專利名稱：唾液酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療因膽堿能神經(jīng)細(xì)胞障礙而引起的各種疾病的帶酰氨鍵的新型唾液酸衍生物或其鹽。
包括阿爾茨海默綜合癥的老年癡呆是表現(xiàn)進(jìn)行性記憶和認(rèn)識(shí)障礙的疾病。在這些疾病中可見(jiàn)從前腦基底核投射到大腦皮質(zhì)和海馬的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的顯著故障。由于這些神經(jīng)元表現(xiàn)出乙酰膽堿合成酶即膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(以下簡(jiǎn)稱為“ChAT”)的顯著下降，因此能夠激活“ChAT”活性的藥劑被認(rèn)為可有效作為包括阿爾茨海默綜合癥在內(nèi)的老年癡呆的治療藥，進(jìn)而具有這種活性的藥劑也被認(rèn)為可用作末梢性神經(jīng)障礙的治療藥。
另一方面，含有唾液酸的鞘糖脂即神經(jīng)節(jié)苷脂是生物膜的構(gòu)成成分，大量包含在高等動(dòng)物的腦中。關(guān)于神經(jīng)節(jié)苷脂，近年來(lái)有關(guān)于其各種機(jī)能的報(bào)告，但特別是由于它以相當(dāng)特異的方式存在于神經(jīng)系統(tǒng)的膜中，故它在神經(jīng)系統(tǒng)中所起的作用頗受重視。唾液酸是神經(jīng)節(jié)苷脂的重要構(gòu)成成分，從它與神經(jīng)節(jié)苷脂機(jī)能的關(guān)連以及從它在醫(yī)學(xué)方面上的應(yīng)用觀點(diǎn)出發(fā)合成了各種衍生物(特開(kāi)昭55-89298、61-243096、61-282390、63-41492、63-41494、63-63697、63-68526、64-52794、特開(kāi)平1-190693、3-151398、WO93/10134、WO94/03469各公報(bào)等)，關(guān)于其衍生物的活性也有一些報(bào)告(特開(kāi)昭62-265229、特開(kāi)平1-93529、3-77898、3-81287各公報(bào)、Brain Research，438，277-285(1988))，但是能夠充分激活ChAT活性的衍生物到目前為止尚屬未知。
本發(fā)明者們以提供包括阿爾茨海默綜合癥在內(nèi)的老年癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和末梢神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療藥為目的，反復(fù)進(jìn)行了多次研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有特定酰氨鍵的唾液酸衍生物通過(guò)激活膽堿能神經(jīng)細(xì)胞中的ChAT活性，可以成為改善包括阿爾茨海默綜合癥在內(nèi)的老年癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病性神經(jīng)疾病等末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明的要點(diǎn)在于下述通式(1)表示的唾液酸衍生物、它們的鹽、它們的水合物或者它們的溶劑化物， 其中，R1表示甾族化合物殘基，R2表示氫原子或C1～C4烷基，R3表示C1～C15烷基、 [其中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、C1～C4烷基、羥基、R8O-(其中，R8表示C1～C4烷基、苯基或苯基-C1～C3烷基)、硝基、氨基、C1～C4烷氨基、C2～C8二烷基氨基或
(其中，R9表示氫原子、C1～C4烷基、苯基或苯基-(C1～C3烷基)，1表示0～6的整數(shù)、R10O(CH2)m-其中，R10表示氫原子、C1～C4烷基、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羥基的取代基的苯基或者可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羥基的取代基的苯基-C1～C3烷基，m表示2-6的整數(shù)或者 [其中，R11表示氫原子或C1～C4烷基;R12表示氫原子、C1～C4烷基C2～C7酰基、C1～C4烷基磺?；?可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羥基的取代基的苯磺?；⒒蛘?(其中，R13表示C1～C4烷基、苯基或苯基C1～C3烷基)、n表示2-6的整數(shù);
R4表示氫原子或C2～C7?；?
R5表示R14O-(其中，R14表示氫原子或C2～C7?；?或者R15NH-[其中，R15表示C2～C7?；?， (其中，R16表示氫原子、C1～C6烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基、p表示0～4的整數(shù))、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羧基取代基的C7～C12芳酰基、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羧基的取代基的苯基(C1～C3)烷羰基、C1～C4烷基磺酰基，或者可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羧基的取代基的苯磺酰基];和X表示氧原子或硫原子。
以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的唾液酸衍生物用式(1)表示。
作為上述通式(1)中定義的C1～C4烷基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等，作為C1～C15烷基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正已基、正庚基、正辛基、正癸基、正十五烷基，C1～C6烷基，可列舉前述C1～C15烷基中的C1～C6烷基等。作為鹵原子，可舉出氟原子、氯原子、溴原子等，作為苯基-(C1～C3)烷基，可以舉出芐基、苯乙基等。作為C2～C7酰基，可以舉出乙酰基、丙?；?、丁酰基、戊?；⒈郊柞；鳛镃1～C4烷基磺?；?，可以舉出甲磺?；?、乙磺?；⒄酋；?、正丁磺?；?。另外，作為C1～C4烷氨基，可以舉出甲氨基、乙氨基、丁氨基，作為C2～C8二烷氨基，可以舉出二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基等。作為C7～C11芳酰基，可以舉出苯甲?；?、甲苯?；?、萘酰基等，作為苯基(C1～C3)烷基羰基，可以舉出芐羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基等。
另外，對(duì)于上述基中沒(méi)有具體記載的基團(tuán)，可以用已舉出的原子及基團(tuán)任意組合，或者按一般的常識(shí)進(jìn)行選擇。
在式(1)中，作為用R1定義的甾族化合物殘基，具體的可舉出用下式表示的基團(tuán)，
(虛線表示無(wú)鍵或鍵。)(甾族骨架的3位的立體構(gòu)型有α型及β型)，優(yōu)選的R1如下， 作為R2優(yōu)選的是氫或甲基，最優(yōu)選的是氫。
作為R3優(yōu)選的是C1～C8烷基， [其中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫、鹵原子或 (其中，R9表示氫或C1～C4烷基)，1表示0～3的整數(shù)]、R10O(CH2)m-(其中，R10表示氫、C1～C4烷基、苯基或苯基-C1～C3烷基，m表示2～4的整數(shù))或者 其中，R11表示氫、R12表示氫、C2～C7?；1～C4烷基磺?；蛘?(其中R13表示苯基-(C1～C3)烷基)，n表示2～4的整數(shù)]，更優(yōu)選R3是(C1～C8)烷基或 (其中Ⅰ表示0～3的整數(shù))，最優(yōu)選R3是C1～C3烷基。
作為R4優(yōu)選的是氫或乙酰基，最優(yōu)選的是氫。
作為R5優(yōu)選的是R14O-(其中，R14表示氫或乙酰基)，或者R15NH-[其中，R15表示C2～C9酰基， (其中，R16表示氫、C1～C4烷基或苯基-(C1～C4)烷基，P表示0～4的整數(shù))、C7～C17芳酰基、C1～C3烷基磺酰基或者苯磺?；鵠，更優(yōu)選R5是R14O-(其中，R14表示氫)或R15NH-[其中，R15表示C2～C5?；?， (其中，R15表示氫，P表示1)]，最優(yōu)選R5是R15NH-(其中，R15表示乙?；?。
作為X最優(yōu)選的是氧。
此外，作為最優(yōu)選的化合物，可以舉出3α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷(表5化合物NO.367的α體)，3α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]-5-膽甾烯(表7化合物NO.507的α體)，3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表1化合物N0.4的α體)，3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-苯基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表1化合物NO.19的α體)，3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表1化合物NO.21的α體)，3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]-5-膽甾烯(表7化合物NO.234的α體)，3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-苯基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烯(表2化合物NO.260的α體)，3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表3化合物NO.268的α體)，以及3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表3合物NO.281的α體)，上述通式(1)表示的優(yōu)選化合物的具體例表示在下述表1，2，3，4，5，6，7及8中。

表1(續(xù))
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表2
表2(續(xù))
表3
表3(續(xù))
表4
表4(續(xù))
表5
表5(續(xù))
表5(續(xù))
表5(續(xù))
表5(續(xù))
表6
表7
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表8 與通式(1)表示的上述化合物的羧基形成的鹽類，優(yōu)選的是制藥上可允許的鹽，例如可舉出鈉、鉀等堿金屬鹽;和氨、三(羥甲基)氨基甲烷、N，N-雙(羥乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、L-葡萄糖胺等形成的有機(jī)胺的鹽。
與通式(1)表示的上述化合物的氨基形成的鹽類，優(yōu)選的是制藥上可允許的鹽，例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，以及草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。
上述通式(1)的化合物及其鹽類可以以水合物或溶劑化物的形式存在，所以這些水合物及溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為形成溶劑化物的溶劑可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等。
另外，上述通式(1)的化合物有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子，所以有很多的異構(gòu)體。這些異構(gòu)體也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下說(shuō)明本發(fā)明化合物的制造方法。
本發(fā)明的化合物可用以下的方法制造。
1.R5是 時(shí)(a)唾液酸的2位是α異構(gòu)體化合物的制法，(ⅰ)X是氧原子時(shí)
(上述式中R1、R2、R3如上述通式(1)中的定義，R4′表示C2～C7酰基。)也就是說(shuō)，首先使化合物(Ⅲ)與化合物(Ⅱ)反應(yīng)[(1)工序]，得到化合物(ⅳ)，將其氯化[(2)工序]，得到化合物(Ⅴ)，接著使化合物(ⅵ)與其反應(yīng)[(3)工序]，制造出化合物(1-α-a)，接著將其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(4)工序]，制造出化合物(1-α-b)。
此外，化合物(1-α-b)也可用下述方法制造。

(上述式中R1、R2、R3、R4′如上述定義，M表示堿金屬或季銨離子。)即首先使化合物(Ⅶ)與化合物(Ⅴ)反應(yīng)[(5)工序]，制造化合物(1-α-a)。
另外，化合物(1-α-a)還可用下述方法制造。

(上述式中R1、R2、R3、R4′如上所定義。)即首先氯化化合物(Ⅷ)[(6)工序]，得到化合物(Ⅸ)，使其與化合物(ⅵ)反應(yīng)[(7)工序]，得到化合物(X-α)，接著將其還原[(8)工序]，得到化合物(Xi-α)，接著與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(3)工序]，制造出化合物(1-α-a)。
(1)工序按如下方式進(jìn)行。即，首先在四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷等溶劑中，使化合物(Ⅱ)與0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等氯甲酸酯類和0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的N-甲基嗎啉、三乙胺等叔胺類在-50℃～50℃，優(yōu)選-20℃～室溫范圍進(jìn)行反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)于化合物(Ⅱ)的混合酸酐后，接著使所得混合酸酐與0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅲ)的鹽酸鹽等鹽類和同當(dāng)量的叔胺類，在-50℃～50℃，優(yōu)選-20℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)?；蛘呤窃谒臍溥秽?、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷等溶劑中，使化合物(Ⅱ)與0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯等氯化物和0.9～20當(dāng)量，優(yōu)選1.0～10當(dāng)量的吡啶等堿類在-50℃～50℃，優(yōu)選-20℃～室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)于化合物(Ⅱ)的酰氯化合物后，接著使所得酰氯化合物與0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的化合物(Ⅲ)或者化合物(Ⅲ)的鹽酸鹽等鹽類和0.9～100當(dāng)量，優(yōu)選1.0～50當(dāng)量的叔胺在-50℃～50℃，優(yōu)選-20℃～室溫的溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)。此反應(yīng)過(guò)程優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(2)工序是在乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、苯甲酰氯等酰氯化物中，在-20℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，優(yōu)選用氯化氫氣體將反應(yīng)液飽和，因這樣可進(jìn)一步提高收率。另外，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(3)工序是在苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等溶劑中，在0.1～10當(dāng)量，優(yōu)選0.9～55.0當(dāng)量的三氟甲磺酸銀、水楊酸銀、碳酸銀、氧化銀等催化劑的存在下，使用0.9～200當(dāng)量，優(yōu)選1.0～100當(dāng)量的化合物(ⅵ)，在0℃～50℃，優(yōu)選在0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，優(yōu)選共存有0.1～10當(dāng)量，優(yōu)選0.9～5.0當(dāng)量的2，4，6，-三甲基吡啶、吡啶等堿類，因這樣可進(jìn)一步提高收率。另外，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(4)工序是在甲醇等溶劑中，使用0.05～5.0當(dāng)量，優(yōu)選0.1～2.0當(dāng)量的醇鹽，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)條件下進(jìn)行。
(5)工序在乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等溶劑中，使用0.9～200當(dāng)量，優(yōu)選1.0～100當(dāng)量的化合物(Ⅻ)，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，優(yōu)選共存有三氟甲磺酸銀、水楊酸銀、碳酸銀、氧化銀等銀催化劑，因這樣可進(jìn)一步提高收率。另外，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(6)工序在與(2)工序相同的條件下進(jìn)行。
(7)工序是在苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等溶劑中，或者無(wú)溶劑條件下，在0.1～10當(dāng)量，優(yōu)選0.9～5.0當(dāng)量的三氟甲磺酸銀、水楊酸銀、碳酸銀、氧化銀等銀催化劑存在下，使用0.9～500當(dāng)量，優(yōu)選1.0～200當(dāng)量的化合物(Ⅵ)，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，優(yōu)選共存0.1～10當(dāng)量，優(yōu)選0.9～5.0當(dāng)量的2，4，6-三甲基吡啶、吡啶等堿類，因這樣可進(jìn)一步提高收率。另外，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(8)工序是在甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中，在0.1～200wt%(重量)、優(yōu)選1.0～100wt%的鈀黑、鈀-碳等催化劑存在下，在氫氣氛中，于0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(9)工序在與(1)工序同樣的條件下進(jìn)行。
(ⅱ)X是硫原子時(shí)， (上述式中，R1，R2，R3，R4′如以上定義，M1表示堿金屬。)即首先使化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅻ)反應(yīng)[(10)工序]，制造化合物(1-α-a-1)，再使它與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(11)工序]，制得化合物(1-α-b-1)。
此外，化合物(1-α-a-1)也可用下述方法制造。
(上述式中，R1，R2，R3，R4′如上述所定義。)也就是說(shuō)，使化合物(Ⅳ)在路易斯酸催化劑存在下，與化合物(XⅢ)反應(yīng)[(12)工序]，制造化合物(1-α-a-1)。
另外，化合物(1-α-a-1)也可用下述方法制造。

(上述式中R1，R2，R3，R4′如以上所定義)也就是說(shuō)，使化合物(Ⅳ)與化合物(XⅣ)反應(yīng)[(13)工序]，制造化合物(1-α-a-1)。
(10)工序是在乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等溶劑中，使用0.9～200當(dāng)量，優(yōu)選1.0～100當(dāng)量的化合物(Ⅻ)，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此時(shí)優(yōu)選共存0.1～10當(dāng)量，優(yōu)選0.9～5.0當(dāng)量的三氟甲磺酸銀、水楊酸銀、碳酸銀、氧化銀等銀催化劑，因這樣可進(jìn)一步提高收率，另外，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(11)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(12)工序在二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、乙醚等溶劑中，在0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的BF3、ZnCl2、AlCl3等路易酸催化劑存在下，使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的化合物(XⅢ)，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(13)工序在二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚等溶劑中，在0.1～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯等催化劑存在下，使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的化合物(XⅣ)，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(b)唾液酸的2位是β異構(gòu)體的化合物的制造(ⅰ)X是氧原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′如以上所定義)也就是說(shuō)使化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅳ)反應(yīng)[(14)工序]，制造化合物(1-β-a)。接著，使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(15)工序]，制造(1-β-b)。
此外，化合物(1-β-a)也可用下述方法制造。

(上述式中R1，R2，R3，R4′如以上所定義)首先使化合物(Ⅸ)與化合物(Ⅵ)反應(yīng)[(16)工序]，制得化合物(X-β)，使其還原[(17)工序]，制造化合物(Ⅺ-β)，接著，使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(18)工序]，制造化合物(1-β-a)。
此外，化合物(X-β)可用下述方法制造。

(上述式中R3和R4′如以上所定義，M2表示堿金屬)即首先使化合物(XV)與氫氧化鈉等堿進(jìn)行反應(yīng)水解[(19)工序]，制得化合物(XVI)，再使其與芐基溴等反應(yīng)[(20)工序]，得到化合物(XVII)，接著將其酰基化[(21)工序]，制造化合物(X-β)。
(14)工序在與(3)工序相同的條件下進(jìn)行。
(15)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(16)工序在與(3)工序相同的條件下進(jìn)行。
(17)工序在與(8)工序相同的條件下進(jìn)行。
(18)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(19)工序是在水、甲醇、乙醇等溶劑中，使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿，在0℃～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(20)工序是在二甲基甲酰胺、四氫呋喃等溶劑中，使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的芐基氯、芐基溴等，在0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此時(shí)反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(21)工序是在吡啶等溶劑中，使用4.0～200當(dāng)量，優(yōu)選4.4～100當(dāng)量的醋酐等酸酐或乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、苯甲酰氯等酰氯，在0～80℃，優(yōu)選0℃～50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此時(shí)，優(yōu)選共存0.1～1當(dāng)量，優(yōu)選0.1～0.5當(dāng)量的4-二甲基氨基吡啶等堿類，因?yàn)檫@樣的話收率可進(jìn)一步提高。另外，反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(ⅱ)X是硫原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′如以上定義)首先在路易斯酸催化劑存在下，使化合物(Ⅳ)與化合物(XIII)反應(yīng)[(22)工序]，制造化合物(I-β-a-1)，使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(23)工序]，制造(1-β-b-1)。
(22)工序在與(12)工序相同的條件下進(jìn)行。
(23)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
2.R5是R15NH-(R15如上述式(1)中所定義，但是要除去R15是CH3CO-的情況)時(shí)(a)唾液酸的2位是α異構(gòu)體的化合物的制法(ⅰ)X是氧原子時(shí)

(上述式中R1，R2，R3，R4′，R15如以上所定義，R3′表示C1～C5烷基，M3表示堿土金屬。)首先使化合物(XVIII)與化合物(Ⅵ)反應(yīng)[(24)工序]，制造化合物(XIX)，使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(25)工序]，制造化合物(XX)，接著與氫氧化鋇等堿反應(yīng)，水解[(26)工序]，得到化合物(XXI)，將其N-?；-氧羰基化或N-磺?；痆(27)工序]，得到化合物(XXII)，接著將其?；痆(28)工序]，得到化合物(XXIII)，再使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(29)工序]，制造出化合物(I-α-a-2)，接著使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫酰基化[(30)工序]，制造化合物(1-α-b-2)。
此外，按下述方式將化合物(I-α-a-2)15-位的胺基殘基置換為其他胺基殘基，可制得化合物(1-α-a-21)。
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R15如以上所定義，但是(I-α-a-2′)中的R15和(I-α-a-2)中的R15不相同。)
首先使化合物(I-α-a-2)進(jìn)行N-脫保護(hù)[(31)工序]，得到化合物(XXIV-α)，接著將其N-氧羰基化或N-磺?；痆(32)工序]，制造出化合物(I-α-a-2′)。
(24)工序在與(7)工序相同的條件下進(jìn)行。
(25)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(26)工序在水、甲醇、乙醇等溶劑中，使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～5.0當(dāng)量的氫氧化鋇等堿，在0℃～100℃，優(yōu)選50℃～100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(27)工序在水、甲醇、乙醇、二噁烷、四氫呋喃等溶劑中，使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的醋酐、丙酸酐等酸酐或者乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯等酰氯和0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的三乙胺等叔胺類進(jìn)行N-酰基化;也可以使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的二叔丁基二碳酸酯、苯酯基氯等和0.9～1當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的三乙胺等叔胺類進(jìn)行N-氧羰基化;或者使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的甲磺酰氯、苯磺酰氯等和0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的三乙胺等叔胺類進(jìn)行N-磺?；?。此時(shí)，反應(yīng)在0～80℃，優(yōu)選0℃～50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(28)工序在與(21)工序相同的條件下進(jìn)行。
(29)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(30)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(31)工序在甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中，在0.1～200%重量，優(yōu)選1.0～100%重量的鈀黑、鈀-碳等催化劑存在下，在氫氣氛中，于0～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行N-脫保護(hù);或者在二噁烷、乙酸乙酯、乙酸等溶劑中，使用0.9～100當(dāng)量，優(yōu)選1.0～20當(dāng)量的氯化氫、溴化氫等，在0～50℃，優(yōu)選0℃～室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行N-脫保護(hù)。
(32)工序使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的醋酐、丙酸酐等酸酐或者乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯等酰氯和0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的三乙胺等叔胺類進(jìn)行N-酰基化;也可以使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的二叔丁基二碳酸酯、苯甲氧甲酰氯和0.9～10，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的三乙胺等叔胺類進(jìn)行N-氧羰基化;或者使用0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的甲磺酰氯、苯磺酰氯等和0.9～10當(dāng)量，優(yōu)選1.0～3.0當(dāng)量的三乙胺等叔胺類進(jìn)行N-磺?；?。此時(shí)，反應(yīng)在0～80℃，優(yōu)選0℃～50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行。
(ⅱ)X是硫原子時(shí)

(上述式中R1，R2，R3，R4′，R15，R3′，M1，M3如以上所定義。)首先使化合物(XVIII)與化合物(Ⅻ)反應(yīng)[(33)工序]，制造化合物(XXV)，使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(34)工序]，制造(XXVI)，接著使其與氫氧化鋇等堿反應(yīng)，水解[(35)工序]，得到化合物(XXVII)，將其N-?；?、N-氧羰基化或N-磺?；痆(36)工序]，得到化合物(XXIII)，接著將其?；痆(37)工序]，得到化合物(XXIX)，再使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(38)工序]，制造出化合物(I-α-a-4)，接著使基與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫酰基化[(39)工序]，制造化合物(I-α-b-4)。
(33)工序在與(10)工序相同的條件下進(jìn)行。
(34)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(35)工序在與(26)工序相同的條件下進(jìn)行。
(36)工序在與(27)工序相同的條件下進(jìn)行。
(37)工序在與(21)工序相同的條件下進(jìn)行。
(38)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(39)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(b)唾液酸的2位是β異構(gòu)體的化合物的制法(ⅰ)X是氧原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R15，M3如以上所定義)即首先使化合物(XV)與氫氧化鋇等堿進(jìn)行水解反應(yīng)[(40)工序]，制造化合物(XXX)，將其N-?；?、N-氧羰基化或N-磺酰基化[(41)工序]，得到化合物(XXXI)，接著將其?；痆(42)工序]，得到化合物(XXXII)，再使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(43)工序]，制造出化合物(I-β-a-2)，接著使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(44)工序]，制造化合物(1-β-b-2)。
(40)工序在與(26)工序相同的條件下進(jìn)行。
(41)工序在與(27)工序相同的條件下進(jìn)行。
(42)工序在與(21)工序相同的條件下進(jìn)行。
(43)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(44)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(ⅱ)X是硫原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R15，M3如以上所定義)即首先使化合物(XXXIII)與化合物(XIII)反應(yīng)[(45)工序]，制造化合物(XXXIV)，使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫酰基化[(46)工序]，制造化合物(XXXV)，接著使其與氫氧化鋇等堿反應(yīng)，水解[(47)工序]，得到化合物(XXXVI)，將其N-?；-氧羰基化或N-磺?；痆(48)工序]，得到化合物(XXXVII)，接著將其酰基化[(49)工序]，得到化合物(XXXVIII)，再使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(50)工序]，制造出化合物(I-β-a-4)，接著使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(51)工序]，制造化合物(I-β-b-4)。
(45)工序在與(12)工序相同的條件下進(jìn)行。
(46)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(47)工序在與(26)工序相同的條件下進(jìn)行。
(48)工序在與(27)工序相同的條件下進(jìn)行。
(49)工序在與(21)工序相同的條件下進(jìn)行。
(50)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(51)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
3.R5是R14O-時(shí)(R14如上述通式(Ⅰ)中定義)(a)唾液酸的2-位是α-異構(gòu)體的化合物的制法(ⅰ)X是氧原子時(shí)

(上述式中R1，R2，R3，R4′如以上所定義，R14′表示C2～C7?；?。)使化合物(XXXIX)氯化[(52)工序]，制造化合物(XL)，使其與化合物(Ⅵ)反應(yīng)[(53)工序]，制造化合物(XL-α)，接著將其還原[(54)工序]，得到化合物(XLII-α)，使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(55)工序]，制造出化合物(I-α-a-5)，接著使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(56)工序]，制造化合物(1-α-b-5)。
此外，化合物(1-α-a-5)也可用下述方法制造。
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R14′如以上所定義)即首先使化合物(XLIII)與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(57)工序]，制造化合物(XLIV)，接著將其氯化[(58)工序]，得到化合物(XLV)，接著使其與化合物(Ⅵ)反應(yīng)[(59)工序]，制造化合物(1-α-a-5)。
(52)工序在與(2)工序相同的條件下進(jìn)行。
(53)工序在與(3)工序相同的條件下進(jìn)行。
(54)工序在與(8)工序相同的條件下進(jìn)行。
(55)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(56)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(57)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(58)工序在與(2)工序相同的條件下進(jìn)行。
(59)工序在與(3)工序相同的條件下進(jìn)行。
(ⅱ)X為硫原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R14′，M1如以上所定義)即首先使化合物(XLV)與化合物(Ⅻ)反應(yīng)[(60)工序]，制造化合物(I-α-a-6)，使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(61)工序]，制造化合物(I-α-b-6)。
此外，化合物(I-α-a-6)也可用下述方法制造。
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R14′如以上所定義)使化合物(XLIV)與化合物(XIV)反應(yīng)[(62)工序]，制造化合物(I-α-a-6)。
此外，化合物(I-α-a-6)也可用下述方法制造。
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R14′如以上所定義)即首先在路易斯酸催化劑存在下使化合物(XLIV)與化合物(XIII)反應(yīng)[(63)工序]，制造化合物(I-α-a-6)。
(60)工序在與(10)工序相同的條件下進(jìn)行。
(61)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(62)工序在與(13)工序相同的條件下進(jìn)行。
(63)工序在與(12)工序相同的條件下進(jìn)行。
(b)唾液酸的2-位是β-異構(gòu)體的化合物的制法(ⅰ)X是氧原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R14′，M2如以上所定義)即首先使化合物(XLVI)與氫氧化鈉等堿進(jìn)行水解反應(yīng)[(64)工序]，制造化合物(XLVII)，再使其與芐基溴反應(yīng)[(65)工序]，得到化合物(XLVIII)，接著將其?；痆(66)工序]，得到化合物(XLI-β)，接著將其還原[(67)工序]，得到化合物(XLII-β)，再使其與化合物(Ⅲ)反應(yīng)[(68)工序]，制造化合物(1-β-a-5)，接著使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫酰基化[(69)工序]，制造化合物(1-β-b-5)。
(64)工序在與(19)工序相同的條件下進(jìn)行。
(65)工序在與(20)工序相同的條件下進(jìn)行。
(66)工序在與(21)工序相同的條件下進(jìn)行。
(67)工序在與(8)工序相同的條件下進(jìn)行。
(68)工序在與(1)工序相同的條件下進(jìn)行。
(69)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
(ⅱ)X是硫原子時(shí)
(上述式中R1，R2，R3，R4′，R14′如以上所定義)即在路易斯酸催化劑存在下使化合物(XLIV)與化合物(XIII)反應(yīng)[(70)工序]，制造化合物(I-β-a-6)，接著使其與甲醇鈉等醇鹽反應(yīng)脫?；痆(71)工序]，制造化合物(I-β-b-6)。
(70)工序在與(12)工序相同的條件下進(jìn)行。
(71)工序在與(4)工序相同的條件下進(jìn)行。
此外，R3中有酯基時(shí)，通過(guò)水解成為羧酸衍生物。R3或R5中有芐醚基時(shí)，通過(guò)還原成為羥基衍生物。R3中有芐氧羰氨基時(shí)，通過(guò)還原成為氨基衍生物。此外氨基衍生物通過(guò)?；蔀轷０被苌铩⒒蛲ㄟ^(guò)磺?；蔀榛酋０被苌?。
用公知的方法，例如萃取、重結(jié)晶、色譜分離等，可以將上述1、2、3中生成的化合物從反應(yīng)混合物中容易地分離精制。
作為本發(fā)明原料的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅷ)、(XV)、(XVIII)、(XXXIX)、(XLIII)及(XLVI)可按以下文獻(xiàn)記載的方法合成。
即化合物(Ⅱ)、(Ⅷ)、(XV)、(XVIII)、(XXXIII)、(XXXIX)、(XLIII)及(XLVI)可按以下的方法或與之類似的方法容易地合成，(a)Carbohydr.Res.，125，47-64(1984).
(b)Chem.Pharm.Bull.，35，3609-3614(1987).
(c)Chem.Ber.，99，611-617(1966).
(d)Chem.Pharm.Bull.，36.4807-4813(1988).
而化合物(Ⅲ)可用下述文獻(xiàn)記載的方法或與之類似的方法容易地進(jìn)行合成，(e)J.Org.Chem.，27，2925-2927(1962).
本發(fā)明的化合物作為治療劑使用時(shí)，可單獨(dú)地或與藥學(xué)上可允許載體混合后給藥。其組成是依化合物的溶解度、化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、劑量、給藥方案來(lái)確定的。例如可作為顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、脂質(zhì)體或液劑的劑型經(jīng)口給藥，也可作為注射劑從靜脈、肌肉內(nèi)、皮下給藥。
另外，也可作成注射用的粉末，在使用時(shí)配制。還可以把適于經(jīng)口、經(jīng)腸、非經(jīng)口或局部給藥的醫(yī)用有機(jī)或無(wú)機(jī)的固體或液體載體與本發(fā)明的化合物共用。作為用于固型制劑的賦形劑可以舉出如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。經(jīng)口給藥的液體制劑，即乳劑、糖漿劑、懸乳劑或液劑等，含有常用的惰性稀釋劑如水或植物油。這些制劑中也可含有除惰性稀釋劑以外的輔助劑如濕潤(rùn)劑、芳香劑、懸浮助劑、甜味劑、著色劑或防腐劑等。作為流體制劑也可以包含在明膠等可被吸收物質(zhì)的膠囊中。用于非經(jīng)口給藥的制劑，即注射劑等制造的溶劑或懸浮劑，可舉出如水、丙二醇、聚乙二醇、芐醇、油酸乙酯、卵磷脂等，制劑的配制可按常規(guī)方法進(jìn)行。
關(guān)于臨床給藥量，經(jīng)口給藥時(shí)，對(duì)于成人本發(fā)明化合物使用量一般是一天為1～1000mg，優(yōu)選1～200mg，但是更優(yōu)選根據(jù)年令、病情、癥狀、是否有同時(shí)給藥而作適當(dāng)增減。上述一天量的本發(fā)明化合物可一日一次，或中間隔適當(dāng)時(shí)間分成一日二次或三次給藥，間斷式給藥也可。作為注射劑使用時(shí)，對(duì)于成人本發(fā)明化合物使用量一般是一天為0.1～100mg，優(yōu)選0.1～50mg。
實(shí)施例以下用實(shí)施例進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定在這些實(shí)施例的范圍內(nèi)，再者下述實(shí)施例中提到的α型或β型是表示甾族化合物3-位的立體異構(gòu)現(xiàn)象。
合成例13α-[N-(5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-0-乙?；?3，5-二脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(3a-[N-(5-acetamido-2，4，7，8，9-penta-0-acetyl-3，5-dideoxy-β-D-glycero-D-galacto-nonulopyranosonyl)amino]chol estane)(化合物(Ⅳ)中R13α-膽甾烷，R2氫、R4′乙?；?的合成將5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-0-乙?；?3，5-二脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸(5.5g，11.5mmol)溶解在50ml無(wú)水四氫呋喃中，在-10℃下向其中加入N-甲基嗎啉1.4ml(12.7mmol)、氯甲酸異丁酯1.6ml(12.5mmol)，攪拌20分鐘。接著加入3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽5.40g(12.7mmol)和N-甲基嗎啉1.4ml(12.7mmol)的四氫呋喃懸浮液30ml，在-10℃下攪拌40分鐘，回到室溫后再攪拌15小時(shí)。
反應(yīng)后減壓蒸出溶劑，在得到的漿液中加入乙酸乙酯后，用飽和碳酸氫鈉水溶液、0.2N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(250∶1～25∶1)]精制，得到標(biāo)題化合物5.19g(收率50.4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.61(3H，s，181-CH3)，0.79-0.88(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.90，2.01，2.03，2.09，2.13(18H，sx6，Ac)，2.58(1H，dd，J＝4.9Hz，13.6Hz，H-3eq)，3.98-4.18(4H，m，H-31，5，6，9)，4.36(1H，dd，J＝2.7Hz，12.3Hz，H-9)，5.10(1H，ddd，J＝2.7Hz，6.2Hz，8.9Hz，H-8)，5.29(2H，m，H-4，7)，5.48(1H，d，J＝8.9Hz，AcNH)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz，NH)
合成例23α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-2-氯-2，3，5-三脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷[化合物(Ⅴ)R13α-膽甾烷，R2氫、R4′乙?；鵠的合成將合成例1得到的化合物6.40g(7.20mmol)溶解在用氯化氫氣飽和了的乙酰氯75ml中，蓋嚴(yán)后在室溫下放置16小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出溶劑，接著用苯進(jìn)行共沸蒸餾，得到標(biāo)題化合物6.20g(收率99.55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.63(3H，s，181-CH3)，0.79-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.90，2.01，2.02，2.10，2.14(15H，sx5，Ac)，2.25(1H，dd，J＝11.4Hz，14.3Hz，H-3ax)，2.80(1H，dd，J＝4.8Hz，14.3Hz，H-3eq)，3.98-4.24(5H，m，H-31，5，6，9，9)，5.31-5.45(4H，m，H-4，7，8，AcNH)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz，NH)實(shí)施例13α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.1的α-異構(gòu)體)的合成將合成例2得到的化合物6.20g(7.20mmol)溶解在無(wú)水苯75ml中，在室溫下加入無(wú)水硫酸鈣10g，攪拌45分鐘。接著加入甲醇18.0ml(444mmol)，攪拌15分鐘后，在冰冷避光條件下，加入三氟甲磺酸銀2.60g(10.1mmol)和2，4，6-三甲基吡啶1.15ml(8.75mmol)的硝基甲烷15ml和乙醚20ml溶液，接著回到室溫，攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿，用硅藻土過(guò)濾后，用0.2N硫代硫酸鈉水溶液、0.1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1～50∶1)]精制殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物4.13g(收率66.9%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，16901H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.86，1.99，2.01，2.04，2.11(15H，sx5，Ac)，2.18(1H，dd，J＝5.3Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，3.99-4.17(3H，m，H-31，5，9)，4.36(1H，dd，J＝1.5Hz，11.8Hz，H-9)，4.47-4.52(1H，m，H-6)，5.25-5.27(2H，m，H-7，8)，5.31-5.42(2H，m，H-4，AcNH)，5.79(1H，d，J＝7.7Hz，NH)合成例35-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸芐酯[化合物(X-α)中R3甲基，R4′乙?；鵠的合成將5-乙酰氨基-2-4，7，8，9-五-0-乙?；?3，5-二脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸芐酯26.5g(43.5mmol)溶解在用氯化氫氣飽和了的乙酰氯200ml中，蓋嚴(yán)后在室溫下放置15小時(shí)。減壓蒸出溶劑，進(jìn)而用甲苯100ml進(jìn)行第二次共沸蒸餾。向殘?jiān)屑尤胩妓徙y14.6g和無(wú)水硫酸鈣26g，再加入甲醇300ml，在冰冷下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，真空濃縮濾液，將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?00ml中，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑后，得到標(biāo)題化合物25.4g(收率100%)
m.p.97-103℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3290，1750，16601H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.87，2.02，2.04，2.13，2.15(15H，sx5，Ac)，2.62(1H，dd，J＝4.6Hz，12.7Hz，H-3eq)，3.26(3H，s，OCH3)，4.31(1H，dd，J＝2.6Hz，12.4Hz，H-9)，4.83(1H，m，H-4)，5.23(2H，s，COOCH2C6H5)，7.30-7.40(5H，m，COOCH2C6H5)合成例45-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(Ⅺ-α)中，R3甲基 R4′乙?；鵠的合成將合成例3得到的化合物14.18g(24.38mmol)溶解在乙醇250ml中，加入5%鈀-碳1.40g，在氫氣中攪拌3小時(shí)。濾去催化劑減壓蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)眉和?乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物10.22g(收率85%)。
m.p.189-190℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3380，2990，1740，1660，15401H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.79(1H，t，J＝12.4Hz，H-3ax)，1.87，2.02，2.04，2.13，2.14(15H，sx5，Ac)，2.65(1H，dd，J＝4.7Hz，12.4Hz，H-3eq)，3.37(3H，s，OCH3)，3.99(1H，t，J＝10.5Hz，H-5)，4.11(1H，dd，J＝5.0Hz，12.4Hz，H-9)，4.26(1H，dd，J＝2.1Hz，10.8Hz，H-6)，4.34(1H，dd，J＝2.5Hz，12.4Hz，H-9)，4.93(1H，m，H-4)，5.37(1H，dd，J＝2.1Hz9.1Hz，H-7)，5.45(1H，ddd，J＝2.5Hz，5.0Hz，9.1Hz，H-8)實(shí)施例23α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.1的α-異構(gòu)體)的合成將合成例4合成的化合物10.10g(20.55mmol)溶解在四氫呋喃500ml中，冷卻到-10℃，加入三乙胺3.15ml、氯甲酸異丁酯2.94ml，攪拌1小時(shí)后，在10分鐘內(nèi)加入溶在30ml四氫呋喃中的3α-氨基膽甾烷7.98g(20.55mmol)的溶液。在三小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)液的溫度升至室溫，進(jìn)而攪拌12小時(shí)。過(guò)濾出析出的三乙胺鹽酸鹽，減壓蒸出溶劑后，將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?00ml中，依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制所得殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物15.77g(收率89%)。
實(shí)施例33α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.4的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例1或?qū)嵤├?得到的化合物4.13g(4.80mmol)溶解在甲醇70ml中，在冰冷下加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.3ml(1.47mmol)，接著回到室溫，攪拌15小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出約一半溶劑，濾出固體用甲醇洗滌。所得得到的固體用甲醇研磨得到標(biāo)題化合物2.53g(收率76.2%)。
m.p.269-280℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3450，3340，2960，1670，16201H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.84-0.95(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.04(3H，s，Ac)，2.82(1H，dd，J＝4.5Hz，12.7Hz，H-3eq)，3.38(3H，s，OCH3)，4.02(1H，m，H-31)合成例53α-甲氨基膽甾烷的合成將3α氨基膽甾烷2.00g(5.15mmol)溶解在10ml甲酸(98～100%)中，在冰冷下加入醋酐3.6ml后，回至室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾取析出的固體，用甲醇重結(jié)晶，得到N-甲?；?3α-氨基膽甾烷1.14g(收率53%)。將其溶解在50ml四氫呋喃中，加入氫化鋰鋁415mg，加熱回流1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷下加入飽和硫酸鈉水溶液處理過(guò)剩的氫化鋰鋁，進(jìn)而加入100ml乙醚，充分?jǐn)嚢?、靜置，利用傾析器只取出有機(jī)層。向水層中進(jìn)一步加入50ml乙醚，攪拌、靜置后，取出乙醚層。將其與上述有機(jī)層合并，用飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到的殘?jiān)芙庠?0ml乙酸乙酯中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯0.7ml，過(guò)濾取出生成的沉淀。將此沉淀懸浮在500ml乙醚中，加入40%氫氧化鉀水溶100ml，激烈攪拌直至沉淀溶解為止，分液，用飽和鹽水洗滌乙醚層。用無(wú)硫酸鈉干燥乙醚層后，減壓蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物1.04g(收率94%)。
m.p.56-58℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3440，2930，14701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.64(3H，s，18-CH3)，0.79(3H，s，19-CH3)，0.84-0.92(9H，21-CH3，26-CH3，27-CH3)，2.38(3H，s，N-CH3)，2.70(1H，m，H-3)實(shí)施例43α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.5的α-異構(gòu)體)的合成將合成例4得到的化合物450mg(0.916mmol)溶解在二氯甲烷40ml中，在冰冷下加入吡啶0.29ml和亞硫酰氯0.10ml，攪拌5分鐘后，加入在合成例5合成的3α-N-甲氨基膽甾烷368mg(0.916mmol)和三乙胺0.38ml，攪拌1小時(shí)。用30ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，接著依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制所得殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物560mg(收率70%)。
1R(KBr)(cm-1)3370，2940，1750，1690，16401H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.77-0.86(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88，2.02，2.04，2.11，2.14(15H，sx5，Ac)，2.54(1H，dd，J＝4.7Hz，12.6Hz，H-3eq)，2.94，3.24(3H<13>，sx2，N-CH3)，3.33，3.35(3H<13>，sx2，OCH3)，4.52(1H，m，H-31)，5.09(1H，m，H-4)，5.15(1H，d，J＝10.2Hz，NH)
實(shí)施例53α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?-N-甲氨基]膽甾烷(表-1化合物中N0.6的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例4合成的化合物469mg(0.555mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的操作，得到標(biāo)題化合物206mg(收率52%)。
m.p.222-228℃1R(KBr)(cm-1)3420，2940，16301H-NMR[CDCl3CD3OD(11)δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.84-0.93(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.02(3H，s，Ac)，2.48，2.67(1H<14>，ddx2，J＝4.8Hz，12.6Hz，H-3eq)，2.96，3.37(3H<14>，sx2，N-CH3)，3.38(3H，s，OCH3)，3.46(1H，d，J＝9.0Hz，H-7)，3.55(1H，dd，J＝1.4Hz，10.5Hz，H-9)，4.48(1H，m，H-31)實(shí)施例63α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-乙基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中N0.10的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例2得到的化合物466mg(0.54mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物355mg(收率75.4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.86，1.98，2.01，2.04，2.11(15H，sx5，Ac)，2.23(1H，dd，J＝5.1Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.54-3.76(2H，m，OCH2CH3)，3.95-4.17(3H，m，H-31，5.9)，4.36(1H，m，H-9)，4.55(1H，m，H-6)，5.25-5.36(4H，m，H-4，7，8，AcNH)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz，NH)實(shí)施例73α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-乙基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中N0.11的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例6得到的化合物331mg(0.38mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的操作，得到標(biāo)題化合物167mg(收率62.5%)。
m.p.256-263℃1R(KBr)(cm-1)3450，3330，2940，1670，16201H-NMR[CDCl3-CD3OD(11)]δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.83-0.94(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.04(3H，s，Ac)，2.83(1H，dd，J＝4.5Hz，12.7Hz，H-3eq)，3.99(1H，m，H-31)實(shí)施例83α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-己基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中N0.14的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例2得到的化合物400mg(0.462mmol)和已醇3.4ml(27.7mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物357mg(收率83%)。
1R(KBr)(cm-1)3430，2940，2870，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.81-0.95(15H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3，-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.89，2.01，2.03，2.06，2.14(15H，sx5，Ac)，2.23(1H，dd，J＝5.4Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.53-3.71(2H，m，OCH2CH2CH2CH2CH2CH3)，3.56(1H，m，H-31)，3.57(1H，dd，J＝6.6Hz，12.5Hz，H-9)，4.12(1H，q，J＝10.5Hz，H-5)，4.37(1H，dd，J＝2.0Hz，12.5Hz，H-9)，4.51(1H，dd，J＝2.0Hz，10.5Hz，H-6)，5.24(1H，m，H-4)，5.27(1H，m，H-7)，5.37-5.46(2H，m，H-8，AcNH)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz，NH)實(shí)施例93α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-已基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中N0.15的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例8得到的化合物337mg(0.362mmol)溶解在甲醇5.0ml中，加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.1ml(0.49mmol)，攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入Dowex(50WX8，H+)樹(shù)脂中和后，過(guò)濾，用柱色譜(ODS MCIGEL，展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制濾液，得到標(biāo)題化合物194mg(收率70%)。
m.p.138-148℃1R(KBr)(cm-1)3400，2930，16601H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.80-0.98(15H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2.04(3H，s，Ac)，2.87(1H，dd，J＝4.4Hz，12.7Hz，H-3eq)，3.97(1H，m，H-31)實(shí)施例103α[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中N0.20的α-異構(gòu)體)及3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-芐基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-3化合物中NO.280的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例2得到的化合物548mg(0.63mmol)和芐醇0.70mg(6.80mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物中表1的化合物N0.20的α-異構(gòu)體365mg(收率61.6%)，同時(shí)得到標(biāo)題化合物中表3的化合物NO.280的α-異構(gòu)體35.4mg(收率6.0%)。
表1的化合物NO.20的α-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.61(3H，s，181-CH3)，0.73-0.91(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.87，1.99，2.01，2.05，2.10(15H，sx5，Ac)，2.32(1H，dd，J＝5.2Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.96-4.05(2H，m，H-31，9)，4.16(1H，m，H-5)，4.31(1H，m，H-9)，4.62-4.81(3H，m，H-6， CH2)，5.27-5.43(4H，m，H-4，7，8，AcNH)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz，NH)，7.26-7.38(5H，m， )表3化合物NO.280的α-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.79-0.88(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.78，1.88，1.99，2.15(15H，sx5，Ac)，2.63(1H，dd，J＝4.8Hz，13.4Hz，H-3eq)，4.00-4.49(7H，m，H-31，5，6，9，9， CH2)，5.24-5.32(3H，m，H-4，7，8)，5.42(1H，d，J＝9.6Hz，AcNH)，7.05(1H，d，J＝7.7Hz，NH)，7.25-7.33(5H，m， )實(shí)施例113α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表1化合物中NO.21的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例10得到的化合物中表1的化合物NO.20的α-異構(gòu)體363mg(0.39mmol)進(jìn)行與實(shí)施例9同樣的操作，得到標(biāo)題化合物130mg(收率43.6%)。
1R(KBr)(cm-1)3420，2940，2860，16601H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.86-0.99(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.95(1H，dd，J＝4.4Hz，12.6Hz，H-3eq)，4.01(1H，m，H-31)，7.29-7.38(5H，m， )實(shí)施例123α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-(甲氧羰芐基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.130的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例2得到的化合物551mg(0.64mmol)和4-羥甲基苯甲酸甲酯258mg(1.55mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物179mg(收率28.2%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.59(3H，s，181-CH3)，0.72(3H，s，191-CH3)，0.82-0.91(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88，2.00，2.01，2.06，2.08(15H，sx5，Ac)，2.33(1H，dd，J＝5.3Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.90(3H，s，COOCH3)，3.93-3.99(2H，m，H-31，9)，5.26-5.40(4H，m，H-4，7，8，AcNH)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz，NH)，7.45(2H，m， )，8.04(2H，m， ).
實(shí)施例133α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(4-甲氧羰芐基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.131的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例12得到的化合物179mg(0.18mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9同樣的操作，得到標(biāo)題化合物83.3mg(收率55.9%)。
m.p.185-205℃1R(KBr)(cm-1)3430，2940，2860，1730，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.70(3H，s，181-CH3)，0.84(3H，s，191-CH3)，0.91-0.99(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.96(1H，dd，J＝4.3Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.94(3H，s，COOCH3)，4.85(2H，s，OCH2 )，7.51(2H，m， )，8.04(2H，m， ).
實(shí)施例143α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(4-羧基芐基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷鈉鹽(表-1化合物中NO.129的α-異構(gòu)體的鈉鹽)的合成將實(shí)施例13得到的化合物59.8mg(0.072mmol)溶解在四氫呋喃15ml中，加入0.1N氫氧化鈉水溶液1.5ml(0.15mmol)，在回流下攪拌5天。反應(yīng)液中用Dowex(50WX8，H+)樹(shù)脂中和后，過(guò)濾樹(shù)脂，真空濃縮濾液。
用柱色譜(ODS MCIGEL，展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制得到的漿液，用乙醚研磨得到固體的標(biāo)題化合物4.8mg(收率7.9%)。
1R(KBr)(cm-1)3430，2950，2870，1700，16501H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.70(3H，s，181-CH3)，0.85(3H，s，191-CH3)，0.90-0.98(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.98(1H，dd，J＝4.3Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.98(1H，m，H-31)，4.84(1H，d，J＝5.1Hz，OCH2 )，7.48(2H，m， )，8.03(2H，m， )實(shí)施例153α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-(2-甲氧基乙基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.139的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例2合成的化合物400mg(0.462mmol)和2-甲氧基乙醇2.17ml(27.7mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣操作，得到標(biāo)題化合物327mg收率78%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，16701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.79(3H，s，191-CH3)，0.84-0.96(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.89，2.01，2.03，2.06，2.14(15H，sx5，Ac)，2.25(1H，dd，J＝5.0Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.41(3H，s，OCH3)，3.58(1H，m，OCH2CH2OCH3)，3.60(1H，d，J＝8.0Hz，OCH2CH2OCH3)，3.66(1H，d，J＝8.0Hz，OCH2CH2OCH3)，3.85(1H，m，OCH2CH2OCH3)，3.98(1H，m，H-31)，4.02(1H，dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，H-9)，4.14(1H，q，J＝10.5Hz，H-5)，4.27(1H，dd，J＝2.1Hz，12.2Hz，H-9)，4.95(1H，dd，J＝2.1Hz，10.5Hz，H-6)，5.24-5.35(4H，H-4，7，8，AcNH)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz，NH)實(shí)施例163α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(2-甲氧基乙基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.140的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例15合成的化合物130mg(0.144mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9同樣的操作，得到標(biāo)題化合物56mg(收率54%)。
m.p.218-220℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3340，2930，2870，16651H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.89-0.99(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.83(1H，dd，J＝4.6Hz，12.7Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，4.01(1H，m，H-31)實(shí)施例173α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?2-0-(2-芐氧基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.162的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例2合成的化合物1.00g(1.16mmol)和2-芐氧基乙醇3.30ml(23.2mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物578mg(收率51%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.61(3H，s，181-CH3)，0.76(3H，s，191-CH3)，0.85-0.88(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.89，2.01，2.02，2.06，2.12(15H，sx5，Ac)，2.26(1H，dd，J＝5.0Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.66(2H，brs，CH2CH2OCH2C6H5)，3.69(1H，m，CH2CH2OCH2C6H5)，3.89(1H，m，CH2CH2OCH2C6H5)，4.00(1H，m，H-31)，4.01(1H，dd，J＝5.6Hz，12.5Hz，H-9)，4.13(1H，q，J＝10.5Hz，H-5)，4.27(1H，dd，J＝2.1Hz，12.5Hz，H-9)，4.58(1H，d，J＝12.8Hz，CH2C6H5)，4.68(1H，d，J＝12.8Hz，CH2C6H5)，4.88(1H，dd，J＝1.9Hz，10.5Hz，H-6)，5.23-5.34(4H，H-4，7，8，AcNH)，7.11(1H，d，J＝7.4Hz，NH)，7.34(5H，m，C6H5)實(shí)施例183α-[N-(5-乙酰氨基-2-0-(2-芐氧基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.163的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例17合成的化合物200mg(0.209mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9同樣操作，得到標(biāo)題化合物94mg(收率57%)。
m.p.127-135℃(分解)1R(KBr)(cm-1)
3400，2930，2860，1655.
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.86(3H，s，191-CH3)，0.91-0.97(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.04(3H，s，Ac)，2.84(1H，dd，J＝4.3Hz，12.7Hz，H-3eq)，4.00(1H，m，H-31)，4.58(1H，d，J＝12.0Hz，CH2C6H5)，4.64(1H，d，J＝12.0Hz，CH2C6H5)，7.40(5H，m，C6H5)實(shí)施例193α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-(2-羥乙基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.135的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例17合成的化合物334mg(0.349mmol)溶解在10ml乙醇中，加入5%鈀-碳30mg，在氫氣中攪拌2小時(shí)。過(guò)濾催化劑后減壓蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物294mg(收率97%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，16701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.80(3H，s，191-CH3)，0.85-0.96(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88，2.02，2.04，2.08，2.15(15H，sx5，Ac)，2.34(1H，dd，J＝5.2Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.80(4H，m，CH2CH2OH)，3.95(1H，dd，J＝6.6Hz，12.3Hz，H-9)，4.03(1H，m，H-31)，4.15(1H，q，J＝10.5Hz，H-5)，4.53(2H，ddx2，J＝2.0Hz，10.5Hz，12.3Hz，H-6，9)，5.22-5.37(4H，H-4，7，8，NH)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz，NH)
實(shí)施例203α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(2-羥乙基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.136的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例19合成的化合物248mg(0.286mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物182mg(收率90%)。
m.p.259-261℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，2920，2860，1660，16451H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.88-0.98(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.05(3H，s，Ac)，2.83(1H，dd，J＝4.4Hz，12.8Hz，H-3eq)，4.03(1H，m，H-31)實(shí)施例213α-[N-(5-乙酰氨基-2-0-(2-芐氧羰基氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.223的α體-異構(gòu))的合成使用合成例2合成的化合物1.00g(1.16mmol)和2-芐氧羰氨基乙醇4.53g(23.2mmol)，與實(shí)施例1相同地進(jìn)行操作，得到3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?2-0-(2-芐氧羰氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷和唾液酸2-位的β-環(huán)口異構(gòu)糖混合物(混合比約8∶2)808mg(收率67%)。取此物質(zhì)352mg溶解在5ml甲醇中，加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.07ml(0.34mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入Dowex(50wx8，H+)樹(shù)脂進(jìn)行中和，過(guò)濾后，用柱色譜(ODS MCIGEL，展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制過(guò)濾液，得到標(biāo)題化合物40mg(收率13%)。
m.p.230-238℃(分解)IR(KBr)(cm-1)3330，2940，2870，1710，1655，15301H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.87(3H，s，191-CH3)，0.91-0.94(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.05(3H，s，Ac)，2.84(1H，dd，J＝4.3Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.30-3.40(4H，m，CH2CH2NHZ)，4.00(1H，m，H-31)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz，OCH2C6H5)，5.14(1H，d，J＝12.0Hz，OCH2C6H5)，7.39(5H，m，C6H5)實(shí)施例223α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?2-0-(2-氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.181的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例21合成的3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-2-0-(2-芐氧羰基氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷和唾液酸2-位的β-環(huán)口異構(gòu)糖的混合物500mg進(jìn)一步用柱色譜(ODS MCIGEL、展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制，只得到α-環(huán)口異構(gòu)糖374mg(0.365mmol)。將其溶解在10ml乙醇中，加入5%鈀-碳50mg，在氫氣中攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后，減壓蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物301mg(收率69%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，16701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.80(3H，s，191-CH3)，0.82-0.91(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88，2.01，2.03，2.07，2.15(15H，sx5，Ac)，2.29(1H，dd，J＝12.8，5.1Hz，H-3eq)，2.93(2H，t，J＝5.2Hz，CH2CH2NH2)，3.56(1H，m，CH2CH2NH2)，3.73(1H，m，CH2CH2NH2)，3.94-4.10(3H，m，H-9，H-31，AcNH)，4.16(1H，q，J＝10.5Hz，H-5)，4.42(1H，d，J＝12.4Hz，H-9)，4.64(1H，d，J＝10.5Hz，H-6)，5.27(1H，d，J＝2.2Hz，H-7)，5.28-5.41(3H，m，H-4，8，NH)實(shí)施例233α-[N-(5-乙酰氨基-2-0-(2-氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷鹽酸(表-1化合物中NO.182的α-異構(gòu)體的鹽酸鹽)的合成將實(shí)施例22合成的化合物54mg(0.061mmol)溶解在1ml甲醇中，向其中加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.01ml(0.049mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入Dowex(50wx8，H+)樹(shù)脂中和后，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯(20μl)后，減壓蒸出溶劑。將得到的漿液用甲醇-乙醚研磨成固體，得到標(biāo)題化合物23mg(收率50%)。
m.p.154-162℃1R(KBr)(cm-1)3380，2920，1650
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.78-0.98(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.07(3H，s，Ac)，2.85(1H，dd，J＝13.2Hz，4.7Hz，H-3eq)，3.17(2H，m，-CH2CH2NH2)，4.05(1H，m，H-31)實(shí)施例243α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?2-0-(2-乙酰氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.195的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例22合成的化合物130mg(0.146mmol)溶解在2ml二氯甲烷中，在冰冷下加入乙酰氯12μl、三乙胺24μl，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10ml氯仿，并依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(200∶1～100∶1)]精制得到的漿液，得到標(biāo)題化合物91mg(收率67%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，16701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.81(3H，s，191-CH3)，0.84-0.91(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88，2.01，2.03，2.04，2.07，2.15(18H，sx6，Ac)，2.28(1H，dd，J＝5.4Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.52(2H，t，J＝5.0Hz，CH2CH2NHAc)，3.76(2H，t，J＝5.0Hz，CH2CH2NHAc)，3.94(1H，dd，J＝6.8Hz，12.5Hz，H-9)，4.02(1H，m，H-31)，4.16(1H，q，J＝10.5Hz，H-5)，4.43(1H，dd，J＝1.7Hz，10.5Hz，H-6)，4.51(1H，dd，J＝2.0Hz，12.5Hz，H-9)，5.23(1H，m，H-4)，5.29(1H，brs.H-7)，5.34-5.44(2H，m，H-8，AcNH)，6.33(1H，t，J＝1.7Hz，AcNH)，6.93(1H，d，J＝7.5Hz，NH)
實(shí)施例253α-[N-(5-乙酰氨基-2-0-(2-乙酰氨基乙基)-3，5-二脫氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.196的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例24合成的化合物85mg(0.091mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物28mg(收率40%)。
m.p.139-146℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，2940，16501H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.79(3H，s，191-CH3)，0.83-0.98(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.99(3H，s，Ac)，2.04(3H，s，Ac)，2.86(1H，dd，J＝12.8Hz，4.5Hz，H-3eq)，4.02(1H，m，H-31)實(shí)施例263α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-(2-甲磺酰氨基乙基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.201的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例22合成的化合物180mg(0.202mmol)溶解在2ml二氯甲烷中，在冰冷下加入甲磺酰氯19μl(0.24mmol)、三乙胺34μl(0.24mmol)，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10ml氯仿，再用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜[Mercko硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇200∶1～100∶)]精制得到的漿液，得到標(biāo)題化合物125mg(收率64%)。
1R(KBr)(cm-1)3400，2930，1750，16701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.80(3H，s，191-CH3)，0.85-0.91(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.87，2.02，2.07，2.09，2.16(15H，sx5，Ac)，2.43(1H，dd，J＝5.2Hz，12.7Hz，H-3eq)，2.98(3H，s，Ms)，3.37(2H，m，CH2CH2NHMs)，3.83(2H，m，CH2CH2NHMs)，3.89(1H，dd，J＝8.3Hz，12.3Hz，H-9)，4.04(1H，m，H-31)，4.13(1H，q，J＝10.0Hz，H-5)，4.23(1H，dd，J＝2.3Hz，10.0Hz，H-6)，4.72(1H，dd，J＝2.0Hz，12.3Hz，H-9)，5.18(1H，m，H-4)，5.28-5.41(4H，m，H-7，8，NHAc，NHMs)，7.03(1H，d，J＝7.1Hz，NH)實(shí)施例273α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(2-甲磺酰氨基乙基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.202的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例26合成的化合物103mg(0.16mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物34mg(收率40%)。
m.p.137-145℃1R(KBr)(cm-1)3400，2950，2870，16551H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.85(3H，s，191-CH3)，0.88-0.98(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.05(3H，s，Ac)，2.85(1H，dd，J＝4.6Hz，12.8Hz，H-3eq)，3.01(3H，s，Ms)，3.29(2H，t，J＝5.3Hz，CH2CH2NHMs)，4.03(1H，m，H-31)
實(shí)施例283α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-苯基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.19的α-異構(gòu)體)的合成將合成例2得到的化合物534mg(0.62mmol)溶解在10ml無(wú)水乙腈中，添加1.0g粉末分子篩4A，在室溫下攪拌30分鐘。接著加入苯氧四正丁基銨2.50g(3.91mmol)的乙腈溶液10ml，攪拌15分鐘后，在避光下加入碳酸銀270mg(0.98mmol)，攪拌12小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入氯仿，用硅藻土過(guò)濾后，濃縮濾液，得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60，展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制，得到油狀3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-0-苯基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷。
將其溶解在10ml甲醇中，在冰冷下加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.1ml(0.49mmol)，接著回到室溫，攪拌23小時(shí)。用Dowex(50wx8，H+)樹(shù)脂中和反應(yīng)液后，濾出樹(shù)脂，濃縮，將得到的漿液用柱色譜(ODS MCIGEL展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制，用甲醇-水研磨得到固狀標(biāo)題化合物51.0mg(收率10.9%)。
m.p.180-183℃1R(KBr)(cm-1)3300，2950，2880，16401H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.76(3H，s，191-CH3)，0.91-0.99(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.05(3H，s，Ac)，3.11(1H，dd，J＝4.4Hz，12.5Hz，H-3eq)，7.13-7.36(5H，m， o-)實(shí)施例293α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(4-氯苯基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.26的α-異構(gòu)體)的合成將合成例2得到的化合物514mg(0.59mmol)溶解在10ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，在冰冷下加入4-氯苯氧鈉100mg(0.66mmol)，接著回到室溫，攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60，展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(200∶1～50∶1)]精制，得到油狀的3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-0-(4-氯苯基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷。
將其溶解在10ml甲醇中，在冰冷下，加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.1ml(0.49mmol)，接著回到室溫，攪拌12小時(shí)。用Dowex(50wx8，H+)樹(shù)脂中和反應(yīng)液后，過(guò)濾出樹(shù)脂，濃縮。得到的漿液用硅膠柱色譜(ODSMCGEL展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制，用水研磨得到固體狀的標(biāo)題化合物32.0mg(收率6.8%)。
m.p.193-196℃1R(KBr)(cm-1)3420，2930，2860，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.77(3H，s，191-CH3)，0.91-0.99(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.05(3H，s，Ac)，3.11(1H，dd，J＝4.5Hz，12.6Hz，H-3-eq)，7.20-7.34(4H，m， Cl)實(shí)施例303α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?二脫氧-2-0-(4-甲氧羰基苯基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物NO.117的α-異構(gòu)體)的合成將60%氫化鈉24mg(0.60mmol)懸浮在無(wú)水二甲基甲酰胺5ml中，加入4-羥基苯甲酸甲酯0.6mg(0.60mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。接著在冰冷下，在20分鐘內(nèi)滴加合成例2得到的化合物515mg(0.60mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺溶液5ml后，回到室溫，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60，展開(kāi)溶劑∶氯仿/甲醇(100∶1)]精制，得到標(biāo)題化合物137mg(收率23.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.60(3H，s，181-CH3)，0.70(3H，s，191-CH3)，0.82-0.89(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.89，1.98，2.01，2.04，2.10(15H，sx5，Ac)，2.42(1H，dd，J＝5.3Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.87(3H，s，COOCH3)，3.96(1H，m，H-31)，4.00-4.16(2H，m，H-5，9)，5.23-5.44(4H，m，H-4，7，8，AcNH)，6.62(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，7.18(2H，m， )，7.98(2H，m， )實(shí)施例313α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(4-甲氧羰基苯基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.118的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例30得到的化合物122mg(0.12mmol)進(jìn)行與實(shí)施例9同樣的操作，得到標(biāo)題化合物85.6mg(收率84.7%)。
m.p.173-177℃1R(KBr)(cm-1)3400，2950，2860，1730，1660，16101H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.73(3H，s，191-CH3)，0.91-0.99(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，3.15(1H，dd，J＝4.5Hz，12.6Hz，H-3eq)，3.91(3H，s，COOCH3)，7.34(2H，m， )，8.02(2H，m， )實(shí)施例323α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-(4-羧基苯基)-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷鈉鹽(表-1化合物中NO.114的α-異構(gòu)體的鈉鹽)的合成使用實(shí)施例31得到的化合物66.9mg(0.082mmol)進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到標(biāo)題化合物8.2mg(收率12.1%)。
m.p.200-220℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3420，2940，2860，1660，1600
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.75(3H，s，191-CH3)，0.91-0.98(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，3.12(1H，dd，J＝4.5Hz，12.6Hz，H-3eq)，7.28(2H，m， )，7.98(2H，m， )實(shí)施例333α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]-5-膽甾稀(表-1化合物中NO.231的α-異構(gòu)體)的合成使用合成4合成的化合物855mg(1.74mmol)和3α-氨基-5-膽甾烯1.01g(2.61mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物1.21g(收率81%)。
1R(KBr)(cm-1)3420，2940，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.85-1.02(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.89，2.02，2.03，2.08，2.12(15H，sx5，Ac)，2.57(1H，d，J＝13.7Hz，H-71)，3.36(3H，s，OCH3)，4.03(1H，m，H-31)，4.06(1H，dd，J＝5.8Hz，12.3Hz，H-9)，4.12(1H，q，J＝10.4Hz，H-5)，4.28(1H，dd，J＝2.3Hz，12.3Hz，H-9)，4.75(1H，dd，J＝2.0Hz，10.7Hz，H-6)，5.22-5.38(5H，m，H-4，7，8，61，NH)，6.48(1H，d，J＝7.6Hz，NH)
實(shí)施例343α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]-5-膽甾烯(表-1化合物中NO.234的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例33合成的化合物597mg(0.695mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的操作，得到標(biāo)題化合物405mg(收率84%)。
m.p.288-290℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，3300，2950，16701H-NMR[DMSO-D6-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.61(3H，s，181-CH3)，0.78-0.94(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.86(3H，s，Ac)，2.66(1H，dd，J＝4.3Hz，12.6Hz，H-3eq)，3.14(3H，s，OCH3)，3.66(1H，dd，J＝2.5Hz，10.8Hz，H-6)，3.84(1H，m，H-31)，5.17(1H，m，H-61)合成例63β-[N-(5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-0-乙?；?3，5-二脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷[化合物(Ⅳ)的R13β-膽甾烯、R2氫、R4′乙酰基]的合成使用5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-0-乙酰基-3，5二脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸505mg(0.97mmol)和3β-氨基膽甾烷鹽酸鹽460mg(1.08mmol)，進(jìn)行與合成例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物590mg(收率68.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.80-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.87，2.00，2.03，2.05，2.09，2.13(18H，sx6，Ac)，2.60(1H，dd，J＝5.0Hz，13.6Hz，H-3eq)，3.69(1H，m，H-31)，3.98-4.14(3H，m，H-5，6，9)，4.37(1H，dd，J＝2.6Hz，12.5Hz，H-9)，5.08(1H，m，H-8)，5.19-5.33(2H，m，H-4，7)，5.44(1H，d，J＝9.3Hz，AcNH)，6.41(1H，d，J＝8.6Hz，NH)實(shí)施例353β-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.1的β-異構(gòu)體)的合成將合成例6得到的化合物558mg(0.63mmol)溶解在用氯化氫氣飽和了的20ml乙酰氯中，蓋嚴(yán)后在室溫下放置12小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出溶劑，接著用苯進(jìn)行共沸蒸餾，得到油狀物3β-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?2-氯-2，3，5-三脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷。
將其溶解在15ml無(wú)水苯中，加入無(wú)水硫酸鈣1.8g，在室溫下攪拌25分鐘。接著加入甲醇3.0ml(74.0mmol)，攪拌40分鐘后，在冰冷避光下，加入三氟甲磺酸銀230mg(0.90mmol)和含有2，4，6-三甲基吡啶0.1ml(0.76mmol)的硝基甲烷2ml和乙醚3ml的混合溶液，接著在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿，用硅藻土過(guò)濾后，用0.2N硫代酸鈉水溶液、0.2N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑(第一次)氯仿/甲醇(100∶1)，(第二次)乙酸乙酯]精制漿液二次，用甲醇研磨得到固體標(biāo)題化合物247mg(收率45.7%)。
m.p.158-162℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.61(3H，s，181-CH3)，0.77-0.88(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.85，1.99，2.01，2.05，2.11(15H，sx5，Ac)，2.30(1H，dd，J＝5.6Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.36(3H，s，OCH3)，3.67(1H，m，H-31)，3.92(1H，dd，J＝7.0Hz，12.2Hz，H-9)，4.06-4.19(2H，m，H-5，6)，4.59(1H，m，H-9)，5.19-5.36(4H，m，H-4，7，8，AcNH)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz，NH)實(shí)施例363β-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.4的β-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例35得到的化合物245mg(0.28mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的操作，得到標(biāo)題化合物154mg(收率78.2%)。
m.p.286-295℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3450，3330，2930，2870，2850，1670，16201H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.85-0.95(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.04(3H，s，Ac)，2.86(1H，dd，J＝4.4Hz，12.7Hz，H-3eq)，3.34(3H，s，OCH3)合成例73β-甲氨基膽甾烷的合成使用3β-氨基膽甾烷1.33g(3.42mmol)進(jìn)行與合成例5同樣的操作，得到標(biāo)題化合物1.01g(收率73%)。
m.p.77-79℃1R(KBr)(cm-1)3430，2930，14701H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.64(3H，s，18-CH3)，0.77(3H，s，19-CH3)，0.84-0.91(9H，21-CH3，26-CH3，27-CH3)，2.33(1H，m，H-3)，2.42(3H，s，N-CH3)實(shí)施例373β-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?-N-甲氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.5的β-異構(gòu)體)的合成使用合成例4合成的化合物450mg(0.916mmol)、合成例7合成的3β-N-甲氨基膽甾烷368mg(0.916mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例4同樣的操作，得到標(biāo)題化合物621mg(收率77%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，1750，16501H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.80-0.91(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88，2.02，2.04，2.11，2.15(15H，sx5，Ac)，2.30，2.53(1H<1∶3>，ddx2，J＝4.4Hz，12.4Hz，H-3eq)，2.81，3.04(3H，<1∶3>，sx2，N-CH3)，3.32，3.33(3H，<1∶3>，sx2，O-CH3)，4.85，5.07(1H，<13>，dddx2，J＝4.4Hz，12.4Hz，12.4Hz，H-4)，5.16(1H，d，J＝10.2Hz，NH)
實(shí)施例383β-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?-N-甲氨基]膽甾烷(表-1化合物中NO.6的β-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例37合成的化合物558mg(0.638mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的操作，得到標(biāo)題化合物213mg(收率47%)。
m.p.270-281℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，2930，16301H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.67(3H，s，181-CH3)，0.84-0.93(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.03(3H，s，Ac)，2.47，2.66(1H<13>，ddx2，J＝4.7Hz，12.8Hz，H-3eq)，2.85，3.15(3H，<13>，sx2，N-CH3)，3.34，3.35(3H，<13>，sx2，O-CH3)，4.26(1H，m，H-31)實(shí)施例393α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-甲基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-2化合物中NO.252的α-異構(gòu)體)的合成將合成例1合成的化合物500mg(0.562mmol)和甲基硫代三甲基硅烷250mg(2.08mmol)溶解在6ml二氯甲烷，加入粉末分子篩4A100mg和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸109μl(0.562mmol)，在50℃下加熱6小時(shí)。加入碳酸鈉水溶液(1mol/l)10ml，攪拌5分鐘后，加入10ml氯仿，分液，氯仿層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制，得到3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-S-甲基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷和唾液酸2-位的β-環(huán)口異構(gòu)糖的混合物(混合比約3∶2)276mg(收率55%)。將此混合物234mg(0.267mmol)溶解在10mml甲醇中，加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.05ml(0.25mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾析出的固體，得到標(biāo)題化合物14.8mg(收率7.8%)。
m.p.250-253℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3420，2930，2870，16551H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.67(3H，s，181-CH3)，0.82-0.93(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.03(3H，s，Ac)，2.21(3H，s，SCH3)，2.93(1H，dd，J＝4.3Hz，12.8Hz，H-3eq)，3.99(1H，m，H-31)實(shí)施例403α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-己基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-2化合物中NO.256的α-異構(gòu)體)及3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-已基-2-硫代-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-4化合物中NO.291的α-異構(gòu)體)的合成將合成例1合成的化合物600mg(0.675mmol)和正已硫醇239mg(2.02mmol)溶解在二氯甲烷6ml中，加入粉末分子篩4A，攪拌1小時(shí)后，加入三氟硼醚絡(luò)合物0.25ml，室溫下攪拌20小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，將得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制，得到3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-S-己基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷及3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-S-己基-2-硫代-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷的混合物(混合比約1∶1)558mg(收率88%)。將此混合物474mg(0.500mmol)溶解在5ml甲醇中，加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.10ml(0.49mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。加Dowex(50WX8，H+)樹(shù)脂中和后，減壓蒸去溶劑，向殘?jiān)屑尤?ml甲醇，過(guò)濾出固體，用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物中表-2化合物NO.256的α-異構(gòu)體50mg(收率13%)。
此外，用柱色譜(ODS MCIGEL展開(kāi)溶劑水/甲醇)精制濾液，減壓蒸發(fā)將得到的固體用已烷-乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物中表-4化合物NO.291的α-異構(gòu)體39mg(收率11%)。
表-2化合物NO.256的α-異構(gòu)體m.p.151-156℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3360，2930，16351H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.74(3H，s，181-CH3)，0.89-0.98(15H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3，SCH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.03(3H，s，Ac)，2.68，2.89(2H，mx2，SCH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.96(1H，dd，J＝4.4Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.97(1H，m，H-31)
表-4化合物NO.291的α-異構(gòu)體m.p.125-135℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，2920，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.74(3H，s，181-CH3)，0.91-0.98(15H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3，SCH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.07(3H，s，Ac)，2.47，2.72(2H，mx2，SCH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.50(1H，dd，J＝4.7Hz，13.5Hz，H-3eq)，4.07(1H，m，H-31)4.12(1H，m，H-4)，4.27(1H，d，J＝10.5Hz，H-6)實(shí)施例413α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-S-苯基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-2化合物NO.259的α-異構(gòu)體)的合成將合成例2得到的化合物385mg(0.44mmol)溶于10ml無(wú)水乙腈，加粉末分子篩4A540mg，在室溫下攪拌20分鐘。接著在冰冷下，加入硫代苯酚鈉70mg(0.53mmol)，然后，在避光下加入碳酸銀150mg(0.54mmol)，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿，用硅藻土過(guò)濾后，濃縮濾液，用硅膠柱色譜[Merok硅膠60，展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制，得到標(biāo)題化合物95.0mg(收率22.7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.92(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.80，1.93，2.07，2.10，2.13(15H，sx5，Ac)，2.74(1H，dd，J＝4.7Hz，12.8Hz，H-3eq)，3.77-4.11(4H，m，H-31，5，6，9)，4.91(1H，dd，J＝2.4Hz，12.2Hz，H-9)，5.02(1H，m，H-4)，5.19-5.30(3H，H-7，8，AcNH)，6.88(1H，d，J＝6.8Hz，NH)，7.29-7.57(5H，m， S)實(shí)施例423α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-苯基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-2化合物中NO.260的α-構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例41得到的化合物95mg(0.10mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物21.3mg(收率27.3%)。
m.p.222-227℃1R(KBr)(cm-1)3400，2930，2860，16401H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.78(3H，s，191-CH3)，0.91-0.98(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.03(3H，s，Ac)，3.02(1H，dd，J＝4.4Hz，12.5Hz，H-3eq)，7.36-7.69(5H，m， )合成例85-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖芐酯[化合物(X-β)的R3甲基，R4′乙?；鵠的合成向5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸甲酯3.06g(9.07mmol)中，冰冷下加入0.1N氫氧化鈉水溶液100ml(10.0mmol)，接著在室溫下攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)液中加入Dowex(50WX8，H+)樹(shù)脂中和后，過(guò)濾除去樹(shù)脂，濃縮濾液，得到油狀5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸鈉。
將其懸浮在50ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，加入芐基溴1.5ml(12.6mmol)，在室溫下攪拌13小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出溶劑，得到油狀5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸芐酯。
將其溶解在30ml吡啶中，在冰冷下加入醋酐18ml(0.19mmol)，接著回到室溫，攪拌17小時(shí)。反應(yīng)后，冰冷下加入甲醇10ml(0.25mmol)，攪拌1小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，向得到的漿液中加入乙酸乙酯，再用0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜[Merck硅膠60，展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1～500∶7.5)]精制得到的漿液，得到標(biāo)題化合物4.91g(收率93%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，3270，3070，2970，1750，16601H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.84，1.97，2.02，2.11(15H，sx5，Ac)，2.40(1H，dd，J＝5.0Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.20(3H，s，OCH3)，3.90(1H，dd，J＝2.2Hz，10.5Hz，H-6)，4.02-4.15(2H，m，H-5，9)，4.74(1H，dd，J＝2.5Hz，12.4Hz，H-9)，5.14-5.27(4H，m，H-4，8 CH2)，5.37(1H，m，H-7)，5.48(1H，d，J＝10.1Hz，AcNH)，
7.30-7.35(5H，m， )合成例95-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(X1-β)的R3甲基、R4′乙酰基]的合成將合成例8得到的化合物626mg(1.08mmol)溶解在10ml甲醇中，加入5%鈀-碳130mg，在氫氣氛中，室溫?cái)嚢?1小時(shí)。反應(yīng)后過(guò)濾出催化劑，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物481mg(收率90.9%)。
1R(KBr)(cm-1)3370，3080，2980，2630，1750，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.82(1H，dd，J＝11.8Hz，12.8Hz，H-3ax)，1.89，2.01，2.04，2.08，2.15(15H，sx5，Ac)，2.46(1H，dd，J＝5.0Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.33(3H，s，OCH3)，3.96-4.10(2H，m，H-5，6)，4.19(1H，dd，J＝6.7Hz，12.5Hz，H-9)，4.73(1H，dd，J＝2.5Hz，12.4Hz，H-9)，5.23(1H，m，H-4)，5.35(1H，m，H-8)，5.45(1H，m，H-7)實(shí)施例433α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-3化合物中NO.265的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例9得到的化合物481mg(0.98mmol)和3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽471mg(1.11mmol)，進(jìn)行與合成例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物603mg(收率71.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.79-0.88(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.89，1.99，2.00，2.07，2.14(15H，sx5，Ac)，2.49(1H，dd，J＝4.9Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.16(3H，s，OCH3)，3.92(1H，dd，J＝1.7Hz，10.6Hz，H-6)，4.02-4.11(3H，m，H-31，5，9)，4.41(1H，dd，J＝2.7Hz，12.3Hz，H-9)，5.17-5.29(2H，m，H-4，8)，5.34(1H，m，H-7)，5.48(1H，d，J＝9.9Hz，AcNH)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz，NH)實(shí)施例443α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-3化合物中NO.268的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例43得到的化合物301mg(0.35mmol)，用與實(shí)施例3相同方法，得到標(biāo)題化合物197mg(收率81.4%)。
m.p.244-248℃1R(KBr)(cm-1)3410，2930，2870，16601H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.84-0.94(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.43(1H，dd，J＝4.8Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.23(3H，s，OCH3)，4.00-4.05(2H，m，H-31，4)實(shí)施例453α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-3化合物中NO.281的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例10得到的化合物中表-3化合物NO.280的α-異構(gòu)體33.0mg(0.035mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同操作，得到標(biāo)題化合物11.0mg(收率40.6%)。
m.p.191-197℃1R(KBr)(cm-1)3420，2940，2860，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.90-0.99(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.52(1H，dd，J＝4.8Hz，12.9Hz，H-3eq)，7.29-7.49(5H，m， )實(shí)施例463β-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-3化合物中NO.265的β-異構(gòu)體)的合成使用合成例9得到的化合物526mg(1.07mmol)和3β-氨基膽甾烷鹽酸鹽460mg(1.08mmol)，進(jìn)行與合成例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物492mg(收率53.4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.80-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.86，1.99，2.02，2.07，2.14(15H，sx5，Ac)，2.55(1H，dd，J＝4.9Hz，13.3Hz，H-3eq)，3.17(3H，s，OCH3)，3.74(1H，m，H-31)，3.93-4.15(3H，m，H-5，6，9)，4.43(1H，m，H-9)，5.15-5.30(3H，m，H-4，7，8)，5.36(1H，d，J＝9.9Hz，AcNH)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，NH)實(shí)施例473β-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-3化合物NO.268的β-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例46得到的化合物492mg(0.57mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物178mg(收率44.9%)。
m.p.222-240℃1R(KBr)(cm-1)3410，2930，2870，16601H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.86-0.94(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.06(3H，s，Ac)，2.41(1H，dd，J＝4.9Hz，13Hz，H-3eq)，3.21(3H，s，OCH3)，4.02(1H，m，H-4)實(shí)施例483α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-苯基-2-硫代-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-4化合物中NO.295的α-異構(gòu)體)的合成將合成例1合成的化合物400mg(0.450mmol)和苯硫酚148mg(1.35mmol)溶解在5ml二氯甲烷中，加入粉末分子篩4A，攪拌1小時(shí)，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物0.17ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌濾液，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，將得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60，展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]精制，得到3α-[N-(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-2-S-苯基-2-硫代-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷和唾液酸2-位的α-環(huán)口異構(gòu)糖的混合物(混合比1∶1)303mg(收率71%)。將此物質(zhì)261mg(0.278mmol)溶解在3ml甲醇中，加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.06ml(0.29mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。用Dowex(50WX8，H+)樹(shù)脂中和后，減壓蒸出溶劑，將得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60，展開(kāi)溶劑∶氯仿/甲醇(10∶1～5∶1)，接著用ODS MCGEL，展開(kāi)溶劑水/甲醇]精制，得到標(biāo)題化合物76mg(收率35%)。
m.p.148-155℃(分解)IR(KBr)(cm-1)3430，2950，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.75(3H，s，191-CH3)，0.91-1.00(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.89(1H，dd，J＝11.7Hz，13.5Hz，H-3ax)，2.10(3H，s，Ac)，2.75(1H，dd，J＝4.6Hz，13.5Hz，H-3eq)，4.16(1H，dt，J＝11.7Hz，4.6Hz，H-4)，4.57(1H，d，J＝10.5Hz，H-6)，7.37，7.74(5H，m，C6H5)合成例105-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸甲酯[化合物(XIX)中，R3甲基、R3′甲基，R4′乙?；鵠的合成使用5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-0-乙?；?2-氯-2，3，5-三脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸甲酯10.4g(20.4mmol)和甲醇83ml(2.05mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物9.50g(收率92.2%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86，2.00，2.02，2.11，2.13(15H，sx5，Ac)，2.55(1H，dd，J＝4.6Hz，12.8Hz，H-3eq)，3.30(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，COOCH3)，4.00-4.13(3H，m，H-5，6，9)，4.29(1H，dd，J＝2.7Hz，12.4Hz，H-9)，4.83(1H，m，H-4)，5.15(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.30(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，H-7)，5.41(1H，m，H-8)合成例115-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸甲酯[化合物(XX)中，R3甲基，R3′甲基]的合成將合成例10得到的化合物體9.50g(18.8mmol)溶解在150ml甲醇中，在冰冷下加入4.9N甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml(2.45mmol)，接著，攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入Dowex(50W X8，H+)樹(shù)脂中和后，過(guò)濾，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物5.14g(收率81.1%)。
m.p.161-167℃1R(KBr)(cm-1)3460，3235，3055，2920，1730，16451H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.76(1H，dd，J＝11.7Hz，12.8Hz，H-3ax)，2.04(3H，s，Ac)，2.70(1H，dd，J＝4.6Hz，12.8Hz，H-3eq)，3.38(3H，s，OCH3)合成例125-氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XXI)中，R3甲基]的合成將合成例11得到的化合物3.02g(8.95mmol)溶解在75ml水中，加入氫氧化鋇的八水合物6.22g(19.7mmol)，在90～95℃下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入Amberlite(IRC-50，H+)樹(shù)脂中和后，過(guò)濾，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物2.52g(收率100%)。
1H-NMR(CD3OD-D2O)δ(ppm)1.65(1H，m，H-3ax)，2.80(1H，m，H-3eq)合成例134，7，8，9-四-0-乙酰基-5-芐氧乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XXIII)的R3甲基，R4′乙?；?，R15芐氧乙?；鵠的合成將合成例12得到的化合物733mg(2.61mmol)懸浮在25ml甲醇中，在冰冷下加入三乙胺0.36ml(2.60mmol)、芐氧乙酰氯0.44ml(2.79mmol)，攪拌1小時(shí)后，回至室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)后，減壓蒸出溶劑，接著用苯進(jìn)行共沸蒸餾，得到5-芐氧乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸。將其懸浮在35ml吡啶中，冰冷下加入4-二甲氨基吡啶20mg(0.16mmol)、醋酐4.0ml(42.3mmol)，攪拌3小時(shí)后，回到室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)后，在冰冷下加入5ml(0.12mmol)甲醇，攪拌1小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，向得到的漿液中加入氯仿，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物1.24g(收率79.5%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86-2.15(13H，H-3ax，Acx4)，2.68(1H，dd，J＝4.6Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，3.86(2H，m，OCH2CON)，4.54(2H，m， CH2O)，5.03(1H，m，H-4)，5.34(1H，dd，J＝2.1Hz，8.5Hz，H-7)，5.47(1H，m，H-8)，6.39(1H，d，J＝10.5Hz，NH)7.28-7.39(5H，m， )實(shí)施例493α-[N-(4，7，8，9-四-0-乙?；?5-芐氧乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.382的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例13得到的化合物1.24g(2.07mmol)和3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽890mg(2.10mmol)，進(jìn)行與合成例1同樣的操作，得到標(biāo)題化合物672mg(收率51.7%)1R(KBr)(cm-1)3435，3390，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.63(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.96，1.99，2.05，2.10(12H，sx4，Ac)，2.23(1H，dd，J＝5.3Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，3.85(2H，m，OCH2CON)，3.98-4.30(4H，m，H-31，5，9，9)，
4.49-4.64(3H，m，H-6， CH2O)，5.22-5.42(3H，m，H-4，7，8)，6.39(1H，d，J＝10.6Hz，NH)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，7.30-7.40(5H，m， )實(shí)施例503α-[N-(5-芐氧乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.314的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例49得到的化合物206mg(0.21mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物52mg(收率30.5%)。
1R(KBr)(cm-1)3430，3370，2935，2870，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.88-0.98(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.85(1H，dd，J＝4.3Hz，12.8Hz，H-3eq)，3.39(3H，s，OCH3)，4.65(2H，m， CH2O)，7.33-7.45(5H，m， )實(shí)施例513α-[N-(4，7，8，9-四-0-乙酰基-3，5-二脫氧-5-羥基乙酰氨基-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.376的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例49得到的化合物410mg(0.42mmol)溶解在20ml乙醇中，加入鈀黑70mg，在氫氣中攪拌10小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，減壓蒸出溶劑，將得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(250∶1～50∶1)]精制，得到標(biāo)題化合物302mg(收率81.2%)。
1R(KBr)(cm-1)3385，2940，2870，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.98，2.00，2.03，2.12(12H，sx4 Ac)，2.22(1H，dd，J＝5.2Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，3.95-4.02(4H，m，HOCH2CON，H-31，9)，4.16(1H，m，H-5)，4.42(1H，m，H-9)，4.64(1H，m，H-6)，5.27-5.30(2H，m，H-7，8)，5.40(1H，m，H-4)，6.80-6.87(2H，m，NHx2)實(shí)施例523α-[N-(3，5-二脫氧-5-羥基乙酰氨基-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表5化合物NO.308的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例51得到的化合物250mg(0.29mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物86mg(收率42.6%)。
1R(KBr)(cm-1)3425，3320，2935，2870，1660，16201H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.84-0.95(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.84(1H，dd，J＝4.4Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.39(3H，s，OCH3)，4.02(1H，m，H-31)，4.07(2H，s，HOCH2CON)
合成例144，7，8，9-四-0-乙?；?5-苯甲酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XXIII)的R3甲基，R4′乙?；?，R15苯甲酰基]的合成使用合成例12得到的化合物450mg(1.60mmol)和苯甲酰氯0.19ml(1.64mmol)，進(jìn)行與合成例13相同操作，得到標(biāo)題化合物540mg(收率61.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.91-2.20(13H，H-3ax，Acx4)，2.69(1H，dd，J＝4.6Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.43(3H，s，OCH3)，5.20(1H，m，H-4)，5.34(1H，dd，J＝1.8Hz，8.0Hz，H-7)，5.47(1H，m，H-8)，7.30-7.63(5H，m， )實(shí)施例533α-[N-(4，7，8，9-四-0-乙?；?5-苯甲酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.396的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例14得到的化合物474mg(0.86mmol)和3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽440mg(1.04mmol)，進(jìn)行與合成例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物351mg(收率46.1%)。
1R(KBr)(cm-1)3380，2940，2870，1750，1670
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.63(3H，s，181-CH3)，0.78-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.92，1.97，2.03，2.19(12H，sx4 Ac)，2.24(1H，dd，J＝5.4Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.44(3H，s，OCH3)，3.95-4.03(2H，m，H-31，9)，4.28-4.41(2H，m，H-5，9)，4.64(1H，m，H-6)，5.23-5.34(2H，m，H-7，8)，5.57(1H，m，H-4)，5.92(1H，d，J＝9.9Hz，NH)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz，NH)，7.35-7.63(5H，m， )實(shí)施例543α-[N-(5-苯甲酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.328的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例53得到的化合物321mg(0.35mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物156mg(收率59.3%)。
m.p.253-258℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3350，3300，2950，2850，1660，16301H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.84-0.94(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.87(1H，dd，J＝4.5HZ，12.8Hz，H-3eq)，3.41(3H，s，OCH3)，7.43-7.91(5H，m， )
合成例154，7，8，9-四-0-乙酰基-5-叔丁氧羰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XXIII)的R3甲基，R4′乙?；?，R15叔丁氧羰基]的合成使用合成例12得到的化合物208mg(0.74mmol)和碳酸二叔丁酯200mg(0.92mmol)，進(jìn)行與合成例13相同的操作，得到標(biāo)題化合物392mg(收率96.6%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(9H，s，(CH3)3C-)，1.83(1H，m，H-3ax)，1.96-2.08(12H，Acx4)，2.62(1H，dd，J＝4.8Hz，12.5Hz，H-3eq)，3.34(3H，s，OCH3)，4.91(1H，m，H-4)，5.35-5.45(2H，m，H-7，8)實(shí)施例553α-[N-(4，7，8，9-四-0-乙?；?5-叔丁氧羰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.392的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例15得到的化合物392mg(0.71mmol)和3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽360mg(0.85mmol)，進(jìn)行與合成例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物485mg(收率73.9%)。
1R(KBr)(cm-1)3435，3380，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.37(9H，s，(CH3)3C-)，2.00，2.01，2.04，2.11(12H，sx4 Ac)，2.21(1H，dd，J＝5.4Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.38(3H，s，OCH3)，5.21-5.38(3H，m，H-4，7，8)，6.74(1H，d，J＝7.5Hz，NH)
實(shí)施例563α-[N-(5-叔丁氧羰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.324的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例55得到的化合物293mg(0.32mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物165mg(收率69.0%)。
m.p.228-232℃1R(KBr)(cm-1)3400，2950，2850，16501H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.84-0.95(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.47(9H，s，(CH3)3C-)，2.79(1H，s，dd，J＝4.2Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.37(3H，s，OCH3)，4.00(1H，m，H-31)合成例164，7，8，9-四-0-乙?；?5-芐氧羰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XXIII)的R3甲基，R4′乙酰基，R15芐氧羰基]的合成使用合成例12得到的化合物830mg(2.95mmol)和芐氧羰基氯0.52ml(3.26mmol)，進(jìn)行與合成例13相同的操作，得到標(biāo)題化合物1.46g(收率84.9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99-2.15(13H，H-3ax，Acx4)，2.64(1H，H-3eq)，3.39(3H，s，OCH3)，4.95(1H，m，H-4)，5.40-5.50(2H，m，H-7，8)，7.27-7.37(5H，m， )
實(shí)施例573α-[N-(4，6，7，8-四-0-乙?；?5-芐氧羰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.393的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例16得到的化合物1.46g(2.50mmol)和3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽1.20g(2.83mmol)，進(jìn)行與合成例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物892mg(收率61.5%)。
1R(KBr)(cm-1)3430，3325，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.76-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.80，2.01，2.04，2.14(12H，sx4，Ac)，2.19(1H，dd，J＝5.4Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.38(3H，s，OCH3)，4.90-5.15(2H， CH2)，5.22-5.38(3H，m，H-4，7，8)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，7.25-7.33(5H，m， )實(shí)施例583α-[N-(5-芐氧羰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物NO.325的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例57得到的化合物398mg(0.42mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物133mg(收率40.5%)。
1R(KBr)(cm-1)3440，2940，2865，1690，16451H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.69(3H，s，181-CH3)，0.84-0.95(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.79(1H，dd，J＝4.0Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.37(3H，s，OCH3)，4.00(1H，m，H-31)，5.13(2H，s， CH2)，7.30-7.38(5H，m， )實(shí)施例593α-[N-(4，6，7，8-四-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-5-丙酰氨基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表5化合物NO.368的α-異構(gòu)體)的合成將實(shí)施例57得到的化合物533mg(0.56mmol)溶解在30ml乙醇中，加入1N鹽酸0.6ml(0.60mmol)、5%鈀-碳110mg，在氫氣中攪拌5小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，減壓蒸出溶劑，得到3α-[N-(5-氨基-4，6，7，8-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷鹽酸鹽。將此物質(zhì)溶解在二氯甲烷25ml中，冰冷下加入丙酰氯0.43ml(4.97mmol)、三乙胺0.76ml(5.48mmol)，攪拌1小時(shí)后，用水洗滌反應(yīng)液，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇(200∶1)]精制，得到標(biāo)題化合物382mg(收率77.9%)。
1R(KBr)(cm-1)3435，3375，2940，2870，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.97，2.01，2.04，2.11(12H，sx4，Ac)，2.18(1H，dd，J＝5.5Hz，13.3Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，5.19-5.27(3H，m，H-7，8，NH)，5.39(1H，m，H-4)，6.77(1H，d，J＝7.7Hz，NH)實(shí)施例603α-[N-(3，5-二脫氧-2-0-甲基-5-丙酰氨基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.300的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例59得到的化合物339mg(0.39mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物101mg(收率37%)。
1R(KBr)(cm-1)3440，3321，2935，2870，1655，16301H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.83-0.94(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.30(2H，q，J＝7.4Hz，CH3CH2CON)，2.80(1H，dd，J＝4.5HZ，12.8Hz，H-3eq)，3.38(3H，s，OCH3)，4.01(1H，m，H-31)實(shí)施例613α-[N-(4，6，7，8-四-0-乙?；?3，5-二脫氧-5-甲磺酰氨基-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.419的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例57得到的化合物400mg(0.42mmol)和甲磺酰氯0.04ml(0.52mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例59相同的操作，得到標(biāo)題化合物252mg(收率71.6%)。
1R(KBr)(cm-1)3435，3270，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.77-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.01，2.05，2.08，2.13(12H，sx4，Ac)，2.20(1H，dd，J＝5.2Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.01(3H，s，CH3SO2)，3.38(3H，s，OCH3)，5.24-5.44(3H，m，H-4，7，8)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz，NH)實(shí)施例623α-[N-(3，5-二脫氧-5-甲磺酰氨基-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.351的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例61得到的化合物218mg(0.24mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物110mg(收率62.1%)。
1R(KBr)(cm-1)3470，3320，2950，2855，16651H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.88-0.99(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.82(1H，dd，J＝4.5Hz，12.6Hz，H-3eq)，3.13(3H，s，CH3SO2)，3.38(3H，s，OCH3).
實(shí)施例633α-[N-(4，6，7，8-四-0-乙酰基-5-苯磺酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.423的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例57得到的化合物509mg(0.53mmol)和苯磺酰氯0.6ml(4.69mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例59相同的操作，得到標(biāo)題化合物390mg(收率76.2%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.62(3H，s，181-CH3)，0.76-0.89(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.72，2.02，2.05，2.19(12H，sx4，Ac)，3.38(3H，s，OCH3)，5.27-5.38(3H，m，H-4，7，8)，6.75(1H，d，J＝7.5Hz，NH)，7.44-7.55(3H，m， )，7.85-7.89(2H，m， )實(shí)施例643α-[N-(5-苯磺酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.355的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例63得到的化合物380mg(0.40mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例9相同的操作，得到標(biāo)題化合物139mg(收率44.4%)。
1R(KBr)(cm-1)3425，2935，2870，16551H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.73(3H，s，181-CH3)，0.88-0.99(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.67(1H，dd，J＝4.2Hz，13.1Hz，H-3eq)，3.36(3H，s，OCH3)，4.02(1H，m，H-31)，7.51-7.62(3H，m， )，7.91-7.95(2H，m， )合成例173α-[N-(2，4，5，7，8，9-六-0-乙酰基-3-脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(化合物(XLIV)的R13α-膽甾烷，R2氫，R4′乙?；琑14′乙?；鵠的合成將2，4，5，7，8，9-六-0-乙?；?3-脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸800mg(1.54mmol)溶解在50ml四氫呋喃中，冷卻到-10℃，加入氯甲酸異丁酯0.219ml(1.69mmol)、三乙胺0.236ml(1.69mmol)，攪拌30分鐘后，加入3α-氨基膽甾烷鹽酸鹽784mg(1.85mmol)和三乙胺0.258ml(1.85mmol)，30分鐘后達(dá)到0℃，在0℃下攪拌3小時(shí)，而后在室溫下攪拌12小時(shí)。加入乙酸乙酯100ml，用0.2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后，將得到的漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑已烷/乙酸乙酯(21)]精制，得到標(biāo)題化合物391mg(收率28%)。
1R(KBr)(cm-1)3390，2950，2870，1765，17001H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.80-0.91(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.88(1H，dd，J＝11.7Hz，13.6Hz，H-3ax)，2.01，2.04，2.06，2.07，2.13，2.14(18H，sx6，Ac)，2.68(1H，dd，J＝5.1Hz，13.6Hz，H-3eq)，4.08(1H，m，H-31)，4.12(1H，dd，J＝1.9Hz，10.0Hz，H-6)，4.20(1H，dd，J＝5.4Hz，12.5Hz，H-9)，4.34(1H，dd，J＝2.6Hz，12.5Hz，H-9)，4.92(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.17(1H，m，H-8)，5.33(1H，m，H-4)，5.40(1H，dd，J＝1.9Hz，7.6Hz，H-7)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz，NH)實(shí)施例653α-[N-(4，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.435的α-異構(gòu)體)的合成將合成例17得到的化合物352mg(0.395mmol)溶解在用鹽酸氣飽和了的15ml乙酰氯中，蓋嚴(yán)后在室溫下放置15小時(shí)。減壓蒸出溶劑，溶解在5ml苯中，加入硫酸鈣500mg攪拌1小時(shí)后，在冰冷下，加入三氟甲磺酸銀142mg(0.535mmol)、含有2，4，6-三甲基吡啶62mg(0.474mmol)的硝基甲烷1ml、乙醚1.5ml溶液和甲醇0.96ml后，接著在室溫下攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿30ml，用硅藻土過(guò)濾后，用0.2N硫代硫酸鈉、0.2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑后用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑己烷/乙酸乙酯(21)]精制所得漿液，得到標(biāo)題化合物257mg(收率75%)。
1R(KBr)(cm-1)3440，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.80(3H，s，191-CH3)，0.85-0.91(9H，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.00，2.02，2.04，2.10，2.11(15H，sx5，Ac)，2.32(1H，dd，J＝5.8Hz，13.4Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，4.06(1H，m，H-31)，4.09(1H，dd，J＝5.6Hz，12.4Hz，H-9)，4.31(1H，dd，J＝2.3Hz，12.4Hz，H-9)，4.64(1H，dd，J＝1.9Hz，10.4Hz，H-6)，4.97(1H，t，J＝10.4Hz，H-5)，5.29(1H，dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，H-7)，5.30-5.45(2H，m，H-4，H-8)，6.75(1H，d，J＝7.5Hz，NH)
實(shí)施例663α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.367的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例65得到的化合物164mg(0.190mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物60mg(收率48.1%)。
m.p.228-233℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3420，2935，2870，16601H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.67(3H，s，181-CH3)，0.83-0.93(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.74(1H，dd，J＝4.3Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.48(3H，s，OCH3)，4.37(1H，m，H-31)合成例184，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸芐酯[化合物(XLI-α)的R3∶甲基，R4′∶乙?；?，R14′∶乙?；鵠的合成將4，5，7，8，9-六-0-乙?；?3-脫氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸芐酯6.18g(10.12mmol)溶解于用鹽酸氣飽和了的75ml乙酰氯中，蓋嚴(yán)后在室溫下放置18小時(shí)。減壓蒸出溶劑，用甲苯共沸蒸餾，完全除去溶劑。將殘?jiān)芙庠?00ml甲醇中，在冰冷下加入碳酸銀4.19g(15.18mmol)、硫酸鈣6.5g，在冰冷下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)芙庠?00ml氯仿中，用2N硫代硫酸鈉、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜[Merck硅膠60、展開(kāi)溶劑己烷/乙酸乙酯(21)]精制漿液，得到標(biāo)題化合物2.27g(收率38%)。
1R(KBr)(cm-1)3480，2980，17501H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01，2.01，2.04，2.11，2.18(15H，sx5，Ac)，2.72(1H，dd，J＝3.6Hz，12.6Hz，H-3eq)，3.25(3H，s，OCH3)，4.05-4.20(2H，m，H-6，H-9)，4.27(1H，dd，J＝2.3Hz，12.5Hz，H-9)，4.80-4.95(2H，m，H-4，H-5)合成例194，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XLII-α)的R3甲基，R4′乙酰基，R14′乙酰基]的合成將合成例18得到的化合物1.034g(1.78mmol)溶解在50ml的乙醇中，加入5%鈀-碳100mg，在氫氣中攪拌3小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，得到標(biāo)題化合物845mg(收率96%)。
1R(KBr)(cm-1)3490，2980，17501H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96(1H，dd，J＝12.8Hz，13.2Hz，H＝3ax)，2.02，2.03，2.06，2.12，2.16(15H，sx5，Ac)，2.66(1H，dd，J＝5.0Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.40(3H，s，OCH3)，4.13(1H，dd，J＝5.1Hz，12.7Hz，H-9)，4.21(1H，dd，J＝2.0Hz，10.0Hz，H-6)，4.31(1H，dd，J＝2.5Hz，12.7Hz，H-9)，4.91(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.07(1H，m，H-4)，5.35(1H，dd，J＝2.0Hz，9.0Hz，H-7)，5.45(1H，m，H-8)
實(shí)施例673β-[N-(4，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.435的β-異構(gòu)體)的合成使用合成例19得到的化合物358mg(0.727mmol)和3β-氨基膽甾烷310mg(0.800mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物268mg(收率43%)。
1R(KBr)(cm-1)3390，2940，2870，1750，16801H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.64(3H，s，181-CH3)，0.82-0.91(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.00，2.00，2.05，2.11，2.11(15H，sx5，Ac)，2.39(1H，dd，J＝6.3Hz，13.8Hz，H-3eq)，3.36(3H，s，OCH3)，3.77(1H，m，H-31)，4.02(1H，dd，J＝6.7Hz，12.4Hz，H-9)，4.25(1H，dd，J＝1.8Hz，10.4Hz，H-6)，4.51(1H，dd，J＝2.3Hz，12.4Hz，H-9)，5.09(1H，dd，J＝9.0Hz，10.4Hz，H-5)，5.24-5.31(2H，m，H-4，H-7)，5.40(1H，m，H-8)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz，NH)實(shí)施例683β-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-5化合物中NO.367的β-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例67得到的化合物225mg(0.261mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物71mg(收率42%)。
m.p.239-240℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3420，2940，2870，1750，16701H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.84-0.93(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.77(1H，dd，J＝3.9Hz，12.4Hz，H-3eq)，3.30(3H，s，OCH3)實(shí)施例693α-[N-(4，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]-5-膽甾烷(表-7化合物中NO.575的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例19得到的化合物294mg(0.597mmol)和3α-氨基-5-膽甾烯253mg(0.657mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物301mg(收率53%)。
1R(KBr)(cm-1)2940，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.85-0.93(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.00，2.02，2.04，2.10，2.11(15H，sx5，Ac)，2.25(1H，dd，J＝5.4Hz，13.2Hz，H-3eq)，2.58(1H，d，J＝13.2Hz，H-71)，3.34(3H，s，OCH3)，4.08(1H，brs，H-31)，4.12(1H，dd，J＝5.3Hz，12.5Hz，H-9)，4.24(1H，dd，J＝2.3Hz，12.5Hz，H-9)，4.82-4.96(2H，m，H-5，H-6)，5.25-5.41(4H，m，H-4，H-7，H-8，H-61)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz，NH)
實(shí)施例703α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]-5-膽甾烷(表-7化合物中NO.507的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例69得到的化合物258mg(0.300mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物138mg(收率70%)。
m.p.216-219℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3440，3330，2950，2870，16651H-NMR[CDCl3-CD3OD(1∶1)]δ(ppm)0.71(3H，s，181-CH3)，0.86-0.95(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.29(1H，d，J＝14.5Hz，H-71)，2.55(1H，d，J＝14.5Hz，H-71)，2.67(1H，dd，J＝3.7Hz，12.3Hz，H-3eq)，3.32(3H，s，OCH3)，4.05(1H，brs，H-31)，5.35(1H，brs，H-61)合成例204，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸芐酯[化合物(XLI-β)的R3甲基，R4′乙?；琑14′乙?；鵠的合成將3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸甲酯2.43g(8.20mmol)溶解在100ml水中，在冰冷下加入1N氫氧化鈉水溶液12.36ml(12.36mmol)，攪拌1小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，向殘?jiān)屑尤爰状?，研磨后，過(guò)濾固體，將此固體懸浮在二甲基甲酰胺50ml中，加入芐基溴0.97ml(8.20mmol)，攪拌12小時(shí)。減壓蒸出反應(yīng)液溶劑，將殘?jiān)芙庠?0ml吡啶中，在冰冷下加入4-二甲氨基吡啶100mg(0.82mmol)、醋酐5.81ml(61.5mmol)后，回至室溫，攪拌12小時(shí)，再次冰冷反應(yīng)液，加入5ml甲醇，攪拌30分鐘后減壓蒸出溶劑，殘?jiān)芙庠?00ml乙酸乙酯中，依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑。得到漿液用硅膠柱色譜[Merck硅膠-60、展開(kāi)溶劑己烷/乙酸乙酯(32)]精制，得到標(biāo)題化合物2.14g(收率45%)。
1R(KBr)(cm-1)2980，1750，12401H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.84(1H，dd，J＝11.7Hz，13.0Hz，H-3ax)，1.98，2.01，2.01，2.05，2.07(15H，sx5，Ac)，2.52(1H，dd，J＝5.2Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.22(3H，s，OCH3)，4.05(1H，dd，J＝2.1Hz，10.0Hz，H-6)，4.15(1H，dd，J＝6.8Hz，12.5Hz，H-9)，4.68(1H，dd，J＝2.4Hz，12.5Hz，H-9)，4.88(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.23(2H，s，CH2C6H5)，5.18-5.36(2H，m，H-4，H-8)，5.41(1H，dd，J＝2.1Hz，5.4Hz，H-7)，7.36(5H，brs，C6H5)合成例214，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酸[化合物(XLII-β)的R3甲基，R4′乙?；琑14′乙?；鵠的合成使用合成例20得到的化合物1.956g(3.36mmol)，進(jìn)行與合成例19相同的操作，得到標(biāo)題化合物1.71g(定量產(chǎn)率)。
1R(KBr)(cm-1)3480，2980，17501H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.89(1H，dd，J＝11.7Hz，13.4Hz，H-3ax)，2.01，2.03，2.06，2.10，2.11(15H，sx5，Ac)，2.66(1H，dd，J＝5.0Hz，13.4Hz，H-3eq)，3.32(3H，s，OCH3)，4.06-4.14(2H，m，H-6，9)，4.55(1H，dd，J＝2.2Hz，12.7Hz，H-9)，4.93(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.21-5.41(3H，m，H-4，7，8)實(shí)施例713α-[N-(4，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-6化合物中NO.439的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例21合成的化合物426mg(0.865mmol)和3α-氨基膽甾烷369mg(0.952mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物327mg(收率43%)。
1R(KBr)(cm-1)3390，2950，2870，1765，17001H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.81-0.90(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.99，2.04，2.06，2.11，2.12(15H，sx5，Ac)，2.60(1H，dd，J＝5.2Hz，13.5Hz，H-3eq)，3.19(3H，s，OCH3)，4.09-4.19(3H，m，H-6，H-9，H-31)，4.37(1H，dd，J＝2.4Hz，12.5Hz，H-9)，4.87(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.27-5.36(2H，m，H-4，H-8)，5.41(1H，dd，J＝1.7Hz，8.2Hz，H-7)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz，NH)
實(shí)施例723α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基)氨基]膽甾烷(表-6化合物中NO.438的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例71得到的化合物197mg(0.229mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物100mg(收率67%)。
m.p.168-183℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3420，2930，2870，16701H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.74(3H，s，181-CH3)，0.89-0.99(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.35(1H，dd，J＝5.0Hz，12.9Hz，H-3eq)，3.25(3H，s，OCH3)，3.58(1H，t，J＝9.3Hz，H-5)實(shí)施例733β-[N-(4，5，7，8，9-五-0-乙酰基-3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-6化合物中NO.439的β-異構(gòu)體)的合成使用合成例21合成的化合物433mg(0.879mmol)和3β-氨基膽甾烷375mg(0.967mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物319mg(收率42%)。
1R(KBr)(cm-1)3400，2940，2870，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.65(3H，s，181-CH3)，0.84-0.91(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.99，2.02，2.06，2.11，2.13(15H，sx5，Ac)，2.66(1H，dd，J＝5.2Hz，13.6Hz，H-3eq)，3.37(3H，s，OCH3)，3.76(1H，brs，H-31)，4.07(1H，dd，J＝5.7Hz，12.5Hz，H-9)，4.15(1H，dd，J＝2.0Hz，10.0Hz，H-6)，4.39(1H，dd，J＝2.2Hz，12.5Hz，H-9)，4.90(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.20-5.40(3H，m，H-4，7，8)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz，NH)實(shí)施例743β-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]膽甾烷(表-6化合物中NO.438的β-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例73得到的化合物279mg(0.324mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的操作，得到標(biāo)題化合物137mg(收率65%)。
m.p.203-212℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，2940，2870，16601H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.74(3H，s，181-CH3)，0.91-0.98(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.32(1H，dd，J＝5.1Hz，13.2Hz，H-3eq)，3.23(3H，s，OCH3)，3.52(1H，t，J＝9.3Hz，H-5)實(shí)施例753α-[N-(4，5，7，8，9-五-0-乙?；?3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]-5-膽甾烯(表-8化合物中NO.579的α-異構(gòu)體)的合成使用合成例21得到的化合物417mg(0.846mmol)和3α-氨基-5-膽甾烯359mg(0.931mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物188mg(收率26%)。
1R(KBr)(cm-1)3410，2940，2870，1750，16901H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.68(3H，s，181-CH3)，0.84-1.09(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，1.98，2.05，2.06，2.11，2.12(15H，sx5，Ac)，2.57(1H，dd，J＝5.2Hz，13.3Hz，H-3eq)，3.12(3H，s，OCH3)，4.09(1H，dd，J＝1.7Hz，10.0Hz，H-6)，4.16(1H，brs，H-31)，4.19(1H，dd，J＝4.1Hz，12.7Hz，H-9)，4.29(1H，dd，J＝2.4Hz，12.7Hz，H-9)，4.82(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.20(1H，m，H-8)，5.33(1H，m，H-4)，5.43(1H，brs，H-61)，5.45(1H，dd，J＝1.7Hz，9.0Hz，H-7)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz，NH)實(shí)施例763α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?氨基]-5-膽甾烯(表-8化合物中NO.578的α-異構(gòu)體)的合成使用實(shí)施例75合成的化合物164mg(0.191mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的操作，得到標(biāo)題化合物116mg(收率93%)。
m.p.191-194℃(分解)1R(KBr)(cm-1)3400，2940，2870，16701H-NMR(CD3OD)δ(ppm)0.77(3H，s，181-CH3)，0.91-1.10(12H，191-CH3，211-CH3，261-CH3，271-CH3)，2.34(1H，dd，J＝5.1Hz，13.0Hz，H-3eq)，3.23(3H，s，OCH3)，3.55(1H，t，J＝10.0Hz，H-5)，5.51(1H，d，J＝4.6Hz，H-61)試驗(yàn)例1對(duì)來(lái)自新出生白鼠的培養(yǎng)隔膜膽堿能神經(jīng)元的乙酰膽堿合成酶(膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶;ChAT)的作用來(lái)自出生后大白鼠的隔膜神經(jīng)元的初代培養(yǎng)可按照畠中等(H.Hatanaka等Dev.Brain Res.39.85-95，1988)的方法進(jìn)行。即從14日齡大白鼠的腦中摘出隔膜，切碎，對(duì)其進(jìn)行酶的(DNaseI存在下番木瓜蛋白酶處理)及機(jī)械的(pipetting)細(xì)胞分散。將得到的單離細(xì)胞散布在預(yù)先培育了星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞滋養(yǎng)層的48孔板上，約為5×105細(xì)胞/cm2，然后用含有5%準(zhǔn)胎兒牛血清及5%純化牛血清的DF培養(yǎng)基(達(dá)爾貝克(Dulbecco)改性伊格爾(Eagle)培養(yǎng)基和哈姆F12(Ham′s F12)培養(yǎng)基的等量混合液)培養(yǎng)。星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞由大白鼠胚胎E20的大腦皮質(zhì)制得，經(jīng)增殖數(shù)代后使用。培養(yǎng)開(kāi)始后第二日和第四日，將培養(yǎng)基變?yōu)橥唤橘|(zhì)。在第一天至第七天按一定濃度加入待測(cè)化合物。培養(yǎng)一周后，洗脫細(xì)胞并在含有0.1%TritonX-100的5mM Tris-HCI緩沖液中用超聲波粉碎。將此作為粗酶制品，加入[14C]乙酰-輔酶A(0.3KBq)，混合物在37℃培養(yǎng)1小時(shí)。反應(yīng)停止后，將生成的[14C]乙酰膽堿萃取在甲苯閃爍器中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定。對(duì)照群的ChAT的活性值通常是1.5pmol/分鐘/培養(yǎng)穴，以相對(duì)于對(duì)照群活性(以100計(jì))的比例(%)表示被測(cè)化合物的ChAT的活性。結(jié)果如表-9所示。
表9 ＊P＜0.05＊＊P＜0.01
本發(fā)明化合物由于能夠激活膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的ChAT活性，故可預(yù)期對(duì)癡呆、記憶障礙及其伴隨癥狀有效。具體地說(shuō)，可認(rèn)對(duì)于包括阿爾茨海默病的老年癡呆癥、伴隨腦中風(fēng)、腦出血、腦栓塞等的腦血管性癡呆癥、伴隨頭部外傷、腦炎后遺癥、腦性麻痹、亨亭頓氏舞踏病、皮克病、道恩氏綜合癥及帕金森綜合癥的記憶障礙、注意力下降、語(yǔ)言障礙、意欲低下、情緒障礙、幻覺(jué)、妄想狀態(tài)、行動(dòng)異常等的預(yù)防和治療是有用的。進(jìn)而還認(rèn)為，對(duì)于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、綠內(nèi)障、睡眠障礙、包括外傷性或炎癥性的神經(jīng)等病變的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、知覺(jué)神經(jīng)、自律神經(jīng)等末梢神經(jīng)障礙、醇性神經(jīng)障礙、因抗癌劑所致的藥劑性神經(jīng)障礙、因糖尿病等引起的代謝性神經(jīng)障礙或特發(fā)性神經(jīng)障礙等末梢神經(jīng)障礙、顏面神經(jīng)麻痹、坐骨神經(jīng)麻痹、脊髓性肌肉萎縮病、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、重肌無(wú)力病、多發(fā)性硬化癥、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、急性散在性腦脊髓炎、格一巴二氏綜合癥、疫苗接種后腦炎;亞急性視神經(jīng)脊髓病等的預(yù)防和治療也是有用的。
權(quán)利要求
1.用下述通式(1)表示的唾液酸衍生物、它們的鹽、它們的水合物或它們的溶劑化物， 其中，R1表示甾族化合物殘基、R2表示氫原子或C1～C4烷基；R3表示C1～C15烷基、 [其中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、C1～C4烷基、羥基、R8O-(其中，R8表示C1～C4烷基、苯基或苯基-C1～C3烷基)、硝基、氨基、C1～C4烷氨基、C2～C8二烷基氨基或 [其中，R9表示氫原子、C1～C4烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)，1表示0～6的整數(shù)]、R10O(CH2)m-[其中，R10表示氫原子、C1～C4烷基、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羥基的取代基的苯基或者可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羥基的取代基的苯基-C1～C3烷基，m表示2-6的整數(shù)]或者 [其中，R11表示氫原子或C1～C4烷基；R12表示氫原子、C1～C4烷基C2～C7?；1～C4烷基磺?；?、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羥基的取代基的苯磺?；?、或者 (其中，R13表示C1～C4烷基、苯基或苯基C1～C3烷基)、n表示2-6的整數(shù)]；R4表示氫原子或C2～C7酰基；R5表示R14O-(其中，R14表示氫原子或C2～C7?；?或者R15NH-[其中，R15表示C2～C7?；?、 (其中，R16表示氫原子、C1～C6烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基、p表示0～4的整數(shù))、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羧基的取代基的C7～C11芳酰基、可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羧基的取代基的苯基(C1～C3)烷羰基、C1～C4烷基磺?；?，或者可具有1個(gè)以上選自C1～C4烷基、鹵原子、羥基、硝基、氨基及羧基的取代基的苯磺?；鵠；和X表示氧原子或硫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是 (其中，虛線表示無(wú)鍵或鍵)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示C1～C8烷基、 其中R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子或 (其中，R9表示氫原子或C1～C4烷基、1表示0～3的整數(shù))、R10O(CH2)m-(其中，R10表示氫原子、C1～C4烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基，m表示2～4的整數(shù))或 [其中，R11表示氫原子、R12表示氫原子、C2～C7?；1～C4烷基磺?；?(其中，R13表示苯基-(C1～C3)烷基);n表示2～4的整數(shù)]。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是C1～C8烷基或 (其中，1表示0～3的整數(shù))。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是C1～C3烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫或乙?；?br> 11.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是R140-(其中，R14表示氫或乙?；?或R15NH-[其中R15表示C2～C7酰基、 (其中，R16表示氫、C1～C4烷基或苯基(C1～C3)烷基，P表示0～4的整數(shù))、C7～C11芳?；?、C1～C3烷基磺酰基或苯磺?；鵠。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是R14O-(其中，R14表示氫)或R15NH-[其中，R15表示C2～C3?；騌16O(CH2)PCO-(其中，R16表示氫原子，P表示1)]。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是R15NH-(式中R15表示乙?；?。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)的化合物，其中X是氧。
16.3α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷，它的水合物或溶劑化物。
17.3α-[N-(3-脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]-5-膽甾烯，它的水合物或溶劑化物。
18.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷，它的水合物或它的溶劑化物。
19.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-苯基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷， 它的水合物或它的溶劑化物。
20.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷，它的水合物或它的溶劑化物。
21.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基(nonulopyranosonyl))氨基]-5-膽甾烯，它的水合物或它的溶劑化物。
22.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-S-苯基-2-硫代-α-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖酰基(nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷，它的水合物或它的溶劑化物。
23.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-甲基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷，它的水合物或它的溶劑化物。
24.3α-[N-(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-2-0-芐基-β-D-甘油基-D-半乳-2-吡喃壬糖?；?nonulopyranosonyl))氨基]膽甾烷，它的水合物或它的溶劑化物。
25.醫(yī)藥組合物，其特征是由權(quán)利要求1～24中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可允許的載體組成。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的醫(yī)藥組合物，其特征是用于預(yù)防或治療癡呆、記憶障礙或其伴隨的癥狀。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的醫(yī)藥組合物，其特征是用于預(yù)防或治療末梢性神經(jīng)障礙。
全文摘要
用下述通式(1)表示的唾液酸衍生物或其鹽(其中各代號(hào)意義見(jiàn)說(shuō)明書(shū))，所述唾液酸衍生物由于可以激活膽堿能神經(jīng)細(xì)胞中的ChAT活性，所以可以制成對(duì)包括阿爾茨海默病在內(nèi)的老年癡呆癥有效的治療藥。
文檔編號(hào)C07J41/00GK1108260SQ9411925
公開(kāi)日1995年9月13日 申請(qǐng)日期1994年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月24日
發(fā)明者茶木晴幸, 安藤直子, 盛中泰洋, 齋藤健一, 由上智子, 吉田理惠 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社