專利名稱：頭孢菌素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使頭孢菌素3位的羥甲基醚化的方法。
文獻(xiàn)中描述的已知方法有例如在Lewis酸存在下使7-氨基頭孢菌素酸(7-ACA)與醇、硼酸三烷基酯、原甲酸三烷基酯或二甲氧基甲烷反應(yīng)。然而在這些方法中，式Ⅰ化合物的收率和純度都很低，而且要使用通常為大量過(guò)量的、對(duì)生態(tài)環(huán)境有害的Lewis酸。
在EP 0262744中，7-ACA或其被保護(hù)的形式在過(guò)量Lewis酸(如SbCl5，BiCl3，F(xiàn)eCl3或ZnCl2)的存在下與醇反應(yīng)生成7-氨基-3-烷氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，但收率很低。用硼酸三烷基酯或原甲酸三烷基酯代替醇并且使用上述催化劑僅使收率稍有提高(EP 0343926)。
AT 384222(EP0204657)所述的7-ACA與BF3/甲醇在環(huán)丁砜中的反應(yīng)需要大量過(guò)量的BF3和高的反應(yīng)溫度，只能低收率地獲得質(zhì)量很差的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(7-AMCA)。日本專利申請(qǐng)63/115887描述了一種變通的方法再加入劇毒的氟磺酸，但對(duì)該方法并無(wú)決定性改進(jìn)。
如果使用其它催化劑，如硫酸、甲磺酸(JP59/163387)或三氟甲磺酸(EP0442385)，則式Ⅰ化合物的收率僅為50%左右。
被護(hù)7-ACA衍生物的反應(yīng)見述于例如專利申請(qǐng)57/192392和DE3244457中。此處，也只能以中等的收率獲得適當(dāng)被護(hù)的式Ⅰ化合物。而且還需要增加步驟來(lái)分別對(duì)原料化合物和最終產(chǎn)物保護(hù)和去保護(hù)。根據(jù)AT303955(GB1241657)所述，如果用被護(hù)3-鹵甲基化合物作原料化合物來(lái)生產(chǎn)適當(dāng)被護(hù)的3-烷氧基甲基化合物則收率更低。
AT 306240(GB1241656)所述的方法是從羧基和氨基均被保護(hù)起來(lái)的7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-3-羧酸開始，然后在BF3/乙醚化物存在下用重氮甲烷將羥甲基官能團(tuán)甲基化，從工業(yè)安全的角度來(lái)看這是有害的。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，用四氟硼酸二氧碳鎓(dioxycarberium-tetrafluoroborate)來(lái)醚化頭孢菌素3位的羥甲基基團(tuán)能夠克服先有技術(shù)方法的缺陷。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供通過(guò)使3-羥甲基頭孢菌素與四氟硼酸二氧碳鎓反應(yīng)而使頭孢菌素3位的羥甲基醚化的方法。
本發(fā)明的另一方面是提供式Ⅰ化合物的生產(chǎn)方法，它包括使式Ⅱ化合物在溶劑中與式Ⅲ化合物反應(yīng)。式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ如下
式中R代表烷基或芳基。
本發(fā)明方法制得的頭孢菌素是生產(chǎn)頭孢菌素的有用的中間體。
R例如代表烷基，像C1-8烷基，例如C1-6烷基，尤其是甲基或乙基;帶有芳環(huán)的烷基，像芐基或苯乙基;或芳基，例如不超過(guò)10個(gè)碳原子的芳基，像苯基、甲苯基、二甲苯基。所述基團(tuán)可以是取代或未取代的，例如被在反應(yīng)條件下為惰性的基團(tuán)例如鹵素、硝基、烷氧基(其中烷基部分具有1-6個(gè)碳原子)取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中R代表烷基而在另一實(shí)例中R是未取代的。
烷基和芳基是例如那些能對(duì)類頭孢菌素如Cefpodoxine proxetil或J.Antib。45(4)(1992)p.535-537所述化合物產(chǎn)生有利作用的烷基和芳基。
本發(fā)明方法可通過(guò)將式Ⅱ化合物懸浮于溶劑中，然后加入預(yù)先分離的或就地生成的式Ⅲ化合物溶液而實(shí)施。添加時(shí)的溫度和反應(yīng)過(guò)程中的溫度尤其取決于式Ⅲ化合物的反應(yīng)活性。優(yōu)選-40°到+30℃的溫度范圍。式Ⅲ化合物用量例如為當(dāng)量，但優(yōu)選過(guò)量。例如，對(duì)于每摩爾式Ⅱ原料化合物，使用1.2-5當(dāng)量的式Ⅲ化合物。含式Ⅲ化合物溶液的添加可一次加入、分多次或連續(xù)地在數(shù)小時(shí)內(nèi)加入。在本發(fā)明的另一變通的方法中，也可預(yù)先制好含式Ⅲ化合物的溶液，而式Ⅱ化合物以固體或懸浮液的形式加入。反應(yīng)完全后，可以用例如下述方法分離式Ⅰ化合物將反應(yīng)混合物引入水或冰水混合物中，然后加入稀釋的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，優(yōu)選氨、苛性堿溶液或三乙胺，使式Ⅰ化合物沉淀下來(lái);或者將反應(yīng)混合物與過(guò)量的乙醇混合，然后加入有機(jī)堿如三乙胺使式Ⅰ化合物沉淀下來(lái)，再用例如過(guò)濾的方法分離出沉淀物。
在式Ⅲ化合物的生產(chǎn)及其與式Ⅱ化合物的反應(yīng)過(guò)程中可用的溶劑可以是有機(jī)羧酸的酯，例如甲酸甲酯或甲酸乙酯;碳酸的酯，例如碳酸二甲酯或碳酸二丙酯;硝基烷烴，例如硝基甲烷;氯代烴，例如二氯甲烷;和環(huán)丁砜;二甲基亞砜或所述稀釋劑的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，使用了環(huán)丁砜與甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物。在向式Ⅱ化合物中引入烷基的又一實(shí)例中，使用了烷基與欲引入的烷基相同的甲酸烷基酯與環(huán)丁砜的混合物。
盡管本發(fā)明方法至此都是相對(duì)于式Ⅱ和Ⅲ化合物而言的，但應(yīng)當(dāng)理解，該方法也可用任何3-羥基甲基頭孢菌素和四氟硼酸二氧碳鎓來(lái)實(shí)施。
在本發(fā)明方法中，收率比文獻(xiàn)中所述方法的收率高得多。此外，與文獻(xiàn)所述方法相比，本發(fā)明的反應(yīng)可在中溫或低溫下進(jìn)行。特別是可通過(guò)選擇適宜的反應(yīng)條件來(lái)避免生成不期望的副產(chǎn)物，而所述副產(chǎn)物出現(xiàn)在文獻(xiàn)所述方法中，對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量產(chǎn)生不利影響或者使隨后的產(chǎn)物純化變得復(fù)雜。例如，在所述7-ACA的酸催化反應(yīng)中都出現(xiàn)這樣一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，即生成能降低產(chǎn)品質(zhì)量和收率的內(nèi)酯。令人驚異的是，本發(fā)明方法成功地抑制了內(nèi)酯的生成。而且，本發(fā)明方法具有重要的生態(tài)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槭舰蠡衔镏恍枭栽S過(guò)量，因而只需稍許過(guò)量的BF3。
通過(guò)乙?；幕瘜W(xué)或酶裂解，可從7-ACA高收率地制得Ⅱ化合物;或者簡(jiǎn)單地從脫乙酰基-頭孢菌素C出發(fā)，裂解7位上的側(cè)鏈后制得式Ⅱ化合物。
式Ⅲ化合物的制備方法文獻(xiàn)已有描述，可通過(guò)使BF3與適當(dāng)取代的原甲酯反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。例如，使BF3/乙醚化物與原甲酸三乙酯反應(yīng)便可得到四氟硼酸二甲氧基碳鎓。用二氯甲烷將初始生成的油狀四氟硼酸二甲氧基碳翁蒸煮數(shù)次，在低溫下最終分離出白色固體狀所需產(chǎn)品。這樣式Ⅲ化合物可以純物質(zhì)的形式得到分離。
正如文獻(xiàn)所述的制備四氟硼酸二甲氧基碳翁的方法那樣，BF3是以BF3/乙醚化物溶液的形式使用的，其原因之一是這樣操作起來(lái)更簡(jiǎn)單。但是，也有可能使用BF3在其它溶劑中的溶液，優(yōu)選在上述溶劑之一中的溶液，并使其與相應(yīng)的原甲酸酯反應(yīng)生成式Ⅲ化合物。必要時(shí)，在反應(yīng)通過(guò)加入適當(dāng)?shù)娜軇┦故舰蠡衔锍恋恚次墨I(xiàn)所述方法在適當(dāng)溶劑中蒸煮進(jìn)行純化。用來(lái)進(jìn)行沉淀和蒸煮的較好的溶劑是氯代烴、線型烷烴如正己烷或其混合物。
下述實(shí)施例用來(lái)更充分地說(shuō)明本發(fā)明，其中所有溫度均是攝氏度。
實(shí)施例1用分離的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
將20g7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于甲酸甲酯和環(huán)丁砜中，使?jié)舛葹?0%(W/V)。冷卻至-20℃后，加入46ml5mol/ml的四氟硼酸二甲氧基碳鎓的甲酸甲酯溶液。然后于-25℃攪拌1小時(shí)。隨后升溫至-15℃，將反應(yīng)液攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，用300ml冷甲醇稀釋反應(yīng)混合物，加入三乙胺將溶液的pH值調(diào)至3.5。過(guò)濾分離沉淀產(chǎn)物，用甲醇洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量16.5g(理論值的77.8%)產(chǎn)物中7-ACA-內(nèi)酯含量為0.2%。
實(shí)施例2用就地生成的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸將30g BF3/甲酸甲酯配合物冷卻至-20℃，與10.5ml原甲酸三甲酯混合。然后加入冷的10g 7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸在甲酸甲酯和環(huán)丁砜中的懸浮液。將反應(yīng)液加熱至-3℃，在該溫度下攪拌12小時(shí)，直至反應(yīng)完成。然后，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，加入氨水使pH為3.5。過(guò)濾分離沉淀產(chǎn)物，用冷水和甲醇洗滌，真空干燥。
產(chǎn)量6.5g(理論值的61.3%)產(chǎn)物中7-ACA-內(nèi)酯的含量為0.4%實(shí)施例3用分離的四氟硼酸二乙氧基碳鎓制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
將20g7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于甲酸甲酯和環(huán)丁砜中，使?jié)舛葹?1%(W/V)。冷卻至-20℃后，加入53ml4.8mol/ml的四氟硼酸二乙氧基碳鎓的甲酸乙酯溶液。然后于-25℃攪拌1小時(shí)。隨后升溫至+11℃，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，加入氨水將反應(yīng)液的pH值調(diào)至3.5。過(guò)濾分離沉淀產(chǎn)物，用冷水和甲醇洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量17.7g(理論值的79.0%)產(chǎn)物中7-ACA-內(nèi)酯含量為0.5%。
權(quán)利要求
1.通過(guò)3-羥甲基頭孢菌素與四氟硼酸二氧碳翁的反應(yīng)而使頭孢菌素3位上的羥甲基醚化的方法。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中醚化引入烷基或芳基。
3.用權(quán)利要求2的方法來(lái)制備式Ⅰ化合物，它包括使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物在溶劑中反應(yīng);式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ如下 式中R代表烷基或芳基。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中R代表可選地取代的C1-C8烷基或者可選地被取代的芳基。
5.按照權(quán)利要求3的方法，其中R是未取代的烷基或芳基。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中R是甲基或乙基。
7.按照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，它在有機(jī)羧酸的酯、硝基烷烴、氯代烴、環(huán)丁砜或二甲基亞砜中進(jìn)行。
8.按照權(quán)利要求7的方法，它在環(huán)丁砜與甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物中進(jìn)行。
9.按照權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，它在-40℃到+30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
10.四氟硼酸二氧碳鎓用來(lái)醚化頭孢菌素3位上的羥甲基的用途。
全文摘要
通過(guò)3-羥甲基頭孢菌素與四氟硼酸二氧碳鎓的反應(yīng)而使頭孢菌素3位上的羥甲基醚化的方法。
文檔編號(hào)C07D501/04GK1106409SQ9411748
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月22日
發(fā)明者J·丹克邁耶 申請(qǐng)人:生化企業(yè)