專利名稱：可用作β3激動劑的兒茶酚胺代用品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 在上式Ⅰ和本說明書全文中，各符號意義如下A是一個鍵、-(CH2)n-或-CH(B)-，其中n是1-3的整數(shù)，B是-CN、-CON(R9)R9＇或-CO2R7R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;
R2是氫、羥基、烷氧基、-CH2OH、氰基、-C(O)OR7、-CO2H、-CONH2、四唑基、-CH2NH2或鹵素;
R3是氫、烷基、雜環(huán)基或 R4是氫、烷基或B;
R5、R5＇、R8、R8＇和R8″獨立地是氫、烷氧基、低級烷基、鹵素、-OH、-CN、-(CH2)nNR6COR7、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、-CO2R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-N(R6)SO2R1、-N(R6)R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON(R6)R6＇、-OCH2CO2R7或芳基;或者R5和R5＇或R8和R8＇可與相連的碳原子一起形成芳基或雜環(huán);
R6和R6＇獨立地是氫或低級烷基;
R7是低級烷基;及R9和R9＇獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳基或雜芳基;或者R9和R9＇可與相連的氮原子一起形成雜環(huán);前提條件是當A是一個鍵或-(CH2)n且R3是氫或未取代的烷基時，那么，R4是B或取代的烷基。
式Ⅰ化合物對于哺乳動物中的β3腎上腺素能受體具有活性，并且可用于糖尿病、肥胖癥、胃腸道疾病和弛緩不能的治療。
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物、使用該化合物的藥用組合物和該化合物的用法。下面列出用來描述本發(fā)明化合物的各術(shù)語的定義。這些定義在整個說明書中不論是獨立出現(xiàn)還是作為一個大基團的一部分出現(xiàn)都是適用的(除非在特殊情況下另有限定)。
術(shù)語“烷基”是指具有1-12個碳原子、優(yōu)選1-8個碳原子的直鏈或支鏈基團。因此，應(yīng)當理解，術(shù)語“烷基”代表未取代和取代的基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、正已基等。術(shù)語“取代的烷基”具體代表帶有1個或多個下述取代基的上述烷基鹵素(尤其是形成三鹵代烷基，特別是三氯甲基或三氟甲基);芳基;環(huán)烷基;羥基;氨基;巰基或Y，其中Y是-CN、烷氧基、-CON(R6)R6＇、-CO2R6或-N(R6)SO2R1。
本文所用的術(shù)語“低基烷基”包括象上述的含1-6個碳原子的烷基。
術(shù)語“烷氧基”是指與氧原子相連的任何上述烷基。
術(shù)語“低級烷基”是指與氧原子相連的任何上述低級烷基。
術(shù)語“芳基”是指環(huán)部分包含6-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團，例如苯基、萘基或被1個或多個選自下列基團的取代基任意取代的所述芳香基團氫、烷氧基、低級烷基、鹵素、-OH、-CN、-(CH2)nNR6COR7、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、-CO2R6、SR7、-SOR7、-SO2R7、-N(R6)SO2R1、-N(R6)R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON(R6)R6＇、-OCH2CO2R7或芳基。苯基和取代的苯基是優(yōu)選的。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟或碘。
術(shù)語“雜環(huán)”是指完全飽和或不飽和的、含1個或2個氧原子和/或硫原子和/或1-4個氮原子的5元或6元環(huán)，但環(huán)中雜原子總數(shù)不應(yīng)超過4。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基團包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基?！半s環(huán)”一詞還包括這樣的雙環(huán)其中上述的含氧和/或硫和/或氮原子的5元或6元環(huán)稠合到苯環(huán)上，并且該雙環(huán)與可提供的碳原子相連。優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)基團包括4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-異吲哚基，5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-異喹啉基，4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基，4-、5-、6-或7-苯并呋咱基，4、5、6或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-苯并二氧戊環(huán)基和4-、5-、6-或7-苯并呋喃基。術(shù)語“雜環(huán)”還包括其中可提供的碳原子被1個或多個選自下列基團的取代基取代的單環(huán)和雙環(huán)硝基、酮基、偶氮、硫代偶氮(thiazo)、氫、烷氧基、低級烷基、鹵素、-OH、-CN、-(CH2)nNR6COR7、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、-CO2R6、-SR、-SOR7、-SO2R7、-N(R6)SO2R1、-N(R6)R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON(R6)R6＇、-OCH2CO2R7或芳基。
式Ⅰ化合物可用本領(lǐng)域公知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。如果式Ⅰ化合物具有至少一個堿性中心，它們便可形成酸加成鹽。例如，與下列酸形式酸加成鹽無機強酸，如無機酸例如硫酸、磷酸或鹽酸;強有機羧酸，如被例如鹵素取代的或未取代的1-4個碳原子的烷羧酸，例如三氟乙酸，如飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿幔缌u羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或者如苯甲酸;或有機磺酸，如烷基(1-4個碳原子)或芳基磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆交撬帷Ｐ枰獣r，也可形成有多個堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有至少一個酸性基團(例如COOH)的式Ⅰ化合物可與堿形成鹽。適宜的與堿形成的鹽是例如金屬鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或與氨或有機胺形成的鹽，所述有機胺的例子有嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三低級烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或一、二或三羥基低級烷基胺，例如一、二或三乙醇胺。還可以進一步形成相應(yīng)的內(nèi)鹽，還包括那些不宜藥用但可用來例如分離或純化游離化合物Ⅰ或其藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，不論是混合物或純凈或基本純凈的形式均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
應(yīng)當理解，本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的前體藥物形式。
本發(fā)明化合物可以是游離的形式或是水合物形式，并且可用下面列舉的方法獲得。
可以這樣制備式Ⅰ化合物將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物任選地在酸清除劑如二異丙基乙胺的存在下偶聯(lián)，形成式Ⅳ化合物。式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ如下
式中R2＇是氫、鹵素、CN、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′。在式Ⅲ和整個說明書中，Pro是適宜的保護基團如三乙基甲硅烷基，Pro′是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基，及L是離去基團如碘、三氟甲磺酸基(triflate)、甲苯磺酸基或溴。
然后，將O-Pro是三乙基甲硅烷基的式Ⅳ化合物去保護，生成式Ⅰ化合物，方法如下首先在溶劑如四氫呋喃中用氟化物源如氟化四丁基銨進行處理以除去Pro部分;而當R2＇是O-芐基時，在溶劑如甲醇中用催化劑如Pd或阮內(nèi)鎳氫解或者用Lewis酸如BBr3在溶劑如二氯甲烷中處理以除去O-芐基;而當R2＇是CO2R7時，溫和堿解以生成R2是CO2H的式Ⅰ化合物;而當R2＇是CO2R7時，用還原劑如硼氫化鋰在溶劑如四氫呋喃中還原以生成R2是CH2OH的式Ⅰ化合物;而當R2＇是氰基時，用還原劑如甲硼烷還原以生成R2是CH2NH2的式Ⅰ化合物;而當R2＇是氰基時，用活化的疊氮化物源如三甲基甲硅烷基疊氮處理以生成R2是氰基時，用活化的疊氮化物源如三甲基甲硅烷基疊氮處理以生成R2是四唑基的式Ⅰ化合物。
或者，可以這樣制備式Ⅰ化合物將2當量式Ⅱ化合物與Ⅰ當量式Ⅴ化合物一起攪拌，生成式Ⅵ化合物，式Ⅴ和Ⅵ如下
式中L′是離去基團如溴、碘或氯，和R2"是氫、羥基、鹵素、CN、CO2R7、CONH2、OR7或O-芐基。然后，將式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物，方法如下用還原劑如硼氫化鈉在溶劑如甲醇中處理式Ⅵ化合物(當R2"是O-芐基時，用催化劑如Pd或阮內(nèi)鎳氫解以除去O-芐基);當R2"是CO2R7時，溫和堿解以生成R2是CO2H的式Ⅰ化合物;當R2″是CO2R7時，用還原劑如硼氫化鋰在溶劑如四氫呋喃中還原以生成R2是CH2OH的式Ⅰ化合物;當R2″是氰基時，用還原劑如甲硼烷還原以生成R2是CH2NH2的式Ⅰ化合物;當R2″是氰基時，用活化的疊氮化物源如三甲基甲硅烷基疊氮處理以生成R2是四唑基的式Ⅰ化合物。
或者，也可以這樣制備式Ⅰ化合物先將式Ⅱ化合物與式Ⅲa化合物Ⅲa
一起加熱。然后，當R2′是O-芐基時，隨后用催化劑如Pd或阮內(nèi)鎳在溶劑如甲醇中氫解以除去O-芐基;當R2′是CO2R7時，溫和堿解以生成R2是CO2H的式Ⅰ化合物;當R2′是CO2R7時，用還原劑如硼氫化鋰在溶劑如四氫呋喃中還原以生成R2是CH2OH的式Ⅰ化合物;當R2′是氰基時，用還原劑如甲硼烷還原以生成R2是CH2NH2的式Ⅰ化合物;當R2′是氰基時，用活化的疊氮化物源如三甲基甲硅烷基疊氮處理以生成R2是四唑基的式Ⅰ化合物。
制備R4是氫的式Ⅱ化合物的方法可以是，通過在溶劑如乙醇中用試劑如硼氫化鈉引發(fā)還原的接續(xù)反應(yīng)，從而將式Ⅶ化合物Ⅶ 轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰衔铫?隨后，用試劑如三甲基甲硅烷基疊氮在溶劑如二氯甲烷中處理式Ⅷ化合物，接著用還原劑如三苯膦在溶劑如四氫呋喃中處理，產(chǎn)生R4是氫的式Ⅱ化合物。
或者，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準化學(xué)方法，先將式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的甲苯磺酸鹽、氯化物或溴化物，然后1)用氨在溶劑如四氫呋喃中處理以直接生成R4是氫的式Ⅱ化合物，或者2)先用疊氮化物源如疊氮化鋰或疊氮化鈉在溶劑如含水乙醇中處理，再接著用還原劑如三苯膦在溶劑如四氫呋喃中處理以產(chǎn)生R4是氫的式Ⅱ化合物。
用胺化劑如甲酸銨與式Ⅶ化合物共熔，接著與無機強酸如鹽酸甲醇水溶液共熱，可制得R3是 或雜環(huán)、A是一個鍵或(CH2)n和R4是氫的式Ⅱ化合物。
或者，R3是 、A是一個鍵或(CH2)n且R4是氫的式Ⅱ化合物可通過用還原劑如乙硼烷將式Ⅸ化合物還原來制備，式Ⅸ如下 式中R9是烷基或芐基。
按照Y.Sakito，Y.Yoneyoshi，C.Suzukamo.Tet.Lett.，29，223，(1988)所述的方法，用甲硼烷與對映體純的去甲麻黃堿的預(yù)平衡絡(luò)合物還原式Ⅸ的肟醚(oxime ethers)可制得式Ⅱ的旋光化合物。
將式Ⅹ化合物 用催化劑如Pd在溶劑如鹽酸甲醇中氫化可制得R3和R4是氫且A是-CH(B)的式Ⅱ化合物。式Ⅹ化合物可按照E.C.Horning等人，Org.Syn.Coll.，4，461(1963)所述的方法制備。
在溶劑如乙醇中將芳基丙二酸與式Ⅺ化合物Ⅺ 縮合，接著在酸性甲醇中蒸煮，可制得R3是 、A是-CH(B)、B是CO2Me且R4是氫的式Ⅱ化合物。隨后，按照Weinreb等人，Tet.Lett.，48，4171(1971)所述的方法可將B是CO2Me的上述各化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的B是-CON(R9)R9′的各式Ⅱ化合物，當R9和R9′是氫時，可用脫水劑如磷酰氯將后者最終轉(zhuǎn)變?yōu)锽是CN的式Ⅱ化合物。
R3是 、A是一個鍵且R4是B的式Ⅱ化合物是這樣制備的用氯化劑如亞硫酰氯或五氯化磷處理式Ⅻ芐酸(benzylic acid)(見E.Seeger等人，美國專利3006917)Ⅻ 以產(chǎn)生式ⅩⅢ化合物ⅩⅢ 然后在酸清除劑如叔胺的存在下，在溶劑如吡啶或乙醚中，使式ⅩⅢ化合物與胺或醇縮合以產(chǎn)生式ⅩⅣ化合物 然后在溶劑如二氧六環(huán)中用氨處理之，得到R3是 A是化學(xué)鍵且R4是B的式Ⅱ化合物。
A是一個鍵、R3是氫且R4是B的式Ⅱ化合物可以這樣制備按照L.B.Crast等人，美國專利3517023所述方法依次先用氰化銨水溶液處理然后再用酸水解式ⅩⅤ化合物 以生成式ⅩⅥ化合物
然后用衍生氨基酸的標準規(guī)程將其轉(zhuǎn)變?yōu)锳是一個鍵、R3是氫且R4是B的式Ⅱ化合物。
A是一個鍵、R3是烷基且R4是B的式Ⅱ化合物可以這樣制備按照C.Bernhart等人，美國專利5268375所述的方法依次用氰化鈉和碳酸銨水溶液處理式ⅩⅤ化合物，接著與氫氧化鋇水溶液共熱以產(chǎn)生式ⅩⅥ化合物，然后用衍生氨基酸的標準規(guī)程將其轉(zhuǎn)化為A是一個鍵、R3是烷基且R4是B的式Ⅱ化合物。
在酸催化劑如鹽酸的存在下，將式ⅩⅦ化合物 在適當?shù)臒o水醇中加熱，可制得R4是氫、R3是取代的烷基如-(CH2)pY的式Ⅱ化合物，其中p是一個3-7的整數(shù)，Y是CO2R6(R6是低級烷基)。
由R3是-(CH2)p-CO2R7的式Ⅱ化合物出發(fā)，通過用還原劑如氫化鋰鋁在溶劑如四氫呋喃或乙醚中處理，可制得R3是取代的烷基-(CH2)pCH2OH的式Ⅱ化合物。
R3是-(CH2)p-CON(R6)R6′的式Ⅱ化合物可以這樣制備從R3是-(CH2)p-CO2R6(其中R6是低級烷基)的式Ⅱ化合物出發(fā)，依次進行如下操作保護胺按照A.Basha，M.Lipton，S.M.Weinreb.Tet.Lett.，48，4171(1977)所述方法通過用適當?shù)陌被谆X處理而將酯轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?以及將胺去保護。
或者，按照D.Hart等人，J.Org.Chem.，48，289(1983)所述的方法，在溶劑如四氫呋喃中依次用六甲基乙硅烷基疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)和式ⅩⅠⅩ有機金屬化合物處理式ⅩⅧ醛，可制得R4是氫的式Ⅱ化合物。式ⅩⅧ和ⅪⅩ如下 式中M是鎂、鋰或鈉陽離子。
或者，按照M.-J.Wu等人，J.Org.Chem.，56，1340(1991)和M.K.Mokhallalati等人，Synth.Comm.，23，2055(1993)所述的方法，可以這樣制備R4是氫的式Ⅱ旋光化合物從式ⅩⅧ醛出發(fā)，使之與手性助劑如旋光苯基甘氨醇(phenylglycinol)在溶劑如氯仿中縮合，接著在溶劑如四氫呋喃中加成到預(yù)先已與氯化銫鉻合的式ⅩⅩ化合物上，式ⅩⅩ如下 式中M′是鎂陽離子。隨后在溶劑如甲醇中用氧化劑如四乙酸鉛或高碘酸鈉氧化，接著在無機強酸如鹽酸甲醇水溶液中加熱水解，產(chǎn)生R4是氫的式Ⅱ化合物。
所有其它的式Ⅱ化合物都可通過采用本領(lǐng)域公知的標準方法對公開的制備方法加以改進而制得。
R6是氫、L是溴或碘的式Ⅲ化合物可按下述方法高對映體純度地制備從R2″是氫、鹵素、OR7、氰基、CO2R7或O-芐基的式Ⅴ化合物出發(fā)，在溶劑如四氫呋喃中用甲硼烷和手性助劑如式ⅩⅪ化合物(按E.J.Corey等人.，J.Org.Chem.，56，442(1991)所述方法制備)處理，生成式ⅩⅫ化合物。式ⅩⅪ和ⅩⅫ如下 隨后，在溶劑如熱丙酮中用碘化物源如碘化鈉處理式ⅩⅫ化合物，接著在溶劑如吡啶中與甲硅烷基化劑如三乙基甲硅烷基氯反應(yīng)，生成L是碘的式Ⅲ化合物。
R2′是CH2O-Pro′的式Ⅲ化合物可以這樣制備從R2′是CO2R7的式Ⅲ化合物出發(fā)，在溶劑如四氫呋喃中用還原劑如硼氫化鋰還原，接著在堿如三乙胺的存在下，在溶劑如二氯甲烷中用甲硅烷基化劑如叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理。
從式ⅩⅩⅢ化合物
出發(fā)，在堿如吡啶的存在下，在溶劑如二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐或甲苯磺酰氯處理，可制得R6是氫且L是三氟甲磺酸基(triflate)或甲苯磺酸基的式Ⅲ化合物。
式Ⅲa化合物可按下述方法制備。
R2″是鹵素、OR7或羥基的式Ⅴ化合物可這樣制得在大約-20℃至20℃、優(yōu)選大約-20℃到0℃的溫度下，用硝化劑如發(fā)煙硝酸處理對鹵代苯基·烷基酮或?qū)ν檠趸交ね榛驅(qū)αu基苯基·烷基酮，生成式ⅩⅩⅣ化合物 式中R2″是羥基、OR7或鹵素;若R2″是羥基時，接著可選地在堿如碳酸鉀的存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺或丙酮中用芐基氯烷基化以生成式ⅩⅩⅤ化合物
R2″是氰基的式ⅩⅩⅣ化合物也可通過在1-甲基-2-吡咯烷酮中將R2″是鹵素的式ⅩⅩⅣ化合物與氰化亞銅共同加熱而形成。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可以將R2″是氰基的式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為R2″是CONH2或CO2R7的式ⅩⅩⅣ化合物。
隨后，1)在溶劑如甲醇中用氫氣在催化劑如氧化鉑的存在下將式ⅩⅩⅣ或ⅩⅩⅤ化合物還原;或者2)將其與氯化亞錫在溶劑如乙酸乙酯中共同加熱，接著在溶劑如吡啶中使反應(yīng)產(chǎn)物或市售3-氨基苯基·烷基酮與磺酰氯縮合，產(chǎn)生式ⅩⅩⅥ化合物 R2″是氰基、CONH2或CO2R7的式ⅩⅩⅥ化合物可以這樣制備從R2″是溴的式ⅩⅩⅥ化合物出發(fā)，按照V.Grushin，H.Alper，Organometallics，12，1890-1901(1993)所述方法，將其與Pd+2催化劑和一氧化碳在溶劑如甲苯/NaOH水溶液中共同加熱，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸，然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將該羧酸再轉(zhuǎn)變?yōu)镽2″是氰基、CONH2或CO2R7的式ⅩⅩⅥ化合物。R2″是CO2R7的式ⅩⅩⅥ化合物可按照A.Schoenberg，I.Bartoletti和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，3318-3326(1974)所述的方法由R2″是溴的式ⅩⅩⅥ化合物直接制備?；蛘?，可以這樣制備R2″是OR7的式ⅩⅩⅥ化合物從R2″是O-芐基的式ⅩⅩⅥ化合物出發(fā)，依次1)在溶劑如甲醇中用催化劑Pd氫解，2)在堿如吡啶的存在下，與三氟甲磺酸酐在溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯，3)按照U.Gerlach，T.Wollmann.Tetrahedron Letters，33，5499-5502(1992)所述的方法在含堿如三乙胺的醇溶劑中與Pd(OAc)2和1，2-二(二苯膦基)乙烷共同加熱。
在溶劑如含溴化銅的乙酸乙酯中加熱式ⅩⅩⅥ化合物，或者在四氫呋喃或二氯甲烷中與溴共同加熱都生成L′是溴的式Ⅴ化合物。
式Ⅴ化合物也可按照A.A.Larsen等人，J.Med.Chem.10，462(1967)或美國專利3574，741的方法制備。
R3是 的式Ⅶ化合物可從市場上購得，或者可通過將式ⅩⅩⅦ芳烴(可商購) 與式ⅩⅩⅧ酰氯
(可商購或者可按本領(lǐng)域已知的方法將可商購的化合物改性而獲得)在溶劑如含有Lewis酸如氯化鋁或溴化鋁的二硫化碳中偶聯(lián)直接制得。
或者，A是一個鍵或(CH2)n的式Ⅶ化合物可以這樣制備在溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用式ⅪⅩ有機金屬化合物處理式ⅩⅧ醛，產(chǎn)生式Ⅷ化合物，然后用氧化劑如鉻酸在溶劑如含水丙酮中處理之，產(chǎn)生A是一個鍵或(CH2)n的式Ⅶ化合物。
或者，A是一個鍵或(CH2)n的式Ⅶ化合物可通過在溶劑如四氫呋喃或乙醚中用式ⅩⅩa有機金屬化合物 (式中M″是鎂或鎘)處理式ⅩⅪⅩ酰氯 (式中R3是烷基、雜環(huán)或 )而直接獲得。
或者，可以按照M.Iyoda等人，Tet.Lett.，26，4777(1985)所述的方法將式ⅩⅪⅩ化合物在鈀催化劑的存在下偶聯(lián)到式ⅪⅩa化合物上，從而產(chǎn)生式Ⅶ化合物。式ⅪⅩa如下 式中M′″是溴或氯，A是(CH2)n，其中n是整數(shù)1。
式Ⅸ化合物是通過在溶劑如吡啶中將相應(yīng)的可商購的O-烷基化的羥胺與式Ⅶ酮縮合而獲得。
式Ⅺ化合物通過在氨乙醇中攪拌式ⅩⅧ化合物而獲得(T.B.Johnson和J.E.Livak，J.Amer.Chem.Soc.58，299，(1936)。
A是(CH2)n的式ⅩⅦ化合物可以這樣制備將羥胺與可商購的式ⅩⅩⅩ酮 (式中q是一個0-4的整數(shù))在溶劑如吡啶中縮合生成式ⅩⅩⅪ化合物
然后，按照W.G.Kofron等人，J.Org.Chem.，41，439(1976)的方法，在溶劑如四氫呋喃中先用2當量的強堿如正丁基鋰再用式ⅪⅩa化合物處理式ⅩⅩⅪ化合物，生成式ⅩⅩⅫ化合物 然后，在多磷酸中加熱式ⅩⅩⅫ化合物，生成式ⅩⅩⅩⅢ化合物 式中r是一個1-5的整數(shù)。然后，將其在無機酸水溶液如濃鹽酸或6M硫酸中加熱，得到式ⅩⅦ化合物。
A是一個鍵的式ⅩⅦ化合物可商購獲得，或者很容易地通過采用就ⅩⅩⅩ轉(zhuǎn)變?yōu)棰魉龅霓D(zhuǎn)化，由式ⅩⅩⅩⅣ化合物制備。式ⅩⅩⅩⅣ如下
大多數(shù)式ⅩⅧ醛是可商購的，然而，萬一買不到，如某些雜環(huán)醛的情況，則可將相應(yīng)的甲基取代的芳醛先用試劑如N-溴代琥珀酰胺溴化再堿解，接著用試劑如二氧化錳氧化而使其轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧娜?br> 式ⅩⅨ化合物可商購得到或者可容易地從商品前體制得。
式ⅩⅩⅢ化合物可以這樣制備從R2″不是羥基的式ⅩⅪⅤ化合物或從式ⅩⅩⅤ化合物出發(fā)，用還原劑如硼氫化鈉在溶劑如乙醇中進行還原，接著按照N.A.Barba和K.F.Keptanaru，Zhurnal Organicheskoi Khimii，14，1002(1978)所述的方法進行醇消除反應(yīng)以產(chǎn)生式ⅩⅩⅩⅤ化合物 或者，可以由可商購的4-羥基-3-硝基苯甲醛出發(fā)，先芐基化，然后再與適當?shù)耐榛兹~立德縮合而制得R2′是O-芐基的式ⅩⅩⅩⅤ化合物，隨后將硝基還原生成式ⅩⅩⅩⅥ化合物 然后，用磺酰氯在堿如吡啶的存在下處理式ⅩⅩⅩⅥ化合物，產(chǎn)生式ⅩⅩⅩⅦ化合物 或者，可以由式ⅩⅩⅥ化合物出發(fā)，通過上述的酮還原和消去反應(yīng)制得式ⅩⅩⅩⅦ化合物。按照K.B.Sharpless等人在J.Org.Chem.，57，2768(1992)中所述的方法將式ⅩⅩⅩⅦ化合物不對稱二羥基化，產(chǎn)生式ⅩⅩⅩⅧ化合物 式中R6是氫。進行伯醇保護例如通過戊?；?，接著進行仲醇保護例如三乙基甲硅烷基化，接著進行伯醇去保護例如通過用氫化鋰鋁還原而去戊?；a(chǎn)生式ⅩⅩⅢ化合物?！癙rotective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，1981)描述了多種進行醇保護和去保護的一般方法。
或者，用甲苯磺酰氯將式ⅩⅩⅩⅧ非芐基型醇選擇性甲苯磺?；?，接著進行芐基型醇保護例如采用三乙基甲硅烷基化，產(chǎn)生式Ⅲ化合物。
式Ⅲa化合物可以通過用甲苯磺酰氯將式ⅩⅩⅩⅧ非芐基型醇選擇性甲苯磺?；又脡A如六甲基硅疊氮化鋰(Lithium hexamethylsilazide)在溶劑如THF中處理而制得。
所有其它的式Ⅰ化合物均可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的上述方法的改進方法來制備。
在任一上述反應(yīng)中，有可能必須用保護基團來保護某些取代基，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是取代基定義如下并且芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的式Ⅰ化合物。
A是一個鍵，-(CH2)n-，其中n是1或-CH(B);
R3是氫，烷基或 ;
R5和R5′獨立地為氫、鹵素、低級烷基、烷氧基、-CON(R6)R6′或-CON(R6)OR6′。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些取代基定義如下并且芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的化合物A是一個鍵;
R1是低級烷基;
R3是 R4是氫或烷基;
R5和R8均為-CN、-CON(R6)R6′、-CON(R6)OR6′、羥基、烷氧基或-CH2Y，其中Y為-CN、烷氧基、-CON(R6)R6′、-CO2R7或-N(R6)SO2R1;或者R5，R5′，R8和R8′與相連的碳原子一起形成芳基或雜環(huán);或者是取代基如下定義并且?guī)в蠷3和R4取代基的立構(gòu)中心的構(gòu)型是(S)而芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的式Ⅰ化合物
A是一個鍵;
R1是低級烷基;
R3是氫或烷基;
R4是-CON(R9)R9′;
R5是-CN、-CON(R6)R6′、-CON(R6)OR6′、羥基或烷氧基;或者是取代基如下定義的式Ⅰ化合物A是-CH2;
R1是低級烷基;
R3是 R4是氫、烷基、-CN或-CON(R9)R9′;
R5是氫、鹵素或CF3;
R8是-CN、-CON(R6)R6′、-CON(R6)OR6′、羥基、低級烷基或烷氧基;或者R8和R8′與相連的碳原子一起形成芳基或雜環(huán);并且當R4是氫時，帶有R3和R4取代基的立構(gòu)中心的構(gòu)型為(R)，而芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型;
或者是取代基如下定義并且芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的式Ⅰ化合物A是-CH(B)，其中B是-CN或-CON(R9)R9′;
R1是低級烷基;
R3和R4是氫或烷基;
R5是-CN、-CON(R6)R6′、-CON(R6)OR6′、羥基或烷氧基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有那些與基團-CH(OH)-CH(R6)-NH-鍵合的R6取代基是氫或未取代的低級烷基的化合物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物對于β3腎上腺素能受體具有活性，因此可用來例如治療糖尿病、肥胖癥、胃腸疾病(例如腸炎病、應(yīng)激性腸綜合癥、非特異性腹瀉和消化性潰瘍)和弛緩不能。
從而，可以給予患有糖尿病、肥胖癥、腸蠕動過強癥或弛緩不能的哺乳動物(例如人)以含有一種(或多種)本發(fā)明化合物的組合物對其進行治療。
以每天每公斤體重約0.1-100mg、優(yōu)選約每天每公斤體重1-15mg為基準，日劑量以單劑或分為兩次或多次的形式都是適當?shù)?。該物質(zhì)優(yōu)選口服，但也可采用鼻內(nèi)、經(jīng)皮和腸道外途徑如皮下、肌肉、靜脈或腹膜內(nèi)途徑來使用。
也可將本發(fā)明化合物與β1/β2腎上腺素能阻斷劑如萘心安和萘羥心安或興奮劑如舒喘寧一起配制。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以組合物的形式來使用，制成片劑、膠囊劑或酏劑供口服，以滅菌溶液或混懸液的形式供腸道外或鼻內(nèi)給藥，或者是以經(jīng)皮外用膏藥的形式來使用。將約10-500mg的式Ⅰ化合物與生理學(xué)上可接受的溶媒、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等混合成單位劑量形式以滿足普遍接受的藥學(xué)實踐。這些組合物或制劑中活性物質(zhì)的量應(yīng)使得能獲得在上述范圍內(nèi)的適宜的劑量。
根據(jù)文獻所述，我們預(yù)期這些化合物也可用于其它病癥，例如抑郁癥和精神緊張的治療、眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)、與增加的蛋白質(zhì)碎裂有關(guān)的病癥如術(shù)后恢復(fù)期的治療、甘油三酯血癥(triglyceridemia)、血膽固醇過多癥、動脈粥硬化和心血管疾病的治療，并增加高密度脂蛋白水平。此外，我們預(yù)期這些化合物可以用作飼料添加劑，以使動物增肥或增加體重或增加無脂肪體，因此它們可用來降低動物的出生死亡率和增加產(chǎn)后存活率。
此外，根據(jù)文獻報導(dǎo)，式Ⅰ化合物可期望用來改善治療和預(yù)防胃潰瘍(K.Kuratani等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，559(1994))。式Ⅰ化合物還可期望用來調(diào)節(jié)核心溫度(core temperature)。
下列實施例和制備描述了實施和使用本發(fā)明的方法和過程，它們是說明性的而非限制性的。應(yīng)當理解，可能存在其它落在所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的實施方案。
實施例1N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺 A.α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙醇向50℃的2.0M氯化芐基鎂的THF溶液(9.0ml)中加入3，4-二甲氧基苯甲醛(3.0g，18.0mmol)的THF(10ml)溶液?；亓?0分鐘后，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc(3x)提取標題化合物。用鹽水(2x)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得淺黃色油，將其用二氧化硅柱層析純化，用20%EtOAc/已烷洗脫，得到4.2g(16.26mmol，收率90%)標題化合物，為淡黃色膠狀物，室溫下靜置后固化。
理論值實測值C74.0074.00H7.056.97HPLC純度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4;B＝90% MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4);保留時間＝24.2分鐘。
B.1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮室溫下，向α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙醇(2.6g，10.06mmol)的丙酮(25ml)溶液中加入Jones試劑(～7.0ml)。(Jones試劑是將CrO3(26.72g)溶于濃硫酸(23ml)接著用水稀釋至100ml制備的)。室溫下攪拌20分鐘后，加入異丙醇使過量的Jones試劑終止反應(yīng)，然后用EtOAc(50ml)稀釋。該溶液依次用1N HCl水溶液(2x)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)和鹽水(2x)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮得到淺黃色膠狀物。將其用二氧化硅柱層析純化，以20%EtOAc/已烷洗脫，得到2.3g(8.97mmol，收率89%)標題化合物，為黃色固體。
理論值實測值C74.3874.38H6.336.19HPLC純度94%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝25.3分鐘。
C.α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺將1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(1.5g，5.85mmol)和甲酸銨(3.0g，47.6mmol)的混合物在160℃下加熱5小時。用水(30ml)稀釋混合物，用EtOAc(3x)提取產(chǎn)物N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]甲酰胺。有機層用鹽水(2x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得1.75g棕色固體物質(zhì)。將此產(chǎn)物在MeOH(20ml)和濃HCl(10ml)中加熱至90℃，保溫1.5小時。冷卻至室溫后，用NaOH水溶液將pH調(diào)至10.5，用EtOAc(3x)提取該化合物。有機層用鹽水(3x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮得到膠狀物，然后將其溶于MeOH(5ml)中并冷卻至0℃。向此冷卻的溶液中滴加4.0M HCl在二氧六環(huán)(1.5ml)中的溶液。向此混合物中加入乙醚，標題化合物的HCl鹽沉淀出來。濾出沉淀，用乙醚洗滌，風(fēng)干得到1.33g白色結(jié)晶物(4.526mmol，收率77%)，為標題化合物的HCl鹽。
將1.06g(3.6mmol)上述HCl鹽溶于水(10ml)中并用EtOAc(30ml)稀釋。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)洗滌之。有機層再用鹽水(3x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮得900mg(3.497mmol，收率97%)游離胺(標題化合物)，為結(jié)晶性粉末。
理論值實測值C 74.6874.59H 7.447.35N 5.445.24HPLC純度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H3PO4);保留時間＝16.8分鐘。
D.N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽在0℃和氮氣氣氛下，向α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺(250mg，0.97mmol，1.73當量)的無水乙腈(10ml)溶液中加入α-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基乙酮(用A.A.Larsen等人，J.Med.Chem.，10，462-472(1967)報導(dǎo)方法經(jīng)改進(見實施例1的步驟F所述)而制得)(360mg，0.56mmol，純度62%)的乙腈(5ml)溶液。然后讓混合物溫?zé)嶂潦覝?～22℃)并攪拌45分鐘(可見到生成淺棕色沉淀物)。室溫下，向此混合物中加入NaBH4(110mg，2.9mmol，5.1當量)的無水乙醇(10ml)溶液。一小時后，用1.0N HCl終止過量NaBH4反應(yīng)并使pH至4.0，然后加入乙醇胺(0.28ml，4.5mmol，～8當量)。攪拌10分鐘后，混合物用EtOAc(30ml)稀釋。有機層用鹽水(3x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮得550mg黃色膠狀物，使其通過一個二氧化硅柱，用1∶1EtOAc/己烷(V/V)洗脫以除去非極性雜質(zhì)，然后用5%MeOH/二氯甲烷洗脫，得到350mg被未反應(yīng)的α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺污染的黃色膠狀物。用制備HPLC純化之，用60%溶劑B(溶液A＝10% MeOH，90%水，0.1%TFA;溶液B＝90% MeOH，10%水，0.1%TFA)洗脫以除去非極性雜質(zhì)，然后用90%溶劑B洗脫，得到240mg(0.347mmol，收率62%)標題化合物，為黃色晶狀粉末。標題化合物是非對映體的外消旋混合物。
按1.40mol H2O和1.50mol TFA計理論值實測值C54.3954.20
H5.255.25N3.623.91S4.154.15F11.0611.06HPLC純度95%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝21.7分鐘。
E.N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽在室溫和40磅/平方英寸的氫氣壓下，將N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽(220mg，0.38mmol)用10%Pd/C(120mg)和MeOH(25ml，AR級)在Parr裝置中氫化1小時。催化劑用硅藻土過濾并用MeOH洗滌。合并濾液和MeOH洗滌液，濃縮得178mg(0.37mmol，收率96%)標題化合物，為淺黃色晶狀粉末。標題化合物是非對映體的外消旋混合物。
1H NMR(270 MHz，CD3OD)＃33715-136-20，d2.80-3.00(m，1H)，2.93(s，3H，SO2CH3)，3.19-3.28(m，1H)，3.37-3.54(m，2H)，3.83(s，3H，OCH3)，3.86(d，3H，OCH3)，4.16-4.30(m，1H)，4.83-5.32(m，1H)，6.73-6.83(m，3H)，6.89-7.04(m，4H)，7.16-7.28(m，4H)，7.33(s，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)＃33715-136-20，d39.9，40.5，41.0，53.7，53.9，56.6，56.8，65.4，66.2，69.7，70.2，112.7，112.9，113.1，117.0，123.2，124.2，124.3，125.6，125.8，126.2，127.3，127.6，128.3，129.8，130.7，130.9，133.9，137.2，151.2，151.6，151.7，151.8.
按1.64mol H2O和1.50mol TFA計理論值實測值C 48.9448.94H 5.104.74N 4.084.05S 4.674.98F 12.4412.69HPLC純度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝6.1分鐘。
F.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基乙酮1.1-[4-羥基-3-硝基苯基]乙酮向3℃的機械攪拌的濃硫酸(700ml)中加入對羥基苯乙酮(66.0g，480mmol)，接著加入大約分為兩等分的硝酸鉀(48.3g，477mmol)，加入這兩等分硝酸鉀的時間間隔約為4分鐘。1.67小時后，再加3.76g硝酸鉀以保證反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物緩慢倒進8升碎冰/水中，用4升乙酸乙酯提取。將提取物真空濃縮至～1.25升的體積，加入500ml庚烷，繼續(xù)濃縮。一旦在50℃下形成稠的黃色懸浮液，便立即冷卻至～10℃并過濾。用～150ml庚烷洗滌收集的固體，于～40℃真空干燥，得81.8g標題化合物。
2.1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]乙酮向機械攪拌的1-[4-羥基-3-硝基苯基]乙酮(51g，282mmol)和碳酸鉀(17g，847mmol)的DMF(260ml)懸浮液中先后加入芐基溴(68ml，572mmol)和NaI(47g，313mmol)。于20℃攪拌過夜后，再加入10ml芐基溴并攪拌15分鐘。加入1.6升水以終止反應(yīng)。將所得懸浮液攪拌過夜然后過濾。用3×250ml＝750ml水洗滌收集的固體，于～55℃真空干燥，得75g粗產(chǎn)物，將其在～75℃下在1.3升甲苯中制漿，趁熱濾過5.0μm膜，真空濃縮至體積為～300ml。用250ml庚烷稀釋，將懸浮液從～60℃冷卻至環(huán)境溫度。過濾后，用庚烷洗滌收集的固體，在～55℃下真空干燥，得64g(84%)標題化合物。
3.1-[4-苯基甲氧基-3-氨基苯基]乙酮在～10℃下，用氬氣將機械攪拌的含1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]乙酮(76.5g，282mmol)的MeOH(3.8升)懸浮液脫氣40分鐘，然后加入PtO2(2.34g，10mmol)。在8-10℃下，使氫氣通過液面下的氣體入口鼓泡進入反應(yīng)混合物中。8小時后，在溫?zé)嶂痢?5℃的同時，用Ar將完成反應(yīng)的混合物脫氣，用三氯甲烷(250ml)稀釋并過濾。將濾液汽提，得70g粗產(chǎn)物，用異丙醇(450ml)于60℃研制10分鐘后，得57.4g(84%)標題化合物。
4.1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮向在氮氣氛下機械攪拌著的16℃的1-[4-苯基甲氧基-3-氨基苯基]乙酮(57.4g，238mmol)的吡啶(270ml)溶液中加入甲磺酰氯(18.6ml，240mmol)。39分鐘后，用1.8升水終止已完成的反應(yīng)，將所得懸浮液攪拌～2小時，然后過濾。用水(2×250ml＝500ml)洗滌收集的固體，部分風(fēng)干。將該固體溶于三氯甲烷(450ml)中，移去水相。攪拌下加入庚烷(475ml)。15分鐘后，將所得細分散懸浮液過濾，用已烷洗滌，于55℃真空干燥，得59g(78%)標題化合物5.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮向機械攪拌著的回流的裝有Ar鼓泡器的CuBr2(41.5g，186mmol)的EtOAc(500ml)懸浮液中加入～62℃的1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(25.5g，80mmol)的三氯甲烷(500ml)溶液?；亓?.5小時后。HPLC顯示出11.2相對面積%的未反應(yīng)原料，78.9相對面積%的所需產(chǎn)物和9.8相對面積%的二溴化的產(chǎn)物。冷卻至62℃后，用500ml三氯甲烷稀釋。將懸浮液趁熱過濾，將濾液濃縮至體積為～850ml，然后加入250ml庚烷。將該絮凝狀懸浮液冷卻至～10℃，過濾，用庚烷洗滌，風(fēng)干過夜，得23.1g(73%)純度為73%的標題化合物。
G.一種制備α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺，鹽酸鹽的方法1.1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮，0-苯基甲基肟將1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(2.3g，9mmol)和0-(苯基甲基)羥胺，鹽酸鹽(1.57g，9.8mmol)與吡啶(10ml)和無水EtOH(30ml)的混合物攪拌回流1.5小時。真空濃縮后，加入EtOAc(50ml)。有機層用鹽水(2x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色膠狀物，用二氧化硅柱層析純化，用20% EtOAc/己烷洗脫，得3.1g(8.57mmol，收率96%)黃色膠狀標題化合物，室溫靜置2小時后固化。
按0.42mol H2O計理論值實測值C 74.8574.49H 6.516.28N 3.804.16
HPLC純度69%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%，10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4;用30分鐘，保留時間＝33.6分鐘。
2.α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺，鹽酸鹽在室溫和氮氣氛下，向1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮，0-苯基甲基肟(1.4g，3.87mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入1.0M的BH3·THF絡(luò)合物溶液(11.0ml)。攪拌回流1.25小時后，用1.0N HCl水溶液終止反應(yīng)。用1.0N NaOH將pH調(diào)至10，用EtOAc(3×15ml)提取胺。有機層用鹽水(3x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮得膠狀殘余物，將其溶于最少量的MeOH中。將該溶液冷卻至0℃，滴加4.0M HCl的二氧六環(huán)溶液(1.5ml)。用無水乙醚稀釋所得溶液。濾出沉淀物，用乙醚洗滌，風(fēng)干得770mg(2.62mmol，收率68%)標題化合物，為白色晶狀粉末。
理論值實測值C 64.8365.28H 6.836.91N 4.734.28Cl 12.8012.97HPLC純度96%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝16.7分鐘。
實施例2N-[5-[2-[(1，2-二苯基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例1的步驟D和E所述的方法，從商購得的1，2-二苯基乙胺出發(fā)制得標題化合物，只是要作如下改動步驟D的制備HPLC純化時所用的溶劑為64%溶劑B，并且在步驟E之后，最終產(chǎn)物用48%溶劑B進行制備HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.80-3.00(m，1H)，2.93(s，3H，SO2CH3)，3.0-3.28(m，1H)，3.4-3.7(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，4.7-4.85(m，1H)，6.8-7.4(m，13H，芳香).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.5，40.664，41.0，53.586，65.383，66.02，69.50，69.969，116.59，118.57，124.282，124.37，125.2，125.4，126.07，128.09，129.56，129.67，130.13，130.33，130.74，133.512，136.599，154.511，162.327.
質(zhì)譜(M+H)427
按0.7mol H2O和0.2mol TFA計理論值實測值C 52.9752.97H 5.004.74N 4.864.74S 5.575.37F 11.8711.83HPLC純度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.8分鐘。
實施例3N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例1的步驟A-E所述的方法，將商購得的3，4-亞甲二氧基苯基甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動1)在步驟C中，胺化反應(yīng)時間為16小時。酸性水解反應(yīng)混合物在用水稀釋之后，用乙醚提取兩次，然后堿化。用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需胺;2)步驟D的制備HPLC純化使用65%溶劑B;3)在步驟E中，最終產(chǎn)物用制備HPLC純化，以47%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.80-3.00(m，1H)，2.93(s，3H，SO2CH3)，3.1-3.28(m，1H)，3.2-3.7(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，4.5-4.7(m，1H)，6.0(s，2H)，6.8-7.4(m，11H，芳香).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ41.77，42.80，43.01，55.58，67.7，68.02，72.6，72.9，105.17，110.99，111.68，118.81，126.34，126.34，126.42，127.46，130.20，130.32，131.7，132.51，135.68.
質(zhì)譜(M+H)471按0.8mol H2O和1.25mol TFA計理論值實測值C 50.7350.72H 4.634.48N 4.464.64S 5.114.86F 11.3511.27HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.5分鐘。
實施例4N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例1的步驟A-E所述的方法，將商購得的4-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動1)在步驟C中，胺化反應(yīng)時間為16小時。酸性水解反應(yīng)混合物在用水稀釋之后，用乙醚提取兩次，然后堿化。用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需胺;2)步驟D的制備HPLC純化使用65%溶劑B;3)在步驟E中，最終產(chǎn)物用制備HPLC純化，以47%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.80-3.00(m，1H)，2.93(s，3H，SO2CH3)，3.2-3.28(m，1H)，3.2-3.7(m，2H)，3.8(s，3H)，4.4-4.6(m，1H)，4.7-5.0(m，1H)，6.8-7.4(m，12H，芳香).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ38.03，39.8，52.5，55.3，63.25，65.2，66.2，67.4，114.3，115.8，121.4，124.5，124.9，125.1，126.3，126.2，127.11，128.4，129.8，132.8，135.1，148.2，161.4.
質(zhì)譜(M+H)457按0.75mol H2O和1.2mol TFA計理論值實測值C 52.2552.30H 5.105.04N 4.624.85S 5.285.54F 11.2711.48
HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.9分鐘。
實施例5N-[5-[2-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.2-溴-1-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮1.1-[3-氨基-4-羥基]苯基乙酮，鹽酸鹽向攪拌著的含有1-[4-羥基-3-硝基苯基]乙酮(16.5g，91mmol;按照實施例1的步驟F所述方法制得)的阮內(nèi)鎳(11g)在THF(170ml)中的懸浮液中通入氫氣鼓泡數(shù)小時直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)懸浮液濾過硅藻土，冷至0℃，加入濃HCl(8.3ml)酸化。濾集沉淀物，風(fēng)干得13.2g(77%)標題化合物。
2.1-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基乙酮向攪拌著的15℃的1-[3-氨基-4-羥基苯基]乙酮，鹽酸鹽(13.0g，69.5mmol)的吡啶(30ml)溶液中加入甲磺酰氯(8.0g，69.5mmol)，50分鐘加完。于20℃攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(250ml)中，濾集沉淀物。用水和異丙醇洗滌后，風(fēng)干得標題化合物(9.9g，62%)3.2-溴-1-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮向攪拌著的60℃的1-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(2.06g，8.7mmol)的二氧六環(huán)(35ml)溶液中迅速通入Br2(1.48g，9.2mmol)。1小時后，將溶液冷卻，濃縮，用水稀釋。過濾后，先用水將產(chǎn)物充分洗滌，然后用異丙醇(9ml)洗滌，風(fēng)干得標題化合物(2.43g，84%)1H NMR(270MHz，CDCl3含有少量DMSO-d6)δ2.99(s，3H，SO2CH3)，4.47(s，2H)，7.02(d，1H)，7.71(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.16(s，1H)，10.64(s，1H).
HPLCShimadzu YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;線性梯度洗脫0-100%B，用40分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝19.1分鐘。
B.N-[5-[2-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基苯基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例1的步驟A-C所述的方法將商購得的3-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)棣?(3-甲氧基苯基)苯乙胺，只是要作如下改動1)步驟A中的反應(yīng)時間為3小時;2)省去步驟B的柱層析，3)在步驟C中，酸性反應(yīng)混合物在用水稀釋之后，用EtOAc提取3次，然后堿化，用二氯甲烷提取5次并在濃縮后分離得所需胺。
向攪拌著的60℃的含α-(3-甲氧基苯基)苯乙胺(800mg，3.5mmol)的MeCN(1ml)溶液中加入2-溴-1-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(522mg，1.7mmol)。10分鐘后，將完成反應(yīng)的混合物冷卻至20℃，加入硼氫化鈉(665mg，17.5mmol)的乙醇(30ml)溶液。30分鐘后，用1N HCl水溶液終止反應(yīng)并使pH＝1，然后堿化，用二氯甲烷提取3次。用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠層析，以5%-10%的濃氨水/甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫劑。冷凍干燥后，標題化合物以TFA鹽(70mg)的形式被分離。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.7-3.6(m，7H)，3.8(s，3H，OCH3)，4.6-4.75(m，1H)，4.7-5.0(m，1H)，6.8-7.4(m，12H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ40.1，40.8，41.2，54.1，54.3，56.3，65.8，66.5，70.0，70.5，115.5，115.7，116.6，117.1，122.7，124.7，124.9，125.7，125.9，126.6，128.6，130.0，130.8，131.9，134.1，136.9，137.2，152.1，162.2.
質(zhì)譜(M+H)457按1.1mol TFA計理論值實測值C 54.0754.46H 5.045.11N 4.815.10F 10.7710.47S 5.515.66HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用25分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H PO);保留時間＝17分鐘。
實施例6N-[5-[2-[[1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺 按照實施例1的步驟A-C所述的方法將商購得的2，4-二甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)棣?(2，4-二甲氧基苯基)苯乙胺。按照實施例5的步驟B所述的方法由α-(2，4-二甲氧基苯基)苯乙胺制得標題化合物，只是在層析后以游離堿的形式分離出來。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.4-3.0(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.6-3.9(m，7H)，4.1-4.2(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.2-5.5(s(broad)，4H，NH，OH)，6.3-6.4(m，2H)，6.7-7.2(m，9H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ38.8，41.4，41.5，53.4，53.5，55.29，55.37，55.43，60.5，70.1，71.4，77.5，98.8，104.3，104.4，116.9，120.6，121.3，124.2，124.4，124.9，126.2，128.2，129.6，132.7，132.8，138.3，138.5，150.1，158.2，158.3，160.2，160.4.
質(zhì)譜(M+H)487
按0.89mol H2O計理論值實測值C 59.7559.64H 6.376.08N 5.575.68S 6.385.99HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用25分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18分鐘。
實施例7N-[5-[2-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例1的步驟A-C所述的方法將商購得的3，4-二氯苯甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)棣?(3，4-二氯苯基)苯乙胺，只是步驟C要作如下改動盡管胺化反應(yīng)不完全，但是在180℃下6天后應(yīng)予以終止。甲酰胺水解反應(yīng)的時間是4天。完畢后，用水稀釋，然后將酸性反應(yīng)混合物用EtOAc提取3次，隨后堿化，用二氯甲烷提取5次，濃縮后分離所需胺。
按照實施例5的步驟B所述的方法由α-(3，4-二氯苯基)苯乙胺制得標題化合物，不同的是要用過量的NaCNBH4在pH2條件下還原5天，用制備HPLC純化，以75%溶劑B洗脫。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.8-3.0(m，4H)，3.1-3.6(m，3H)，4.5-4.6(m，1H)，4.7-5.0(m，1H)，6.8-6.9(m，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.4(m，5H)，7.5-7.7(m，2H).
質(zhì)譜(M+H)495HPLC純度～82%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用60分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝40分鐘。
實施例8N-[5-[2-[[1-(4-甲磺?；交?-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺 A.α-(4-甲磺酰基苯基)苯乙醇按照實施例1的步驟A所述的方法，將商購得的4-甲硫基苯甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)棣?(4-甲硫基苯基)苯乙醇。
向在0℃下攪拌著的pH＝8的磷酸二氫鉀(5.0g，0.037mmol)和磷酸氫二鉀(42g，0.24mmol)的水(500ml)溶液中加入含α-(4-甲硫基苯基)苯乙醇(14.2g，58mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液。向此非均相混合物中加入間氯過苯甲酸(42g，182mmol，純度～75%)。20分鐘后反應(yīng)完全。濾出沉淀物，用二氯甲烷洗滌，合并濾液的有機層，依次用1M Na2S2O3水溶液(200ml)、1M碳酸氫鈉水溶液(100ml)和1M NaOH水溶液(200ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濃縮后，得17.4g(98%)標題化合物，為白色固體。
B.N-[5-[[1-(4-甲磺?；交?-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺按照實施例1的步驟B-D所述的方法，由α-(4-甲磺?；交?苯乙醇制得標題化合物，只是要作如下變動略去實施例1的步驟D的HPLC層析純化。通過用BBr3處理而使所得的N-[5-2-[[1-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)镹-[5-[2-[[1-(4-甲磺?；交?-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺。
向在氬氣氛下攪拌著的-78℃的含N-[5-[2-[[1-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(0.21g，0.34mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入1M BBr3/二氯甲烷溶液(0.9ml，0.9mmol)。將溶液攪拌20分鐘，溫?zé)嶂?℃，攪拌20分鐘。用水終止反應(yīng)后，將pH調(diào)至～9，在用硫酸鈉干燥之前用EtOAc將混合物提取5次。濃縮后，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用2-10%的10%濃氨水/MeOH的二氯甲烷溶液洗脫，得115mg(67%)標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.40-2.65(m，2H)，2.80-3.10(m，2H)，2.90(s，3H，SO2CH3)，3.10(s，3H SO2CH3)，3.98-4.05(m，1H)，4.50-4.65(m，1H)，6.75-7.30(m，8H)，7.45-7.55(m，2H)，7.80-7.90(m，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.5，44.4，45.2，45.3，55.5，56.0，65.1，65.9，72.7，73.4，116.3，124.3，125.5，125.6，125.7，127.5，127.6，128.4，129.4，129.5，129.7，130.3，130.4，135.8，139.1，140.7，150.9.
質(zhì)譜(M+H)505按0.78 mol H2O計理論值實測值C 55.5855.94H 5.745.84N 5.405.40S 12.3612.00HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用40分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.7分鐘。
實施例9N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基乙酮向攪拌著的三氯化鋁(7.0g，52mmol)的CS2(20ml)懸浮液中滴加含鄰二甲苯(5.0g，47mmol)和苯乙酰氯(7.29g，47mmol)的CS2(10ml)溶液，滴加速率應(yīng)使得冰浴可保持在20℃。兩小時后，將反應(yīng)混合物倒在200g冰和NaOH(58g)的混合物上，用EtOAc(75ml)提取兩次。合并EtOAc相，用水(50ml)洗滌兩次，用飽和碳酸鈉水溶液(50ml)洗滌兩次，再用鹽水(50ml)洗滌兩次。用硫酸鈉干燥并濃縮后，得到10.1g(96%)標題化合物，為黃色固體。
B.N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺按照實施例1的步驟C-E所述的方法，將1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基乙酮轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動1)改動步驟C使其包括硅膠層析，以2∶1已烷/EtOAc洗脫該甲酰胺，然后酸解;2)在步驟C中，在用水將酸解反應(yīng)混合物稀釋后，用乙醚提取兩次，然后堿化，再用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需的胺;3)在步驟D中，用1∶1已烷/EtOAc將產(chǎn)物從硅膠中洗脫出來;制備HPLC純化用75%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.23(s，6H，-CH3)，2.90(d，3H，-SO2CH3)，2.74-2.85(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，4.37-4.48(m，1H)，4.68 & 4.72(dd，1H)，6.82 & 6.87(2d，1H)，6.99-7.17(m，9H)，7.25 & 7.29(2d，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ19.6，19.8，39.6，40.2，40.6，53.4，53.7，65.2，65.9，69.5，70.0，116.6，124.3，124.4，125.2，125.4，126.1，127.0，128.1，129.6，130.4，130.6，130.8，131.5，132.1，132.5，133.6，136.9，139.0，139.6，151.6，151.7.
質(zhì)譜(M+H)455按1.73mol H2O和1.29mol TFA計理論值實測值C 52.3752.37H 5.544.90N 4.434.39S 5.075.39F 11.5811.57HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝24.0分鐘。
實施例10N-[5-[2-[[1-(3，4-二乙基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
采用實施例9的步驟A所述的方法，由鄰二乙基苯制得1-(3，4-二乙基苯基)-2-苯基乙酮。按照實施例1的步驟C-E所述的方法，將1-(3，4-二乙基苯基)-2-苯基乙酮轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動1)在步驟C中，胺化反應(yīng)時間為12小時，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，以2∶1已烷/EtOAc洗脫該甲酰胺，然后酸解;在用水將酸解反應(yīng)混合物稀釋后，用乙醚提取兩次，然后堿化，再用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需的胺和;2)在步驟D中，用1∶1已烷/EtOAc將產(chǎn)物從硅膠中洗脫出來;制備HPLC純化用98%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR(270 MHz，CD3OD)δ1.08-1.20(m，6H，-CH2CH3)，2.55-2.65(m，4H，-CH2CH3)，2.85(s，3H，-SO2CH3)，2.75-3.1(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，4.35-4.51(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.80-7.30(m，11H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ15.5，15.8，26.1，26.3，39.6，40.8，53.4，65.2，69.4，116.6，124.2，125.2，126.8，129.5，129.6，130.3，130.4，133.5，136.4，144.9，145.2，151.8.
質(zhì)譜(M+H)483按1.23mol H2O和1.07mol TFA計理論值實測值C 55.8455.83H 6.036.05N 4.474.19S 5.114.74F 9.739.72
HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝27.1分鐘。
實施例11N-[5-[2-[[1-苯基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 采用實施例9的步驟A所述的方法，由苯和3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(通過在亞硫酰氯中加熱商購得的羧酸隨后濃縮制得)制得1-苯基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮，只是要將該粗制酮在硅膠上層析，用70%已烷/EtOAc洗脫。按照實施例1的步驟C-E所述的方法，將1-苯基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動在步驟C中，在酸解之前使該甲酰胺經(jīng)硅膠層析(以EtOAc為洗脫劑)，從而避免了胺純化程序;在步驟D中省去了制備HPLC純化，但在步驟E之后，將得到的標題化合物用制備HPLC純化，用38%溶劑B洗脫。
1H NMR(270 MHz，CD3OD)δ2.80(m，1H)，2.88(s，1.2H，-SO2CH3)，2.90(s，1.8H，-SO2CH3)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(s，3H)，3.73(s，3H)，4.45(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.50(m，1H)，6.60(m，1H)，6.75(m，1H)，6.85(m，1H)，6.99(m，1H)，7.26-7.41(m，6H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ38.06，39.0，52.0，52.4，54.74，54.81，62.6，63.2，65.6，66.2，111.3，112.6，115.0，121.4，122.9，123.5，124.2，128.13，128.19，128.8，129.2，132.0，148.0，144.6.
質(zhì)譜(M+H)487按1.68mol H2O和1.8mol TFA計理論值實測值C 47.5747.57H 4.914.67N 3.883.89S 4.444.42F 14.2114.13HPLC純度96%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝16.6分鐘。
實施例12N-[5-[2-[[1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
采用實施例9的步驟A所述的方法，由苯和4-甲氧基苯基乙酰氯(通過在亞硫酰氯中加熱商購得的羧酸隨后濃縮制得)制得1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)乙酮。按照實施例1的步驟C-E所述的方法，將1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)乙酮轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動在步驟C中，酸解反應(yīng)混合物在用水稀釋之后，用乙醚提取兩次，然后堿化。用EtOAc提取3次，濃縮后將所需胺分離;2)省去步驟D的制備HPLC純化;和3)在步驟E中，最終產(chǎn)物用制備HPLC純化，以46%溶劑B洗脫。
1H NMR(270 MHz，CD3OD)δ2.80(m，1H)，2.88(s，1.5H，-SO2CH3)，2.90(s，1.5H，-SO2CH3)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，3.47(m，1H)，3.68(s，3H)，4.45(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.50(m，1H)，6.79(dd，4H)，6.85(m，1H)，6.99(m，1H)，7.26-7.41(m，6H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ37.95，38.06，38.38，52.08，52.27，54.05，64.0，64.7，68.0，68.5，113.4，115.0，122.8，122.9，123.7，123.9，124.5，124.56，126.9，126.94，128.1，128.8，129.2，129.9，132.0，133.6，133.9，150.11，150.16，158.6.
質(zhì)譜(M+H)456按0.9mol H2O和1.4mol TFA計理論值實測值C 50.9050.90H 4.974.77N 4.434.46S 5.075.34F 12.6212.29
HPLC純度93%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.3分鐘。
實施例13N-[5-[2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 采用實施例9的步驟A所述的方法，由茴香醚和4-甲氧基苯基乙酰氯(通過在亞硫酰氯中加熱商購得的羧酸隨后濃縮制得)制得1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮。在步驟A之后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，以3∶2已烷/EtOAc洗脫。按照實施例1的步驟C-E所述的方法，將1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動1)在步驟C中，酸性水解反應(yīng)混合物在用水稀釋之后用乙醚提取兩次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需胺;和2)步驟D的制備HPLC純化使用65%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR(270 MHz，CD3OD)δ2.80(m，1H)，2.88(s，1.6H，-SO2CH3)，2.90(s，1.4H，-SO2CH3)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，3.47(m，1H)，3.69(s，3H)，3.776(m，1.6H)，3.77(s，1.4H)，4.45(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.77(d，1H)，6.9(m，6H)，7.26-7.41(m，3H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ37.86，38.06，38.26，51.85，52.08，54.05，54.26，63.55，64.0，67.94，68.5，113.4，114.1，115.0，122.8，122.9，123.7，123.9，125.0，125.2，125.8，126.1，126.4，127.2，129.5，129.6，129.9，132.1，150.1，158.6，161.0.
質(zhì)譜(M+H)486按1.1mol H2O和1.2mol TFA計理論值實測值C 51.1651.17H 5.234.92N 4.364.22S 4.984.79F 10.6310.65HPLC純度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.8分鐘。
實施例14N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例1的步驟C-E所述的方法，將商購得的4，4′-二甲氧基二苯甲酮轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物，只是要作如下改動1)在步驟C中，酸性水解反應(yīng)混合物在用水稀釋之后用乙醚提取兩次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需胺;2)在步驟D中，用1∶4已烷/EtOAc將產(chǎn)物從硅膠上洗脫出來;省去制備HPLC純化;和3)步驟E的產(chǎn)物用制備HPLC純化，以45%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR(270 MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H，-SO2CH3)，3.01(d，J＝6.45Hz，2H)，3.80(d，6H，-OCH3)，5.5(s，1H)，6.85(d，J＝8.21Hz，1H)，7.00(m，5H)，7.30(d，1H)，7.43(m，4H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.6，54.1，55.9，66.2，69.6，115.7，115.8，116.6，124.3，125.3，126.1，128.7，129.1，130.2，130.5，133.7，151.7，161.7.
質(zhì)譜(M+H)473按1.87mol H2O和1.08mol TFA計理論值實測值C 49.9249.92H 5.264.73N 4.454.81S 5.095.22F 9.789.76
HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝20.6分鐘。
實施例15N-[5-[1-羥基-2-[[(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例9的步驟A的方法，由茴香醚和苯甲酰氯制得4-甲氧基二苯甲酮。按照實施例1的步驟C-E所述的方法，由4-甲氧基二苯甲酮制得標題化合物，只是要作如下改動1)在步驟C中，胺化時間為9小時，酸性水解反應(yīng)混合物在用水稀釋之后用乙醚提取兩次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離所需胺;2)在步驟D中，用1∶1已烷/EtOAc將產(chǎn)物從硅膠上洗脫出來;省去制備HPLC純化;和3)步驟E的產(chǎn)物用制備HPLC純化，以41%溶劑B為洗脫劑。
1H NMR (270 MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H，-SO2CH3)，3.02(d，2H)，3.80(d，3H，OCH3)，5.75(s，1H)，6.85(d，1H)，7.00(m，4H)，7.30(d，1H)，7.45(m，5H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.5，54.2，56.0，65.1，69.5，116.8，117.7，124.4，125.3，126.6，128.6，128.9，130.1，130.5，131.3，133.5，137.2，137.4，152.3，162.4.
質(zhì)譜(M+H)443按1.08mol H2O和1.15mol TFA計理論值實測值C 51.2351.24H 4.984.32N 4.725.18S 5.415.53F 11.0511.12HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝19.8分鐘。
實施例16α-[[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]苯乙酸乙酯，三氟乙酸鹽
該標題化合物用實施例1的步驟D和E中所述的方法由α-(氨基甲基)苯乙酸乙酯(制備方法見L.Fontanella等人，Chem.Ber.639，157(1961)中所述)來制備。在步驟D中，用于制備HPLC的洗脫劑是55%溶劑B。在步驟E中，該標題化合物用制備HPLC來純化，用50%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ1.173(t，1.5H)，1.179(t，1.5H)，2.90(s，3H)，3.1-3.345(m，3H)，3.80(m，1H)，4.2(m，3H)，4.93(m，1H)，6.90(d，1H)，7.13(m，1H)，7.38(m，5H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ12.7，38.08，54.0，54.1，61.5，67.8，115.1，122.9，124.0，124.6，127.5，127.6，128.1，128.9，131.9，134.9，135.0，150.2，171.4.
質(zhì)譜(M+H)422按0.3mol H2O和1.0mol TFA計理論值實測值C 48.7648.37H 5.134.92N 5.175.21S 5.925.84F 10.5210.94HPLC純度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝15.2和15.3分鐘。
實施例17
α-[[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯，三氟乙酸鹽 A.3，4-二甲氧基苯基氰基乙酸甲酯在氮氣條件下向KH(1.8g，45mmol)的THF(10ml)懸浮液中滴加3，4-二甲氧基苯基乙腈(5.3g，31mmol)(其制備方法見V.K.Mangla等人，Ind.J.Chem.，19，748(1980)所述)的碳酸二甲酯(20ml)溶液。于20℃反應(yīng)5小時后，通過加入冰終止反應(yīng)，用水稀釋，將pH調(diào)至～7，用乙酸乙酯提取4次。用硫酸鈉干燥后濃縮。將產(chǎn)物進行硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到7.5g(100%)標題化合物。
B.α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯將含有3，4-二甲氧基苯基氰基乙酸甲酯(1.2g，5.1mmol)、TFA(1ml)和50mg 10%Pd/C的甲醇溶液(100ml)在30磅/平方英寸的氫氣壓下在Parr搖動器上振搖20小時。將反應(yīng)混合物過濾，濃縮，溶于水中，并用乙醚提取2次。將pH調(diào)至～10，將混合物用乙酸乙酯提取3次。將乙酸乙酯部分用硫酸鈉干燥后濃縮，得到400mg(32%)標題化合物。
C.α-[[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯該標題化合物用實施例1的步驟D和E中所述的方法由α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯來制備，但有下列改動1)省去步驟D的制備HPLC純化;和2)在步驟E中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用26%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，3.1-3.35(m，3H)，3.7(s，3H)，3.75(m，1H)，3.811(s，3H)，3.813(s，3H)，4.1(m，1H)，4.90(m，1H)，6.86(m，4H)，7.13(d，1H)，7.38(s，1H).
13C NMR(67 MHz，CD3OD)δ38.07，51.07，53.8，53.81，54.97，55.0，67.8，111.2，111.9，115.1，120.1，120.2，122.9，124.0，127.2，149.9，150.1，151.2，172.
質(zhì)譜(M+H)468按0.7mol H2O和1.5mol TFA計理論值實測值C 44.2044.23H 4.784.76N 4.304.45S 4.925.10F 13.1112.79HPLC純度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝12.3分鐘。
實施例18α-[[[2-羥基-2[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-[[(三氟乙?；?氨基]甲基]苯乙酸乙酯向攪拌著的α-(氨基甲基)苯乙酸乙酯鹽酸鹽(1.2g，5.2mmol)(制備方法見實施例16所述)的乙酸乙酯(20ml)懸浮液中順序加入三氟乙酸酐(1.8g，9mmol)和Et3N(3ml)。1小時后，用水終止反應(yīng)，并用EtOAc提取2次。將EtOAc部分用pH4的NaH2PO4緩沖液、NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到1.4g(94%)標題化合物。
B.α-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯乙酰胺在氮氣氣氛下，向攪拌著的含HNMe2(180mg，4mmol)的4℃CH2Cl2溶液(5ml)中加入2M Al Me3的甲苯溶液(2ml，4mmol)。將反應(yīng)體系溫至20℃并攪拌5分鐘，然后加入含有α-[[(三氟乙酰基)氨基]甲基]苯乙酸乙酯(600mg，2.1mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)。2天后，用1N鹽酸水液終止反應(yīng)，并用EtOAc提取3次。將EtOAc部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮，將粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用4∶1己烷/EtOAc洗脫，得到380mg(63%)期望的三氟乙酰胺。將其在含有1NNaOH水溶液(3ml)的甲醇(2ml)中于60℃加熱5小時。將反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，用EtOAc提取4次，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標題化合物，為無色油狀物(280mg，74%)。
C.α-[[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-N，N-二甲基苯乙酰胺該標題化合物用實施例1的步驟D和E中所述的方法由α-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯乙酰胺來制備，但在步驟D和E中有下列改動省去步驟D的制備HPLC純化;在步驟E中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用27%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.844(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，2.90(s，1.5H)，2.96(s，1.5H)，2.98(s，1.5H)，3.1-3.345(m，3H)，3.63(m，1H)，4.4(m，1H)，4.93(m，1H)，6.90(d，1H)，7.13(d，1H)，7.29-7.45(m，6H).
13C NMR(67 MHz，CD3OD)δ34.7，35.9，38.08，45.6，45.7，50.7，50.8，54.0，54.1，67.76，67.79，115.1，122.6，124.0，124.6，127.5，127.6，128.0，129.2，131.9，134.9，150.6，171.4.
質(zhì)譜(M+H)421按0.88mol H2O和1.22mol TFA計理論值實測值C 46.7546.76H 5.245.08N 7.297.29S 5.565.47F 12.0612.08HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝13.1和13.2分鐘。
實施例19(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮，0-甲基肟將1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(7.3g，28.5mmol)(制備方法見實施例1的步驟B中所述)和O-甲基羥胺鹽酸鹽(3.1g，37.11mmol)在吡啶(20ml)和無水乙醇(100ml)中的混合物回流攪拌1.5小時。真空濃縮后，將在EtOAc(200ml)中的殘留物用鹽水洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到1∶6順/反異構(gòu)體混合物。將其在制備HPLC C18柱上分離，用86%溶劑B洗脫(溶劑A＝10% MeOH，90% H2O;溶劑B＝90% MeOH，10% H2O)，得到1.1g(3.85mmol，收率13.5%)順式肟，為黃色膠狀物，和6.34g(22.22mmol，收率78%)反式肟，為晶狀物質(zhì)。
質(zhì)譜(M+H)286;(M-H)-@284.
理論值實測值C 71.5671.31H 6.716.67N 4.914.79HPLC純度98.8%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝29.6分鐘。
B.(R)-α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺在氮氣氣氛下向L-(+)-去甲麻黃堿(7.95g，52.6mmol，2.5當量)的無水THF(75ml)冷(0℃)溶液中加入1.0M BH3-THF配合物溶液(105ml)。溫至20℃后攪拌15分鐘。加入反-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮，0-甲基肟(6.0g，21mmol)的THF(10ml)溶液，并將反應(yīng)混合物回流25分鐘。加入足夠的1.0N HCl水溶液將pH調(diào)至2.5后將反應(yīng)混合物濃縮至干。將殘留物溶于水中，用1.0N NaOH水溶液將pH調(diào)至10。將溶液用乙醚提取4次。有機層用鹽水洗滌3次，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到14g淡黃色膠狀物。將該殘留物溶于最少量的甲醇中，冷卻至0℃，用4.0M HCl的二氧六環(huán)溶液酸化至pH2。用乙醚稀釋后，濾集沉淀，將沉淀溶于水中，用乙醚洗滌4次，用NaOH水溶液將水相的pH調(diào)至11，用EtOAc提取3次。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮至干，得到5.4g淡黃色膠狀物。將該膠狀物用二氧化硅柱純化，用1∶1EtOAc/己烷洗脫，得到2.6g，將其用己烷重結(jié)晶，得到2.2g(8.54mmol，40.5%)標題化合物，ee 89.18%。
質(zhì)譜(M+H)258，(M-H)256.D＝-72.9°(c＝0.72，MeOH)理論值實測值C 74.3974.18H 7.807.48N 5.425.45
HPLC純度99.3%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝15.6分鐘。
C.(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺1.(R)-2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙醇在氮氣氣氛下向帶有磁力攪拌棒和裝有回流冷凝器和氣體擴散器的裝有甲苯的迪安-斯達克分子器的25ml圓底燒瓶中加入(R)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(1.13g，4.46mmol)和三甲基環(huán)硼氧烷(trimethylboroxine)(418μl，2.99mmol)的甲苯(11ml)液。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌約30分鐘。然后加熱至回流2.75小時。剛一冷卻，就將該溶液加至攪拌的～-13℃在氮氣下含2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基乙酮(14.25g，36mmol)按實施例1的步驟F所述制得的)的THF(185ml)溶液中。向其中用～5分鐘加入5.2ml 10.1M BH3-Me2S/THF(52mmol)，保持T≤-11.6℃。當反應(yīng)完全時，向溶液中鼓入HBr，直至pH約為1，隨后小心加入甲醇(50ml)的甲基叔丁基醚(100ml)溶液。將混合物用水(4×100ml＝400ml)洗滌(直至最后的洗滌的pH～4-5)，用EtOAc(50ml)稀釋，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，得到12.84g(90%)純度為86%的標題化合物粗品，ee 96.9%。
2.(R)-2-碘-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙醇將(R)-2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙醇(12.4g，31mmol)和NaI(52g，346mmol)的混合物在丙酮(190ml)中回流1.75小時。過濾后，將濾液濃縮至呈糊狀棕紅色固體，將其在二氯甲烷(150ml)/水(190ml)之間進行分配。有機相用150ml～23.5%W/W亞硫酸氫鈉水溶液和水(150ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標題化合物(12.72g，91%)。
3.(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺向攪拌著的含(R)-2-碘-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙醇(12.7g，28mmol)、咪唑(5.25g，77mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.30g，2.46mmol)的DMF(65ml)溶液中加入三乙基甲硅烷基氯(5.0ml，29.8mmol)。15分鐘后，將完成的反應(yīng)體系用EtOAc(200ml)和庚烷(70ml)稀釋。將有機相用1×100ml水、2×100ml硫酸銅飽和水溶液、1×100ml水、1×100ml飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將濾液真空濃縮，得到15.81g褐色固體，將其溶于～125ml二氯甲烷中，并用650ml庚烷稀釋。將混合物在40-42℃真空濃縮，直至出現(xiàn)固體(收集～105ml餾出液)，冷卻至～15℃，過濾。將濾集的固體用庚烷洗滌，并于45℃真空干燥，得到11.1g(70%)標題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-0.68(m，6H)，0.90(t，3H)，2.90(s，3H，SO2CH3)，3.32(m，2H)，4.72(t，1H)，5.10(s，2H)，6.82(bs，1H)，6.99(d，1H)，7.12(dd，2H)，7.32-7.48(m，5H)，7.52(d，1H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ4.7，6.7，15.1，38.9，71.0，74.1，111.9，118.4，122.8，126.1，127.8，128.6，128.7，135.5，136.5，148.0.
質(zhì)譜(M+NH4)579;(M-H)560
HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用40分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝45分鐘。
D.(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺將(R)-α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺(1.75g，6.8mmol)、(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(3.1g，5.52mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.8ml，27.55mmol)在THF(2ml)中的混合物在密封的燒瓶中于110℃加熱58小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc稀釋，并用鹽水洗滌3次。將有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到黃色膠狀物。將其用二氧化硅柱純化，用30%EtOAc/己烷洗脫，得到2.64g(3.82mmol，69%)標題化合物。
質(zhì)譜(M+H)691按1.92mol H2O計理論值實測值C 62.9062.79H 7.486.99N 3.863.97S 4.424.46
HPLC純度89%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用20分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝27.2分鐘。
E.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺在室溫下，向化合物(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氨基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(2.6g，3.76mmol)的THF(50ml)溶液中加入AcOH(0.9ml)，然后加入1.0M的TBAF的THF(9.4ml)溶液。于室溫攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，用EtOAc(100ml)稀釋，并依次用碳酸氫鈉飽和水溶液(2x)和鹽水(3x)洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮至呈淡黃色膠狀物。將其用二氧化硅柱純化，用1∶1EtOAc/己烷洗脫除去非極性雜質(zhì)，然后用5%MeOH/二氯甲烷洗脫，得到2.0g(3.46mmol，92%)標題化合物。
質(zhì)譜(M+H)577按0.91 mol H2O計理論值實測值C 64.8164.81H 6.436.41N 4.724.72S 5.415.37HPLC純度98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝21.3分鐘。
F.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽將(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(1.9g，3.29mmol)用10%Pd/C(300mg)和甲醇(20ml)在40磅/平方英寸氫壓下在Parr設(shè)備中于室溫氫化40分鐘。將催化劑用硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。將濾液和甲醇洗滌液合并并濃縮，得到1.7g白色泡沫狀物。將其用制備C18HPLC柱層析純化，用41%溶劑B(溶劑A＝10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶劑B＝90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)洗脫，得到1.82g(92%)標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.88-2.93(m，1H)，2.90(s，3H，SO2CH3)，3.03-3.12(m，1H)，3.24-3.51(m，2H)，3.56-3.68(dd，1H)，3.77(s，6H，OCH3)，4.39-4.45(dd，1H)，4.70-4.76(dd，1H)，6.83-6.91(m，3H)，6.98-7.04(m，4H)，7.12-7.19(m，4H)，7.30-7.31(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.2，53.6，56.3，56.5，65.9，70.0，112.8，112.9，116.6，122.9，124.3，125.5，126.1，127.4，128.1，129.6，130.5，133.6，137.0，150.9，151.5，151.6.
質(zhì)譜(M+H)487[α]D＝-32.77(c＝0.9，MeOH)按0.5 mol H2O和1.40 mol TFA計理論值實測值C 50.9650.79H 4.984.99N 4.284.32S 4.894.88F 12.1812.28
HPLC純度91%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.6分鐘。
實施例20(R)-N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 該標題化合物用實施例19的步驟D-F中所述的方法通過4，4′-二甲氧基二苯甲基胺(制備方法見實施例14所述)與(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺偶聯(lián)來制備。在步驟F中，用44%溶劑B作制備HPLC純化的洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.91(s，3H，-SO2CH3)，3.02(d，J＝6.45Hz，2H)，3.79(s，3H，-OCH3)，3.80(s，3H，-OCH3)，5.51(s，1H)，6.86(d，J＝8.21，1H)，6.99(m，5H)，7.31(d，J＝1.7，1H)，7.44(m，4H).13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.6，54.0，55.8，66.2，69.6，115.6，115.7，124.2，125.3，126.1，128.7，129.1，130.2，130.4，133.7，151.6，161.7.
質(zhì)譜(M+H)473按0.95mol H2O和1.25mol TFA計理論值實測值C 50.3550.35H 4.974.97N 4.434.43S 5.074.99F 11.2711.14HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝20.7分鐘。
實施例21(R)-N-[5-[2-[[二(4-氟苯基)甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 將商購的4，4′-二氟二苯酮用實施例1的步驟C中所述的方法轉(zhuǎn)化成4，4′-二氟二苯甲基胺，但有以下變動將該胺化反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠上用2∶1己烷/EtOAc層析，洗脫出該甲酰胺，然后進行酸水解。將酸性水解反應(yīng)產(chǎn)物用水稀釋后，用乙醚提取2次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離期望的胺。標題化合物用實施例19的步驟D-F中所述的方法通過4，4′-二氟二苯甲基胺與(R)-N-5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺偶聯(lián)來制備。在步驟F中，用43%溶劑B作制備HPLC純化的洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.91(s，3H，-SO2CH3)，3.06(m，2H)，5.69(s，1H)，6.88(d，J＝8.21Hz)，7.05 & 7.05(2d，1H)，7.24(m，4H)，7.29(d，1H)，7.47(m，4H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.7，54.4，65.6，69.7，116.7，117.2，117.3，117.5，117.6，124.4，125.4，126.1，131.1，131.2，131.4，131.5，132.8，133.1，133.6，151.7，162.7，166.3.
質(zhì)譜(M+H)448按0.2mol H2O和1.12mol TFA計理論值實測值C 50.2250.12H 4.093.78N 4.834.57S 5.536.08F 17.5617.12HPLC純度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝20.5分鐘。
實施例22(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，環(huán)氨基甲酸乙酯(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺通過按照實施例19的步驟D-E所述的α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺(按實施例1的步驟A-C中所示制得)與(R)-N-5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺縮合及后繼反應(yīng)來制備。
在20℃和氮氣氣氛下，向(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(420mg，0.728mmol)的無水THF(20ml)溶液中加Et3N(1.1ml)，然后加入1，1-碳酰二咪唑(1.6g，9.87mmol)。攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并依次用1N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到白色泡沫狀物。經(jīng)HPLC分析，這兩個非對映體的保留時間為28.4和28.9分鐘，分析條件如下分析HPLC Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4)。這兩個峰用78%溶劑B(溶劑A＝90% H2O/Me OH;溶劑B＝90% MeOH/H2O)在制備C18HPLC柱上分離，得到205mg(0.34mmol，47%)白色泡沫狀非對映體A(具R，R構(gòu)型)和185mg(0.31mmol，42%)非對映體B，為無色針晶(具R，S構(gòu)型，經(jīng)X射線分析鑒定)。
質(zhì)譜(M+H)603HPLC純度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝28.8分鐘。
B.(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺將(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，氨基甲酸乙酯(180mg，0.298mmol)在EtOH(10ml)和5.0N NaOH(4ml)中的溶液回流攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc(30ml)稀釋，然后用鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到135mg(78.5%)標題化合物。
質(zhì)譜(M+H)577HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝21.9分鐘。
C.(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺將(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(134mg，0.232mmol)在40磅/平方英寸氫壓下在Parr裝置中于室溫用10%Pd/C(90mg)和MeOH(15ml，AR級)氫化。將催化劑用硅藻土濾出并用MeOH洗滌。將濾液和甲醇洗滌液合并后濃縮，得到白色泡沫狀物。將其用制備C18HPLC層析純化，用43%溶劑B(溶劑A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA;溶劑B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA)洗脫，得到102mg(0.17mmol，73%)標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.88-2.98(m，1H)，3.04(s，3H，SO2CH3)，3.17-3.26(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，3.92(s，6H，OCH3)，4.58-4.68(dd，1H)，6.92-7.08(m，3H)，7.12-7.22(m，4H)，7.26-7.38(m，3H)，7.42(s，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.5，40.7，53.4，56.3，56.5，65.2，69.4，112.4，112.8，116.6，122.9，124.1，125.2，126.0，127.0，128.0，129.5，130.4，133.6，136.9，151.0，151.4，151.5.
質(zhì)譜(M+H)487[α]D＝+2.0°(c＝0.25，MeOH)按0.56mol H2O和1.30mol TFA計理論值實測值C 51.3451.41H 5.505.34N 4.434.36S 5.085.10F 11.4911.11
HPLC純度99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.3分鐘。
實施例23(蘇)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸鹽，非對映體A A.β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯將含有anishydramide(2.5g，8.4mmol)(T.B.Johnson等人，J.Amer，Chem.，Soc.，58，299(1936))和苯基丙二酸(4g，22mmol)的乙醇溶液(35ml)回流6小時。將反應(yīng)混合物濃縮后溶于含HCl氣體的甲醇中，并回流6小時。將該酸性溶液濃縮，用水(150ml)稀釋。用乙醚提取3次。濾集形成的固體。將乙醚部分用1N HCl水溶液洗滌1次，棄去。將合并的水層調(diào)至pH～10后，用EtOAc提取3次。將EtOAc部分用鹽水洗滌1次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到500mg油狀物。用YMC S3 C18柱進行分析HPLC，用MeOH梯度洗脫，顯示該固體為標題化合物的蘇赤非對映體的鹽酸鹽的95∶5混合物。該油狀物是游離的標題胺的蘇和赤式的55∶45混合物。將該混合物經(jīng)制備HPLC用YMCS10 C18柱在isocratic條件下用38%溶劑B(A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA)和B(B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA)洗脫，得到外消旋的(蘇)-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯(165mg，9%)和(赤)-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯(130mg7%)。
B.(蘇)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯將(蘇)-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸(140mg，0.6mmol)、(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(350mg，0.67mmol)和二異丙基乙胺(0.3ml)在THF(1.3ml)中的混合物在密封的管中于90℃加熱30小時。冷卻后，將產(chǎn)物用EtOAc/碳酸氫鈉水溶液提取。將EtOAc部分用硫酸鈉干燥后濃縮。將得到的油狀物在硅膠上用4∶1己烷/EtOAc層析純化，得到的標題化合物為120mg R，R，R和R，S，S非對映體的混合物。將該混合物用C18YMC S-5柱在isocratic條件下用77%溶劑B(A＝10% MeOH，90% H2O)和B(B＝90% MeOH，10% H2O)進行制備反相HPLC分離，得到50mg(蘇)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非對映體A和60mg(蘇)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非對映體B。
C.(蘇)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸鹽，非對映體A將(蘇)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非對映體A(50mg，0.08mmol)和0.2ml1M在含有4滴HOAc的0.75ml THF中的TBAF/THF的混合物于20℃攪拌7小時。真空除去溶劑后，將殘留物在含0.2ml TFA和20mg 10% Pd/C的甲醇(80ml)中在40磅/平方英寸H2下用Parr搖動器氫化45分鐘。過濾并濃縮后，將殘留物用YMC S10C18柱在isocratic條件下用58%溶劑B(A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA)進行制備HPLC純化，得到19mg標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.25(t，1H)，2.74(d，1H)，2.92(s，3H)，3.67(s，3H)，3.7(s，3H)，4.40(dd，2H)，4.43(m，1H)，6.80(dd，4H)，6.82(d，1H)，6.98(m，1H)，7.10-7.3(m，6H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ38.8，52.3，54.98，55.0，59.0，66.1，72.1，113.7，116.6，122.1，123.7，124.9，127.3，128.3，128.4，131.3，134.3，135.4，148.9，158.7，174.1.
質(zhì)譜(M+H)513[α]22D＝-56°(c＝0.3，MeOH)HPLC純度88%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10%MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.7分鐘。
實施例24(蘇)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸鹽，非對映體B 用實施例23的步驟C中所述的方法，由60mg非對映體B(蘇)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯(制備方法見實施例23的步驟B中所述)來制備標題化合物。唯一的差別是在進行制備HPLC純化時用58%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.4-2.75(m，2H)，2.91(s，3H)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，4.40(dd，2H)，4.64(m，1H)，6.79(d，1H)，6.82(dd，4H)，6.92(m，1H)，7.10-7.3(m，6H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ38.7，52.3，53.2，55.0，59.1，63.7，70.0，113.7，116.6，122.0，123.7，124.9，127.3，128.3，128.4，130.9，134.3，135.5，148.8，158.7，174.0.
質(zhì)譜(M-H)513[α]22D＝+11°(c＝0.4，MeOH)
HPLC純度88%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.6分鐘。
實施例25(赤)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸鹽，非對映體A A.(赤)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯該標題化合物由外消旋(赤)-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯(130mg)(制備方法見實施例23的步驟A中所述)來制備。將(赤)-β-氨基-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸(130mg，0.6mmol)、(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(310mg，0.67mmol)和二異丙基乙胺(0.3ml)在THF(1.3ml)中的混合物在密封的管中于90℃加熱88小時。采用與實施例23的步驟B中所述方法的相同的分離和純化操作，得到50mg(赤)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非對映體A和60mg(赤)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非對映體B。
B.(赤)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸鹽，非對映體A將(赤)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯非對映體A用與實施例23的步驟C中所述的相同的方法轉(zhuǎn)化成25mg標題化合物，但在進行制備HPLC純化時使用51%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.35(t，1H)，2.5(d，1H)，2.79(s，3H)，3.41(s，3H)，3.78(s，3H)，4.04(dd，2H)，4.12(m，1H)，6.77(dd，2H)，6.98(s，1H)，7.06(dd，4H)，7.30-7.45(m，5H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ38.8，51.8，54.7，55.1，59.1，64.9，71.5，113.9，116.4，121.6，123.7，124.6，128.1，128.6，128.9，132.1，134.4，135.5，148.5，159.1，172.1.
質(zhì)譜(M-H)513[α]22D＝+41°(c＝0.3，MeOH)HPLC純度90%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.6分鐘。
實施例26(赤)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，三氟乙酸鹽，非對映體B 該標題化合物(32mg)用實施例23的步驟C中所述的制備方法由60mg非對映體B(赤)-β-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯(制備方法見實施例25的步驟A中所述)制得。唯一的差別是，在進行制備HPLC純化時使用51%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.6-2.85(m，2H)，2.86(s，3H)，3.45(s，3H)，3.831(s，3H)，4.54(m，1H)，4.82(m，1H)，5.0(m，1H)，6.84(m，2H)，7.18(m，1H)，7.28(dd，4H)，7.42-7.65(m，5H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ38.7，51.9，53.3，55.1，59.1，63.2，70.4，113.9，116.4，121.6，123.7，124.5，128.1，128.6，128.9，131.7，134.0，135.5，148.5，159.1，172.2.
質(zhì)譜(M-H)513[α]22D＝-48°(c＝0.6，MeOH)HPLC純度84%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.5分鐘。
實施例27N-[3-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.2-溴-1-[3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮將商購得的3-氨基苯乙酮用實施例1F部分的步驟4中所述的制備2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基乙酮的方法轉(zhuǎn)化成1-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮。
向60℃攪拌的1-[3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(22.5g，105mmol)的二氧六環(huán)(300ml)溶液中加Br2(17.5g，110mmol)。1小時后，將溶液冷卻至20℃，濃縮，用350ml水稀釋。濾出生成的固體，用EtOH重結(jié)晶，得到19.6g(59%)標題化合物。
B.N-[3-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺標題化合物用實施例1的步驟D中所述的方法通過α-(3，4-二甲氧基苯基]苯乙胺(按實施例1的步驟C中所述制得)與2-溴-1-[3-(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮偶聯(lián)來制備。將該標題化合物進行硅膠色譜分離后，用制備HPLC純化，用49%溶劑B由YMC S10 C18柱中洗脫出期望的物質(zhì)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.74-3.17(m，3H)，2.9(s，3H)，3.52(m，1H)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)，4.46(m，1H)，4.82(m，1H)，6.86(m，2H)，7.0-7.4(m，10H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ37.7，38.7，39.3，51.9，52.1，54.8，55.0，63.8，64.2，68.7，110.8，111.1，111.3，117.1，117.2，119.6，119.62，121.3，121.5，125.5，125.8，126.5，128.0，128.9，129.3，135.4，135.5，138.4，142.5，149.4，149.
質(zhì)譜(M+H)471按1.0mol H2O和1.3mol TFA計理論值實測值C 52.0651.96H 5.275.11N 4.404.31S 5.034.92F 11.6311.72HPLC純度93%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H PO);保留時間＝18.0和18.1分鐘。
實施例28(R)-N-[3-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺 A.(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺按照實施例19C部分的步驟1-3中所述的制備(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺的方法將2-溴-1-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(制備方法見實施例27中所述)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.49-0.62(m，6H)，0.88(t，3H)，3.00(s，3H，SO2CH3)，3.32(d，2H)，4.73(t，1H)，7.10-7.35(m，5H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ4.7，6.7，14.8，39.2，74.2，118.1，120.1，122.9，129.6，136.8，144.8.
質(zhì)譜(M+H)454HPLCShimadzu，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用40分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝42.5分鐘。
B.(R)-N-[3-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺通過4，4′-二甲氧基二苯甲基胺(按實施例14中所述制備)與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺偶聯(lián)制備標題化合物。4，4＇-二甲氧基二苯甲基胺與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺縮合及隨后的去保護采用實施例19的步驟D和E中所述的同樣方法。在步驟E中，硅膠柱層析的洗脫劑是5%(10%濃NH4OH水液/MeOH)的二氯甲烷溶液。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.6-2.9(m，2H)，2.9(s，3H，SO2CH3)，3.8(s，6H，OCH3)，4.6-4.7(m，1H)，4.8(s，1H)，6.8-6.9(m，4H)，7.0-7.3(m，8H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ39.3，55.1，65.6，71.8，113.9，117.9，119.4，122.7，128.2，129.6，135.6，136.9，144.9，158.6.
按0.7mol H2O計理論值實測值C 61.7061.90H 5.916.15N 6.005.80S 6.866.77HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用25分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17分鐘。
(M+H)+@457實施例29(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺 標題化合物通過(R)α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺(按實施例19的步驟B中所述制得)與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺(按實施例28的步驟A中所述制備)偶聯(lián)來制備?？s合和去保護采用實施例19的步驟D和E中所述的同樣方法。將標題化合物用硅膠柱層析純化，用2-6%(10%濃NH4OH水溶液/MeOH)的二氯甲烷溶液作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.51(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.90(s，3H，SO2CH3)，2.80-3.00(m，2H)，3.70-4.20(m，3H)，3.80(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.45(m，1H)，6.70-6.82(m，3H)，6.90-7.30(m，10H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ39.2，44.8，55.0，55.8，55.8，64.8，71.8，110.0，111.0，117.9，119.3，122.5，126.3，128.3，129.2，129.5，135.5，137.0，138.4，144.4，148.1，148.9.
質(zhì)譜(M+H)471按0.63mol H2O計理論值實測值C 62.3162.56H 6.546.51N 5.815.56S 6.656.62HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用40分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝22.6分鐘。
實施例30ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯，三氟乙酸鹽 A.六氫-7-(苯基甲基)-2H-氮雜 -2-酮將多磷酸(150g)和2-(苯基甲基)環(huán)己酮肟(9g，45mmol)(按W.G.Kofron等人，J.Org.Chem.，41，439(1976)所述的方法制得)的混合物在手動攪拌下加熱至120℃20分鐘，然后在130℃加熱10分鐘。將該熱溶液倒在1000g冰上，用固體NaOH將pH調(diào)至4，用EtOAc提取3次。用鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠進行層析。用1∶1 EtOAc/己烷洗脫，得到兩個內(nèi)酰胺異構(gòu)體的1∶1混合物。將混合物用C18反相YMC S15柱進行制備HPLC分離，用68%溶劑B作洗脫劑，得到2.3g(26%)標題化合物和1.8g六氫-3-(苯基甲基)-2H-氮雜 -2-酮異構(gòu)體。
B.6-氨基-7-苯庚酸甲酯將六氫-7-(苯基甲基)-2H-氮雜 -2-酮(1.3g，6.4mmol)在甲醇(15ml)和濃HCl水溶液(15ml)中的溶液于75℃加熱36小時。冷卻并濃縮后，將殘留物溶于MeOH(50ml)中，短時鼓泡通入HCl氣體，并將溶液回流1小時。冷卻并濃縮后，加入EtOAc和碳酸鈉水溶液，用EtOAc提取3次。用鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.4g(95%)標題化合物。
C.ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯，三氟乙酸鹽按實施例1的步驟D和E中所述的方法將6-氨基-7-苯庚酸甲酯轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)在步驟E中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用46%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.73(m，6H)，2.28(t，2H)，2.90(m，1H)，2.93(s，3H，SO2CH3)，3.06-3.26(m，3H)，3.56(m，1H)，3.63(s，3H，OCH3)，4.84(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.25-7.42(m，6H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ23.77，23.97，24.0，28.8，29.8，32.6，36.3，36.5，38.1，50.5，50.7，50.8，59.17，59.2，68.1，68.3，115.1，123.0，124.0，124.5，126.9，127.0，128.55，128.6，128.9，132.0，132.1，135.9，150.2，174.1.
質(zhì)譜(M+H)465按0.63mol H2O和1.0mol TFA計理論值實測值C 48.9949.22H 6.085.45N 4.974.74S 6.656.62F 10.1111.22HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.0分鐘。
實施例31ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸 將在實施例30中制得的ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯在20℃氮氣氣氛下在含0.1N NaOH的2∶1 MeCN/H2O中攪拌1小時。用HCl水溶液酸化并濃縮后，將產(chǎn)物用CHP-20樹脂進行色譜純化，用10% MeCN/H2O洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.4(m，2H)，1.6(m，4H)，2.18(t，2H)，2.90(m，1H)，2.93(s，3H，SO2CH3)，2.95-3.1(m，3H)，3.3(m，1H)，4.76(m，1H)，6.87(m，1H)，7.04(m，1H)，7.2-7.38(m，6H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ23.77，23.97，24.0，28.8，29.8，32.6，36.3，36.5，38.1，50.5，50.7，50.8，59.17，59.2，68.1，68.3，115.1，123.0，124.0，124.5，126.9，127.0，128.55，128.6，128.9，132.0，132.1，135.9，150.2，174.1.
質(zhì)譜(M+H)451按0.53mol H2O計理論值實測值C 57.4257.37H 6.806.68N 6.096.14S 6.976.96HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝16.0分鐘。
實施例32N-[5-[1-羥基-2-[[6-羥基-1-(苯基甲基)己基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.6-氨基-7-苯庚醇向攪拌著的含有實施例30B部分中所述的6-氨基-7-苯庚酸甲酯(450mg，1.95mmol)的THF(15ml)中加入1M LiAlH4的THF溶液(5ml，5mmol)。于20℃反應(yīng)6小時后，通過滴加飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc提取4次，用硫酸鈉干燥。將濃縮后得到的殘留物用硅膠純化，用5%MeOH、1%濃NH4OH、94%二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(250mg，60%)。
B.N-[5-[1-羥基-2-[[6-羥基-1-(苯基甲基)己基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺按實施例1的步驟D和E中所述的方法將6-氨基-7-苯庚醇轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)在步驟E中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用38%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.3-1.8(m，8H)，2.90(m，1H)，2.92(s，3H，SO2CH3)，3.06-3.26(m，3H)，3.50(m，3H)，4.88(m，1H)，6.91(m，1H)，7.1(m，1H)，7.25-7.42(m，6H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ24.2，24.3，24.5，24.8，25.1，27.3，29.3，30.2，31.6，36.4，36.6，38.1，50.8，50.9，59.26，59.3，59.4，61.1，67.7，68.1，68.3，115.1，122.9，124.0，124.5，126.9，126.93，128.5，128.6，128.9，132.0，132.1，135.9，136.0，150.2.
質(zhì)譜(M+H)437
按0.43mol H2O和1.3mol TFA計理論值實測值C 49.8649.87H 5.815.58N 4.734.42S 5.414.97F 12.512.92HPLC純度95%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝16.0分鐘。
實施例33ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-N，N-二甲基苯庚酰胺，三氟乙酸鹽 A.6-氨基-N，N-二甲基-7-苯庚酰胺按實施例18的步驟A和B中所述的方法將6-氨基-7-苯庚酸甲酯轉(zhuǎn)化成6-氨基-N，N-二甲基-7-苯庚酰胺，但有以下變動1)將步驟A的產(chǎn)物在硅膠上用1∶1己烷/EtOAc進行色譜純化;和2)將步驟B的中間雙酰胺對應(yīng)物用EtOAc作洗脫劑進行色譜純化。
B.ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-N，N-二甲基苯庚酰胺按實施例1的步驟D和E中所述的方法將6-氨基-N，N-二甲基-7-苯庚酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)在步驟E中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用37%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.73(m，6H)，2.32(t，2H)，2.90(s，3H)，2.92(s，3H)，2.95(m，1H)，2.99(s，3H)，3.06-3.26(m，3H)，3.55(m，1H)，4.86(m，1H)，6.88(t，1H)，7.08(m，1H)，7.26-7.42(m，6H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ23.9，24.0，24.1，28.9，29.8，31.8，34.3，36.3，36.4，36.6，38.1，50.7，50.9，50.8，59.1，68.1，68.3，115.1，122.9，124.0，124.5，126.9，128.5，128.6，128.8，128.9，129.1，132.0，132.1，135.9，136.0，150.1，173.7.
質(zhì)譜(M+H)478按0.59mol H2O和2.0mol TFA計理論值實測值C 46.9546.95H 5.375.39N 5.876.08F 15.9116.25HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝16.1分鐘。
實施例34
ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-N-甲基苯庚酰胺，三氟乙酸鹽 A.6-氨基-N-甲基-7-苯庚酰胺按實施例18的步驟A和B中所述的方法將6-氨基-7-苯庚酸甲酯轉(zhuǎn)化成6-氨基-N-甲基-7-苯庚酰胺，但用H2NMe取代步驟B中的HNMe2。
B.ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-N-甲基苯庚酰胺，按實施例1的步驟D和E中所述的方法將6-氨基-N-甲基-7-苯庚酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)在步驟E中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用37%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.73(m，6H)，2.15(t，2H)，2.68(s，3H)，2.93(s，3H)，2.94(m，1H)，3.06-3.26(m，3H)，3.53(m，1H)，4.84(m，1H)，6.91(t，1H)，7.08(m，1H)，7.26-7.42(m，6H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ25.6，25.7，26.4，26.5，30.7，31.7，37.1，38.7，38.8，40.2，52.2，52.3，61.0，70.4，70.5，117.0，125.0，126.0，126.5，128.5，130.0，130.2，130.3，134.0，137.5，152.4，176.6.
質(zhì)譜(M+H)464
按1.0mol H2O和1.5mol TFA計理論值實測值C 47.8547.83H 5.645.45N 6.446.36S 4.914.57F 13.1013.10HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝15和15.7分鐘。
實施例35ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-3，4-二甲氧基苯庚酸甲酯，三氟乙酸鹽 A.6-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯)庚酸甲酯按W.G.Kofron等人，J.Org.Chem.，41，439(1976)所述的方法，由商購得的環(huán)己酮肟和3，4-二甲氧基苯基甲基氯(通過用亞硫酰氯處理工業(yè)用3，4-二甲氧基苯基甲醇新鮮制得)來制備2-(3，4-二甲氧基苯基甲基)環(huán)己酮肟。將2-(3，4-二甲氧基苯基甲基)環(huán)己酮肟按實施例30的步驟A和B中所述的方法轉(zhuǎn)化成6-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯)庚酸甲酯。
B.ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-3，4-二甲氧基苯庚酸甲酯按實施例1的步驟D和E中所述的方法將6-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯)庚酸甲酯轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動步驟D的制備HPLC純化使用56%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.73(m，6H)，2.31(t，2H)，2.92(s，3H)，2.99(m，3H)，3.15(m，1H)，3.63(m，1H)，3.63(s，3H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，4.83(m，1H)，6.88(m，4H)，7.1(m，1H)，7.35(m，1H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)δ23.9，24.0，24.1，30.0，32.7，36.3，38.1，50.6，50.7，50.9，55.0，59.3，68.3，68.4，111.7，111.8，112.5，115.1，121.3，122.9，123.98，124.0，124.7，128.3，128.4，131.8，148.0，149.2，150.2，174.1.
質(zhì)譜(M+H)524按2.65mol H2O和1.5mol TFA計理論值實測值C 45.3045.30H 5.675.36N 3.773.84S 4.323.81F 11.5211.89HPLC純度92%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.6分鐘。
實施例36N-[2-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-[[2-苯基-1-(4-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-吡啶基苯乙胺將商購得的4-吡啶甲醛用實施例1的步驟A-C中所述的方法轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)省去步驟B的色譜純化;2)在步驟C中，將中間甲酰胺以硅膠色譜純化，用5% MeOH/EtOAc作洗脫劑;和3)用水稀釋后，將酸水解反應(yīng)混合物用乙醚提取2次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離得到標題化合物。
B.N-[2-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-[[2-苯基-1-(4-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺按實施例19的步驟D-F中所述的方法將α-吡啶基苯乙胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)省去步驟D的色譜純化，和2)在步驟F中，終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用15%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90 & 2.92(2s，3H，-SO2CH3)，3.00-3.06(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，6.85 & 6.89(2d，1H)，7.00-7.23(m，6H)，7.30-7.35(m，1H)，7.60(1，H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.0，40.5，54.6，64.6，65.0，70.1，70.4，117.0，124.8，125.7，125.9，126.6，128.9，130.2，130.8，133.7，133.8，136.0，136.1，149.9，152.1.
質(zhì)譜(M+H)427HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝8.2和8.7分鐘。
實施例37α-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體A A.α-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體A按實施例19的步驟D中所述的方法將α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺(按Y.B.Lee等人，Tet.Lett.，31，1169(1990))中所述的方法制得)轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動在步驟D中，硅膠色譜后，用制備TLC以5%異丙醇/氯仿分離該非對映體混合物，得到標題化合物的兩個非對映異構(gòu)體A和B。
B.α-[[(R)-2-(羥基)-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體A按實施例19的步驟E和F中所述的方法將α-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體A轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有下列變動1)步驟E的產(chǎn)物用制備TLC以1∶9∶90濃NH3/MeOH/CH2Cl2的混合物純化;2)在步驟F中，氫解在1個大氣壓H2下進行10分鐘;和3)產(chǎn)物用制備TLC以1∶9∶90濃NH3/MeOH/CH2Cl2的混合物純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.34-7.28(m，3H)，7.05(dd，J＝2.34，8.21Hz，1H)，6.90-6.83(m，3H)，4.65(m，1H)，4.16(s，1H)，3.77(s，3H)，2.91(s，3H)，2.77-2.66(m，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ178.01，161.05，151.03，135.88，132.45，129.77，125.77，125.71，124.50，116.36，115.03，73.39，67.00，56.20，55.71，39.50.
質(zhì)譜(M+H)410按2.9 mol H2O計理論值實測值C 46.8347.19H 6.294.81N 9.108.74HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2%H3PO4);保留時間＝9.9分鐘。
實施例38α-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體B 用實施例37的步驟B中的方法將實施例37的步驟A的α-[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體B轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.32-7.29(m，3H)，7.02(dd，J＝1.76，8.21Hz，1H)，6.89-6.82(m，3H)，4.68(m，1H)，4.16(s，1H)，3.77(s，3H)，2.91(s，3H)，2.74-2.64(m，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ178.08，161.06，151.10，135.95，132.41，129.82，125.81，125.58，124.49，116.45，115.07，73.37，67.12，56.15，55.78，39.51.
質(zhì)譜(M+H)410按1.54 mol H2O計理論值實測值C 49.4649.54H 6.014.43N 9.619.53
HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝9.6分鐘。
實施例39(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-α-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯乙酰胺 A.α-氨基-二-(4-甲氧基苯基)乙酰胺通過向α-氯-二-(4-甲氧基苯基)乙酰氯(2.2g，6.8mmol)[按美國專利第3006917號所述由α-羥基-二-(4-甲氧基苯基)乙酸(制備方法見T.Ohwada等人，J.Amer.Chem.Soc.，110，1862(1988))制得]的無水二氧六環(huán)(30ml)溶液中鼓泡通入NH33小時，轉(zhuǎn)化成標題化合物。濾出氯化銨并濃縮后，將殘留物用EtOAc重結(jié)晶2次，然后用硅膠色譜純化，以EtOAc→5%MeOH/EtOH洗脫，得到標題化合物(468mg，24%)。
B.(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-α-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯乙酰胺按實施例19的步驟D-F中所述的方法將α-氨基-二-(4-甲氧基苯基)乙酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有下列改動1)步驟D后，第一硅膠柱的色譜溶劑是3% MeOH/二氯甲烷，對第二硅膠柱是1∶1EtOAc/己烷;2)步驟E后，將產(chǎn)物用2% MeOH/二氯甲烷由硅膠上洗脫;3)在步驟F中，氫解在1個大氣壓H2下進行10分鐘;以及4)標題化合物用制備TLC以10%MeOH/二氯甲烷純化。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.31(m，2H)，2.90(s，3H)，3.77(s，6H)，4.57(m，1H)，6.80-7.40(m，11H，芳香).
13CNMR(CD3OD)δ39.57，53.13，55.75，72.80，74.06，114.19，116.35，124.83，125.64，131.14，135.88，136.00，136.25，150.90，160.21，178.76.
MS(M+H)516按0.76 mol H2O計理論值實測值C 56.7456.94H 5.815.68N 7.947.74HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝15.4分鐘。
實施例40
4-[[[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯 A.5-溴乙?；?2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯標題化合物通過將5-乙?；?2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯溴化來制備。所述的苯甲酸甲酯化合物按照實施例1的步驟F的部分4中所述的方法，通過1-[4-苯基甲氧基-3-氨基]苯基乙酮(見實施例1的步驟F的部分3所述)與4-(氯磺?；?苯甲酸甲酯(通過在乙醚中用重氮甲烷滴定商購得的4-(氯磺?；?苯甲酸制得)偶聯(lián)制得，但有以下變動將偶聯(lián)的產(chǎn)物用硅膠以40%EtOAc/己烷進行色譜純化，然后用EtOAc/己烷重結(jié)晶。
將5-乙?；?2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺酰基]苯甲酸甲酯(608mg，1.38mmol)和Br2(221mg，1.38mmol)的1∶3HOAc/THF(20ml)溶液于20℃攪拌過夜，再加入70mg Br2并攪拌24小時。用EtOAc稀釋后，將溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后，將殘留物用硅膠色譜純化，用30% EtOAc/己烷作洗脫劑，得到標題化合物(536mg，75%)。
B.4-[[[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯標題化合物通過按實施例1的步驟D和E中所述的將商購得的2-(3，4-二甲氧基苯)乙胺與5-溴乙?；?2-苯基甲氧基苯基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯偶聯(lián)以及后繼反應(yīng)來制備，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)步驟E的催化劑是Pd(OH)2。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.6-2.7(m，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.72(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，CO2CH3)，4.49(br t，1H)，6.60(d，1H，J＝8.21Hz)，6.72(m，2H)，6.80(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.21Hz)，7.06(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz).
13C NMR(67.7MHz，DMSO-d6)δ33.9，48.6，49.9，52.4，55.4，55.5，56.0，70.2，111.9，112.5，113.4，120.4，120.7，121.0，126.9，127.8，129.3，131.6，131.7，133.8，147.2，148.6，149.4，165.4.
MS(M+H)531理論值實測值C 58.8658.65H 5.705.67N 5.285.37S 6.045.91HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.7分鐘。
實施例41N-[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]苯甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-(苯甲磺?；?氨基]苯基乙酮按實施例40的步驟A中所述的方法，通過將1-[4-苯基甲氧基-3-(苯甲磺?；?氨基]苯基乙酮溴化來制備標題化合物。所述的苯基乙酮化合物按實施例1的步驟F的部分4中所述的方法，由1-[4-苯基甲氧基-3-氨基]苯基乙酮(見實施例1的步驟F的部分3中所述)與商購得的苯甲磺酰氯偶聯(lián)制得。
B.N-[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]苯甲磺酰胺標題化合物通過如實施例1的步驟D和E中所述的將商購得的2-(3，4-二甲氧基苯)乙胺與2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-(苯甲磺?；?氨基]苯基乙酮偶聯(lián)以及后繼反應(yīng)來制備，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)步驟E的催化劑是Pd(OH)2，以及終產(chǎn)物用制備HPLC以41%溶劑B純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.3(m，4H)，3.80(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.38(s，2H)，4.82(m，1H)，6.8-6.95(m，4H)，7.05-7.10(dd，1H)，7.31(s，5H)，7.38(d，1H).
13C NMR(67.7MHz，CD3OD)δ32.7，50.1，55.1，56.5，58.8，69.7，113.5，113.7，116.5，122.2，124.6，126.6，129.5，130.5，130.7，132.1，133.6，149.8，150.4，150.9.
MS(M+H)487
按1.21 mol H2O和1.0 mol TFA計理論值實測值C 52.1152.11H 5.415.15N 4.504.40F 9.169.06S 5.155.25HPLC純度97%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.0分鐘。
實施例42N-[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]-4-甲基苯磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-(4-甲基苯磺酰基)氨基]苯基乙酮按實施例40的步驟A中所述的方法，通過將1-[4-苯基甲氧基-3-(4-甲基苯磺?；?氨基]苯基乙酮溴化來制備標題化合物，但有以下變動1)反應(yīng)在二氯甲烷中進行6小時;2)粗產(chǎn)物用95%EtOH重結(jié)晶2次來純化。1-[4-苯基甲氧基-3-(4-甲基苯磺酰基)氨基]苯基乙酮按實施例1的步驟F的部分4中所述的方法，由1-[4-苯基甲氧基-3-氨基]苯基乙酮(見實施例1的步驟F的部分3中所述)與商購得的4-甲基苯磺酰氯偶聯(lián)制得。
B.N-[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]4-甲基苯磺酰胺，三氟乙酸鹽用實施例1的步驟D和E中所述的方法，通過將商購得的2-(3，4-二甲氧基苯)乙胺與2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3-(4-甲基苯磺?；?氨基]苯基乙酮偶聯(lián)以及后繼反應(yīng)來制備標題化合物，但有以下變動1)省去步驟D的制備HPLC純化，和2)步驟E的催化劑是Pd(OH)2，以及終產(chǎn)物用制備HPLC以41%溶劑B純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.35(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.22-3.28(br d，2H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.75-3.85(m，1H)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz)，6.8-7.02(m，4H)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz).
13C NMR(67.7MHz，CD3OD)δ21.4，32.7，50.0，55.1，56.5，69.7，113.5，113.7，116.3，122.2，122.8，124.7，126.1，128.3，130.3，130.5，133.3，138.4，144.8，149.8，150.9，150.9，175.9.
MS(M+H)487按0.27 mol H2O和1.1 mol TFA計理論值實測值C 52.9652.96H 5.175.11N 4.544.31F 10.1610.08S 5.205.26
HPLC純度＞98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.6分鐘。
實施例43N-[5-[2-[[二(4-甲氧基甲基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.4，4＇-雙-溴甲基二苯酮將含有商購得的4，4＇-二甲基二苯酮(6.3g，30mmol)的NBS(11g，62mmol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液回流5小時，同時用太陽燈照射。濃縮后，將得到的固體依次用1∶1己烷/四氯化碳和1N NaOH水溶液研制1次和3次。然后將得到固體用30%己烷/四氯化碳重結(jié)晶，得到8.4(76%)標題化合物。
B.4，4＇-雙-甲氧基甲基二苯酮將含有4，4＇-雙-溴甲基二苯酮(2.1g，5.7mmol)的0.46MNaOMe/MeOH溶液(30ml)回流42小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和5%硫酸氫鉀水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的殘留物用硅膠色譜純化，以1∶4EtOAc/己烷洗脫，得到1.11g(70%)標題化合物。
C.N-[5-[2-[[二(4-甲氧基甲基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽按實施例1的步驟C中所述的方法將4，4＇-二-甲氧基甲基二苯酮轉(zhuǎn)化成4，4＇-雙-甲氧基甲基二苯甲基胺，但有以下變動1)胺化反應(yīng)在175℃進行18小時;和2)用水稀釋后，將酸水解反應(yīng)混合物用乙醚提取2次后堿化，用EtOAc提取3次，并分離出期望的胺。
標題化合物按實施例5的步驟B中所述，通過2-溴-1-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮與4，4＇-二甲氧基甲基二苯甲基胺偶聯(lián)及后繼反應(yīng)來制備，但有以下變動在轉(zhuǎn)化成TFA鹽后，將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化，用40%溶劑B作洗脫劑。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.89(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，4.45(s，2H)，4.47(s，2H)，4.9(1H)，5.62(s，1H)，6.84(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.4-7.55(m，8H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δδ39.6，54.3，58.5，66.6，69.7，74.9，116.6，124.4，125.3，126.1，128.8，129.1，129.4，129.6，129.7，130.1，133.6，136.1，136.4，141.0，141.1，151.7.
質(zhì)譜(M+H)501按2.35 mol H2O和1.2 mol TFA計理論值實測值C 50.1850.18H 5.625.22N 4.124.37S 4.724.77F 10.0610.22
HPLC純度＞98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.4分鐘。
實施例44(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，環(huán)氨基甲酸乙酯標題化合物按實施例19步驟D-E中所述，通過α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺(制備見實施例3)與(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺縮合及后續(xù)反應(yīng)，生成N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺。隨后將如此生成的N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺按實施例22的步驟A中所述的方法轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動將兩個非對映體產(chǎn)物用制備HPLC C18HPLC柱分離，用86%溶劑B(溶劑A＝90%H2O/MeOH;溶劑B＝90% MeOH/H2O)洗脫，得到非對映體A和B。
B.(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽標題化合物按實施例22的步驟B和C中所述的方法由N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，環(huán)氨基甲酸乙酯非對映體A來制備，但最終的HPLC純化使用46%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.9(s，3H)，3.04(m，1H)，3.2-3.3(m，2H)，3.52(m，1H)，4.43(m，1H)，4.77(m，1H)，5.94(s，2H)，6.75(s，2H)，6.86-7.4(m，9H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，53.5，65.8，69.96，103.0，109.0，109.5，124.2，124.27，125.45，126.0，128.0，128.48，129.5，130.3，133.57，136.8，149.96，150.1，151.6.
質(zhì)譜(M+H)471[α]D＝-38.0°(c＝0.51，MeOH)按1.0 mol H2O和1.13 mol TFA計理論值實測值C 51.0951.09H 4.764.32N 4.544.43S 5.195.05F 10.4310.05HPLC純度＞94%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.5分鐘。
實施例45(R)，(S)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例22的步驟B和C中所述的方法由N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，環(huán)氨基甲酸乙酯非對映體B(制備參見實施例44的步驟A)制備標題化合物，但最終的HPLC純化使用46%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.80(m，1H)，2.9(s，3H)，3.03(m，1H)，3.24(m，1H)，3.43(m，1H)，4.46(m，1H)，4.88(m，1H)，5.97(s，2H)，6.75(s，2H)，6.84-7.4(m，9H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.5，53.5，65.2，69.5，103.0，108.85，109.5，116.6，124.25，125.26，126.1，128.1，129.6，130.37，133.57，136.7，150.07，150.18，151.6.
質(zhì)譜(M+H)471D＝+2.7°(c＝0.55，MeOH)按1.0 mol H2O和1.13 mol TFA計理論值實測值C 57.9157.92H 4.434.12N 4.083.97S 4.674.62F 14.1113.82HPLC純度＞95%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝18.5分鐘。
實施例46N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺 A.1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮用實施例1的步驟F部分1、3和4中所用的方法由商購得的4-氟苯乙酮制備標題化合物，但有以下變動1)在部分1，發(fā)煙硝酸既是溶劑，又是試劑;反應(yīng)在-5℃開始，然后于20℃進行20小時;2)分離后，將產(chǎn)物在硅膠上以10%EtOAc/己烷作洗脫劑進行層析;3)在部分3中，還原是在40磅/平方英寸H2壓下使用PtO2作催化劑，使用Parr搖動器;和4)將分離的產(chǎn)物在硅膠上以20%EtOAc/己烷作洗脫劑進行色譜純化，得到標題化合物。
B.2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮向攪拌的20℃的含1-[4-氟-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(1.0g，4.3mmol)的40% HOAc/THF溶液(4ml)中加入溴(223ml，4.3mmol)。攪拌1小時后，再加入等量的溴，將反應(yīng)進行3.5小時，隨后用TLC(1∶1 EtOAc/己烷)判斷反應(yīng)完全。用EtOAc稀釋后，將有機層依次用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮后，用EtOH重結(jié)晶，分離到0.58g(44%)標題化合物。
C.N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺按實施例1的步驟D中所述的方法，通過2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮與4，4′-二甲氧基二苯甲基胺(制備見實施例14所述)偶聯(lián)制備標題化合物，但有以下改動偶聯(lián)和還原后將粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用75% EtOAc/己烷洗脫，得到純化標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.98(s，3H)，3.76(s，6H)，4.6(dd，1H)，4.77(s，1H)，7.03(dd，8H)，7.05-7.23(m，2H)，7.49(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.76，55.22，65.55，71.38，113.89，115.42，115.71，120.99，123.76，123.87，124.22，124.39，128.14，135.58，135.84，139.74，151.42，155.02，158.63.
質(zhì)譜(M-H)473
按0.52 mol H2O計理論值實測值C 59.5859.70H 5.845.62N 5.795.67S 6.636.43F 3.934.21HPLC純度＞98%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在220nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用30分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝21.4分鐘。
實施例47N-[2-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-噻吩基苯乙胺用實施例1的步驟A-C中所述的方法將商購得的3-噻吩甲醛轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有下列變動1)步驟A的色譜使用10% EtOAc/己烷作洗脫劑;2)省去步驟B的色譜;和3)在步驟C中，在將酸水解反應(yīng)混合物用水稀釋后，用乙醚提取2次后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離得到標題化合物。
B.N-[2-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺按實施例19的步驟D-E中所述的方法將α-噻吩基苯乙胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)步驟D的色譜純化用20% EtOAc/己烷作洗脫劑;2)省去步驟E的色譜純化;和3)按實施例8的步驟B中所述的方法(但有以下變動反應(yīng)在0℃進行;以及終產(chǎn)物用制備HPLC純化，用44%溶劑B作洗脫劑)除去芐基醚保護基團。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.76-2.9(m，1H)，2.899(s，1.8H)，2.908(s，1.2H)，3.00-3.08(m，1H)，3.19-3.34(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，4.67(m，1H)，6.85(m，1H)，7.03(m，3H)，7.15-7.23(m，4H)，7.30(m，1H)，7.39(m，1H)，7.54(1，H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.63，40.1，40.5，53.38，53.53，57.16，57.48，60.51，61.09，69.51，70.1，70.3，116.6，124.3，124.4，125.26，125.4，126.1，127.1，127.97，128.06，128.14，129.0，129.59，130.3，133.6，135.6，134.0，136.8，151.65.
質(zhì)譜(M+H)433HPLC純度100%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;梯度洗脫0-100%B，用35分鐘(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝19.6分鐘。
實施例48
(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-(4-甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺將商購得的4-氟苯基乙酸在亞硫酰氯中回流轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基氯后，將其用實施例9的步驟A中所述的方法轉(zhuǎn)化成1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮。將1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮用實施例1的步驟C中所述的方法轉(zhuǎn)化成α-(4-甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺，但有以下變動在將酸水解反應(yīng)混合物用水稀釋后，用乙醚提取2次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離得到標題化合物。
B.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺按實施例19的步驟D中所述的方法將α-(4-甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，但有以下變動1)20% EtOAc/己烷由硅膠上洗脫的產(chǎn)物為2個非對映體的混合物;和2)硅膠上反復(fù)層析，用16% EtOAc/己烷洗脫，先洗脫出R，R非對映體A，然后洗脫出R，S非對映體B。
按實施例19的步驟E中所述的方法將非對映體A(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺脫甲硅基化，但省去了色譜純化，通過在含有0.4ml TFA的甲醇(-100ml)中于20磅/平方英寸用Parr搖動器氫化1小時而將芐基醚保護基團除去。在HPLC鑒定反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物用0.5微米濾器過濾后濃縮。粗產(chǎn)物用C18HPLC柱進行制備HPLC色譜純化，用52%溶劑B洗脫(溶劑A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA;溶劑B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA)，濃縮并冷凍干燥后得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.84-2.93(m，1H)，2.9(s，3H)，3.05(t，1H)，3.22(t，1H)，3.5(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.42(dd，1H)，4.70(dd，1H)，6.84-7.04(m，8H)，7.29(d，2H)，7.31(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ38.95，39.3，53.33，55.49，65.21，69.74，115.36，115.73，116.0，116.27，124.08，125.1，125.8，126.21，130.8，131.84，131.95，132.4，133.1，151，161.8.
質(zhì)譜(M+H)475[α]22D＝-31°(c＝0.28，MeOH)HPLC純度93%，保留時間19.4分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例49(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 將實施例48的B步驟中所述的非對映體B(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺用實施例48的步驟B中所述的方法轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.84-2.93(m，1H)，2.9(s，3H)，3.05(t，1H)，3.22(t，1H)，3.5(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.42(dd，1H)，4.70(dd，1H)，6.84-7.04(m，8H)，7.29(d，2H)，7.31(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.27，39.36，53.1，55.49，65.0，69.2，115.38，115.74，116.03，116.28，124.2，124.91，125.7，130.71，130.80，131.85，131.95，132.6，133.28，150，161.
質(zhì)譜(M+H)475[α]22D＝-31°(c＝1.9，MeOH)HPLC純度98%，保留時間19.4分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例50(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-(4-苯基甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺向-20℃的N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺(1.6g，5.86mmol)(制備見實施例48的步驟A)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入11ml 1N BBr3己烷溶液。溫至0℃后，攪拌1小時，再加入5ml BBr3溶液。40分鐘后，經(jīng)HPLC分析反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至攪拌的4℃碳酸氫鈉水溶液中終止反應(yīng)，并用二氯甲烷提取3次。將有機相用pH4 NaH2PO4、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后濃縮，得到1.4g N-[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺，為黃色固體。在氮氣氣氛下向50℃的含芐基溴(400mg，2.3mmol)和N-[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺(450mg，1.7mmol)的DMF(10ml)中加入60% NaOH(200mg，5mmol)。1小時后用水終止反應(yīng)，用EtOAc(3x)提取。有機相用水(3次)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后濃縮，得到1g粗產(chǎn)物。在硅膠上進行閃層析，用1∶1EtOAc/己烷洗脫，得到300mg N-[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺。將含有N-[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺(300mg，0.86mmol)和NaOH(200mg，5mmol)的1∶1 EtOAc/H2O溶液(10ml)回流40小時，用水稀釋，并用EtOAc提取3次。將有機相用水(3次)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后濃縮，得到290mgα-(4-苯基甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺。
B.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺按實施例48的步驟A中所述的方法將α-(4-苯基甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺。層析分離R，R和R，S非對映體后，將R，R非對映體按所述轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終的HPLC純化使用38%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.87(dd，1H)，2.9(s，3H)，3.05(t，1H)，3.25(t，1H)，3.5(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.71(dd，1H)，6.77(d，2H)，6.84-6.92(m，3H)，6.98-7.03(m，3H)，7.15(d，2H)，7.31(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.0，39.32，53.29，65.36，69.74，115.71，115.96，116.3，116.74，124.04，124.93，125.1，125.8，130.8，131.85，131.95，132.6，133.33，151，159.65.
質(zhì)譜(M+H)461[α]22D＝-28.6°(c＝0.95，MeOH)按0.25 mol H2O和1.4 mol TFA計理論值實測值C 49.6149.58H 4.344.35N 4.484.46S 5.135.24F 15.8215.90HPLC純度99%，保留時間＝16.0分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例51(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例50的步驟B中所述的方法將實施例50的步驟B中所述的非對映體B(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78(t，1H)，2.89(s，3H)，2.99(t，1H)，3.28(t，1H)，3.43(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.88(m，1H)，6.78(d，2H)，6.84-6.92(m，3H)，6.98-7.03(m，3H)，7.15(d，2H)，7.28(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.3，39.4，53.03，64.65，69.2，115.72，116.0，116.33，116.76，123.96，124.61，124.95，125.76，130.73，131.86，131.96，132.68，133.31，151，159.61.
質(zhì)譜(M+H)461[α]22D＝-2.9°(c＝0.8，MeOH)
按0.25 mol H2O和1.4 mol TFA計理論值實測值C 49.6149.59H 4.344.15N 4.484.42S 5.135.25F 15.8215.71HPLC純度97%，保留時間＝16.0分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例52(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例48的步驟B中所述的方法將實施例50的步驟B中所述的非對映體B(R)，(S)-N-[5-1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動Parr氫化用HPLC仔細監(jiān)測以確保反應(yīng)在氫解一個芐基醚后終止;和2)最終的HPLC純化使用68%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78(t，1H)，2.89(s，3H)，3.0(dd，1H)，3.28(t，1H)，3.43(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.88(m，1H)，5.07(s，2H)，6.87(m，3H)，6.98-7.02(m，5H)，7.24-7.4(m，8H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.3，39.35，53.1，64.8，69.2，70.79，115.77，116.03，116.29，116.46，124.0，124.89，125.15，125.22，128.41，128.72，129.23，130.71，131.83，131.95，132.5，133.25，151，160.
質(zhì)譜(M+H)551.22D＝+5.8°(c＝0.4，MeOH)HPLC純度95%，保留時間＝24.0分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例53(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基苯乙胺將商購得的3-三氟甲基苯基乙酸在亞硫酰氯中回流轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；群螅瑢⑵溆脤嵤├?的步驟A中所述的方法轉(zhuǎn)化成1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酮，但酮粗品在硅膠上用4∶1己烷/EtOAc層析。將1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酮用實施例1的步驟C中所述的方法轉(zhuǎn)化成α-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基苯乙胺，但有以下變動(1)該胺化反應(yīng)需要43小時;和2)在將酸水解反應(yīng)混合物用水稀釋后，用乙醚提取2次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離得到標題化合物。
B.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽按實施例48的步驟B中所述的方法將α-(4-苯基甲氧基苯基)-3-三氟甲基苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺。在經(jīng)用1% MeOH/二氯甲烷將20×20分析硅膠板多次展開而層析分離出R，R和R，S非對映體后，將R，R非對映體按實施例48的步驟B中所述轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終的HPLC純化使用57%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.95(m，1H)，3.01(s，3H)，3.19(t，1H)，3.45(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.87(s，3H)，4.55(dd，1H)，4.85(dd，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.35-7.53(m，7H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.32，39.44，53.39，55.53，64.89，69.76，115.44，116.29，124.1，124.47，125.13，125.78，125.89，126.84，126.89，129.99，130.83，133.3，133.99，138.05，151.38，162.
質(zhì)譜(M+H)525[α]22D＝-30.2°(c＝0.53，MeOH)
按0.12 mol H2O和1.25 mol TFA計理論值實測值C 49.3549.36H 4.293.93N 4.194.06S 4.794.93F 19.1619.20HPLC純度99%，保留時間＝21.5分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例54(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例48的步驟B中所述的方法將實施例53的步驟B中所述的非對映體B(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終的HPLC純化使用60%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.89(t，1H)，3.00(s，3H)，3.13(m，1H)，3.49(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.87(s，3H)，4.61(dd，1H)，4.97(dd，1H)，6.94-7.12(m，4H)，7.36-7.54(m，7H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.29，39.85，53.19，55.55，64.15，69.22，115.46，116.32，123.98，124.51，124.56，124.97，125.59，125.74，126.85，126.89，130.01，130.73，133.28，134.0，138.01，151.33，161.9.
質(zhì)譜(M+H)525[α]22D＝+0.5°(c＝0.55，MeOH)按0.3 mol H2O和1.22 mol TFA計理論值實測值C 49.2649.26H 4.344.05N 4.194.07S 4.795.00F 18.9118.87HPLC純度99%，保留時間21.6分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例55(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.4-二氟甲氧基苯甲酸將二氟氯甲烷鼓泡通入75℃的含有商購得的4-羥基苯甲酸甲酯(7.5g，5.0mmol)和叔丁醇鉀(5.6g，5mmol)的異丙醇(100ml)溶液中。2小時后再加入4g叔丁醇鉀，并使反應(yīng)繼續(xù)2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc提取3次。有機相用水(3次)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到12g 4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，為油狀物。將該4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯粗品在含有KOH(3.4g，61mmol)的2∶1MeOH/H2O中回流2小時，然后用水稀釋。水相用1∶1乙醚/己烷洗滌2次后，用2.5N硫酸酸化至pH1，過濾收集標題化合物，為白色固體(8.6g)。
B.α-(4-二氟甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺向在氮氣下攪拌的Zn粉(3.3g，50mmol)和Pd(PPh3)4(1.45g，1.25mmol)在DME(20ml)中的懸浮液中加入10ml含4-氟芐基溴(4.9g，26mmol)和4-二氟甲氧基苯甲酰氯(4.7g，25mmol)(經(jīng)將4-二氟甲氧基苯甲酸在SOCl2中回流制得)的DME中。在20℃攪拌40小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋，用硅藻土過濾，然后濃縮。將產(chǎn)物粗品溶于EtOAc中，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后濃縮至10g產(chǎn)物粗品，用硅膠層析純化，用1∶2二氯甲烷/己烷洗脫，得到4g 1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮。將其用實施例1的步驟C中所述的方法轉(zhuǎn)化成標題化合物，但有以下變動1)將酸水解反應(yīng)混合物用水稀釋后，用乙醚提取2次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離標題化合物;和2)標題胺由脫烷基的α-(4-羥基苯基)-4-氟苯乙胺經(jīng)用C18HPLC柱以50%溶劑B洗脫的制備HPLC色譜純化。
(溶劑A＝10% MeOH，90% H2O，0.1% TFA;溶劑B＝90% MeOH，10%H2O，0.1% TFA)C.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例48的步驟B中所述的方法，將α-(4-二氟甲氧基苯基)氧基-4-氟苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺。通過用0.25mm硅膠板以二氯甲烷進行多次展開將R，R和R，S非對映體色譜分離后，按照實施例48的步驟B所述將R，R非對映體轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將60%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.88(m，1H)，2.92(s，3H)，3.11(t，1H)，3.24(t，1H)，3.58(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.78(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.86-7.07(m，6H)，7.27(ABq，4H)，7.33(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ40.58，41.02，55.18，66.57，71.39，115.06，117.51，117.83，118.87，121.92，122.67，125.73，126.88，127.49，133.00，133.17，133.55，133.66，133.95，134.01，134.93，153.07，155.18.
質(zhì)譜(M+H)511[α]22D＝-33.4°(c＝0.47，MeOH)按0.48 mol H2O和1.37 mol TFA計理論值實測值C 47.5547.55H 4.083.77N 4.154.12S 4.754.86F 20.0019.98
HPLC純度97%，保留時間＝20.1分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例56(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例55的步驟C中所述的方法將實施例55的步驟C中所述的R，S非對映體(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78(t，1H)，2.90(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.26(t，1H)，3.52(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.84(m，1H)，6.85(t，1H)，6.86-7.11(m，6H)，7.28(ABq，4H)，7.29(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.60，53.64，64.58，69.54，113.70，116.15，116.47，116.61，117.50，120.56，121.31，124.23，124.23，125.29，126.07，131.49，132.16，132.27，132.56，133.51，151.63，153.82.
質(zhì)譜(M+H)511[α]22D＝+1.25°(c＝0.95，MeOH)按0.59 mol H2O和1.28 mol TFA計理論值實測值C 47.8247.82H 4.153.73N 4.203.91S 4.815.10F 19.4819.47HPLC純度98%，保留時間＝20.3分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例57(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 標題化合物由4-二氟甲氧基苯甲酸(制備見實施例55的步驟A中所述)按實施例55的步驟B和C中所述的方法來制備，但有以下變動1)Pd偶聯(lián)采用芐基溴;2)制備TLC分離(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非對映體需要用1∶4 EtOAc/己烷多次展開;和3)衍生自R，R非對映體的標題化合物的最終HPLC純化使用54%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.89(m，1H)，2.90(s，3H)，3.15(t，1H)，3.27(t，1H)，3.56(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.75(dd，1H)，6.84(d，1H)，6.87(t，1H)，7.01-7.05(m，3H)，7.12-7.18(m，5H)，7.3(d，1H)，7.39(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.31，39.76，53.45，64.87，69.7，115.44，116.28，117.18，120.18，124.13，125.81，127.87，129.36，130.08，131.18，131.26，131.68，133.22，136.27，150，153.
質(zhì)譜(M+H)493[α]22D＝-30.7°(c＝0.98，MeOH)按1.56 mol TFA計理論值實測值C 48.5948.64H 4.144.37N 4.184.24S 4.785.09F 18.9319.07HPLC純度100%，保留時間＝19.9分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例58(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例57中所述的方法將實施例57中所述的R，S非對映體(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.77(t，1H)，2.89(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.26(t，1H)，3.50(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.89(m，1H)，6.84(d，1H)，6.86(t，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.12-7.21(m，5H)，7.27(d，1H)，7.39(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.28，40.22，53.34，64.33，69.25，116.30，117.23，120.17，123.98，124.94，125.76，127.90，129.36，130.10，131.16，131.33，133.22，136.21，151.34，154.
質(zhì)譜(M+H)493[α]22D＝-2.9°(c＝0.44，MeOH)按0.22 mol H2O和1.45 mol TFA計理論值實測值C 48.8248.82H 4.254.26N 4.234.17S 4.845.19F 18.2318.31
HPLC純度100%，保留時間＝20.0分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例59(R)-N-[5-[2-[[二-(4-二氟甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按實施例55的步驟A中所述的方法，將商購得的4，4′-二羥基二苯酮用二氟氯甲烷烷基化，生成4，4＇-雙二氟甲氧基二苯酮，將其用實施例1的步驟C中所述的方法轉(zhuǎn)化成4，4′-雙二氟甲氧基二苯甲基胺，但有以下變動1)胺化反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠上以2∶1己烷/EtOAc進行色譜純化;和2)在將酸水解反應(yīng)混合物用水稀釋后，用乙醚提取2次，然后堿化，用EtOAc提取3次，濃縮后分離4，4′-雙二氟甲氧基二苯甲基胺。將該胺按實施例48的步驟B中所述的方法轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，3.06(m，2H)，4.9(m，1H)，5.69(s，1H)，6.85(d，1H)，6.87(t，1H)，6.88(t，1H)，7.03(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.39(ABq，4H)，7.44(ABq，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.59，54.37，65.62，69.67，114.05，114.08，116.51，117.47，117.5，120.79，120.87，124.29，125.37，126.08，130.66，132.03，133.34，133.52，133.63，151.67，153.46.
質(zhì)譜(M+H)545[α]22D＝-8.6°(c＝0.73，MeOH)按3.1 mol H2O和0.7 mol TFA計理論值實測值C 44.8544.82H 4.584.50N 4.124.07S 4.714.48F 17.0416.89HPLC純度99%，保留時間＝20.4分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例60(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.(R)，(R)-N-[2-[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]苯乙醇，鹽酸鹽按M.J. Wu等人，JOC，56，1340(1991)中所述通法，將商購得的胡椒醛(12.0g，80.0mmol)和(R)phenylglycinol(11.0g，80.0mmol)于20℃在氯仿中Ar存在下攪拌18小時縮合。濃縮后將反應(yīng)混合物重復(fù)溶于甲苯中并濃縮，得到21.4g干燥的亞胺。將該亞胺在THF(50ml)中的溶液用40分鐘加至-45℃的已預(yù)先于20℃攪拌18小時的溶液(該溶液通過在氬氣條件下將120ml 2M氯化芐基鎂/THF加至-45℃的無水CeCl3(60.0g，243mmol)在THF(300ml)中的懸浮液中制得)中。溫至20℃后，用800ml水終止反應(yīng)，并用二氯甲烷提取，用硫酸鈉干燥并濃縮后分離到11∶1非對映體混合物。將該游離堿標題化合物通過在0℃加入甲醇HCl從乙醚(500ml)中沉淀出來進行純化，所述甲醇HCl通過在0℃將AcCl(12.5g，160mmol)仔細加至～40ml甲醇中制得。用～400ml MeOH和1.5L乙醚重結(jié)晶后，在0℃過濾，得到23.3g標題化合物。
B.(R)α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺按M.K.Mokhallalati等人，Synth.Comm.，23，2055(1993)中所述的通法，將在400ml二氯甲烷中的(R)，(R)-N-[2-[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]苯乙醇(由21.1g(R)，(R)-N-[2-[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]苯乙醇鹽酸鹽經(jīng)從碳酸氫鈉水溶液中用二氯甲烷提取3次，用硫酸鈉干燥并濃縮新鮮制得)在0℃氬氣下用～35分鐘加至800ml含Pb(OAc)4(30.6g，69.1mmol)的MeOH中。加完后將反應(yīng)混合物用200ml二氯甲烷和10%碳酸鈉水溶液(600ml)稀釋，然后用二氯甲烷提取3次。二氯甲烷提取液用硫酸鈉干燥并濃縮后，得到油狀物。將其于60℃在含有12ml濃HCl水溶液的150ml水和50ml MeOH的溶液中攪拌6小時。冷卻并用1M NaOH水溶液堿化至pH12后，將混合物用二氯甲烷(～200ml)提取3次。將合并的有機提取液用硫酸鈉干燥，然后濃縮成稠油狀物。將得到的油狀物溶于500ml乙醚后，向其中加入4M甲醇HCl(40ml)。于0℃濾集生成的白色沉淀。用碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷提取，用硫酸鈉干燥并濃縮后，得到標題化合物。
C.(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺按實施例19的步驟D和E中所述的方法，通過將(R)α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺(按實施例28的步驟A中所述制備)偶聯(lián)來制備標題化合物。在按實施例19的步驟E中所述除去三乙基甲硅烷基后，將粗產(chǎn)物用C18HPLC柱進行制備HPLC色譜純化，以60%溶劑B(溶劑A＝10% MeOH，90%H2O，0.1% TFA;溶劑B＝90% MeOH，10% H2O，0.1% TFA)洗脫，濃縮并冷凍干燥后，得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(m，1H)，2.93(s，3H)，3.07(t，1H)，3.26(t，1H)，3.52(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.85(d，1H)，5.96(s，2H)，6.76(s，2H)，6.94(s，1H)，7.03-7.31(m，8H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.25，40.11，53.50，65.85，70.20，103.02，109.05，109.54，118.71，121.14，122.90，124.34，128.06，128.46，129.56，130.37，130.83，136.80，139.97，143.98，149.98，150.15.
質(zhì)譜(M+H)455[α]22D＝-34.3°(c＝0.61，MeOH)
按0.5 mol H2O和1.14 mol TFA計理論值實測值C 53.1853.11H 4.784.72N 4.724.59S 5.405.50F 10.9510.92HPLC純度99%，保留時間＝19.1分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例61(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 標題化合物按實施例19的步驟D和E中所述的方法，通過將α-(4-二氟甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺(制備見實施例55的步驟B中所述)與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺(制備見實施例28的步驟A中所述)偶聯(lián)來制備，但有以下變動1)硅膠色譜使用25% EtOAc/己烷，然后進行制備TLC，用0.3% MeOH/二氯甲烷將0.25mm二氧化硅板多次展開，分離最初偶聯(lián)的產(chǎn)物(R)-N-[3-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非對映體;和2)將R，R非對映體按實施例60的步驟F中所述轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終HPLC純化使用56%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.93(s，3H)，2.97(m，1H)，3.10(t，1H)，3.23(t，1H)，3.58(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.84(m，1H)，6.80-6.92(m，2H)，6.84(t，1H)，7.00-7.16(m，4H)，7.25(ABq，4H)，7.28(m，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.15，39.27，53.69，65.19，70.20，116.13，116.42，117.45，118.71，120.51，121.19，122.90，130.85，131.60，131.72，132.12，132.24，143.91.
質(zhì)譜(M+H)494[α]22D＝-31.5°(c＝0.54，MeOH)按0.99 mol H2O和1.0 mol TFA計理論值實測值C 49.8649.90H 4.504.16N 4.474.41HPLC純度99%，保留時間＝20.8分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例62(R)，(S)-N-[3-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
用實施例61中所述的方法，將(R)-N-[3-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺的R，S非對映體(制備見實施例61中所述)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78(m，1H)，2.90(s，3H)，3.13(dd，1H)，3.28(t，1H)，3.5(dd，1H)，4.56(dd，1H)，5.0(d，1H)，6.83-7.16(m，7H)，6.84(t，1H)，7.26(ABq，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.24，39.6，53.59，65.0，69.76，116.0，116.2，117.3，118.57，120.52，121.1，122.78，130.83，131.43，131.47，132.14，132.25，143.86.
質(zhì)譜(M+H)545[α]22D＝+7.0°(c＝0.57，MeOH)按0.69 mol H2O和1.1 mol TFA計理論值實測值C 49.7649.80H 4.384.25N 4.434.30S 5.075.25F 18.9319.08HPLC純度98%，保留時間＝20.6分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例63(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 標題化合物按實施例19的步驟D和E中所述的方法，通過將α-(4-二氟甲氧基苯基)-4-氟苯乙胺(制備見實施例55的步驟B中所述)與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺[用實施例28的步驟A中所述的制備(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺的方法由2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(制備見實施例46的步驟B中所述)制得]偶聯(lián)來制備，但有以下變動1)硅膠色譜使用20% EtOAc/己烷，然后進行制備TLC，用二氯甲烷將0.25mm二氧化硅板多次展開，分離最初偶聯(lián)的產(chǎn)物(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非對映體;和2)將R，R非對映體按實施例60的步驟F中所述轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終HPLC純化使用58%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)2.93(m，1H)，δ2.98(s，3H)，3.11(t，1H)，3.23(t，1H)，3.58(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.86(m，1H)，6.85(t，1H)，6.86-7.23(m，6H)，7.26(ABq，4H)，7.51(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.12，40.13，53.61，65.21，69.65，116.13，116.44，117.02，117.31，117.45，120.56，121.25，124.28，125.25，125.37，126.66，131.59，131.73，132.14，132.25，132.54，139.19，153.79.
質(zhì)譜(M-H)511[α]22D＝-28.1°(c＝0.72，MeOH)HPLC純度99%，保留時間＝21.2分鐘、測定條件見實施例1中所述。
實施例64(R)，(S)-N-[5-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 用實施例63中所述的方法，將(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基]2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基乙基]氨基]乙基-2-氟苯基]甲磺酰胺的R，S非對映體(制備見實施例63中所述)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78(t，1H)，δ2.97(s，3H)，3.11(dd，1H)，3.27(t，1H)，3.50(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.99(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.88-7.21(m，6H)，7.28(ABq，4H)，7.46(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.61，40.16，53.49，64.66，69.27，116.18，116.50，117.05，117.36，117.51，120.62，124.22，125.11，125.22，126.69，131.50，132.16，131.28，132.50，139.16，153.85.
質(zhì)譜(M-H)511[α]22D＝+0.5°(c＝0.81，MeOH)按0.6 mol H2O和1.25 mol TFA計理論值實測值C 47.8047.80H 4.004.01N 4.214.12S 4.814.87F 22.1122.12HPLC純度99%，保留時間21.2分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例65N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-(三氟甲基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.α-(苯基)α-(三氟甲基)苯乙胺于4℃氮氣下向0.4M六甲基乙硅烷基疊氮化鋰的THF(10ml)溶液中加入2，2，2-三氟苯乙酮(0.66g，3.9mmol)。將該溶液于20℃攪拌2小時，冷卻至4℃，加入2ml 2M氯化芐基鎂/THF。3小時后，用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用水稀釋，并用EtOAc(3次)提取。將有機層依次用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠以4∶1己烷/EtOAc色譜純化，得到標題化合物。
B.N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-(三氟甲基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺將2-溴-1-[4-苯基甲氧基-3[(甲磺?；?氨基]苯基乙酮(133mg，0.44mmol)(制備見實施例1的步驟F中所述)和α-(苯基)-α-(三氟甲基)苯乙胺(150mg，0.6mmol)在2ml含200mg Nal的CH3CN中的混合物在氮氣下回流6小時。冷卻后將該懸浮液轉(zhuǎn)移至攪拌著的NaBH4(250mg)的EtOH(10ml)懸浮液中。48小時后，用1NHCl終止反應(yīng)，用水提取，并在將pH調(diào)至10后用EtOAc提取3次。將有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，用硅膠色譜純化，以2∶1己烷/EtOAc洗脫，得到N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-(三氟甲基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺(22mg)，將其按實施例48的步驟B中所述轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終的HPLC純化使用88%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.58(dd，0.5H)，2.7-2.9(m，1.5H)，2.86(s，1.5H)，2.87(s，1.5H)，3.08(m，1H)，3.18(m，1H)，(4.62(m，1H)，4.85(dd，1H)，6.8-7.4(m，13H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.41，45.08，51.08，52.0，73.77，74.49，116.21，116.33，124.4，124.68，125.69，125.74，126.03，127.93，128.65，128.77，129.05，129.2，129.31，132.08，135.39，135.50，135.76，137.55，151.0.
質(zhì)譜(M+H)495HPLC純度100%，保留時間＝29.2分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例66α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基)苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽，非對映體A A.α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺標題化合物按實施例18的步驟A和B中所述的方法，通過將α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯(制備見實施例17的步驟B中所述)轉(zhuǎn)化成α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺來制備。
B.α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基)苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽，非對映體A按實施例19的步驟D中所述的方法，將α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺轉(zhuǎn)化成α-[[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺。在硅膠上用EtOAc色譜純化后，將偶聯(lián)的產(chǎn)物用過量的二氯甲烷中的TFAA處理1小時。然后用碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，用二氯甲烷提取3次。用硫酸鈉干燥并濃縮后，在硅膠上用2∶1己烷/EtOAc色譜分離α-[[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基](三氟乙?；?氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺的非對映體A和B。將非對映體A與TBAF一起在含有0.3%HOAc的二氯甲烷/THF中攪拌40小時。按實施例19的步驟E中所述處理后，將粗產(chǎn)物在含有碳酸鈉的3∶2 MeOH/水中攪拌6小時，然后用水稀釋，并用EtOAc提取3次。用硫酸鈉干燥并濃縮后，按實施例48的步驟B中所述將α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺粗品轉(zhuǎn)化成標題化合物，但最終的HPLC純化使用24%溶劑B。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.87(s，3H)，2.90(m，1H)，2.92(s，3H)，2.97(s，3H)，3.10(t，1H)，3.18(m，1H)，3.58(t，1H)，3.81(s，3H)，3.82(3H)，4.32(m，1H)，4.85(m，1H)，6.81-6.91(m，3H)，6.97(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.38(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ36.2，37.46，39.57，46.64，51.98，55.34，56.47，69.27，112.37，113.54，115.36，116.69，121.59，124.3，125.49，126.11，128.69，133.4，150.63，151.3，151.65，172.65.
質(zhì)譜(M+H)482.22D＝-82.0°(c＝0.24，MeOH)按1.5 mol TFA計理論值實測值C 46.0145.93H 5.025.03N 6.446.44S 4.915.05F 13.1013.13HPLC純度98%，保留時間＝11.9分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例67α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽，非對映體B 將α-[[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基](三氟乙?；?氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺的非對映體B(制備見實施例66中所述)按實施例66的步驟B中所述的方法轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.88(s，3H)，2.92(s，3H)，2.94(m，1H)，2.97(s，3H)，3.10(t，1H)，3.22(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.81(s，3H)，3.82(3H)，4.33(m，1H)，4.86(m，1H)，6.81-6.91(m，3H)，6.97(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.39(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ36.18，37.46，39.57，46.46，52.24，55.58，56.46，56.48，69.30，112.42，113.54，116.68，121.51，121.59，124.37，125.46，126.11，128.62，133.44，150.64，151.31，151.62，172.73.
質(zhì)譜(M+H)482.22D＝+16.7°(c＝0.52，MeOH)按0.8 mol H2O和1.5 mol TFA計理論值實測值C 45.0245.05H 5.154.75N 6.306.15S 4.814.82F 12.8212.72HPLC純度99%，保留時間＝11.9分鐘，測定條件見實施例1中所述。
實施例68N-[5-[2-[[(R)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例1的步驟D中所述的方法通過將2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(制備方法見實施例46)的步驟B所述)與(R)-α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺(制備方法見實施例19的步驟B所述)偶聯(lián)來制備標題化合物，只是進行下列改變1)偶聯(lián)和還原后的粗產(chǎn)物用硅膠以8∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑進行色譜;和2)在經(jīng)過用36%溶劑B進行制備HPLC之后分離出標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.76(t，1H)，2.96(s，1.5H)，2.97(s，1.5H)，3.1(m，1H)，3.28(m，1H)，3.46(t，1H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，4.46(m，1H)，4.85(m，1H)，6.80-6.92(m，2H)，6.96-7.06(m，3H)，7.10-7.20(m，5H)，7.45(dd，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.15，40.26，40.75，53.33，53.53，56.36，56.59，65.30，66.02，69.16，69.68，112.47，112.75，112.92，117.01，117.33，122.90，124.17，124.25，125.06，125.18，125.32，126.91，127.28，128.09，129.56，130.40，136.83，139.22，151.02，151.51，154.48，158.12.
質(zhì)譜(M+H)489HPLC純度98%，保留時間19.5和19.6分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例69N-[5-[2-[[(R)1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例1的步驟D所述的方法，通過將2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(以4-氯苯乙酮為起始物，按照類似于實施例46的步驟A和B所述方法制備，只是按照實施例128的步驟A所述用SnCl2還原硝基)與(R)-α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺(制備方法見實施例60步驟B所述)偶聯(lián)制備標題化合物，只是進行下列改變偶聯(lián)和還原后的粗產(chǎn)物用硅膠以1∶2乙酸乙酯/己烷為洗脫劑進行色譜純化。經(jīng)過用52%溶劑B進行制備HPLC后分離出標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78(T，1H)，2.97(s，1.5H)，2.98(s，1.5H)，3.08(m，1H)，3.24(t，1H)，3.428(t，1H)，4.46(t，1H)，4.9(m，1H)，5.97(s，1H)，5.98(s，1H)，6.76(q，2H)，6.95(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.15-7.24(m，4H)，7.45-7.55(m，2H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.08，40.55，40.72，53.15，53.27，65.27，65.87，103.08，108.79，108.99，109.57，124.28，125.06，125.18，125.38，125.55，128.06，128.12，128.44，128.72，129.62，130.37，131.29，135.73，135.79，136.69，136.74，142.57，150.04，150.09，150.21.
質(zhì)譜(M+H)489
HPLC100%純度，保留時間22.5分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例70N-[5-[2-[[(R)1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例1的步驟D所述方法，通過將2-溴-1-[4-甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(以4-甲氧基苯乙酮為起始物，按照類似于實施例46的步驟A和B所述方法制備)與(R)-α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺(制備方法見實施例60步驟B所述)偶聯(lián)制備標題化合物，只是進行下列改變偶聯(lián)和還原后的粗產(chǎn)物通過用49%溶劑B進行制備HPLC純化，得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.93(t，1H)，3.03(s，1.5H)，3.04(s，1.5H)，3.17-3.40(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，4.02(s，1.5H)，4.03(s，1.5H)，4.55-4.63(m，1H)，4.9(m，1H)，6.1(s，2H)，6.90(d，2H)，7.08(d，1H)，7.15-7.19(m，3H)，7.28-7.33(m，4H)，7.50 & 7.54(2d，J＝5.86 & 10.55Hz，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.63，40.11，40.58，53.44，53.56，56.44，65.21，65.82，69.39，69.94，103.08，108.85，109.02，109.57，112.51，123.27，123.39，124.28，124.98，125.15，127.51，127.57，128.12，128.49，129.59，130.37，134.75，136.74，150.07，150.18，153.18.
質(zhì)譜(M+H)485按0.96 mol H2O和1.21 mol TFA計理論值實測值C 51.4751.47H 4.904.72N 4.384.19S 5.015.02F 10.7810.79HPLC100%純度，保留時間21.5分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例71(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例63所述方法，將(R)-α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺(制備方法見實施例60的步驟B所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是有以下改變1)省略制備TLC色譜;2)將52%溶劑B用于HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.93(m，1H)，2.98(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，3.49(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.82(dd，1H)，5.96(s，1H)，5.97(s，1H)，6.77(s，2H)，6.94(s，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.17-7.20(m，5H)，7.49(d，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.1，53.43，65.88，69.69，103.06，109.05，109.57，117.0，117.31，124.31，125.23，125.35，126.87，128.08，128.49，129.59，130.36，136.78，139.23，150.03，150.20.
質(zhì)譜(M+H)473HPLC99%純度，保留時間21.2分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例72(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例71所述方法，將(R)-α-(3，4-二甲氧基苯基)苯乙胺(制備方法見實施例19的步驟B所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是有以下改變1)將標題化合物用硅膠以1∶2乙酸乙酯/己烷為洗脫劑色譜純化;和2)將45%溶劑B用于HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.92(m，1H)，2.98(s，3H)，3.085(t，2H)，3.25(td，1H)，3.53(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，4.40(dd，1H)，4.8(m，1H)，6.84-6.94(m，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.14-7.20(m，5H)，7.49(d，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.14，40.26，53.53，56.38，56.59，66.02，69.68，112.77，112.95，117.01，117.33，122.93，124.28，125.23，125.35，126.88，127.31，128.06，129.56，130.97，136.92，139.22，151.02，151.54.
質(zhì)譜(M+H)547按1.06 mol H2O和1.48 mol TFA計理論值實測值C 49.6549.65H 4.844.41N 4.144.06S 4.744.61F 15.2815.24HPLC98%純度，保留時間19.7分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例73(R)-N-[5-[2-[[二(4-二氟甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例63所述方法，將4，4＇-雙二氟甲氧基二苯甲基胺(制備方法見實施例59所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行以下改變1)偶聯(lián)步驟需要在110℃加熱135小時;2)省略制備TLC色譜;和3)將52%溶劑B用于HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.97(s，3H)，3.04-3.16(m，2H)，5.01(dd，1H)，5.07(s，1H)，6.87(t，1H)，6.88(t，1H)，7.15-7.28(m，6H)，7.45-7.65(m，5H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.21，54.28，65.82，69.49，113.73，117.14，117.42，117.58，120.94，121.03，121.38，124.35，125.24，125.36，130.75，131.01，133.32，133.63，139.23，153.56.
質(zhì)譜(M+H)489HPLC99%純度，保留時間23.2分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例74α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(苯基)苯乙酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例66所述的方法，將α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯(制備方法見實施例17的步驟B所述)先轉(zhuǎn)化為α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基-N-(苯基)苯乙酰胺，然后轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行以下改變1)將初始偶聯(lián)產(chǎn)物α-[[[(R)-2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(苯基)苯乙酰胺用9∶1乙酸乙酯/己烷從硅膠上洗脫，為R，R和R，S非對映體的混合物;和2)將37%溶劑B用于標題化合物的HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，1.5H)，2.91(s，1.5H)，3.10-3.29(m，2H)，3.42(dd，1H)，3.75(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，4.11-4.18(m，1H)，4.82(m，1H)，6.89(d，1H)，6.98-7.14(m，5H)，7.26-7.40(m，3H)，7.52-7.56(m，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ39.98，51.26，51.58，55.68，55.96，56.92，69.61，69.72，113.13，113.91，117.03，121.79，122.02，122.13，124.84，125.88，125.99，126.54，129.98，130.24，133.81，139.87，151.18，151.49，152.07，171.8.
質(zhì)譜(M+H)530按1.45 mol H2O和1.45 mol TFA計理論值實測值C 48.1448.15H 4.944.81N 5.835.73
S 4.454.54F 11.4611.66HPLC100%純度，保留時間18.6分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例75α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(苯基甲基)苯乙酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例66所述的方法，將α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯(制備方法見實施例17的步驟B所述)先轉(zhuǎn)化為α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基-N-(苯基甲基)苯乙酰胺，然后按照實施例74所述方法將其轉(zhuǎn)化為標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.92(s，3H)，3.06-3.22(m，2H)，3.4(m，1H)，3.70(m，1H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，3.98(m，1H)，4.01(m，1H)，4.24(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.9(m，1H)，6.85-6.98(m，4H)，7.07-7.29(m，6H)，7.39(d，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.01，44.57，51.20，51.46，55.53，55.73，56.86，56.92，69.66，69.72，113.04，113.85，117.02，122.33，122.45，124.81，125.85，126.54，128.62，128.88，129.86，130.00，130.09，133.81，140.10，151.15，151.47，152.07，17365，173.70.
質(zhì)譜(M+H)544按1.8 mol H2O和1.45 mol TFA計理論值實測值C 51.0350.78H 5.304.99N 5.836.06S 4.454.45F 10.2910.22HPLC100%純度，保留時間17.7分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例76α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(2-苯基乙基)苯乙酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例66所述的方法，將α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯(制備方法見實施例17的步驟B所述)先轉(zhuǎn)化為α-(氨基甲基)-3，4-二甲氧基-N-(2-苯基乙基)苯乙酰胺，然后按照實施例74所述方法將其轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將40%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.71(t，2H)，2.92(s，3H)，3.16-3.27(m，3H)，3.35(m，1H)，3.54-3.70(m，2H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(m，1H)，4.85(m，1H)，6.80-7.15(m，10H)，7.39(d，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ36.19，39.63，42.05，50.64，50.87，55.11，55.29，56.53，69.31，112.77，113.49，116.64，121.74，121.86，124.43，125.47，126.16，127.28，129.39，129.62，129.79，133.43，140.20，150.76，151.08，151.64，173.23，173.32.
質(zhì)譜(M+H)558HPLC100%純度，保留時間19.1分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例77(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
用實施例19所述方法，由1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基乙酮(制備方法見實施例9所述)制備標題化合物，只是進行下列改變1)步驟A中，以4∶1己烷/二氯甲烷為洗脫劑，用硅膠色譜將反式肟與少量合成的雜質(zhì)分離;2)省略步驟E的色譜;和3)標題化合物通過制備HPLC以53%溶劑B來純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.3(s，6H)，2.94(m，1H)，3.00(s，3H)，3.15(t，1H)，3.35(t，1H)，3.61(dd，1H)，4.49(dd，1H)，4.81(m，1H)，6.95(d，1H)，7.08-7.23(m，9H)，7.39(d，1H).
13C NMR(67MHz，CD3OD)δ19.54，19.77，39.64，40.19，53.6，65.88，69.96，116.64，124.30，125.43，126.06，127.04，128.02，129.52，130.38，130.78，131.42，132.40，133.58，136.90，138.90，139.59，151.53.
質(zhì)譜(M+H)568[α]22D＝-35.0°(c＝1.00，MeOH)按0.22 mol H2O和1.4 mol TFA計理論值實測值C 54.3354.33H 5.164.42N 4.564.31S 5.225.20F 12.9812.97HPLC97%純度，保留時間23.6分鐘，測定條件見實施例9所述。
實施例78(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩乙胺在將市售的2-噻吩基乙酸在亞硫酰氯中回流轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯后，用實施例9的步驟A所述方法將其轉(zhuǎn)化為1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)乙酮。用實施例1的步驟C所述方法，將1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)乙酮轉(zhuǎn)化為α-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩乙胺，只是進行下列改動酸性水解反應(yīng)，在用水稀釋后，用乙醚提取兩次，然后堿化，用乙酸乙酯提取3次，濃縮后得到標題化合物。
B.(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺按照實施例19所述的步驟D和E所提出的方法將α-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩乙胺轉(zhuǎn)化為(R)-N-[5-(1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，只是進行下列改變1)在步驟D中，用20%乙酸乙酯/己烷從硅膠中洗脫出產(chǎn)物，為兩種非對映體的混合物;2)在步驟E中，省去色譜純化步驟。
將4當量BBr3加入到-75℃的(R)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，接著用一個小時時間升溫至-40℃，然后用碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯提取3次，得到粗標題化合物。用硫酸鈉干燥并濃縮后，將粗產(chǎn)物用制備HPLC色譜純化，以33%溶劑B(見實施例1的HPLC測定條件)洗脫，在濃縮并冷凍干燥后得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.70-2.9(m，1H)，2.89(s，1.5H)，2.90(s，1.5H)，3.00-3.1(m，1H)，3.45-3.75(m，2H)，4.3-4.48(m，1H)，4.70(d，1H)，6.72(d，1H)，6.80-6.9(m，4H)，6.98-7.04(m，2H)，7.15-7.34(m，3H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ34.23，34.64，39.66，53.33，53.59，64.75，65.42，69.51，70.06，116.64，117.16，124.40，124.92，125.27，125.41，125.99，126.13，127.86，128.1，131.21，131.3，133.60，138.42，151.75，161.23.
質(zhì)譜(M+H)449HPLC純度93%，保留時間19.4分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例79(R)-N-[5-[2-[[二[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.二(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)甲胺按照實施例1的步驟C的方法，將4，4′-二甲氧基二苯酮轉(zhuǎn)化為N-[二(4-甲氧基苯基)甲基]甲酰胺。在0℃氮氣氣氛下，向上述甲酰胺(2.2g，8.1mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中加入1.0M的BBr3的二氯甲烷溶液(20.0ml)。升溫至20℃后，攪拌1小時，用碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯部分，用硫酸鎂干燥，然后汽提得到1.9g N-[二(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺在20℃氮氣氣氛下向攪拌著的上述雙酚(1.01g，4.1mmol)的無水DMF(5ml)溶液中加入在礦物油中的60% NaH(460mg，11.5mmol)，在15分鐘后，加入溴乙酸甲酯(1.06ml，11.2mmol)。攪拌1小時后，用水終止反應(yīng)，然后用EtOAc提取。用鹽水洗滌有機層(5次)，用硫酸鎂干燥，并濃縮，用70% EtOAc/己烷從硅膠中洗脫后，得到1.2g N-[二(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)甲基]甲酰胺。通過將上述雙酯(1.1g，2.8mmol)在含濃HCl(1.0ml)的甲醇(25ml)中回流45分鐘得到標題化合物。冷卻后，將pH調(diào)至11，濃縮并用EtOAc提取(3次)，用鹽水洗滌EtOAc層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到標題化合物(305mg)。
B.(R)-N-[5-[2-[[二[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺按照實施例48的步驟B所述方法，將二(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)甲胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)用1∶1 EtOAc/甲苯從硅膠中洗脫三乙基甲硅烷基醚;和2)用41%溶劑B通過HPLC純化分離標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ3.0(s，3H)，3.24-3.51(m，2H)，3.86(s，6H)，4.85(s，4H)，5.64(s，1H)，6.95-7.25(m，6H)，7.41(s，1H)，7.45-7.65(m，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.58，52.67，54.13，59.42，65.90，66.02，69.62，116.36，116.44，116.59，124.16，125.31，126.06，129.66，130.0，130.26，130.52，133.63，151.55，159.87，171.1.
質(zhì)譜(M+Na)611[α]D＝-7.14(c＝0.56，MeOH)HPLC82%純度，保留時間17.1分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例80(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例19的步驟D和E所述方法，通過(R)-α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯乙胺(制備方法見實施例60的步驟B所述)與(R)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺[利用實施例19的步驟A-C中所述方法，由2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙酮(其制備方法見實施例69所述)制備]偶聯(lián)來制備標題化合物，只是進行下列改變1)用25% EtOAc/己烷進行硅膠色譜純化，得到(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺;2)在步驟E中，先用1∶1 EtOAc/己烷由硅膠中洗脫標題化合物，然后進行最終制備HPLC純化，用52%溶劑B洗脫(HPLC條件見實施例1)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.94(m，1H)，2.98(s，3H)，3.06(m，1H)，3.21(t，1H)，3.50(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.83(m，1H)，5.97(s，1H)，5.98(s，1H)，6.76(s，2H)，6.93(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.15-7.24(m，4H)，7.46(d，1H)，7.54(d，1H)13C NMR(67MHz，CD3OD)δ40.12，40.72，53.30，65.94，69.66，103.11，109.06，109.60，124.35，125.18，125.44，125.61，128.15，128.47，128.79，129.65，130.40，131.33，135.83，136.81，142.63，150.07，150.28.
質(zhì)譜(M+H)489[α]22D＝-28.0°(c＝1.0，MeOH)按0.55 H2O和1.1 mol TFA計理論值實測值
C 50.4150.41H 4.394.30N 4.494.49S 5.145.21F 10.0410.24Cl 5.685.71HPLC100%純度，保留時間20.0分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例81(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺 按照實施例125的步驟B所述方法，由(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(其制備方法見實施例125的步驟B所述)制備標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.41-2.46(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.91(s，3H)，2.89-3.07(m，2H)，3.19-3.60(br.s，1H)，3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.08(t，1H)，4.51(dd，1H)，6.23(d，1H)，6.78(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.09-7.31(m，7H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ38.8，42.0，53.4，53.6，53.9，58.1，70.4，100.7，114.0，117.1，122.2，124.5，126.6，128.3，129.2，134.5，138.7，139.7，149.3，160.0，162.1.
質(zhì)譜(M+H)488[α]22D＝-4.7°(c＝0.17，MeOH)按1.00 H2O計理論值實測值C 57.0257.38H 6.185.86N 8.318.16S 6.345.91HPLC99%純度，保留時間19.8分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例82(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，三氟乙酸鹽 A.α-(4-甲酯基苯基)苯乙胺按照實施例55的步驟B所述方法，由4-甲酯基苯甲酰氯(通過將市售的4-甲酯基苯甲酸在SOCl2中回流制備)制備標題化合物，只是進行下列改變1)使用芐基溴進行Pd偶聯(lián)生成1-(4-甲酯基苯基)-2-苯基乙酮，將其用5% EtOAc/己烷由硅膠中洗脫，和2)將N-[1-(4-甲酯基苯基)-2-苯乙基]甲酰胺在含1%水的甲醇HCl中的溶液回流，得到標題化合物。
B.(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯按照實施例19的步驟D、E和F所述方法，由α-(4-甲酯基苯基)苯乙胺制備標題化合物，只是進行下列改變1)需要三次硅膠柱色譜，以0.5-2%丙酮/二氯甲烷為洗脫劑分離(R)-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯的R，R和R，S非對映體;將(R)，(R)-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為標題化合物;2)在步驟E中，用70%EtOAc/己烷為洗脫劑;和3)在步驟F中，將48%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，2.95(d，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.61(dd，1H)，3.89(s，3H)，4.62(dd，1H)，4.77(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.32(d，1H)，7.45(d，2H)，8.00(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，52.8，54.0，65.5，69.9，116.6，124.4，125.4，126.1，128.3，129.7，129.9，130.4，131.2，132.5，133.5，136.3，140.4，151.7，167.7.
質(zhì)譜(M+H)485[α]D＝-46.9°(c＝0.5，MeOH)按1.29 mol H2O和1.12 mol TFA計理論值實測值
C 51.4851.49H 5.034.62N 4.414.33S 5.045.12F 10.0410.07HPLC＞97%純度，保留時間18.7分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例83(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，三氟乙酸鹽 按照實施例82的步驟B所述方法，將(R)，(S)-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯(制備方法見實施例82的步驟B所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.79(dd，1H)，2.88(s，3H)，3.09(dd，1H)，3.29(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.89(s，3H)，4.65(dd，1H)，4.9(m，1H)，6.84(dd，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.27(d，1H)，7.45(d，2H)，8.00(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.5，52.8，53.8，65.0，69.6，116.6，124.3，125.2，126.1，128.3，129.7，129.8，130.4，131.3，132.5，133.5，136.2，140.1，151.7，167.7.
質(zhì)譜(M+H)485[α]D＝+13.1°(c＝0.5，MeOH)按0.85 mol H2O和1.16 mol TFA計理論值實測值C 51.9151.67H 4.924.63N 4.434.44S 5.045.12F 10.4610.56HPLC＞99%純度，保留時間18.8分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例84(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽 在Ar氣氛下，將(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，(制備方法見實施例82所述)在含1N NaOH的甲醇中攪拌。攪拌完畢后，用TFA酸化反應(yīng)物，濃縮，通過制備HPLC用39%溶劑B分離標題化合物(分離條件見實施例1所述)1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.91(s，3H)，2.95(d，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.60(dd，1H)，4.60(dd，1H)，4.77(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.33(d，1H)，7.44(d，2H)，8.00(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.2，54.0，65.5，70.0，116.6，124.4，125.4，126.1，128.2，129.7，129.8，130.4，131.4，133.5，136.4，140.2，151.7，169.0.
質(zhì)譜(M+H)471[α]D＝-43.4°(c＝0.5，MeOH)按2.17 mol H2O和1.0 mol TFA計理論值實測值C 50.0849.78H 5.064.71N 4.494.79S 5.145.22F 9.149.51HPLC＞98%純度，保留時間16.2分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例85(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽
按照實施例84所述方法，將(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例83所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將37%溶劑B用于制備HPLC。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.80(dd，1H)，2.89(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.28(m，1H)，3.55(dd，1H)，4.65(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.29(d，1H)，7.44(d，2H)，8.01(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.6，53.8，65.0，69.6，116.6，124.3，125.3，126.1，128.3，129.7，129.7，130.4，131.5，133.3，133.5，136.3，140.0，151.7，169.0.
質(zhì)譜(M+H)471+[α]D＝+8.6°(c＝0.5，MeOH)按3.4 mol H2O和2.0 mol TFA計理論值實測值C 44.2644.23H 4.624.25N 3.693.30S 4.224.53F 15.0012.73HPLC＞99%純度，保留時間15.7分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例86(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽 向0℃的(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸(74.1mg，0.12mmol，制備方法見實施例84所述)和62.1ml(0.36mmol)Hunigs堿在3ml無水DMF中的溶液中加入MeNH2·HCl(8.0mg，0.12mmol)，接著加入羥基苯并三唑(17.7mg，0.13mmol)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.8mg，0.12mmol)。攪拌16小時后，在用水稀釋后用EtOAc提取(3次)。用水(2次)、飽和碳酸氫鈉溶液(1次)、水(1次)和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)并濃縮，用實施例1所述條件通過制備HPLC用35%B洗脫，分離標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.89(s，3H)，2.90(s，3H)，2.91(m，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.60(dd，1H)，4.61(dd，1H)，4.77(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.31(d，1H)，7.44(d，2H)，7.79(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ26.9，39.7，40.1，54.0，65.5，70.1，116.6，124.5，125.5，126.2，128.3，129.1，129.7，130.0，130.5，133.5，136.4，137.0，138.7，151.8，169.9.
質(zhì)譜(M+H)484 and(M-H)482[α]D＝-40.0°(c＝0.5，MeOH)
按2.4 mol H2O和1.4 mol TFA計理論值實測值C 48.6448.59H 5.174.73N 6.125.97S 4.674.58F 11.6211.29HPLC＞99%純度，保留時間14.7分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例87(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2-萘基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例55的步驟B和C所述方法，由市售萘甲酰氯制備標題化合物，只是進行下列改變1)Pd偶聯(lián)使用芐基溴;2)用5%EtOAc/二氯甲烷在0.25mm二氧化硅TLC板上分離(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(2-萘基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺的R，R和R，S非對映體;和3)用59%溶劑B對源自R，R非對映體的標題化合物進行最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.86(s，3H)，2.92(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.4(dd，1H)，3.63(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.75(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.9-7.0(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.31(d，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.75(s，1H)，7.8(m，1H)，7.9(m，1H)，7.94(d，1H).
質(zhì)譜(M+H)477[α]22D＝-46.5°(c＝0.5，MeOH)按0.93 mol H2O和1.2 mol TFA計理論值實測值C 56.0456.04H 4.974.54N 4.454.21S 5.095.10F 10.8510.57HPLC100%純度，保留時間21.6分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例88(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2-萘基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 用實施例87所述方法，將實施例87中所述的(R)，(S)-N-(5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(2-萘基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是用62%溶劑B進行最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.77(t，1H)，2.89(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.26(t，1H)，3.50(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.89(m，1H)，6.84(d，1H)，6.86(t，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.12-7.21(m，5H)，7.27(d，1H)，7.39(d，2H).
質(zhì)譜(M+H)477[α]22D＝+20.5°(c＝0.5，MeOH)按1.02 mol H2O和1.35 mol TFA計理論值實測值C 54.9754.97H 4.884.44N 4.324.11S 4.945.10F 11.8611.53HPLC＞99%純度，保留時間21.5分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例89(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸鹽
A.4-(1-氨基-2-苯乙基)苯乙酸甲酯將4-溴甲基苯甲酸(25.26g，0.12mol)和KCN(20g，0.31mol)在5∶7水/EtOH(60ml)中的懸浮液加熱至75-80℃ 4小時。部分濃縮冷卻的反應(yīng)混合物。加入水，用EtOAc提取1次。將水層酸化后，將所得到的沉淀過濾，并用水充分洗滌，得到13.6g;用EtOAc將濾液提取4次又得到2.7g。將合并的固體用活性炭從水/EtOAc中重結(jié)晶，并濾過硅藻土得到15.20g 4-氰基甲基苯甲酸。
將4-氰基甲基苯甲酸(10.0g，62.2mmol)在亞硫酰氯(65ml)的含DMF(1ml)的溶液回流三小時，冷卻，濃縮并溶于熱的EtOAc中，用活性炭處理，濾過硅藻土，并濃縮得到4-氰基甲基苯甲酰氯。按照實施例82步驟A所述方法，將4-氰基甲基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為標題化合物，但有以下變動1)用硅膠以2∶3 EtOAc/己烷色譜純化1-(4-氰基甲基苯基)-2-苯基乙酮;2)N-[1-(4-氰基甲基苯基)-2-苯乙基]甲酰胺的純化需要在EtOAc中用活性炭處理，接著從EtOAc/己烷中重結(jié)晶;和3)用硅膠色譜以10%丙酮/EtOAc洗脫純化標題化合物。
B.(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯按照實施例19的步驟D、E和F所述方法，由4-(1-氨基-2-苯乙基)苯乙酸甲酯制備標題化合物，只是進行下列改變1)在0.25mm二氧化硅TLC板上分離(R)-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯的R，R和R，S非對映體需要用0.5% MeOH/二氯甲烷多次展開;將(R)，(S)-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為標題化合物;2)在步驟E中，將70% EtOAc/己烷用作洗脫劑;和3)在步驟F中，將44%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.75-2.83(m，1H)，2.89(s，3H)，3.02(dd，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.48(dd，1H)，3.66(s，2H)，3.67(s，3H)，4.54(dd，1H)，4.83-4.89(m，1H)，6.84(d，1H)，6.98-7.03(m，3H)，7.14-7.18(m，3H)，7.27(d，1H)，7.31(s，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.5，41.1，52.5，53.5，65.0，69.5，116.6，124.2，125.2，126.0，128.1，129.6，129.8，130.4，131.3，133.5，133.7，136.6，137.4，151.6，173.6，174.7.
質(zhì)譜(M+H)499[α]D＝+0.3°(c＝0.5，MeOH)按0.3 mol H2O和1.12 mol TFA計理論值實測值C 53.6953.70H 5.065.15N 4.434.28S 5.085.02F 10.1110.12HPLC＞98%純度，保留時間19.5分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例90(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸鹽
按照實施例89的步驟B所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯(見實施例89的步驟B所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.54(dd，1H)，3.66(s，5H)，4.49(dd，1H)，4.70(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.13-7.19(m，3H)，7.30(d，1H)，7.31(s，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.7，40.2，41.2，52.6，53.8，65.7，70.0，116.6，124.4，125.5，126.1，128.1，129.6，129.9，130.4，131.4，133.6，134.0，136.7，137.5，151.7，173.6.
質(zhì)譜(M+H)499[α]D＝-34.4°(c＝0.5，MeOH)按0.6 mol H2O和1.12 mol TFA計理論值實測值C 53.2453.24H 5.115.07N 4.404.41S 5.034.85F 10.0210.06HPLC＞98%純度，保留時間19.5分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例91
(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，三氟乙酸鹽 按照實施例84所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例90所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將37%溶劑B用于制備HPLC。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.9-3.0(m，1H)，2.95(s，3H)，3.05-3.26(m，2H)，3.45(dd，1H)，3.54(s，2H)，4.43(dd，1H)，4.65-4.8(m，1H)，6.86-7.3(m，12H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.3，39.9，41.0，52.4，65.1，69.4，117.5，124.4，125.1，125.9，126.7，128.2，129.7，130.3，131.3，132.7，132.9，136.2，136.8，151.5，177.2.
質(zhì)譜(M+H)485+[α]D＝-31.6°(c＝0.5，MeOH)按2.35 mol H2O和0.93 mol TFA計理論值實測值C 50.9750.68H 5.364.97N 4.434.37S 5.075.02F 8.378.06
HPLC＞97%純度，保留時間18.1分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例92(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，鈉鹽 按照實施例84所述方法，將(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例89所述)水解成標題化合物，只是將37%溶劑B用于制備HPLC。冷凍干燥后，將標題化合物的TFA鹽轉(zhuǎn)化為鈉鹽，并將產(chǎn)物在CHP-20P樹脂上進行色譜純化，用10%和25%CH3CN/H2O洗脫得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.49-2.55(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.86(br s，5H)，3.43(s，2H)，3.82(m，1H)，4.54(m，1H)，6.70-7.18(m，12H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ40.3，43.9，46.0，54.4，65.3，73.1，118.5，124.0，126.0，128.4，128.7，129.6，130.4，130.9，131.2，133.0，138.7，139.6，140.4，154.4，182.7.
質(zhì)譜(M+H)485+[α]D＝-4.2°(c＝0.5，MeOH)按3.19 mol H2O計理論值實測值C 53.2352.97
H 5.975.59N 4.974.71S 5.685.59HPLC＞97%純度，保留時間17.9分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例93(R，R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-苯基甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例84所述方法，將(R，R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例84所述)和芐胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將54%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.89(s，3H)，2.9(dd，1H)，3.11(br t，1H)，3.26(br t，1H)，3.61(dd，1H)，4.54(s，2H)，4.61(dd，1H)，4.77(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.0(m，3H)，7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，6H)，7.45(d，2H)，7.84(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，44.5，53.9，65.4，70.0，116.6，124.3，125.4，126.1，128.2，128.5，129.2，129.5，129.6，130.0，130.4，133.5，136.4，136.9，138.7，139.9，151.7，169.3質(zhì)譜(M+H)560[α]22D＝-43.0°(c＝0.5，MeOH)
按1.7 mol H2O和1.10 mol TFA計理論值實測值C 55.7155.70H 5.285.01N 5.875.62S 4.484.59F 8.766.38HPLC100%純度，保留時間20.4分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例94(R，R)-N-(2-羥乙基)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例84所述)和乙醇胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將33%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，2.9(dd，1H)，3.11(br t，1H)，3.25(br t，1H)，3.47(t，2H)，3.61(dd，1H)，3.68(t，2H)，4.61(dd，1H)，4.78(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.0(m，3H)，7.1(m，3H)，7.31(d，1H)，7.45(d，2H)，7.82(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，43.6，53.8，61.5，65.5，69.9，116.6，124.2，125.5，126.0，128.1，129.1，129.6，129.9，130.4，133.5，136.4，136.9，138.6，151.6，169.6.
質(zhì)譜(M+H)514[α]22D＝-41.4°(c＝0.5，MeOH)按1.18 mol H2O和1.13 mol TFA計理論值實測值C 51.1451.19H 5.245.15N 6.336.32S 4.835.24F 9.709.75HPLC100%純度，保留時間14.0分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例95(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺
A.(R)，(R)-N-[2-[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]苯乙醇，三氟乙酸鹽按照實施例60的步驟A所述方法制備標題化合物，只是進行下列改變1)使用新鮮制備的氯化4-氟芐基鎂;和2)采用制備HPLC，用60%溶劑B(HPLC條件見實施例1)分離(R)-N-[2-[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]苯乙醇的R，R和R，S非對映體的11∶1混合物。
B.(R)-α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-4-氟苯乙胺按照C.K.Miao等人，Tet. Lett.，34，2259(1993)所述的通法，將(R)，(R)-N-[2-[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]苯乙醇(4.0g，8.1mmol)和NaIO4(4.5g，21.1mmol)在40ml水、10ml MeOH和10ml濃HCl水溶液的混合物中的溶液在20℃攪拌48小時。部分濃縮后，將混合物用200ml水稀釋，在35℃攪拌6小時，用100ml己烷洗滌三次，然后通過加入1M的碳酸氫鈉水溶液將其堿化至pH10。將該水性混合物用200ml二氯甲烷提取3次，提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠上以2%(10%濃NH4OH水溶液/MeOH)/二氯甲烷進行色譜純化，得到213mg標題化合物。
C.(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺按照實施例19的步驟D和E所述方法，將(R)-α-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-4-氟苯乙胺轉(zhuǎn)化為(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺，只是用5%(10%濃NH4OH水溶液/MeOH)/二氯甲烷由硅膠中洗脫步驟E的產(chǎn)物。用10%Pd/C在1% HOAc/MeOH中用氫氣噴霧進行氫解，接著過濾并濃縮制得標題化合物，將其用硅膠色譜純化，以3%(10%濃NH4OH水溶液/MeOH)/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.5-2.7(m，2H)，2.90(s，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.75(m，1H)，4.41(m，1H)，5.94(s，2H)，6.5-7.2(m，11H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ38.9，43.1，54.5，66，71.5，101.0，107.1，108.1，115.0，115.3，116.5，121.0，121.7，124.3，124.6，130.6，130.7，133.5，133.9，135.3，146.9，147.9，149.2，159.7，163.3.
質(zhì)譜(M+H)489+按0.53 H2O和0.17 Et2O計理論值實測值C 58.0558.04H 5.485.27N 5.495.23F 3.724.06S 6.285.84HPLC純度＞99%，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;用25分鐘用0-100%B梯度洗脫(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.5分鐘。
實施例96(R)，(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
A.(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺將碳酸氫鈉(184mg，2.2mmol)、市售N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰胺(548mg，2.2mmol)和(S)-α-氨基-4-甲氧基苯乙酸(360mg，2mmol)(合成方法見美國專利3517023所述)在1∶1的丙酮/水中的懸浮液于20℃攪拌18小時。部分濃縮并用二氯甲烷提取后，將pH調(diào)至1.5，并用EtOAc將溶液提取3次。將EtOAc提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到(S)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸。將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(608mg，3.2mmol)、羥基苯并三唑(643mg，4.76mmol)和(S)-α-[N-(苯基甲氧基)羰基]氨基-4-甲氧基苯乙酸(1g，3.17mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在0℃攪拌1小時，隨后加入N-甲基嗎啉(0.7ml，6.4mmol)和叔丁胺(0.5ml，4.8mmol)，將反應(yīng)混合物在20℃攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上用35% EtOAc/己烷洗脫劑進行色譜純化得到純(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺。在latm H2壓力下，用10% Pd(OH)2/C在1∶1MeOH/EtOAc中將(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺氫化，產(chǎn)生標題化合物，該化合物在過濾和濃縮后無需進一步純化。
B.(R)，(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺按照實施例19的步驟D所述方法，將(S)-N-(1，1-二甲基乙基-α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺和(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺的溶液在110℃加熱20小時。在按照實施例19的步驟E所述分離粗的偶聯(lián)產(chǎn)物并裂解三乙基甲硅烷基醚之后，在硅膠上以1∶3∶96濃NH4OH/MeOH/二氯甲烷洗脫進行色譜純化，得到主要為(R)，(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-[[2-羥基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺的非對映體混合物。將所需的R，S非對映體通過制備HPLC，用55%溶劑B純化(條件見實施例1所述)，經(jīng)在latm H2下，用10% Pd/C在1∶1MeOH/EtOAc中以游離堿形式氫化，轉(zhuǎn)化為標題化合物。過濾并濃縮后，將標題化合物在0.5mm二氧化硅TLC板上用1∶9∶96濃NH4OH/MeOH/二氯甲烷進行色譜純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.21(m，3H)，6.96(m，1H)，6.85-6.82(m，3H)，6.78(s，1H)，4.61(dd，1H)，4.03(s，1H)，3.78(s，3H)，2.93(s，3H)，2.74-2.69(m，2H)，1.31(s，9H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.35，159.37，148.79，134.34，130.76，128.42，124.31，124.10，121.67，116.35，114.21，71.68，66.41，55.20，55.04，51.21，38.91，28.49.
質(zhì)譜(M+H)466[α]22D＝+11.5°(c＝0.34，MeOH)按0.40 H2O計理論值實測值C 55.9056.03H 6.786.78N 8.898.76
HPLC100%純度，Shimadzu LC-6A，YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在254nm檢測;用30分鐘用0-100%B梯度洗脫(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝17.5分鐘。
實施例97(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺 按照實施例96的步驟A所述方法，將苯胺轉(zhuǎn)化為(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺。按照實施例96的步驟B所述方法，由(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺制備標題化合物，只是進行下列改變1)在偶聯(lián)到(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基)-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺上的過程中，外消旋是主要的副反應(yīng)，需要在硅膠上對兩種非對映體進行色譜分離;和2)通過制備HPLC，用60%溶劑B對(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺進行純化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(d，2H)，7.44-7.35(m，5H)，7.07(m，2H)，6.91-6.85(m，3H)，4.72(dd，1H)，4.32(s，1H)，3.76(s，3H)，2.88(s，3H)，2.84(dd，1H)，2.75(dd，1H).
13C NMR(100MHz，CD3OD)δ173.13，161.23，151.07，139.21，135.84，131.91，129.91，129.84，125.83，125.77，125.53，124.64，121.48，116.43，115.24，73.31，67.71，56.18，55.78，39.61.
質(zhì)譜(M+H)486[α]22D＝+13.3°(c＝0.36，MeOH)按1.26 H2O計理論值實測值C 56.7256.87H 5.855.34N 8.278.12HPLC99%純度，保留時間18.2分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例98(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺
A.(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基甲基苯乙酰胺向4℃的(S)-α-氨基-4-甲氧基苯乙酸(1.8g，10mmol)(合成方法見美國專利3517023所述)在1∶2 1N NaOH/二氧六環(huán)中的溶液中加入市售的二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)。在20℃攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物部分濃縮，調(diào)至pH2，并用EtOAc提取3次。將EtOAc提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到(S)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸。將2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(660mg，2.7mmol)、在二氯甲烷(10ml)中的(S)-α-[N-(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸(600mg，2.14mmol)以及N-甲基苯胺(2.13mmol)的溶液在20℃攪拌18小時。濃縮后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、水、1N HCl、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上用30% EtOAc/己烷為洗脫劑進行色譜純化后得到純的(S)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺。將(S)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺在20℃在4N的HCl/二氧六環(huán)中攪拌1.5小時，得到(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺，在濃縮、用EtOAc稀釋、用碳酸氫鈉水溶液(2次)和鹽水順次洗滌后，用硫酸鎂干燥并濃縮后進行分離，然后直接使用。
B.(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺按照實施例19的D、E和F所述方法，將(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列變動1)在步驟D中，將反應(yīng)混合物在70℃加熱40小時，主要產(chǎn)生R，S非對映體，將其通過硅膠色譜與R，R異構(gòu)體分離;2)在步驟E中，通過制備HPLC，用60%溶劑B對R，S非對映體進一步純化，與R，R異構(gòu)體分離(條件見實施例1所述);和3)在步驟F中，在latm H2下氫解后省去HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.39-7.30(m，4H)，7.03-6.83(m，8H)，4.96(s，1H)，4.82(m，1H)，3.78(s，3H)，3.29(s，3H)，2.94(m，1H)，2.90(s，3H)，2.76(m，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ168.22，162.69，151.63，142.47，133.72，131.79，131.01，129.95，128.94，126.12，125.40，124.36，122.92，116.59，115.75，70.02，63.34，55.91，52.66，39.61，38.32.
質(zhì)譜(M+H)500[α]22D＝+42.3°(c＝0.35，MeOH)HPLC99%純度，保留時間18.4分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例99(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺
A.(S)-α-N-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺在Ar氣氛下，向0℃的(S)-α-[N-(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酸(600mg，2.14mmol，制備方法見實施例98的步驟A所述)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(290mg，2.13mmol)和3，4-(亞甲二氧基)苯胺(366mg，2.7mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(409mg，2.13mmol)。在20℃攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、水、1NHCl、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上用30% EtOAc/己烷為洗脫劑進行色譜純化后，得到純的(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，按照實施例98的步驟A所述方法，將其轉(zhuǎn)化為標題化合物。
B.(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺按照實施例19的步驟D、E和F所述方法，將(S)-α-N-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在步驟D中，將反應(yīng)混合物在70℃加熱60小時，主要生成R，S非對映體，將其與R，R異構(gòu)體分離需在硅膠上用40%EtOAc的甲苯液作洗脫劑進行二次層析;和2)在步驟F中，在latm H2下以游離堿形式氫解后省去HPLC純化步驟;將標題化合物在硅膠上用5-10% MeOH/二氯甲烷洗脫進行色譜純化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(d，1H)，7.33(d，2H)，7.12(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.90-6.81(m，3H)，6.79(d，1H)，6.71(d，1H)，5.89(s，2H)，4.69(dd，1H)，4.24(s，1H)，3.76(s，3H)，2.90(s，3H)，2.83(dd，1H)，2.72(dd，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ173.21，161.12，151.07，149.05，145.80，135.89，133.41，132.35，129.79，125.78，124.66，116.34，115.19，114.70，108.88，103.73，73.46，67.79，56.33，55.75，39.60.
質(zhì)譜(M+H)530[α]22D＝+7.3°(c＝0.30，MeOH)HPLC99%純度，保留時間18.5分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例100(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺 按照實施例99的步驟B所述方法，將(S)-α-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基苯乙酰胺(按類似于實施例99的步驟A所述方法由對氯苯胺制備)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在用2%MeOH/二氯甲烷由硅膠中洗脫后，通過制備HPLC，用58%溶劑B將(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺進一步純化;和2)在硅膠色譜純化后通過制備HPLC，用57%溶劑B將標題化合物純化，并以游離堿形式被分離。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(dd，2H)，7.46-7.28(m，3H)，7.27(dd，2H)，7.07(dd，1H)，6.90(d，2H)，6.85(d，1H)，4.70(dd，1H)，4.27(s，1H)，3.76(s，3H)，2.91(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.73(dd，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ173.43，161.13，151.03，138.07，135.85，132.11，130.26，129.75，125.71，124.59，122.72，116.36，115.18，73.42，67.78，56.26，55.74，39.58.
質(zhì)譜(M+H)520[α]22D＝+8.3°(c＝0.30，MeOH)HPLC99%純度，保留時間21.7分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例101(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺
A.(S)-α-氨基-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺將(S)-α-氨基-4-甲氧基-α-甲基苯乙酸乙酯(446mg，2mmol;按美國專利5268375所述方法，由4-甲氧基苯乙酮制得)在1∶1 2N NaOH水溶液/EtOH中在75℃加熱2小時，冷卻并濃縮。將根據(jù)實施例98的步驟A所述方法，用過量的二碳酸二叔丁酯處理粗酸后得到的(S)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酸在進行下列過程后轉(zhuǎn)化為標題化合物1)利用實施例96的步驟A所述方法與苯胺偶聯(lián);和2)按實施例98的步驟A所述方法除去BOC保護基團。
B.(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺按照實施例19的步驟D、E和F所述方法，將(S)-α-氨基-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在步驟E中，用2∶3 EtOAc/甲苯由硅膠中洗脫出脫甲硅基化物質(zhì);2)在步驟E中，在latm H2下以游離堿形式氫解后，通過硅膠色譜用4% MeOH/二氯甲烷洗脫將標題化合物純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ1.72(s，3H)，2.58(dd，1H)，2.78(dd，1H)，2.86(s，3H)，3.77(s，3H)，4.68(dd，1H)，6.88(m，3H)，7.07(m，2H)，7.27(m，2H)，7.42(m，5H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ22.7，39.6，52.4，55.8，65.7，74.1，114.8，116.4，121.5，124.7，125.4，125.7，125.8，128.6，129.8，136.2，139.3，151.0，160.5，176.0.
質(zhì)譜(M+H)500[α]22D＝-48.2°(c＝0.9，MeOH)
HPLC99%純度，保留時間17.1分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例102(R)，(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺 按照類似于實施例98所述的反應(yīng)系列，將(R)-α-氨基-4-甲氧基苯乙酸(1.8g，10mmol)(合成方法見美國專利3517023所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變在步驟B中，將脫甲硅基化物質(zhì)在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷進行色譜純化，然后用60%溶劑B進行制備HPLC純化，接著將其轉(zhuǎn)化為游離堿，隨后氫解生成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.48(d，2H)，7.45-7.24(m，5H)，7.08(m，2H)，6.92-6.84(m，3H)，4.72(dd，1H)，4.31(s，1H)，3.77(s，3H)，2.88(s，3H)，2.86-2.67(m，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ173.30，161.18，151.01，139.26，136.01，132.09，129.87，125.81，125.58，125.52，124.55，121.49，116.45，115.21，73.37，67.84，56.24，55.78，39.57.
質(zhì)譜(M+H)486[α]22D＝-53.3°(c＝0.22，MeOH)
HPLC98.5%純度，保留時間18.9分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例103(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-N-苯基苯乙酰胺 按照實施例98的步驟A所述方法，將(S)-苯基甘氨酸轉(zhuǎn)化為α-氨基-N-苯基苯乙酰胺。按照實施例99的步驟B所述方法，由α-氨基-N-苯基苯乙酰胺制備標題化合物，只是進行下列改變用56%溶劑B通過制備HPLC對脫甲硅基化物質(zhì)進行純化，接著將其轉(zhuǎn)化為游離堿，隨后氫解生成標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(d，2H)，7.46(d，2H)，7.45-7.25(m，6H)，7.10-7.05(m，2H)，6.86(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.34(s，1H)，2.89(s，3H)，2.87-84(m，2H)，2.77(dd，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ173.15，151.07，140.35，139.20，135.92，129.87，129.30，128.69，125.78，125.55，124.69，121.49，116.43，73.49，68.51，56.44，39.60.
質(zhì)譜(M+H)456[α]22D＝+8.3°(c＝0.20，MeOH)按0.42 H2O計理論值實測值
C 59.6559.93H 5.625.43N 9.078.79HPLC97%純度，保留時間15.8分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例104(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯乙酰胺 按照實施例98的步驟B所述方法，將(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯乙酰胺(通過按類似于實施例98的步驟A所述方法由芐胺制備，只是省去硅膠上色譜純化過程)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變α-[[2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯乙酰胺的R，R和R，S非對映體的分離需在硅膠上用在甲苯中的30%EtOAc洗脫劑進行第二次色譜純化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(d，2H)，7.33(d，1H)，7.27-7.15(m，5H)，7.02(m，3H)，6.87(d，1H)，5.00(s，1H)，4.83(m，1H)，4.41(q，2H)，3.82(s，3H)，3.02-2.86(m，2H)，2.91(s，3H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ168.56，162.80，151.75，139.31，133.66，131.68，129.57，128.51，128.42，126.15，125.45，124.50，124.13，116.61，115.89，69.85，64.26，55.94，53.00，44.31，39.64.
質(zhì)譜(M+H)500[α]22D＝+45.9°(c＝0.31，MeOH)HPLC99.9%純度，保留時間18.1分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例105(R)，(S)-N-(環(huán)己基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺 按照實施例98的步驟B所述方法，將(S)-N-(環(huán)己基)-α-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺(通過按類似于實施例98的步驟A所述方法由環(huán)己胺制備)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變N-(環(huán)己基)-α-[[2-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺的R，R和R，S非對映體的分離需在硅膠上用40%EtOAc/甲苯洗脫劑進行第二次色譜純化;2)在步驟E中，通過制備HPLC，用65%溶劑B將殘留的R，R非對映體與R，S異構(gòu)體分離(條件見實施例1所述);和3)在步驟E中，用50%溶劑B對標題化合物進行HPLC純化后，再將標題化合物以游離堿形式在硅膠上用8% MeOH/二氯甲烷進行閃色譜純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.37(d，1H)，7.29(dd，2H)，7.03(dd，1H)，6.89(m，3H)，4.66(dd，1H)，4.11(s，1H)，3.77(s，3H)，3.60(m，1H)，2.93(s，3H)，2.92-2.62(m，2H)，1.81-1.56(m，5H)，1.35-1.11(m，5H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ174.04，161.02，135.91，132.54，129.69，125.86，125.66，124.36，116.33，115.03，73.30，67.14，56.23，55.74，39.61，33.68，33.54，26.57，26.05.
質(zhì)譜(M+H)492[α]22D＝+9.2°(c＝0.10，MeOH)按1.62 H2O計理論值 實測值C 55.3455.57H 7.016.83N 8.077.84HPLC98%純度，保留時間19.8分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例106(R)，(R)-N-羥基-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯基乙基]苯甲酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例84所述)和羥胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將28%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，2.9(m，1H)，3.0-3.3(m，2H)，3.61(br d，1H)，4.61(br d，1H)，4.82(m，1H)，6.86(d，1H)，7.01(br s，3H)，7.14(br s，3H)，7.32(br s，1H)，7.46(br s，2H)，7.72(br s，2H)13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，53.9，65.4，70.0，116.6，124.4，125.4，126.1，128.2，129.1，129.6，130.1，130.4，133.5，136.3，138.9，151.7質(zhì)譜(M+H)486[α]22D＝-43.2°(c＝0.5，MeOH)HPLC99%純度，保留時間12.5分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例107(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺
按照實施例96步驟A所述方法，將市售N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰胺和(S)-α-氨基-4-甲氧基苯丙酸轉(zhuǎn)化為(S)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯丙酸。將(S)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯丙酸(500mg，1.5mmol)、1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻氟磷酸化物(672mg，1.5mmol)、N-甲基嗎啉(167ml，1.5mmol)和苯胺(140mg，1.5mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃攪拌18小時，用EtOAc稀釋，用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，將產(chǎn)物在硅膠上用1% MeOH/二氯甲烷進行色譜純化，洗脫出(S)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺(84%)，將其按照實施例96的步驟A所述方法，轉(zhuǎn)化為(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺。
按照下面所述的方法由(S)-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺制備標題化合物1)實施例19的步驟D和E;和2)實施例99的步驟B所述的氫解條件。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.41-7.24(m，5H)，7.13-7.01(m，4H)，6.84-6.79(m，3H)，4.65(t，1H)，3.74(s，3H)，3.45(t，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.90-2.68(m，3H)，2.86(s，3H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ174.13，160.14，150.95，138.92，135.66，131.31，130.19，129.79，125.78，125.61，124.46，121.55，116.34，115.07，73.09，65.63，56.38，55.64，39.54，39.39.
質(zhì)譜(M+H)500[α]22D＝-34.6°(c＝0.35，MeOH)HPLC99%純度，保留時間18.7分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例108(R)，(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺 將市售的(R)-N-(叔丁氧羰基)酪氨酸(2.0g，6.35mmol)、硫酸二甲酯(1.3ml，14mmol)、碳酸鉀(1.93g，14mmol)和18-冠醚-6-(185mg，0.7mmol)的混合物在30ml甲苯中回流五個小時。冷卻并用水稀釋后，將有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過在硅膠上用20% EtOAc/己烷洗脫將殘余物進行色譜純化，得到(R)-α-[N-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基苯丙酸甲酯，將其在6ml 2∶1MeOH/水中在0℃與NaOH(185mg，4.6mmol)一起攪拌3小時來水解。濃縮后，調(diào)至pH2，用EtOAc提取二次并濃縮，通過在實施例98的步驟A所述條件下與苯胺偶聯(lián)并利用實施例96的步驟A所述的氫解條件將該粗酸轉(zhuǎn)化為(R)-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺。按照實施例19的步驟D、E和F所述方法由(R)-α-氨基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺制備標題化合物，只是進行下列改變1)對步驟D的產(chǎn)物不進行純化;2)在步驟E中，在硅膠上，用1.5%MeOH/二氯甲烷為洗脫劑，對產(chǎn)物進行兩次色譜純化;和3)在步驟F中，在latm H2下以游離堿形式氫解后，將標題化合物用48%溶劑B進行制備HPLC純化，然后以游離堿形式分離。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.44-7.25(m，5H)，7.11-6.97(m，3H)，7.01(dd，1H)，6.83-6.78(m，3H)，4.63(t，1H)，3.74(s，3H)，3.45(dd，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.87(s，3H)，2.85-2.69(m，3H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ174.59，160.11，150.90，139.03，135.63，131.34，130.39，129.82，125.90，125.58，124.26，121.61，116.40，115.07，73.37，66.06，56.59，55.72，39.54，39.39.
質(zhì)譜(M+H)500[α]22D＝+4.2°(c＝0.15，MeOH)HPLC99%純度，保留時間19.0分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例109(R)，(S)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基)氨基]乙基]-2-羥基苯基)甲磺酰胺 按照實施例19的步驟D、E和F所述方法，將(S)-α-[(1-哌啶基)羰基]-4-甲氧基苯甲胺(通過按類似于實施例99的步驟A所述方法由哌啶制備)轉(zhuǎn)化成標題化合物，只是進行下列改變1)在步驟D中，將反應(yīng)物加熱至75℃60小時;和2)在步驟F中，在latmH2下，將脫甲硅基化產(chǎn)物以游離堿形式氫解，產(chǎn)生標題化合物，通過硅膠色譜，用8% MeOH/二氯甲烷洗脫對標題化合物進行純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.90(m，1H)，1.38(m，2H)，1.53(m，3H)，2.60(dd，1H)，2.77(dd，1H)，2.92(s，3H)，3.35(m，1H)，3.73(m，1H)，3.78(s，3H)，4.60(dd，1H)，6.84(d，1H)，6.91(d，2H)，7.02(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.30(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ25.3，26.7，26.9，39.6，44.7，47.5，55.7，55.8，62.9，73.5，115.5，116.5，124.3，125.7，126.0，130.3，131.3，135.8，151.1，161.2，171.6.
質(zhì)譜(M+H)478[α]22D＝+53.9°(c＝0.3，MeOH)HPLC99%純度，保留時間17.2分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例110(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺
A.(S)-α-N-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺按照實施例99的步驟A所述方法，將(S)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酸(制備方法見實施例101的步驟A所述)與3，4-(亞甲二氧基)苯胺縮合。在硅膠上用30% EtOAc/己烷為洗脫劑進行色譜純化后得到純的(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-苯乙酰胺，按照實施例98的步驟A所述方法，將其轉(zhuǎn)化為標題化合物。
B.(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺按照實施例19的步驟D、E和F所述的方法，將(S)-α-N-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在步驟D中，將偶聯(lián)反應(yīng)體系在115℃加熱96小時，得到期望的甲硅烷基化產(chǎn)物和其脫甲硅基化對應(yīng)物的混合物，分別用0.5%MeOH/二氯甲烷和1.5%MeOH/二氯甲烷將其由硅膠中洗脫;2)在步驟E中，在脫甲硅基化和在硅膠上色譜純化后，將步驟D和E中形成的(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺的所有流份合并，并進一步用56%溶劑B通過制備HPLC純化;和3)在步驟F中，在latm H2以游離堿形式氫解之后，將標題化合物通過硅膠色譜用5% MeOH/二氯甲烷洗脫純化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，2H)，7.39(d，1H)，7.10(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.87(m，3H)，6.73(m，2H)，5.89(s，2H)，4.66(dd，1H)，3.77(s，3H)，2.89(s，3H)，2.77(dd，1H)，2.56(dd，1H)，1.70(s，3H).
13C NMR(100MHz，CD3OD)δ175.76，160.44，150.94，148.98，145.70，136.14，133.55，128.59，125.69，124.74，116.36，114.77，108.84，103.74，102.53，74.02，65.56，55.71，52.40，39.58，22.57.
質(zhì)譜(M+H)544[α]22D＝-64.8°(c＝0.20，MeOH)按0.46 H2O計理論值實測值C 56.6856.73H 5.475.41N 7.617.46HPLC99%純度，保留時間17.1分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例111(R)，(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺 A.4-苯基甲氧基-3-硝基苯甲醛向在20℃Ar氣氛下在250ml無水DMF中攪拌著的4-羥基-3-硝基苯甲醛(50.6g，300mmol)中加入60%NaH油分散液(14.6g，360mmol)，并在30分鐘后，加入芐基溴(79g，460mmol)。將混合物加熱至70℃四小時直至反應(yīng)完全，冷卻，用水終止反應(yīng)，然后用1.3L冰水稀釋。將所得到的黃色沉淀物過濾，用水洗滌，并風(fēng)干，在用30%甲苯/己烷重結(jié)晶后得到標題化合物。
B.1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]丙烯向20℃Ar氣氛下在270ml無水DMF中攪拌著的溴化(乙基)三苯基鏻(63.3g，170.5mmol)懸浮液中加入91ml在70%環(huán)己烷/乙醚溶液中的1.8M苯基鋰(163mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并用25分鐘時間通過套管加入4-苯基甲氧基-3-硝基苯甲醛(38.96g，151.6mmol)在138ml THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃維持60分鐘，并在20℃攪拌過夜，隨后加入400ml己烷。傾倒上清液，再用THF/己烷將固體攪拌二次，再傾倒。將合并的上清液濃縮后，從硅膠中用0%至25%EtOAc/己烷洗脫出標題化合物(11.33g，反式順式之比為1∶1)。
C.反-1-(3-(甲磺酰基)氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯將1-[4-苯基甲氧基-3-硝基苯基]丙烯(12.74g，47.3mmol)和SnCl2·2H2O(53.4g，237mmol)在200ml EtOAc中的溶液回流一小時。冷卻后，在劇烈攪拌下加入100ml己烷，然后加入41g碳酸鉀(297mmol)在35ml水中的溶液，隨后加入300ml二氯甲烷和100g硫酸鈉，接著用硅藻土過濾。濃縮后，將殘余物在硅膠上用7%-17%乙醚/己烷洗脫進行二次色譜純化，得到3.66g 1-[3-氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯，為反式順式異構(gòu)體之比為98∶2的混合物。按照實施例1的步驟F之第4部分所述由1-[3-氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯制備標題化合物，只是在硅膠上用50% EtOAc/己烷洗脫將粗產(chǎn)物進行色譜純化，然后從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到3.11g。
D.(R)，(R)-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-苯基甲氧基苯基]-1，2-丙二醇按照K.B.Sharpless等人在J.Org.Chem，57，2768(1992)中所述方法，將反-1-[3-(甲磺?；?-氨基-4-苯基甲氧基苯基]丙烯(1.88g，5.8mmol)于20℃加入到攪拌著的0.55g MeSO2NH2(5.8mmol)、8.1g AD-mix-β、45ml水和45ml叔丁醇的混合物中。16小時后，將反應(yīng)混合物與9.6g亞硫酸鈉一起攪拌30分鐘，用水稀釋并用二氯甲烷提取4次，隨后將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上用50%至100% EtOAc/己烷進行色譜純化，得到標題化合物(1.71g，98.6%ee)。
E.(R)，(S)-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷在0℃ Ar氣氛下，將(R)，(R)-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-苯基甲氧基苯基]-1，2-丙二醇(0.83g，2.36mmol)和對甲苯磺酰氯(1.0g，5.24mmol)在4ml吡啶中攪拌四小時。加入水(6滴)之后加入甲苯，將反應(yīng)混合物在0℃高真空下濃縮，在硅膠上用20%至50%EtOAc/己烷作洗脫劑進行2次色譜純化，得到0.39g甲苯磺酸(R)，(R)-1-羥基-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯。向0℃ Ar氣氛下攪拌著的甲苯磺酸(R)，(R)-1-羥基-1-[3-(甲磺酰基)氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯(0.16g，0.32mmol)在3ml無水THF中的溶液中加入0.72ml 1.0M LiN(TMS)2在THF中的溶液(0.72mmol)。在0℃三小時后，將反應(yīng)混合物用10體積的己烷和二氯甲烷稀釋，在硅膠上用10%至25% EtOAc/己烷作洗脫劑進行無蒸發(fā)色譜純化后，得到72mg標題化合物(98%純度，含2%反式環(huán)氧化物)。
F.(R)，(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺在130℃ Ar氣氛下，將(R)，(S)-1-[3-(甲磺酰基)氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷(72mg，0.21mmol)和(R)-1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙胺(0.40g，1.66mmol)(制備方法見實施例60的步驟B所述)加熱16小時。冷卻后，將產(chǎn)物在硅膠上先用1%[10%濃NH3水/MeOH]/二氯甲烷，然后用5%至8%丙酮的甲苯溶液，再用4%至8%丙酮的甲苯溶液，然后用0.5%至1%[10%濃NH3水/MeOH]/二氯甲烷洗脫進行4次色譜純化，得到32mg(R)，(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，通過按照實施例95的步驟C所述方法氫解，將其轉(zhuǎn)化為標題化合物(18mg)。
1H NMR(270MHz，5%CD3OD/CDCl3)δ0.79(d，3H)，2.66(m，1H)，2.92(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.67(t，1H)，4.02(d，1H)，5.94(s，2H)，6.66(dd，1H)，6.7(m，2H)，6.80(d，1H)，6.91(d，1H)，7.05(m，2H)，7.1-7.4(m，4H).
13C NMR(68MHz，5%CD3OD/CDCl3)δ148.2，147.6，146.5，138.5，137.9，133.9，129.2，128.1，126.1，124.7，123.9，122.0，120.3，115.3，107.9，106.9，100.8，76.5，63.4，57.9，44.5，38.5，17.7.
質(zhì)譜(M-H)483
HPLC97%純度，Shimadzu YMC S3 ODS(6.0×150mm);流速1.5ml/分鐘;在217nm檢測;用40分鐘用0-100%B溶劑線性梯度洗脫(A＝10% MeOH，90% H2O，0.2% H3PO4;B＝90% MeOH，10% H2O，0.2% H3PO4);保留時間＝23.8分鐘。
實施例112(R)，(S)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.(R)，(S)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-(三乙基甲硅烷基)氧基丙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺在Ar氣氛下，將甲苯磺酸(R)，(R)-1-羥基-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯(0.39g，0.77mmol，在實施例111的步驟E中制得)、咪唑(0.20g，2.9mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和0.35ml三乙基甲硅烷基氯(0.34g，2.3mmol)在5ml無水DMF中的溶液在20℃攪拌幾小時，然后用25%EtOAc/己烷稀釋。有機層用水、硫酸銅飽和水溶液(2次)和水(2次)洗滌后濃縮，然后用硫酸鈉干燥。在硅膠上用15%至25% EtOAc/己烷洗脫來進行色譜純化，得到0.47g 甲苯磺酸(R)，(R)-1-(三乙基甲硅烷基)氧基-1-[3-(甲磺?；?氨基-4-苯基甲氧基苯基]-2-丙酯，將其在Ar氣氛下與(R)-1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙胺(制備方法見實施例60的步驟B所述)一起在144℃加熱五個小時。冷卻后，在硅膠上先用0.4%至9%[10%濃NH3水/MeOH]/二氯甲烷，然后用15% EtOAc/己烷洗脫進行兩次色譜純化，得到標題化合物(84%純度)。
B.(R)，(S)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺按照實施例19的步驟E所述方法，用TBAF對(R)，(S)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-(三乙基甲硅烷基)氧基丙基]-2-苯基甲氧基苯基]甲磺酰胺進行脫甲硅基化，只是進行下列改變1)反應(yīng)混合物需在60℃加熱二個小時;和2)在硅膠上用25%至50% EtOAc/己烷作洗脫劑進行兩次色譜純化，得到(R)，(S)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺(93%純度)，在按照實施例95的步驟C所述方法氫解后，將其轉(zhuǎn)化為標題化合物的游離堿，在硅膠上用EtOAc洗脫純化，并以TFA鹽的形式分離。
1H NMR(270MHz，CDCl3)游離堿δ0.71(d，3H)，2.84(s，3H)，2.6-3.0(m，3H)，3.88(t，1H)，4.33(d，1H)，4.8(s，3H)，5.91(s，2H)，6.6-6.9(m，5H)，7.0-7.3(m，6H).
13C NMR(68MHz，CDCl3)游離堿δ148.8，148.0，146.9，138.0，136.5，133.0，129.1，128.4，126.5，125.2，123.7，122.2，120.8，116.2，108.1，107.1，101.0，74.3，62.0，55.5，44.9，38.7，14.4.
質(zhì)譜(M-H)483;(M+H)485HPLC97%純度，保留時間24.3分鐘，測定條件見實施例128所述。
實施例113(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺 A.(S)-N-(4-氯苯基)-(α-氨基)-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺按照實施例99的步驟A所述方法，將(S)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酸(制備方法見實施例101的步驟A所述)與4-氯苯胺縮合。在硅膠上用20%EtOAc/己烷為洗脫劑進行色譜純化后，得到純的(S)-N-(4-氯苯基)-α-[N-[(1，1-二甲基乙基羰基]]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，按照實施例98的步驟A所述方法，將其轉(zhuǎn)化為標題化合物。
B.(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺按照實施例19的步驟D、E和F所述方法，將(S)-N-(4-氯苯基)[α-氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在步驟D中，偶聯(lián)反應(yīng)在100℃加熱7天，將其在硅膠上分別用20%和15%EtOAc/己烷進行2次色譜純化;2)在步驟E中，脫甲硅基化后，通過制備HPLC，用57%溶劑B純化(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-苯基甲氧基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺;和3)在步驟F中，在latm H2下以游離堿形式氫解后，通過制備HPLC用52%溶劑B純化標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ7.41(m，5H)7.26(dd，2H)7.06(dd，1H)6.87(m，3H)4.67(dd，1H)3.77(s，3H)2.89(s，3H)2.78(dd，1H)2.55(dd，1H)1.71(s，3H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ176.05，160.47，150.91，138.13，136.14，135.99，130.12，129.66，128.57，125.71，125.63，124.71，122.75，116.36，114.77，73.97，65.67，55.68，52.40，39.58，22.51.
質(zhì)譜(M+H)534[α]22D＝-64.7°(c＝0.20，MeOH)HPLC＞99%純度，保留時間20.5分鐘，測定條件見實施例96所述。
實施例114(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例91所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.70(s，3H)，2.83-2.89(m，1H)，2.90(s，3H)，3.02-3.25(m，2H)，3.48(s，2H)，3.55(dd，1H)，4.50(dd，1H)，4.71(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.99-7.04(m，3H)，7.14-7.17(m，3H)，7.30(s，5H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ26.5，39.6，40.1，43.2，53.7，65.6，70.0，116.6，124.4，125.5，126.1，128.1，129.6，129.9，130.4，131.0，133.5，133.7，136.7，138.8，151.7，174.0.
質(zhì)譜(M+H)497[α]22D＝-33.4°(c＝0.5，MeOH)按168 H2O和1.10 mol TFA計理論值實測值C 51.8551.85H 5.475.27N 6.436.45S 4.914.94F 9.609.71
HPLC＞99%純度，保留時間14.9分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例115(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯乙酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例91所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是用38%溶劑B進行制備HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.85-2.95(m，1H)，2.90(s，3H)，2.93(s，3H)，3.03(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.58(dd，1H)，3.75(s，2H)，4.50(dd，1H)，4.71(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.02(d，3H)，7.13-7.16(m，3H)，7.23-7.33(m，5H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ36.0，38.2，39.6，40.1，40.8，53.7，65.6，70.0，116.6，124.4，125.5，126.0，128.1，129.6，130.0，130.4，131.0，133.5，133.6，136.7，138.4，151.6，173.3.
質(zhì)譜(M+H)512[α]22D＝-34.4°(c＝0.5，MeOH)按1.28 H2O和1.20 mol TFA計理論值實測值C 52.5952.59H 5.525.37N 6.266.24S 4.774.76F 10.1810.13HPLC＞97%純度，保留時間16.2分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例116(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例91所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在酰胺部分形成期間最后加入濃NH4OH;和2)將31%溶劑B用于制備HPLC。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.83-2.86(m，1H)，2.90(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，3.51(s，2H)，3.56(dd，1H)，4.50(dd，1H)，4.72(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.00-7.08(m，3H)，7.10-7.20(m，3H)，7.31(s，5H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，42.8，53.7，65.6，70.0，116.6，124.4，125.5，126.1，128.1，129.6，129.9，130.4，131.1，133.5，133.7，136.7，138.8，151.7，176.3.
質(zhì)譜(M+H)484[α]22D＝-33.4°(c＝0.5，MeOH)按2.15 H2O和1.25 mol TFA計理論值實測值C 49.6849.69H 5.244.95N 6.326.27S 4.824.97F 10.7210.60HPLC98%純度，保留時間14.2分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例117(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺，三氟乙酸鹽
按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例84所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是進行下列改變1)在酰胺部分形成期間最后加入濃NH4OH;和2)將31%溶劑B用于制備HPLC。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，2.91(dd，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.61(dd，1H)，4.61(dd，1H)，4.76(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.32(d，1H)，7.44(d，2H)，7.86(d，2H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，40.1，53.9，65.5，70.0，116.6，124.5，125.5，126.1，128.2，129.5，129.7，129.9，130.4，133.5，136.3，136.4，139.0，151.7，171.4.
質(zhì)譜(M+H)470 and(M-H)468.D＝-42.4°(c＝0.5，MeOH)按1.4 H2O和1.1 mol TFA計理論值實測值C 50.7450.75H 5.024.89N 6.786.69S 5.175.30F 10.1110.34HPLC＞97%純度，保留時間13.6分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例118(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例86所述方法，將(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸，三氟乙酸鹽(制備方法見實施例84所述)轉(zhuǎn)化為標題化合物，只是將38%溶劑B用于制備HPLC。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.90(s，3H)，2.91(dd，1H)，2.92(s，3H)，3.08(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.60(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.75(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.30(d，1H)，7.43(s，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ35.6，39.6，39.9，40.1，53.8，65.5，69.9，116.6，124.3，125.4，126.1，128.1，128.8，129.6，130.1，130.4，133.5，136.5，137.0，138.5，151.6，172.8.
質(zhì)譜(M+H)498[α]D＝-40.4°(c＝0.5，MeOH)按1.0 H2O和1.1 mol TFA計理論值實測值C 52.8452.89H 5.365.25N 6.556.45S 5.005.06F 9.789.87
HPLC100%純度，保留時間15.5分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例119(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 A.α-(1-萘基)-1-苯乙胺按照D. Hart等人，J.Org.Chem.，48，289(1983)所述通法，在4℃氮氣氣氛下，將1-萘甲醛(3.12g，20mmol)加入到0.65M六甲基乙硅烷基疊氮化鋰的THF(40ml)溶液中。將該溶液在20℃攪拌2小時，冷卻至4℃，加入12ml 2M氯化芐基鎂/THF。1.5小時后，用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用水稀釋，用EtOAc提取三次，依次用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠上用5%MeOH/二氯甲烷進行色譜純化，得到標題化合物。
B.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺按照實施例19的步驟D所述方法，將α-(1-萘基)-1-苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，只是進行下列改變硅膠上進行閃色譜，先用3.3%EtOAc/甲苯洗脫，接著用5%EtOAc/甲苯洗脫，首先洗脫出R，R非對映體，接著是R，S非對映體。
按照實施例19的步驟E和F所述的方法，將(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，只是將54%溶劑B用于最終制備HPLC。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.80-2.94(m，1H)，2.86(s，3H)，3.15(dd，1H)，3.23-3.42(m，1H)，3.73(dd，1H)，4.73(dd，1H)，5.45-5.62(m，1H)，6.80(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.95-7.25(m，6H)，7.26(d，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.64(t，1H)，7.81-8.00(m，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ40.6，41.9，54.8，70.9，117.7，124.1，125.1，126.4，127.1，127.5，128.3，129.0，129.2，130.4，131.0，131.4，132.2，133.0，134.4，134.5，136.1，137.4，152.6.
質(zhì)譜(M+H)477[α]22D＝-14.4°(c＝0.25，MeOH)按0.45 H2O和1.16 mol TFA計理論值實測值C 57.0857.32H 4.914.90N 4.544.23S 5.204.85F 10.7210.86HPLC99%純度，保留時間21.2分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例120(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例119的步驟B所述的方法，將(R)，(S)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺(制備方法見實施例119的步驟B所述)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.78-2.88(m，1H)，2.84(s，3H)，3.06(dd，1H)，3.20-3.48(m，1H)，3.68(dd，1H)，4.80-5.00(m，1H)，5.55-5.70(m，1H)，6.77(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.89-7.10(m，6H)，7.20(d，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.65(t，1H)，7.80-8.00(m，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，41.3，53.5，69.6，116.6，122.9，124.0，125.2，126.0，126.5，127.2，128.0，128.1，129.4，130.1，130.3，131.2，133.3，133.4，135.1，136.3，151.5.
質(zhì)譜(M+H)477[α]22D＝-5.5°(c＝0.25，MeOH)按0.45 H2O和1.16 mol TFA計理論值實測值
C 55.6255.59H 4.874.43N 4.384.17S 5.024.79F 11.5911.56HPLC99%純度，保留時間20.8分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例121(R)，(R)-N-[5-(1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基-1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例119所述方法，由4-甲氧基-1-萘甲醛制備標題化合物，只是將60%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.81-2.94(m，1H)，2.86(s，3H)，3.11(t，1H)，3.41(t，1H)，3.70(dd，1H)，4.03(s，3H)，4.72(dd，1H)，5.38-5.55(m，1H)，6.81(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.00-7.20(m，6H)，7.26(d，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.80-7.95(m，2H)，8.20-8.26(m，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.4，40.5，53.4，56.0，69.7，104.4，116.4，122.6，123.4，123.8，125.1，125.8，126.2，126.6，127.7，128.3，129.2，130.1，133.2，136.4，151.3，157.5.
質(zhì)譜(M+H)529[α]22D＝-18.4°(c＝0.76，MeOH)
按1.1 mol TFA計理論值實測值C 57.3957.74H 4.965.30N 4.434.26S 5.074.66F 9.929.79HPLC99%純度，保留時間22.6分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例122(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基-1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽 按照實施例119所述方法，由4-甲氧基-1-萘甲醛制備標題化合物，只是將60%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.76-2.90(m，1H)，2.84(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.36-3.50(m，1H)，3.63(dd，1H)，4.04(s，3H)，4.80-5.00(m，1H)，5.41-5.58(m，1H)，6.77(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.95-7.08(m，6H)，7.19(d，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.66-7.90(m，2H)，8.20-8.28(m，1H).13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.6，41.1，53.2，56.2，69.6，104.7，116.6，122.7，123.7，124.2，125.1，126.0，126.5，128.0，128.6，129.5，130.4，133.5，136.6，151.6，157.8.
質(zhì)譜(M+H)507[α]22D＝-3.8°(c＝0.6，MeOH)按0.79 H2O和1.95 mol TFA計理論值實測值C 51.5551.55H 4.554.46N 3.773.61S 4.314.18F 14.9514.91HPLC99%純度，保留時間22.5分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例123N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽
A.5-苯并[b]噻吩基甲醛在太陽燈照射的同時，將5-甲基苯并[b]噻吩(3.8g，25.6mmol)、NBS(4.7g，27mmol)和過氧化苯甲酰(310mg，1.3mmol)的混合物在四氯化碳(100ml)中回流一小時。完畢后，將反應(yīng)混合物冷卻，用乙醚稀釋，過濾并濃縮，得到5.8g 5-溴甲基苯并[b]噻吩。將該5-溴甲基苯并[b]噻吩粗品在1∶1二氧六環(huán)/2N NaOH水溶液(128ml)中回流36小時。冷卻后，用EtOAc提取，并濃縮提取物，將殘余物在硅膠上用35%EtOAc/己烷進行色譜，洗脫出2.6g 5-羥甲基苯并[b]噻吩。通過將5-羥甲基苯并[b]噻吩(2.08g，12.7mmol)和50%二氧化錳/C(17.6g，101mmol)在甲苯中回流五小時，同時用迪安-斯塔克分水器連續(xù)除去水制得的反應(yīng)產(chǎn)物，過濾并濃縮后，得到標題化合物(1.96g)。
B.N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺按照實施例1的步驟A-C所述方法，將5-苯并[b]噻吩基甲醛轉(zhuǎn)化成α-(苯并[b]噻吩-5-基)-1-苯乙胺，只是省去步驟B的色譜純化。按照實施例19的步驟D-F所述方法，由α-(苯并[b]噻吩-5-基)-1-苯乙胺制備標題化合物，只是將52%溶劑B用于最終HPLC純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.76-2.96(m，1H)，2.86 and 2.88(s，3H)，3.02-3.20(m，1H)，3.22-3.42(m，1H)，3.50-3.68(m，1H)，4.58-4.95(m，2H)，6.79-6.85(m，1H)，6.92-7.20(m，6H)，7.23-7.40(m，3H)，7.62-7.66(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.90-7.99(m，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.7，40.5，40，8，53.7，53.8，65.7，66.3，69.6，70.0，116.7，124.2，124.3，124.5，124.7，124.8，124.9，125.3，125.5，126.1，126.2，128.1，129.4，129.6，130.4，131.0，131.3，133.6，136.8，141.6，142.3，151.6.
質(zhì)譜(M+H)483按0.65 H2O和1.42 mol TFA和0.32 CH2Cl2計理論值實測值C 49.4949.49H 4.333.94N 4.103.99S 9.389.46F 11.8411.87Cl 3.323.35HPLC96%純度，保留時間23.0分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例124(R)，(R)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺
A.6-甲氧基煙酸甲酯將6-羥基煙酸(24.36g，175mmol)、碳酸銀(96.6g，350mmol)和甲基碘(32.7ml，525mmol)在無水甲苯(400ml)中的混合物回流20小時。冷卻后，濾過硅藻土，用EtOAc洗滌殘余固體，將合并的有機層濃縮，得到淡黃色固體，將所述固體用25%EtOAc/己烷通過硅膠墊之后，得到16.3g標題化合物。
B.α-(4-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯乙胺向0℃的6-甲氧基煙酸甲酯(6.0g，36mmol)的THF(70ml)溶液中加入36ml 1M LAH/THF。將反應(yīng)體系在20℃攪拌2小時后，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用HCl水溶液稀釋，直至所有鹽溶解，調(diào)至pH5后，用EtOAc提取三次。在干燥并濃縮EtOAc層之后，將4-羥甲基-2-甲氧基吡啶粗品(1.75g)按照實施例123的步驟A所述方法轉(zhuǎn)化成4-甲氧基-3-吡啶基甲醛。按照實施例119的步驟A所述方法由4-甲氧基-3-吡啶基甲醛制備標題化合物。
C.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺按照實施例19的步驟D中所述方法，將α-(4-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，只是進行下列改變在硅膠上進行閃色譜，先用5%EtOAc/甲苯洗脫，接著用7%EtOAc/甲苯洗脫，首先洗脫出R，R非對映體，接著是R，S非對映體。
按照實施例19的步驟E和F所述的方法，將(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(4-甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，只是在步驟F中，通過硅膠色譜用8%MeOH/二氯甲烷對標題化合物進行純化。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.53-2.61(m，2H)，2.92-2.98(m，3H)，2.93(s，3H)，3.87(t，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.44(m，2H)，6.73(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.06-7.23(m，8H)，7.55(dd，1H)，7.91(d，1H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ39.0，43.9，53.7，54.7，62.1，71.8，110.8，116.3，121.5，124.4，126.7，128.4，128.5，129.2，130.4，134.4，137.5，138.1，145.8，148.9，163.7.
質(zhì)譜(M+H)458[α]22D＝-26.7°(c＝0.12，MeOH)按1.00 H2O計理論值實測值C 57.0257.04H 6.186.05N 8.318.21S 6.346.30HPLC99%純度，保留時間17.0分鐘，測定條件見實施例1所述。
實施例125(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺
A.α-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-1-苯乙胺按照實施例86所述方法，市售2，4-二甲氧基煙酸和0-甲基羥胺縮合生成N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲氧基煙酰胺的反應(yīng)被1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·HCl和羥基苯并三唑所促進。向0℃的N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲氧基煙酰胺(4.39g，19mmol)的THF(80ml)溶液中加入21ml 1M LAH/THF。在0℃攪拌一小時后，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用HCl水溶液稀釋并用EtOAc提取三次。分離后，按照實施例119的步驟A所述方法將2，4-二甲氧基-3-吡啶基甲醛轉(zhuǎn)化成標題化合物。
B.(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺按照實施例19的步驟D中所述方法，將α-2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-1-苯乙胺轉(zhuǎn)化成(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺，只是進行下列改變在硅膠上進行閃色譜，先用7%EtOAc/甲苯洗脫，接著用9% EtOAc/甲苯洗脫，首先洗脫出R，R非對映體，接著是R，S非對映體。
按照實施例19的步驟E和F所述的方法，將(R)，(R)-N-[5-[1-(三乙基甲硅烷基)氧基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(苯基甲氧基)苯基]甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標題化合物，只是在步驟F中，通過硅膠色譜用10%MeOH/二氯甲烷洗脫來純化標題化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ2.38-2.49(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.91(s，3H)，2.95-3.00(m，2H)，3.05-3.22(m，2H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95-4.00(m，1H)，4.40-4.47(m，1H)，6.21(d，1H)，6.77(d，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06-7.17(m，3H)，7.19-7.26(m，4H).
13C NMR(68MHz，CD3OD)δ38.8，41.5，53.4，53.6，55.0，59.8，71.4，100.7，117.1，122.2，126.0，128.3，129.3，133.6，135.0，138.1，140.0，148.5，160.4，162.9.
質(zhì)譜(M+H)488[α]22D＝-42.5°(c＝0.24，MeOH)按1.00 H2O計理論值實測值C 57.0257.04H 6.186.05N 8.318.21S 6.346.30HPLC99%純度，保留時間19.9分鐘，測定條件見實施例1所述。
用本文所述的方法或通過按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知對本文所述方法進行改進，還可以制得下列化合物










權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 式中A是一個鍵、-(CH2)n-或-CH(B)-，其中n是1-3的整數(shù)，B是-CN、-CON(R9)R9′或-CO2R7R1是低級烷基、芳基或芳基烷基；R2是氫、羥基、烷氧基、-CH2OH、氰基、-C(O)OR7、-CO2H、-CONH2、四唑基、-CH2NH2或鹵素；R3是氫、烷基、雜環(huán)基或 R4是氫、烷基或B；R5、R5′、R8、R8′和R8″獨立地是氫、烷氧基、低級烷基、鹵素、-OH、-CN、-(CH2)nNR6COR7、-CON(R6)R6′、-CON(R6)OR6′、-CO2R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-N(R6)SO2R1、-N(R6)R6′、-NR6COR7、-OCH2CON(R6)R6′、-OCH2CO2R7或芳基；或者R5和R5′或R8和R8′可與相連的碳原子一起形成芳基或雜環(huán)；R6和R6′獨立地是氫或低級烷基；和R7是低級烷基；R9獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳基或雜芳基；或者R9和R9′可與相連的氮原子一起形成雜環(huán)；前提條件是當A是一個鍵或-(CH2)n且R3是氫或未取代的烷基時，那么，R4是B或取代的烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是取代基定義如下并且芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的式Ⅰ化合物A是一個鍵，-(CH2)n-，其中n是1或-CH(B);R3是氫，烷基或 R5和R5＇獨立地為氫、鹵素、低級烷基、烷氧基、-CON(R6)R6＇或-CON(R6)OR6＇。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是那些取代基定義如下并且芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的化合物A是一個鍵;R1是低級烷基;R3是 R4是氫或烷基;R5和R8均為-CN、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、羥基、烷氧基或-CH2Y，其中Y為-CN、烷氧基、-CON(R6)R6′、-CO2R7或-N(R6)SO2R1;或者R5，R5＇，R8和R8＇與相連的碳原子一起形成芳基或雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是取代基如下定義并且?guī)в蠷3和R4取代基的立構(gòu)中心的構(gòu)型是(S)而芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的式Ⅰ化合物A是一個鍵;R1是低級烷基;R3是氫或烷基;R4是-CON(R9)R9＇;R5是-CN、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、羥基或烷氧基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是取代基如下定義的式Ⅰ化合物A是-CH2;R1是低級烷基;R3是 ;R4是氫、烷基、-CN或-CON(R9)R9＇;R5是氫、鹵素或CF3;R8是-CN、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、羥基、低級烷基或烷氧基;或者R8和R8＇與相連的碳原子一起形成芳基或雜環(huán);并且當R4是氫時，帶有R3和R4取代基的立構(gòu)中心的構(gòu)型為(R)，而芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是取代基如下定義并且芐基的羥基立構(gòu)中心具有(R)構(gòu)型的式Ⅰ化合物;A是-CH(B)，其中B是-CN或-CON(R6)R6＇;R1是低級烷基;R3和R4是氫或烷基;和R5是-CN、-CON(R6)R6＇、-CON(R6)OR6＇、羥基或烷氧基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽;N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[(1，2-二苯基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(4-甲磺?；交?-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(3，4-二乙基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-苯基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥乙基]--2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[1-羥基-2-[[(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;α-[[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]苯乙酸乙酯;α-[[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯;α-[[[2-羥基-2[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-N，N-二甲基苯乙酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[5-[2-[[二(4-氟苯基)甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-1-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(蘇)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非對映體A;(蘇)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非對映體B;(赤)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非對映體A;(赤)-β-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-苯基苯丙酸甲酯，非對映體B;N-[3-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[3-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺;ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸甲酯;ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]苯庚酸;N-[5-[1-羥基-2-[[6-羥基-1-(苯基甲基)已基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-N，N-二甲基苯庚酰胺;ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-N-甲基苯庚酰胺;ε-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-3，4-二甲氧基苯庚酸甲酯;N-[2-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-[[2-苯基-1-(4-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺;α-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體A;α-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺，異構(gòu)體B;(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-α-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯乙酰胺;4-[[[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯;N-[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]苯甲磺酰胺;N-[5-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]-4-甲基苯磺酰胺;N-[5-[2-[[二(4-甲氧基甲基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[2-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基)-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基)-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-苯基甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[5-[2-[[二-(4-二氟甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[3-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[2-[[1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[1，2-二苯基-1-(三氟甲基)乙基]氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基)苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，非對映體A;α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基)苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，非對映體B;N-[5-[2-[[(R)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[(R)1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺;N-[5-[2-[[(R)1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[5-[2-[[二(4-二氟甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺;α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(苯基)苯乙酰胺;α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(苯基甲基)苯乙酰胺;α-[[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]甲基]-3，4-二甲氧基-N-(2-苯基乙基)苯乙酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(4-羥基苯基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)-N-[5-[2-[[二[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯基乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯;(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸甲酯，(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸;(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酸;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯甲酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2-萘基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(2-萘基)-2-(苯基)乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸甲酯;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸;(R)，(S)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酸;(R，R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-苯基甲基苯甲酰胺;(R，R)-N-(2-羥乙基)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺;(R)，(R)-N-[3-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-羥乙基]-2-羥苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-(1，1-二甲基乙基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺;(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯乙酰胺;(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基-N-苯基苯乙酰胺;(R)，(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯乙酰胺;(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-N-苯基苯乙酰胺;(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯乙酰胺;(R)，(S)-N-(環(huán)已基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺;(R)，(R)-N-羥基-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯基乙基]苯甲酰胺;(R)，(S)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;(R)，(R)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基)甲磺酰胺;(R)，(S)-N-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-4-甲氧基-α-甲基苯乙酰胺;(R)，(R)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)，(R)-N-[5-[2-[[1-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-苯乙基]氨基]-1-羥丙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-(4-氯苯基)-α-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-α-甲基-4-甲氧基苯乙酰胺;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N-甲基苯乙酰胺;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯乙酰胺;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯乙酰胺;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]苯甲酰胺;(R)，(R)-4-[1-[[2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-2-苯乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯乙基]氨基]乙基]-2-(羥基)苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-(羥基-2-[[1-(1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基-1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(S)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基-1-萘基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;N-[5-[(R)-1-(羥基-2-[[1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(4-甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;(R)，(R)-N-[5-[1-羥基-2-[[1-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)-2-苯基乙基]氨基]乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺;
8.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.治療糖尿病的方法，包括給予需要治療的哺乳類動物以治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。
10.治療肥胖癥的方法，包括給予需要治療的哺乳類動物以治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。
11.治療腸蠕動過強癥的方法，包括給予需要治療的哺乳類動物以治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。
12.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物與β1或β2腎上腺素能阻斷劑或興奮劑和藥學(xué)上可接受的載體的組合。
13.治療糖尿病的方法，包括給予需要治療的哺乳類動物以治療有效量的權(quán)利要求12的組合物。
14.治療肥胖癥的方法，包括給予需要治療的哺乳類動物以治療有效量的權(quán)利要求12的組合物。
15.治療胃腸道疾病的方法，包括給予需要治療的哺乳類動物以治療有效量的權(quán)利要求12的組合物。
16.式Ⅲ化合物 式中R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氫、鹵素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro′是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基;R6是氫或低級烷基;Pro是適宜的保護基團如三乙基甲硅烷基;L是離去基團如碘、三氟甲磺酸基或溴。
17.式ⅩⅫ化合物 式中R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;和R2＇是氫、鹵素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro＇是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
18.式ⅩⅩⅩⅧ化合物 式中R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氫、鹵素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro＇是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基和R6是氫或低級烷基。
19.式Ⅲa化合物 式中R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氫、鹵素、氰基、CO2R7、CONH2、CH2OPro′、OR7或O-Pro′，其中Pro＇是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基和R6是氫或低級烷基。
20.式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽Ⅰ 式中A是一個鍵、-(CH2)n-或-CH(B)-，其中n是1-3的整數(shù)，B是-CN、-CON(R6)R6＇或-CO2R7R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;R2是氫、羥基、烷氧基或鹵素;R3是氫、取代的烷基、雜環(huán)基或 ；R4是氫、烷基或B;R5、R5＇、R8和R8＇獨立地是氫、烷氧基、低級烷基、鹵素、-OH、-CN、-(CH2)nNR6COR7、-CON(R6)R6＇、-CO2R7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-N(R6)SO2R1、-N(R6)R6＇、-NR6COR7、-OCH2CON(R6)R6＇、或-OCH2CO2R7;或者R5和R5＇或R8和R8＇一起形成雜環(huán);R6和R6＇獨立地是氫或低級烷基;及R7是低級烷基;前提條件是當A是一個鍵或-(CH2)n且R3是氫時，那么，R4不是氫或未取代的烷基。
21.式Ⅲ化合物 式中R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;R2＇是氫、氟或O-Pro′，其中Pro′是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基;R6是氫或低級烷基;Pro是適宜的保護基團如三乙基甲硅烷基;及L是離去基團如碘、三氟甲磺酸基或溴。
22.式ⅩⅫ化合物 式中R1是低級烷基、芳基或芳基烷基;和R2＇是氫、氟或O-Pro′，其中Pro′是適宜的保護基團如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及上式(I)化合物(式中A、R
文檔編號C07D257/00GK1109050SQ9411329
公開日1995年9月27日 申請日期1994年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者W·N·沃什本, R·N·吉羅塔, P·M·舍爾, A·B·米基里倫尼, K·M·波斯, A·馬圖爾, A·加瓦爾, G·S·比薩奇 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司