專利名稱：6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬雜環(huán)化合物，具體說是一種6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物。
6-氟喹啉酮酸類抗菌劑是一類廣譜、高效和低毒的抗感染藥物。自1980年諾氟沙星(Norfloxacin)發(fā)現(xiàn)后(Koga.H et al.J.Med.Chem 1980；231358)，大量的6-氟喹啉酮酸類衍生物被合成篩選，其中培氟沙星(Pefloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)和環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)等已成為藥物上市，廣泛地應(yīng)用于臨床，已經(jīng)成為臨床上重要的一類抗菌藥。這類衍生物對革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌的作用與β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素相仿或更強；但是對革蘭氏陽性菌活性相對較差，并且隨著在臨床上廣泛應(yīng)用，耐藥菌株逐漸增加。
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種抑菌活性更高，尤其是提高對革蘭氏陽性菌抑制活性，和抗菌譜更廣的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到本發(fā)明提供的6-氟喹啉酮酸類分子結(jié)構(gòu)通式(I)中，Z代表環(huán)丙基、乙基；X代表哌啶基團、4-取代哌啶基團以及嗎啡啉基團；Y代表氫原子、鹵素原子(例如氟、氯原子)，烷氧基團(含有1-2個碳原子)以及羥基。
8位氯代衍生物(IV和VII)是1X1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧-3-喹啉羧酸(I)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧-3-喹啉羧酸(V)為原料，合成路線見反應(yīng)(1)和(2)。7位取代的化合物III和VI的制備(1.Koga.H et al.J.Med.chem.1980；231358.2.KlausGrohe et al，Liebgs.Ann.chem.1987；129)是用起始原料II或V與親核性試劑有機胺(XH)縮合，反應(yīng)通常是在非質(zhì)子極性溶劑DMF和DMSO中進行，于溫度90-150℃反應(yīng)2-8小時?；衔颕II或VI懸浮在冰醋酸中，在5℃左右滴加氯化硫酰，氯化硫酰與原料的摩爾分子比為2-3，在10℃繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，即制得8位氯代化合物IV和VII(JP63 196580)。重結(jié)晶溶劑可以是甲醇、乙二醇單甲醚、氯仿、乙醇、乙二醇二甲醚、乙腈和丙酮等。 8位烷氧基取代化合物(X)和羥基取代化合物(XI)的合成路線見反應(yīng)(3)(1.JP62 263157 2.Toshio Un o J.Med.chem.1987；302163)。起始原料1-乙基-6、7、8-三氟-4-氧-3-喹啉羧酸(VIII)在非質(zhì)子極性溶劑吡啶、乙腈和DMF中，與有機胺縮合生成化合物IX。反應(yīng)溫度一般90-150℃，反應(yīng)時間2-8小時，有機胺與原料VIII分子摩爾比為4～6，重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙腈和DMF等?；衔颕X與28％的烷醇鈉(含1-2個碳原子)在DMSO或DMF內(nèi)，在70-130℃反應(yīng)2-10小時，烷醇鈉與化合物IX的摩爾分子比為2～5，即生成8-位烷氧基取代化合物(X)，重結(jié)晶溶劑為甲醇和氯仿混和溶劑、乙醇、丙酮和DMF等?；衔颴用40％氫溴酸水解可制備8位羥基取代化合物XI。化合物X先與一半反應(yīng)量的40％氫溴酸在冰醋酸內(nèi)，在60-90℃反應(yīng)2～5小時，然后加入另一半反應(yīng)量的40％氫溴酸在常溫下攪拌過夜。重結(jié)晶溶劑是甲醇、乙二醇單甲醚、乙醇、氯仿、丙酮和DMF等。 本發(fā)明的6-氟喹啉酮酸衍生物的體外抑菌試驗(MIC，ug/ml)結(jié)果如表I、II所示。最低抑菌濃度測定采用二倍稀釋法。從體外抑菌試驗結(jié)果可以看出本發(fā)明的新化合物有顯著的抑菌活性，8位氯代衍生物明顯地提高了對革蘭氏陽性菌的抑制作用。其中衍生物1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基哌啶)-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸對革蘭氏陽性菌活性非常高，并對金黃色葡萄球菌耐藥菌株及綠膿桿菌具有很強的抑制活性。因此本發(fā)明的新衍生物可用作臨床抗感染藥物，還可以作為獸藥、農(nóng)藥和食品防腐劑。
這些化合物可以單獨給藥，但是通常以混合物形式給藥，即根據(jù)給藥途徑和用藥實踐選出的藥物適用的稀釋劑或載體制成的混合物形式給藥?？诜┬涂梢允瞧瑒⒛z囊、酏劑或懸浮液。這些化合物也可以含在適于非腸道的肌肉、靜脈或皮下給藥的組合物中。對于非腸道給藥來說，可以含有穩(wěn)定劑、增溶劑之類賦形劑的無菌水溶液形式使用這些化合物。局部用藥劑型可以是水溶液、懸浮液、軟膏、乳劑、洗液和噴霧劑。
下列實施例旨在詳細說明本發(fā)明，不應(yīng)當將其視為對本發(fā)明的限制。
化合物的熔點測定用微量熔點儀YANACO MP-S2型，溫度計未校正；紅外圖譜測試儀器為HITACHI285型，溴化鉀壓片；核磁圖譜測試儀器為JEOL FX90Q，TMS作為內(nèi)標；元素分析儀為CARLO-ERBA1106型，本發(fā)明的化合物C.H.N元素分析值與理論誤差小于0.4％。實施例11-環(huán)丙基-6-氟-7-哌啶-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸制備1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌啶-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸是根據(jù)文獻Klaus Grohe et al Liebigs Ann.chem.1987；129.
5克1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌啶-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸懸浮于100毫升冰醋酸內(nèi)，在5℃緩慢滴加3毫升氯化硫酰，滴加結(jié)束后，在10℃攪拌30分鐘。加入200毫升水，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為6，靜置冷卻，過濾干燥后，用甲醇-氯仿(5∶1)混和溶劑重結(jié)晶，得淺黃色針狀結(jié)晶4克，收率72％，MP199-201℃。IR(cm-1)3400，1720，1600，1440HNMR(CDCl3，ppm)δ14.5(s.1H，-COOH)，8.9(S.1H，C2-H)，8.1(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，4.4(m，1H，cyclopropyl)3.3(m，4H，piperidine)，1.6(m，6H，piperidine)，1.1(m，4H，cyclopropyl)實施例21-乙基-6-氟-7-哌啶-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸參照實施例1同法制備，黃色結(jié)晶，收率90％，MP196-198℃。IR(cm-1)3400，1720，1620，1440HNMR(CDCl3，ppm)δ14.58(s，1H，-COOH)，8.7(s，1H，C2-H)。1(d，j＝12HZ，1H，C5-H)，4.8(q，J＝7，2HZ，2H，-CH2CH3)，3.3(m，4H，piperidine)，1.72(m.6H，piperidine)，1.44(t，J＝7.2HZ，3H，-CH2CH3)實施例31-乙基-6-氟-7-嗎啡啉-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸參照實施例1同法制備，為白色片狀結(jié)晶，收率72％，MP253-255℃。IR(cm-1)3400，1710，1620，14601HNMR(CDCl3，ppm)δ8.7(s，1H，C2-H)，8.1(d，J＝7.8HZ，1H，C5-H)，4.7(q，J＝4.8HZ，2H，-CH2CH3)，3.9(m，4H，morpholine)，3.4(m，4H，morphpline)，1.56(t，J＝4.8HZ，3H，-CH2CH3)實施例4
1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-1.4-二氫-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基哌啶)-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸參照文獻DE3,248,507制備。
10克上述化合物與70毫升冰醋酸和3毫升濃硫酸混和，在50℃攪拌反應(yīng)5小時，加入50毫升水析出沉淀，過濾干燥后，用100毫升乙二醇二甲醚重結(jié)晶，得白色結(jié)晶7.6克，收率65％，MP212-213℃。IR(cm-1)3400，1720，1600，14401HNMR(CDCl3，ppm)δ8.7(s，1H，C2-H)，8.0(d，J＝13.3HZ，1H，C5-H)7.4(d，J＝7HZ，1H，C8-H)，5.0(m，1H，cyclopropyl)，3.3(m，qH，piperdine)2.1(s，3H，-COCH3)，1.4(m，4H，cyclopropyl)實施例51-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸以實施例4制備的化合物為原料，按照實施例1同法制備，得淺黃色晶體，收率80％，MP253-255℃。IR(cm-1)3400，1720，1600，14101HNMR(CDCl3，ppm)δ8.9(s，1H，C2-H)，8.0(d，J＝11.5HZ，1H，C5-H)5.0(m，1H，cyclopropyl)，4.3(m，1H，piperidine)，3.4(m，8H，piperdine)2.1(s，3H-COCH3)，1.1(m，4H，cyclopropyl)實施例61-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-羥基哌啶)-8-氯-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸4.2克按實施例5制備的化合物，1.3克氫氧化鈉和75毫升水以及75毫升乙醇回流3小時，用30％乙酸調(diào)pH值為中性，析出沉淀，過濾干燥后，用乙醇重結(jié)晶，得黃色結(jié)晶3.4克，收率90％，MP231.5-233℃IR(cm-1)3400，1700，1600，14201HNMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.9(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，3.8(m，1H，cyclopropyl)，5.4(s，1H，OH)，3.2(m，5H，piperidine)，1.7(m，4H，piperidine)，1.2(m，4H，cyclopropyl)實施例71-乙基-6，8-二氟-7-哌啶-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸10克1-乙基-6，7.8-三氟取代-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸和20毫升哌啶加至100毫升吡啶內(nèi)，在攪拌下加熱回流5.5小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用100毫升水分散，過濾干燥后，用100毫升DMF重結(jié)晶得到淺黃色晶體9.2克，收率75％，MP267-269℃IR(cm-1)3400，1720，1620，14401HNMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.8(d，J＝10.3HZ，1H，C5-H)，4.6(q，J＝3.7HZ，2H，-CH2CH3)，3.2(m，4H，piperidine)，1.6(m，6H，piperidine)，1.4(t，J＝3.7HZ，3H，-CH2CH3)實施例81-乙基-6-氟-7-哌啶-8-甲氧基-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將1.05克金屬鈉切成細片，滴加無水甲醇10毫升，直至金屬鈉全部溶解，即制成28％甲醇鈉。加入70毫升二甲基亞砜和5克按實施例7制備的化合物，在攪拌下加熱至90℃，回流5小時。減壓蒸除溶劑，用50毫升水分散，用36％乙酸調(diào)pH值為6，析出黃色沉淀，過濾干燥后得黃色粉未，用DMF重結(jié)晶得白色晶體3克，收率58％，mp191-193℃。IR(cm-1)3400，1700，1620，14401HNMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.7(cl，J＝12HZ，1H，C5-H)，4.7(q，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)，3.8(m，4H，piperidine)，3.3(s，3H，-OCH3)，1.7(m，6H，piperidine)，1.4(t，J＝7H2，3H，-CH2CH3)實施例91-乙基-6-氟-7-哌啶-8-乙氧基-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸按實施例8同法制備，得白色結(jié)晶，收率58％，MP189-191℃。IR9(cm-1)3400，1720，1600，14401HNMR(CDCl3，ppM)δ8.6(s，1H，C2-H)，7.9(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，4.6(g，J＝7HZ，2H，-NCH2CH3)，4.0(g，J＝7.1HZ，2H，-OCH2CH3)，3.2(m，4H，piperidine)1.7(m，6H，piperidine)，1.5(t，J＝7HZ，3H，-NCH2CH3)1.3(t，J＝7.1HZ，3H，-OCH2CH3)實施例101-乙基-6-氟-7-嗎啡啉-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸1-乙基-6，8-二氟-7-嗎啡啉-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸根據(jù)文獻Belg887，564制備。
以上述化合物為原料，按實施例8同法制備得白色結(jié)晶，收率43％，MP233-235℃。IR(cm-1)3400，1700，1600，14401HNMR(CDCl3，ppM)δ8.6(s，1H，C2-H)，7.9(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，34.6(q，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)，3.9(m，8H，morpholine)，3.4(s，3H，-OCH3)，1.4(t，J＝7HZ，3H，-CH2CH3)實施例111-乙基-6-氟-7-哌啶-8-羥基-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸3克實施例8制備的化合物加入60毫升冰醋酸和42毫升40％氫溴酸混和液內(nèi)，攪拌加熱至70℃，回流3小時后，再加入42毫升40％氫溴酸溶液，在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，殘渣用100毫升水分散，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為6，析出白色沉淀，過濾干燥后得灰白色粉未2.6克，mp259-261℃，收率71％。IR(cm-1)3400，1710，1600，14401HNMR(DMSO-db，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.6(d，J＝11.7HZ，1H，C5-H)，4.8(g，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)，3.0(m，4H，piperidine)，2.8(s，1H-OH)，2.5(m，6H，piperidine)，1.5(t，J＝7HZ，3H，-CH2CH3)實施例121-乙基-6-氟-7-嗎啡啉-8-羥基-1.4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸以實施例10制備的化合物為原料，按實施例11同法制備，得白色結(jié)晶，收率70％，MP257.5-259.5℃。IR(cm-1)3300，1720，1610，1460.1HNMR(CDCl3，ppm)δ8.6(s，1H，C2-H)，7.8(d，J＝11.3HZ，1H，C5-H)，4.6(q，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)3.9(m，8H，morpholine)，3.3(5，1H，-OH)，1.5(t，J＝7HZ，-CH2CH3)
表I 體外抑菌試驗MIC(μg/ml)
*對照品NFXNNorfloxacin CPXNciprofloxacinPFXN Pefloxacin
表II 體外抑菌試驗MIC(μg/ml)
對照品 CPXNCiprofloxacinNFXNNorfloxacin
權(quán)利要求
1.一種6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物，其特征是本發(fā)明的化合 式中，取代基Z代表環(huán)丙基、乙基；Ｘ代表嗎啡啉、哌啶和4-取代哌啶基團；Y代表氫原子、鹵素原子、烷氧基團(含1-2個碳原子)和羥基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物，其特征是Z為環(huán)丙基，X為哌啶基團，Y為氯原子的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物，其特征是Z為環(huán)丙基，X為4-乙酰氧基哌啶，Y為氫原子和氯原子取代的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物，其特征是Z為環(huán)丙基，X為4-羥基哌啶，Y為氯原子的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物，其特征是Z為乙基，X為哌啶基團，Y為氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基取代的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物，其特征是Z為乙基，X為嗎啡啉基團，Y是氟原子，羥基和甲氧基團。
7.一種6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物的藥物組合物，其中至少含有一種有抗菌活性的物質(zhì)和一種或多種賦形劑和稀釋劑，其特征在于所說的抗菌活性物質(zhì)是如權(quán)利要求1定義的結(jié)構(gòu)通式(I)的6-氟喹啉酮酸類化合物。
全文摘要
本發(fā)明的6-氟喹啉酮酸類抗菌衍生物的分子結(jié)構(gòu)是通式(I)其中，Z代表環(huán)丙基、乙基；X代表哌啶或4-取代哌啶及嗎啡啉基團；Y代表鹵素原子、氫原子、烷氧基團和羥基。本發(fā)明的化合物具有很強的抗菌活性，抗菌譜較廣，尤其對金黃色葡萄球菌及其耐藥菌株有極強的抑制作用，可作為人類抗感染藥物及獸藥和食品防腐劑。同時提供了如(I)式6-氟喹啉酮酸類衍生物及其中間體的合成方法。
文檔編號C07D401/04GK1097751SQ9411135
公開日1995年1月25日 申請日期1994年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月10日
發(fā)明者吳國沛, 任宇, 葉錕, 孫奮治, 王夢, 朱崇泉, 錢紅美 申請人:南京藥物研究所