專利名稱：咪唑并吡啶類衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有通式Ⅰ的咪唑并吡啶類衍生物的制備方法。
其中R1表示烷基、環(huán)烷基、芳香基或芳烷基或雜環(huán)基團(tuán)。
R2和R4可以相同或不相同，且可為下列原子或基團(tuán)之一氫原子、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、芳香基、芳烷基或代表烷?；蛲檠豸驶3可表示氫原子、烷基、芳香基或芳烷基，也可為一鹵素原子。
這些化合物可作為制備血管緊張肽-Ⅱ-拮抗劑的中間體(J.Med.Chem.1991，34，2919-2922)。
在上述的文獻(xiàn)段落內(nèi)已描述了一種方法，即通過2-氨基-3-硝基吡啶的還原反應(yīng)及隨后與一相應(yīng)的脂肪酸縮合即可獲得咪唑并吡啶。
然而2-氨基-3-硝基吡啶起始原料的制備卻是相當(dāng)困難的，因?yàn)橄鄳?yīng)的氨基吡啶的硝化反應(yīng)是無法定位進(jìn)行的。
因此本發(fā)明的目的在于發(fā)明一種方法，它使用簡單的和有大型技術(shù)可行性的方法就可制備如通式Ⅰ所示的咪唑并吡啶類衍生物。
這個(gè)目的可依照權(quán)利要求Ⅰ的方法加以實(shí)現(xiàn)。
用于各個(gè)基團(tuán)R1～R7和X的概念具有如下的意義烷基包括直鏈?zhǔn)交蛑ф準(zhǔn)降?，一般含?～6個(gè)碳原子，最好是1～4個(gè)碳原子的烷基。
比如，它們可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基。
環(huán)烷基一般是指C3～C6的環(huán)烷基，比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)已基。
芳香基包括了碳環(huán)芳香基，常見的是苯基和萘基。
芳烷基指的是芳香基取代的烷基，常見的是苯基取代的C1～C6烷基，特別是芐基取代物。
烷?；话闶侵?C1～C6)烷酰基，特別是乙?；?br> 烷氧基一般是指(C1～C6)烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基。
雜環(huán)基團(tuán)指的是含有氮和/或氧和/或硫原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)。
上述的雜環(huán)間或雜環(huán)與碳環(huán)間的稠環(huán)體系也屬于雜環(huán)基團(tuán)。
五元雜環(huán)的例子有呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑或三唑。
六元雜環(huán)的例子有吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吩嗪、嘌呤或喋啶。
鹵素中包括氟、氯、溴、碘最好是氯。
上述這些基團(tuán)，特別是環(huán)狀基團(tuán)，會(huì)是單個(gè)取代或多次取代。適用的取代基有鹵素、硝基、氨基、烷氨基、雙烷氨基、羥基、烷氧基、烷基或烷?；?。對(duì)這些基團(tuán)的意義前面的說明也是有效的。
類似于Brooker等在J.Am.Chem.Soc.1935，57，2480中所述的方法，本發(fā)明方法中制備起始原料，即通式為Ⅱ的(亞胺酸烷基酯)的方法是
3-甲基-2，4-戊二酮(2-甲基-乙酰丙酮)當(dāng)R6＝烷基和R7＝烷氧基時(shí)1，3-二羰基化合物是烷羰基乙酸酯，比如乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
R6和R7同是烷氧基的丙二酸酯也是適用的，其熟知的例子是丙二酸甲酯和丙二酸乙酯。
R6和R7＝氫原子的通式為Ⅲ的化合物為丙二醛或2-位取代的丙二醛。
其他適用的R6和R7＝烷氧羰基，通式為Ⅲ的1，3-二羰基化合物的例子有R6和R7＝甲氧羰基或乙氧羰基的2，4-二氧戊二酸二甲酯或2，4-二氧戊二酸二乙酯。
氨基乙腈最好事先在反應(yīng)前直接由一個(gè)相應(yīng)的氨基乙腈鹽，比如其鹽酸鹽或硫酸氫鹽用一種堿，比如氨進(jìn)行反應(yīng)而制出。
在反應(yīng)過程中也可同同時(shí)加入胺基乙腈鹽和一種堿的懸浮液。
適用的堿有堿金屬醇鹽(如乙醇鈉或鉀/乙醇溶液、甲醇鈉或鉀/甲醇溶液、叔丁醇鉀/叔丁醇溶液)，三烷基胺(如三乙基胺或乙基二異丙基胺)，堿金屬氫氧化物/醇或水溶液(如氫氧化鈉或氫氧化鉀/醇或水溶液)，堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽水溶液。
1，3-二羰基化合物也許可達(dá)到溶劑的作用，因此原則上不需另加溶劑。溶劑的選擇并不限嚴(yán)格。在低級(jí)脂肪醇(如甲醇或乙醇)、鹵代烴(如二氯甲烷)、醚(如二噁烷)或芳烴(甲苯或二甲苯)中都可獲得很好反應(yīng)產(chǎn)率。
反應(yīng)溫度范圍一般在室溫至溶劑回流溫度之間，最好在50℃至溶劑的回流溫度之間。
反應(yīng)結(jié)束后，咪唑并吡啶可用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中分離出來。
實(shí)施例11.1丙亞胺酸甲酯的制備方法
在鹵化氫存在下使通式為Ⅳ的腈與通式為Ⅴ的醇反應(yīng)，
隨后用堿中和即可得到Ⅱ。
通式Ⅱ和Ⅴ中的R5表示烷基、芳基或芳烷基。
適用作通式為Ⅳ的腈有乙腈、丙腈、丁腈或戊腈，最好是丙腈。
適用作通式為Ⅴ的醇有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇，最好是甲醇。
最適用的鹵化氫是氯化氫。
所用的醇R5OH可起到溶劑的作用，但也可以使用另外一種惰性溶劑如醚(二噁烷或乙醚)或芳烴(甲苯)。
生成的通式Ⅱ的亞胺酸烷基酯可用專門的方法從反應(yīng)混和物中分離出來，最好溶于上述溶劑中進(jìn)行下一步反應(yīng)。
按照發(fā)明，下一步反應(yīng)中通式為Ⅱ亞胺酸烷基酯和氨基乙腈及通式為Ⅲ的1，3-二羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)，閉環(huán)形成最終產(chǎn)物。
其中R3前已說明，而R6和R7可以相同或不相同，分別是氫原子、烷基、芳香基、芳烷基或烷氧羰基。
當(dāng)R6、R7同是烷基時(shí)相應(yīng)的1，3-二羰基化合物是鏈烷二酮，比如2，4-戊二酮(乙酰丙酮)、3，5-庚二酮、4，6-壬二酮或R3＝甲基的0℃，向220g(4mol)丙腈和128.4g(4mol)甲醇溶于400ml乙醚組成的溶液中通入220g(6ml)氯化氫氣體。通完后，保持0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，過濾出結(jié)晶固體，用乙醚洗滌二次，真空干燥后得到460g(93%)標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO，300 MHZ)δ 1.15(t，3H)2.71(q，2H)4.1(s，3H)11.2(寬S，1H)12.2(寬S，1H)為了使標(biāo)題產(chǎn)物從鹽酸鹽中游離出來，可將反應(yīng)混合液倒入2NK2CO3溶液中，分相、蒸去醚后剩下游離的亞胺酸酯。它是一種無色液體。沸點(diǎn)88～92℃1H-NMR(CD3OD，400 MHZ)δ 1.1(t，3H)2.3(q，2H)3.65(s，3H)4.85(s，1H)1.22-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備方法將4.36g(50mmol)1.1中的產(chǎn)物和50g(500mmol;10當(dāng)量)乙酰丙酮溶于50ml甲苯組成的溶液加熱至70℃;然后加入由4.72g(50mmol)氨基乙腈鹽酸鹽及2g(50mmol)NaOH溶于30ml甲醇，過濾后得到的溶液。70℃攪拌4小時(shí)，隨后慢慢加熱至110℃，同時(shí)蒸出甲醇和水。再回流1小時(shí)后，冷卻至室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑，固體產(chǎn)物用少許熱的乙酸乙酯溶解，熱過濾后，濾液再冷卻至室溫，濾出結(jié)晶固體，用少許冷的乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到4.61g(52%)淡黃色的產(chǎn)品。
熔點(diǎn)148.8～150.4℃1H-NMR(CD3OD，400 MHZ)δ 1.4(t，3H)2.55(s，6H)2.9(q，2H)6.9(s，1H)實(shí)施例22-乙基-5，6，7-三甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備方法將由13.3g(0.15mol)丙亞胺酸甲酯(實(shí)施例1.1中的產(chǎn)品)和33.57g(0.285mol)3-甲基-2，4-戊二酮溶于150ml甲苯組成的溶液加熱至65℃，加入由13.9(0.15mol)氨基乙腈鹽酸鹽和6g(0.15mol)NaoH溶于80ml甲醇組成的懸浮液。在65～70℃下攪拌2小時(shí)，然后蒸去甲醇。冷卻至室溫，加入50ml水，用濃鹽酸調(diào)至pH1.3，分相，水相用NaoH溶液再調(diào)至pH8.4。水相用乙酸乙酯萃取幾次，合并的有機(jī)相用MgSo4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，粗產(chǎn)物用丙酮重結(jié)晶，得到3.75g(13%)純產(chǎn)物。
熔點(diǎn)183.5～184.4℃1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.45(t，3H)2.3(s，3H)2.63(s，3H)2.68(s，3H)3.05(q，2H)12.7～13.1(寬，1H)實(shí)施例3
2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑基〔4，5-b〕吡啶的制備方法在0℃向由30.13g(0.2mol)環(huán)丙基亞胺酸甲酯鹽酸鹽溶于20ml甲醇組成的溶液中滴加36.0g(0.2mol)乙醇鈉(30%甲醇溶液)。接著在相同溫度下加入100.1g(1mol)乙酰丙酮。并加熱至50℃。向生成的懸浮液中加入由18.5g(0.2mol)氨基乙腈鹽酸鹽和8g(0.2mol)NaoH溶于50ml甲醇組成的懸浮液。反應(yīng)混合物在65～70℃溫度間攪拌16小時(shí)，接著蒸去甲醇。溫度逐漸升至110℃。在此溫度下回流3小時(shí)，然后，冷卻至室溫。加入150ml水，用濃鹽酸調(diào)至pH1.3，然后再用NaoH中和。用乙酸乙酯多次萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，粗產(chǎn)物溶于200ml乙醚中，攪拌，然后過濾。剩下的固體懸浮于200ml水中，4小時(shí)后重新過濾，得到17.75g產(chǎn)物。用甲苯重結(jié)晶。得到15.3g(41%)純產(chǎn)物(黃色結(jié)晶)。
熔點(diǎn)171.7～72.6℃1H-NMR (CD3OD，300 MHZ)δ 1.1～1.3(m，4H)2.1～2.25(m，1H)2.5(s，3H)2.55(s，3H)6.9(s，1H)實(shí)施例42-乙基-5-甲基-7-苯基-3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶和2-乙基-7-甲基-5-苯基-3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶的制備方法將由3.6g(40mmol)丙亞酸甲酯(實(shí)施例1.1的產(chǎn)物)和14.6g(90mmol)苯甲酰丙酮溶于50ml二甲苯組成的溶液加熱至70℃，加入由3.7g(40mmol)氨基乙腈-鹽酸鹽和1.6g(40mmol)NaoH置于40ml甲醇組成的懸浮液。在65～70℃攪拌4小時(shí)，接著蒸去甲醇。反應(yīng)物溫度逐漸上升至130℃，冷卻至室溫，加入150ml水，用濃HCl調(diào)至pH2，2。加入100ml乙酸乙酯，分相，水相用NaoH溶液再調(diào)至pH7.2。水相用乙酸乙酯萃取幾次，合并有機(jī)相，無水MgSO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。得到5.05g粗產(chǎn)物，其中標(biāo)題產(chǎn)物的異構(gòu)體比例大約為4∶1(按照1H-NMR-譜)。用柱色譜(乙酸乙酯/已烷5∶1)分離出主要異構(gòu)體5-甲基-7-苯基異構(gòu)體。得到0.73g5-甲基-7-苯基主鎦分和1.26克混合鎦分。
1H-NMR (DMSO，400 MHZ)(5-甲基-7-苯基-異構(gòu)體)δ1.4(t，3H)2.6(s，3H)2.9(q，2H)7.34～7.52(m，3H)7.6(s，1H)8.06～8.12(m，2H)
權(quán)利要求
1.制備通式為Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物的方法， 其特征在于通式為Ⅱ的亞胺酸烷基酯和胺基乙腈 及通式為Ⅲ的1，3-二羰基化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)形式通式為Ⅰ的終產(chǎn)物， 上述各通式中R1代表烷基、環(huán)烷基、芳香基、芳烷基或一個(gè)雜環(huán)基。R2和R4可相同或不相同，且可為氫原子羥基、腈基、烷基、環(huán)烷基、芳香基、芳烷基、烷?；蛲檠豸驶琑3代表氫原子、烷基、芳香基、芳烷基或鹵原子，R5代表烷基、芳香基或芳烷基，R6和R7可相同或不相同，且可為氫原子、烷基、芳香基、芳烷基、烷酰基或烷氧羰基。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于用一種堿從氨基乙腈鹽中游離出氨基乙腈。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于閉環(huán)反應(yīng)在室溫和反應(yīng)混合物回流溫度之間和一種溶劑中進(jìn)行。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通式為Ⅱ的亞酸烷基酯是在鹵化氫存在下由通式為Ⅳ的腈和通式為Ⅴ的醇反應(yīng)得到的。
全文摘要
一種制備通式為I的咪唑并吡啶的新方法。這方法的關(guān)鍵步驟中，通式為亞酸烷基酯和氨基乙腈及通式為III的1，3-二羰基化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。咪唑并吡啶是制備血管緊張肽-II-拮抗劑的重要中間體。
文檔編號(hào)C07D471/02GK1106009SQ9411622
公開日1995年8月2日 申請(qǐng)日期1994年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月17日
發(fā)明者G·斯塔基, R·伊溫克爾·里德爾 申請(qǐng)人:瑞士隆薩股份公司