīng)。該方法較為繁瑣，且應(yīng)用沒有還原能力的磷酸二氫鈉作還原劑也不現(xiàn)實(shí)。
ChangCT等1984年提出的合成方法是在鹽酸存在下用次亞磷酸鈉(或次亞磷酸)還原二氧化鍺，還原產(chǎn)物用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，向萃取液中滴加丙烯酸，反應(yīng)完畢后蒸去有機(jī)溶劑，剩余產(chǎn)物加水水解得Ge-132(Eur.Pat.Appl.86，569，1983)。該方法產(chǎn)率較在1.6和2.7PPM處有相同質(zhì)子數(shù)的三裂峰。含鍺量計(jì)算值42.8%，實(shí)測(cè)值為42.6～42.8%。
上述合成步驟b.中所滴加丙烯酸由下式所表示的化合物取代可合成Ge-132同系羧酸或其羧酸衍生物 R1.R2為H或C1-C3的烷基，Y為COOH、CONH2、COOR。
本發(fā)明的特征在于(1)合成步驟a.中只加濃鹽酸，不加水，與以往方法(Eur.Pat.Appl.86，569，1983)相比，縮小了反應(yīng)體積，從而有利于大批量合成，同時(shí)提高了反應(yīng)液酸度為b.步沉淀加成產(chǎn)物打下基礎(chǔ)。用細(xì)砂芯漏斗過濾，可除去析出的鹽及未反應(yīng)的二氧化鍺。(2)合成步驟b.中，通過提高加成前或后反應(yīng)液酸度，使加成產(chǎn)物沉淀完全，有利于分離，且提高了產(chǎn)率。
本發(fā)明合成Ge-132及其同系物具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)可降低生產(chǎn)成本近50%。
(2)采用水相法合成，方法簡(jiǎn)便，易于操作，且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
(3)與現(xiàn)有水相合成法產(chǎn)率35～50%相比，本發(fā)明產(chǎn)率為80～86%，提高近一倍;與現(xiàn)有有機(jī)相合成法產(chǎn)率60～78%相比，產(chǎn)率亦有所提高。
(4)不使用有機(jī)溶劑，既減化了操作，也減小了環(huán)境污染。
以下是本發(fā)明的實(shí)例實(shí)例1.
13克二氧化鍺和50克次亞磷酸鈉置于250毫升燒瓶中，加入濃鹽酸150ml，搖勻，100℃油浴加熱攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冷卻，用G4砂芯漏高，是目前較好且應(yīng)用較廣的合成方法。我國(guó)研究部門大多都采用此法。但該方法中，萃取用有機(jī)溶劑易揮發(fā)污染空氣，且萃取和蒸發(fā)的步驟比較麻煩、費(fèi)時(shí)，也不適合較大規(guī)模的合成。本發(fā)明提出的Ge-132合成方法，克服了上述方法的缺點(diǎn)，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短，產(chǎn)率均高于以往方法，且適合于大批量工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明采用的合成方法如下a.按二氧化鍺1(克)次亞磷酸鈉(或次亞磷酸)2.5～3.5(克)濃鹽酸10～30(毫升)之配比，將二氧化鍺和次亞磷酸鈉投入反應(yīng)瓶，加入濃鹽酸搖勻，置90～110℃油浴中加熱攪拌反應(yīng)3～4小時(shí)，冷后用細(xì)砂芯漏斗過濾，濾液為鍺氯仿混合物(Ⅰ)。
b.將濾液(Ⅰ)移入反應(yīng)瓶，冰水浴冷卻下，滴入丙烯酸，其量為a.中投入二氧化鍺量的1.3～1.6倍，攪拌3～4小時(shí)，此時(shí)析出白色沉淀物為Cl3GeCH2CH2COOH的鹽酸絡(luò)合物(Ⅱ)。加入適量鹽酸至沉淀析出完全。亦可在滴加丙烯酸前加鹽酸提高酸度以達(dá)到使沉淀(Ⅱ)析出完全的目的。
c.過濾，收集沉淀物(Ⅱ)。加足量水溶解，攪拌水解2～3小時(shí)，靜置，過濾收集析出產(chǎn)物，依次用稀鹽酸、丙酮、乙醇洗滌，涼干，得Ge-132。
上述步驟的反應(yīng)表達(dá)式如下
產(chǎn)品(Ge-132)紅外光譜在3300～2800，1690，1410，1240cm-1有-COOH特征吸收峰，900和800cm-1有Ge-O鍵特征吸收峰;NMR譜(D2O)斗過濾。濾液收集于250毫升燒瓶中，在冰水浴冷卻下，邊攪拌邊滴入丙烯酸20毫升，繼續(xù)攪拌3小時(shí)后，移入500毫升燒杯中，加入100毫升鹽酸。抽濾收集沉淀物，置燒杯中加100毫升水?dāng)嚢杷?小時(shí)，稍后過濾收集析出產(chǎn)物，依次用稀鹽酸、丙酮、乙醇洗滌，涼干，得Ge-13218.1克，產(chǎn)率為86%。
實(shí)例2150克二氧化鍺和500克次亞磷酸鈉置于2000毫升燒瓶中，加入濃鹽酸1500毫升，搖勻，110℃油浴加熱攪拌反應(yīng)4小時(shí)。冷卻，用G4砂芯漏斗過濾。濾液收集于5000毫升燒杯中，加入鹽酸1000毫升，在冰水浴冷卻，攪拌條件下，緩慢滴入丙烯酸230毫升，攪拌反應(yīng)4小時(shí)過濾，收集析出沉淀。采用實(shí)例1所述方法，水解、洗滌、涼干，得Ge-132196.8克，產(chǎn)率為81%。
權(quán)利要求
1.一種合成β-羧乙基鍺倍半氧化物及其衍生物的方法，其特征在于a.將二氧化鍺和次亞磷酸鈉(或次亞磷酸)投入反應(yīng)瓶，加濃鹽酸搖勻，置90～110℃油浴中加熱攪拌反應(yīng)3～4小時(shí)，冷后過濾，收集濾液。b.在冰水浴冷卻和攪拌下，向?yàn)V液中滴加丙烯酸(或其衍生物)，繼續(xù)攪拌3～4小時(shí)，加適量鹽酸至沉淀析出完全。亦可在滴加丙烯酸前加鹽酸，以達(dá)到加成產(chǎn)物沉淀完全的目的。c.過濾、收集沉淀物。加足量水，攪拌水解、過濾、洗滌、涼干，得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于a.步反應(yīng)后，用細(xì)砂芯漏斗過濾，除去析出的鹽和未反應(yīng)的二氧化鍺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于b.步中在滴入丙烯酸前或后加入適量鹽酸，使加成產(chǎn)物以沉淀形式析出完全，從而提高了產(chǎn)率。其中以后加為最佳。
全文摘要
一種合成β—羧乙基鍺倍半氧化物及其衍生物的方法，屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域。本方法是加熱攪拌二氧化鍺、次亞磷酸鈉的濃鹽酸溶液，過濾后向?yàn)V液中滴加丙烯酸(或其衍生物)，加鹽酸使沉淀析出完全。收集沉淀物，水解得產(chǎn)品。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)成本降低50％，生產(chǎn)周期減半，提高工效兩倍；產(chǎn)品產(chǎn)率為80～86％，較現(xiàn)有方法有較大提高；減少了環(huán)境污染，方法簡(jiǎn)便，易于操作，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/30GK1111248SQ9411057
公開日1995年11月8日 申請(qǐng)日期1994年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月6日
發(fā)明者孫華斌, 王修德, 霍魯鵬, 王新齋, 王欣梅 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍濟(jì)南軍區(qū)后勤部軍事醫(yī)學(xué)研究所