專利名稱：一鍋法制備3-喹諾酮羧酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種一鍋法制備7-雜環(huán)基取代的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法，此類化合物為本已公知的化合物，它們具有較強(qiáng)的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，環(huán)丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
本發(fā)明方法制備的化合物在7-位被其中含有至少一個(gè)氮原子，但也可以另外含有氧原子、硫原子或另外的氮原子作為雜原子的雜環(huán)取代，其中此雜環(huán)還可被取代?？商峒暗膯苇h(huán)取代基的實(shí)例有哌嗪基，N-乙基哌嗪基，吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，嗎啉基或硫代嗎啉基。
具體地講，本發(fā)明涉及7-位被雙環(huán)雜環(huán)取代的3-喹諾酮羧酸衍生物，也就是說，涉及一鍋法制備下列通式(Ⅰ)的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法，
其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、鹵素、NH2或CH3，Y表示CH2或O，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，R2表示氫、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基(oxoalkyl)、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氫或C1-C3-烷基。
此類喹諾酮羧酸衍生物是有價(jià)值的藥物活性化合物，它們適用于制備抗微生物制劑。
迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了各種制備喹諾酮羧酸衍生物的方法。
EP-A-0 167 763中，在堿例如堿金屬氟化物或堿金屬碳酸鹽存在下，于溶劑例如DMF，HMPT或NMP中，60℃-300℃溫度下將式(Ⅱ)化合物(Z1，Z2和Z3各自獨(dú)立地為氯或氟)環(huán)合，
隨后將酯(Ⅲ)水解成酸(Ⅳ)，后者再與任意的環(huán)狀胺(Ⅴ)反應(yīng)，優(yōu)選是在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，生成取代的衍生物(Ⅵ)。
但是，由(Ⅱ)至(Ⅵ)的總產(chǎn)率只為56%，并不能令人滿意。而且，當(dāng)用堿水解酯(Ⅲ)時(shí)，特別是當(dāng)Z2表示氟時(shí)，會(huì)產(chǎn)生低聚物和聚合物形式的其中Z2被羥基或烷氧基替代的副產(chǎn)物。如果水解是在酸性條件下進(jìn)行，則會(huì)釋放出氟化氫，導(dǎo)致設(shè)備腐蝕并導(dǎo)致配位金屬氟化物污染產(chǎn)物。特別是，當(dāng)(Ⅱ)環(huán)合成(Ⅲ)以后，其中釋放出HF并且其與堿結(jié)合，此時(shí)，在事先未分離出酯(Ⅲ)的情況下，此反應(yīng)混合物被用于酸性水解，其間在先與堿結(jié)合的氟化氫必然會(huì)再一次釋放出來。
EP-A-0275971中，可以通過下述方法獲得式(Ⅺ)化合物在閉環(huán)之前先引入胺(Ⅴ′)
然后合成相應(yīng)于上述化合物(Ⅱ)的環(huán)丙基氨基丙烯酸酯前體(Ⅸ) 在強(qiáng)堿如NaH存在下，將(Ⅸ)環(huán)合，得到酯(Ⅹ) 最后，通過水解(Ⅹ)得到目的化合物(Ⅺ)
但是，由(Ⅶ)至(Ⅺ)的總產(chǎn)率只有15%，因此此方法根本不具有商業(yè)價(jià)值。
EP-A-0 350 733中公開了一種多步法，其中通過將羧酸(Ⅻ，R3＝H)與胺(其中某些為雙環(huán)胺)反應(yīng)得到具有抗細(xì)菌作用的喹諾酮羧酸衍化合物。
但是，由氨基丙烯酸酯前體開始得到的產(chǎn)率約為60%，也是不能令人滿意的。并且，也存在不希望的7-位鹵素被羥基或烷氧基替代的問題，特別是在堿水解酯(Ⅻ，，R3＝烷基)的情況下。
A，X1，R1參見(Ⅰ)X3＝鹵素，優(yōu)選氟這些缺點(diǎn)-多步合成，產(chǎn)率低，腐蝕的離解產(chǎn)物的生成以及對(duì)最終產(chǎn)物的污染作用-使得大規(guī)模生產(chǎn)此類活性化合物變得更加困難。
為了避免多步合成方法，才考慮發(fā)展所述的一鍋法。在此方法中，合成反應(yīng)是在同一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行，其間不需要分離中間體，只需依次加入反應(yīng)物。EP-A-0300311在合成(Ⅵ)喹諾酮羧酸衍生物的(Ⅳ)前體中也公開了此方法。
但是，如其說明書所述，此方法在喹諾酮羧酸(類似于Ⅳ)步驟結(jié)束，為了在7-位引入胺，其隨后還要與胺反應(yīng)。因此，無(wú)法避免上述缺點(diǎn)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種一鍋法制備7-雜環(huán)基-取代的喹諾酮羧酸衍生物的有益方法，該方法的優(yōu)點(diǎn)在于，其不僅可以完全避免上述不希望的7-羥基副產(chǎn)物的生成以及由于氟化氫的釋放對(duì)設(shè)備的腐蝕作用等缺點(diǎn)，另外，還可以以高純度，以步驟(ⅩⅢ)或步驟(ⅩⅩⅥ)為基準(zhǔn)，通常高于90%的產(chǎn)率制得所需的活性化合物(Ⅰ)。
根據(jù)本發(fā)明，將式(ⅩⅩⅥ)的酰鹵 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如式(Ⅰ)定義，或者在溶劑中與式(CH3)2N-CH＝CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反應(yīng)，隨后通過加入胺R1-NH2，在上述初步產(chǎn)物的丙烯酸酯部分發(fā)生胺交換反應(yīng)，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ);或者將此酰鹵(ⅩⅩⅥ)直接與式R1NH-CH＝CH-COOR的氨基丙烯酸酯反應(yīng)，其中無(wú)需進(jìn)行上述的胺交換反應(yīng)，直接得到化合物(ⅩⅢ)。
在有輔助性堿的相同溶劑中，將其中A、X1和R1如式(Ⅰ)定義，X2和X3表示鹵素，以及R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)(優(yōu)選甲基、乙基或丙基)的式(ⅩⅢ)氨基丙烯酸酯加熱，從而環(huán)合成酯(ⅩⅣ)。
然后，向此混合物中加入雜環(huán)如胺(ⅩⅦ)，在形成了7-取代產(chǎn)物(ⅩⅥ)以后，通過加入強(qiáng)堿水解3-酯功能基。最后，加入酸中和此反應(yīng)混合物并分離沉淀的產(chǎn)物(Ⅰ)。下面以實(shí)例的形式用反應(yīng)流程式說明此一鍋法的反應(yīng)次序
式(Ⅰ)以及式(ⅩⅢ)，(ⅩⅣ)，(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)中的符號(hào)通常表示下列含義A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選乙基、甲基或丙基，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，
R2表示氫、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氫或C1-C3-烷基，Y表示CH2或O，X1表示H、鹵素、NH2或CH3，以及X2和X3表示鹵素。
本發(fā)明中，優(yōu)選使用前體(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)進(jìn)行化合物(Ⅰ)的合成反應(yīng)，其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示C1-C4-烷基、C6H5或Si(CH3)3，R1表示C2H5、可任意被氟一至三次取代的環(huán)丙基或2，4-二氟苯基，R2表示氫、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示C1-C3-烷基，Y表示CH2或O，X1表示H或鹵素，以及X2和X3表示氯或氟。
上式化合物中特別優(yōu)選的是其中A表示CCl或CF，R表示CH3或C2H5，R1表示環(huán)丙基，R2表示氫，Y表示CH2，X1表示H，X2表示氟或氯，和X3表示氟。
根據(jù)本發(fā)明，通過下述方法而無(wú)需分離其中間體，也可以制備通式(Ⅰb)的3-喹諾酮羧酸衍生物 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、鹵素、NH2或CH3，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，以及R7表示氫、均可任意取代的烷基或苯基，或者適于保護(hù)氮原子的常規(guī)基團(tuán)，優(yōu)選乙基，于溶劑中，將式(ⅩⅩⅥ)的酰鹵
其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如上定義，與下式二甲氨基丙烯酸酯反應(yīng)，
隨后通過加入R1-NH2，在上述初步產(chǎn)物的丙烯酸酯部分發(fā)生胺交換反應(yīng)，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定義，X2和X3表示鹵素以及R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，然后于含有輔助性堿的溶劑中加熱，從而環(huán)合成通式(ⅩⅣ)的化合物，
其中A、R、R1、X1和X3如上定義，通過將其與通式(ⅩⅤ)的化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅩⅦ)的酯， 其中R7如上定義， 其中A、R、R1、R7和X1如上定義，借助于酯功能基的堿性水解反應(yīng)，由式(ⅩⅩⅦ)的酯制得式(Ⅰb)的3-喹諾酮羧酸衍生物，并通過中和反應(yīng)混合物使之析出。
特別優(yōu)選按本發(fā)明方法制備的化合物(Ⅰ)還包括光學(xué)活性化合物，它們可通過使化合物(ⅩⅢ)與對(duì)映體純的胺(ⅩⅦa-d)反應(yīng)而制得，在DE-A-4208789和DE-A-4208792中公開了這種制備過程。
可特別優(yōu)選按本發(fā)明制備的化合物的實(shí)例有 8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)和
1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)并[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)。
理論上講，所有常規(guī)惰性有機(jī)溶劑均可用于本發(fā)明的一鍋法?？梢蕴峒暗膶?shí)例有二甲基亞乙基脲(DMEU)、二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基己內(nèi)酰胺、叔丁醇、四甲基脲、四氫噻吩砜和二甲氧基乙烷。優(yōu)選使用與水混溶性溶劑，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷，特別優(yōu)選的是NMP。
環(huán)合反應(yīng)可以在盡可能低的溫度下進(jìn)行。通常60℃-100℃就足夠了。在事先使用經(jīng)選定的前體(ⅩⅢ)于經(jīng)選定的介質(zhì)、溶劑/輔助性堿中進(jìn)行的探索性初步試驗(yàn)幫助下，能夠象確定最適宜的溶劑量一樣很容易地確定反應(yīng)溫度。
有機(jī)合成中常規(guī)酸結(jié)合劑均可以用作本環(huán)合反應(yīng)中的輔助性堿。在此反應(yīng)中，可以提及的酸結(jié)合劑的實(shí)例是例如叔丁醇鉀、丁基鋰、苯基鋰、甲醇鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化鉀和氟化鈉。優(yōu)選可使用最多過量10mol%的堿，如果適宜也可以過量更多。
優(yōu)選使用碳酸鈉或碳酸鉀。
環(huán)合反應(yīng)完成后，例如，可在相同的溫度下量入胺(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)，或者，如果適宜，也可在升高的溫度下量入。最適宜的反應(yīng)溫度取決于反應(yīng)物，但在預(yù)試驗(yàn)中也不難確定。通常，溫度選用60℃-100℃。
當(dāng)(ⅩⅣ)中7-位取代反應(yīng)一結(jié)束，則加入水稀釋并冷卻反應(yīng)混合物。通常使用的水的量約與反應(yīng)混合物的體積相當(dāng)。然后，加入等摩爾量或最多過量約10mol%的堿金屬氫氧化物溶液，優(yōu)選氫氧化鈉溶液，以水解酯功能基。水解反應(yīng)優(yōu)選是在約60℃下進(jìn)行。
然后，反應(yīng)混合物進(jìn)一步用水稀釋，加入的水的量一般約為混合物的兩倍體積。用無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸)或乙酸調(diào)節(jié)混合物的pH至約7.8，然后如果適宜，進(jìn)一步冷卻至0-5℃。
隨后，通過例如吸濾法分離出在此步沉淀出的目的產(chǎn)物，如(Ⅰ)或(Ⅰb)。
一般，以起始化合物(ⅩⅢ)為基準(zhǔn)，所得產(chǎn)物例如(Ⅰ)或(Ⅰb)的純度＞95%，產(chǎn)率＞85%，但產(chǎn)率通常是＞90%。
下列補(bǔ)充實(shí)例將說明本發(fā)明1)8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)的合成
a)經(jīng)甲酯(R＝CH3)于60℃，30mlNMP中將10.2gK2CO3和17.7g(0.053mol)ⅩⅨ(甲酯)加熱50分鐘。加入7.5g(0.059mol)S，S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)并將混合物于90℃攪拌90分鐘。
于60℃用33g8.5%的氫氧化鈉溶液將所得酯(ⅩⅫ)水解50分鐘?；旌衔镉?20ml水稀釋，然后用6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.8。
當(dāng)混合物冷至5℃時(shí)，于布氏漏斗上分離沉淀產(chǎn)物(ⅩⅩⅩ)，然后每次用100ml水洗滌3次并于80℃真空干燥過夜。
產(chǎn)率19g 86.1%理論值(純度為97.5%重量比)b)經(jīng)乙酯(R＝C2H5)于80℃，60ml二甘醇二甲醚中將20.4gK2CO3和36.8g(0.106mol)的(ⅩⅨ)加熱2.5小時(shí)。
加入15g(0.118mol)S，S吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)以后，將混合物于90-100℃下攪拌4小時(shí)。
加入60ml水和22g45%氫氧化鈉溶液后，將所得酯(ⅩⅫ)于80℃水解2.5小時(shí)，混合物用240ml水稀釋并用6N鹽酸調(diào)至pH7.8。
當(dāng)混合物冷至5℃后，經(jīng)吸濾分離出產(chǎn)物(ⅩⅩⅩ)，用水洗滌并于70℃下真空干燥。
產(chǎn)率43g 96.5%理論值(純度為96.5%重量比)2)1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)并[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)的合成。
于60℃，60mlNMP中將20.4gK2CO3和35.2g(0.106mol)的(ⅩⅩⅢ)加熱1小時(shí)。(40分鐘后，經(jīng)HPLC測(cè)得(ⅩⅩⅣ)為97.6%)
加入15.5g(0.12mol)S，S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)。于80℃2小時(shí)后，仍有0.2%(ⅩⅩⅣ)存在(HPLC)。
加入60ml水和12g氫氧化鈉后，于60℃4小時(shí)內(nèi)將所得的酯(ⅩⅩⅤ)水解成(ⅩⅧ)。
混合物用240ml水稀釋并用6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.8。
經(jīng)吸濾分離出產(chǎn)物，用水洗滌并于70℃真空干燥。
產(chǎn)率38.1g 91.4%理論值(純度為98.9%重量比)3)1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa，b)的合成
將35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中，然后于50℃，30分鐘內(nèi)滴加入48.6g(0.25mol)2，4，5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)。隨后，將混合物于50-55℃攪拌1小時(shí)，然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)環(huán)丙基胺。1小時(shí)后，用100ml水萃取出鹽，有機(jī)相于40℃水泵真空蒸發(fā)濃縮，得到80.3g(ⅩⅩⅩⅡ)油狀殘余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅩⅡ)溶解并與48.4g(0.35mol)碳酸鉀一起加熱至80-90℃。1小時(shí)后，分別加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)，混合物于80-90℃攪拌1小時(shí)并用150ml水稀釋。
加入20g(0.5mol)NaOH后，反應(yīng)溫度于70℃保持1小時(shí)，然后混合物再用500ml水稀釋。濾除溶液中的少量雜質(zhì)并用半濃鹽酸將pH調(diào)至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小時(shí)后吸濾分離出內(nèi)胺鹽(ⅩⅩⅩⅣ)，每次用200ml水洗滌2次;產(chǎn)物真空干燥過夜。
產(chǎn)率ⅩⅩⅩⅣa 71.4g(純度為98.0%重量比，HPLC) 84.5%理論值ⅩⅩⅩⅣb 78.2g(純度為98.5%重量比，HPLC) 87.0%理論值4)1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣb)的合成
將82.4g(ⅩⅩⅩⅤ)溶于250mlDMEU并與48.4g(0.35mol)碳酸鉀一起加熱至100-120℃。
2小時(shí)后，分別加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)。將混合物于80-90℃攪拌1小時(shí)，然后用150ml水稀釋。
加入20g(0.5mol)NaOH后，將溫度于70℃保持1小時(shí)，混合物再用500ml水稀釋。濾除溶液中的少量雜質(zhì)并用半濃鹽酸將pH調(diào)至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小時(shí)后經(jīng)吸濾分離出內(nèi)胺鹽(ⅩⅩⅩⅣ)并每次用200ml水洗滌2次;產(chǎn)物真空干燥過夜。
產(chǎn)率(ⅩⅩⅩⅣa)73.0g(純度為98.5%重量比) 86.8%理論值(ⅩⅩⅩⅩⅣb)77.2g(純度為99.0%重量比) 85.1%理論值5)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(Ⅺ)的合成
將20.6g(ⅩⅨ，R＝C2H5)溶于65mlDMEU并與12.2gK2CO3一起加熱至100-120℃維持2小時(shí)。
加入8.5g3-乙酰氨基吡咯烷(Ⅴ′)，隨后將反應(yīng)混合物于80℃-90℃下攪拌1小時(shí)。然后用40ml水稀釋并加入10gNaOH。于90-100℃4小時(shí)后，混合物再用125ml水稀釋，過濾并用半濃鹽酸中和。
濾出固體，用水和異丙醇洗滌，并真空干燥過夜。
產(chǎn)率17.3g(Ⅺ)(純度為98.7%重量比，HPLC) 83%理論值。
實(shí)施例1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)的合成
將35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中，然后于50℃，30分鐘內(nèi)滴加入24.3g(0.125mol)2，4，5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)和26.3g(0.125mol)2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅩⅥb)的混合物。隨后，將混合物于50-55℃攪拌1小時(shí)，然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)環(huán)丙基胺。1小時(shí)后，用100ml水萃取出鹽，有機(jī)相于40℃水泵真空蒸發(fā)濃縮，得到81.5g(ⅩⅩⅫa/b)油狀殘余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅫa/b)溶解并與48.4g(0.35mol)碳酸鉀一起加熱至90℃-120℃。2小時(shí)后，加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)，混合物于80-90℃攪拌1小時(shí)后用150ml水稀釋。
加入20g(0.5mol)NaOH后，反應(yīng)溫度于70℃保持1小時(shí)，然后混合物再用500ml水稀釋。濾除溶液中少量雜質(zhì)并用半濃鹽酸將pH調(diào)至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小時(shí)后吸濾分離出內(nèi)胺鹽(ⅩⅩⅩⅣ)，每次用200ml水洗滌2次;產(chǎn)物真空干燥過夜。
產(chǎn)率ⅩⅩⅩⅣa 73.4g(純度為98.0%重量比，HPLC) 86.5%理論值。
權(quán)利要求
1.一鍋法制備下列通式(Ⅰa)的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法， 其中R′和R″與它們鍵合的氮原子一起形成一個(gè)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，如果適宜，在其整個(gè)環(huán)的部分還可含有氮、氧或硫雜原子，并且，如果適宜，此雜環(huán)可被取代，和其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、鹵素、NH3或CH3，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，其特征在于，在不分離中間體的情況下，將式(ⅩⅩⅥ)的酰鹵 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如上定義，或者在溶劑中與式(CH3)2N-CH=CH--COOR的二甲氨基丙烯酸酯反應(yīng)，隨后通過加入胺R1-NH2，在上述初步產(chǎn)物的丙烯酸酯部分發(fā)生胺交換反應(yīng)，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)；或者將此酰鹵直接與式R1NH-CH=CH-COOR的氨基丙烯酸酯反應(yīng)，其中無(wú)需上述胺交換反應(yīng)，直接得到化合物 其中A、X1和R1如式(Ⅰa)定義，X2和X3表示鹵素，以及R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，將此化合物(ⅩⅢ)于含有輔助性堿的溶劑中加熱，從而環(huán)合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1和X3如上定義，無(wú)需分離中間體，通過將其與式(Ⅴ)雜環(huán)化合物反應(yīng)， 其中R′和R″如上定義，將其轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅩⅧ)的酯， 其中A、R、R1、R′、R″和X1如上定義，通過用堿水解酯功能基并通過中和反應(yīng)混合物沉淀出此衍生物，由式(ⅩⅩⅧ)的酯得到式(Ⅰa)的3-喹諾酮羧酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一鍋法制備下列通式(Ⅰb)的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法， 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、鹵素、NH2或CH3，R1表示C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，以及R7表示氫，均可任意取代的烷基或苯基，或者適于保護(hù)氮原子的常規(guī)基團(tuán)，優(yōu)選乙基，其特征在于，在不分離中間體的情況下，將式(ⅩⅩⅥ)的酰鹵 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如權(quán)利要求1定義，與下式二甲氨基丙烯酸酯反應(yīng)，隨后通過加入R1-NH2，在上述初步產(chǎn)物的丙烯酸酯部分發(fā)生胺交換反應(yīng)，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定義，X2和X3表示鹵素，以及R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，然后于含有輔助性堿的溶劑中加熱，從而環(huán)合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1、X1和X3如上定義，通過將其與通式(ⅩⅤ)化合物反應(yīng) 其中R7如上定義，將其轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅩⅦ)的酯 其中A，R，R1，R7和X1如上定義，通過用堿水解酯功能基并通過中和反應(yīng)混合物產(chǎn)生沉淀，由式(ⅩⅩⅦ)的酯得到式(Ⅰb)的3-喹諾酮羧酸衍生物。
3.一鍋法制備下列通式(Ⅰ)的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法， 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、鹵素、NH2或CH3，Y表示CH2或O，R1表示C1-C3-烷基，F(xiàn)CH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，R2表示氫、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氫或C1-C3-烷基，其特征在于，在不分離中間體的情況下，將式(ⅩⅩⅥ)的酰鹵 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如式(Ⅰ)定義，于溶劑中與式(CH3)2N-CH＝CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反應(yīng)，隨后通過加入胺R1-NH2，在上述初步產(chǎn)物的丙烯酸酯部分發(fā)生胺交換反應(yīng)，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如上述式(Ⅰ)定義，X2和X3表示鹵素，以及R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，將其于含有輔助性堿的溶劑中加熱，從而環(huán)合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1、X1和X3如上定義，通過將其與通式(ⅩⅦ)化合物反應(yīng) 其中R2表示氫、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，Y表示CH2或O，將其轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅥ)的酯 其中A、R、R1、R2、Y和X1如上定義，通過用堿水解酯功能基并通過中和反應(yīng)混合物沉淀出此衍生物，由式(ⅩⅥ)的酯得到式(Ⅰ)的3-喹諾酮羧酸衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯，其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示適于形成酯的常規(guī)有機(jī)基團(tuán)，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或環(huán)烷基，或者均可任意被鹵素一至三次取代的苯基或環(huán)丙基，X1表示H、鹵素、NH2或CH3，以及X2和X3表示鹵素，并使用式(ⅩⅦ)的化合物，其中R2表示H、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示C1-C3-烷基，以及Y表示CH2或O。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于使用式(ⅩⅩⅥ)的酰鹵，其中A表示CH，X1表示H，X2表示氟或氯，以及X3表示氟，并使用式(ⅩⅤ)的化合物，其中R7表示氫或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯，其中A表示CCl或CF，R表示CH3或C2H5，R1表示環(huán)丙基，X1表示H，X2表示氟或氯，以及X3表示氟，并使用式(ⅩⅦ)的化合物，其中R2表示氫，和Y表示CH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，3，4和6中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物為對(duì)映體純的物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物為選自式(ⅩⅩⅨa)-(ⅩⅩⅨd)化合物的對(duì)映體純的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的方法，其特征在于式(ⅩⅢ)化合物環(huán)合反應(yīng)中使用碳酸鉀作為輔助性堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種一鍋法制備7-雜環(huán)基取代的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法，所述化合物具有較強(qiáng)的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，環(huán)丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1109877SQ94112890
公開日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月10日
發(fā)明者R·澤比斯, P·納布, G·弗蘭考韋亞克, H·迪爾 申請(qǐng)人:拜爾公司