專利名稱：木酚素系化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及木酚素系化合物的新的制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及具有芳基酮鏈或烷基酮鏈的木酚素系化合物的制備方法，其特征是利用狄爾斯-阿德耳反應來制造該木酚素系化合物。
木酚素系化合物可以用來治療動脈硬化癥，特別是治療動脈粥樣硬化癥，本申請人曾經(jīng)公布了各種化合物(特開平5-310634、WO93/08155)。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法， 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與下面所述的含義相同，其特征在于，在堿存在下，使式(Ⅱ)所示的內(nèi)酯化合物
式中，R2和R3各自是低級烷氧基，或者R2與R3一起形成亞烷基二氧基，R4是低級烷氧基或氫，R5和R6各自是低級烷基，與下式所表示的化合物反應，R7Cl式中，R7是三低級烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物與式(Ⅲ)所示的炔屬化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物， 式中，R1是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、芳烷基或可以任選地具有取代基的芳基，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含義同上，將式(Ⅳ)化合物還原，制得上面式(Ⅰ)所示的化合物。
在本發(fā)明中，當R1是可任選地被鹵素、三鹵甲基、低級烷氧基或低級烷基取代的苯基時，能以良好的位置選擇性制備目的的化合物，因而是特別優(yōu)選的。例如，這一反應可以用下面的反應式表示(參見實施例1)
上述反應式中，在加成反應中有兩種生成物，其中，反應式中所示的目的化合物和副產(chǎn)物位置異構(gòu)體的選擇性，在下面的實施例1中是8.4∶1，在實施例4中是11∶1，在實施例5中是13∶1，均顯示出高的位置選擇性。因此，在R1是芳基的情況下，可以以良好的選擇性得到目的化合物，本發(fā)明的方法是特別適合用于大量合成具有芳基酮鏈的木酚素類似物的實用方法。
在本說明書中，對于R2、R3、R4，“低級烷氧基”是指用下述的“低級烷基”取代的氧基，其優(yōu)選實例是甲氧基。對于R2和R3，“亞烷基二氧基”是指C1-C3亞烷基二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基。
對于R7，“三低級烷基甲硅烷基”是指用選自下面所述的“低級烷基”的相同或不同的三個基團取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
對于R1，“烷基”是指C1-C10烷基，另外，所述“低級烷基”是指直鏈或支鏈的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-乙基丁基等。對于R5和R6，“低級烷基”也是如此。所述的“環(huán)烷基”是指C5-C7環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。所述“環(huán)烷基低級烷基”，是指在上面定義的低級烷基上用上面定義的環(huán)烷基取代的基團，例如環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基等。所述“芳烷基”是指在上述低級烷基上用芳基取代的基團，例如芐基、對甲氧基芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
所述“可以任選地具有取代基的芳基”是指例如可以任選地被鹵素、三鹵甲基、低級烷氧基或低級烷基取代的苯基或萘基。優(yōu)選的實例是具有一個鹵素取代基的苯基(更優(yōu)選4-氯苯基等)、具有一個三鹵甲基取代基的苯基(更優(yōu)選4-(三氟甲基)苯基等)、具有一個低級烷氧基取代基的苯基(更優(yōu)選2-甲氧基苯基等)、具有一個低級烷基取代基的苯基(更優(yōu)選2-甲基苯基等)。
本發(fā)明的方法由下述各個步驟構(gòu)成
各步驟的簡要說明步驟1是利用堿將內(nèi)酯化合物(Ⅱ)轉(zhuǎn)變成烯醇化物，然后用親電子試劑甲硅烷基化合物(R7Cl)捕集該烯醇化物，使生成的化合物繼續(xù)與炔屬化合物(Ⅲ)反應，從而合成化合物(Ⅳ)。不需要分離可以認為是反應中間體的異苯并呋喃化合物(Ⅱ)，反應可以在同一容器內(nèi)連續(xù)進行。
步驟2是利用酸將化合物(Ⅳ)的三低級烷基甲硅烷氧基(OR7)脫保護，合成羥基二酮化合物(Ⅴ)。
步驟3是在有酸存在下，用金屬或低價金屬鹽還原化合物(Ⅴ)，合成化合物(Ⅰ)。
另外，可以省去步驟2，直接使步驟1的生成物(Ⅳ)在與步驟3相同的條件下進行反應，得到化合物(Ⅰ)。
反應條件步驟1中使用的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的比例沒有特別的限制，通常，相對于化合物(Ⅱ)，以等量或過量、優(yōu)選以1∶1-1∶1.5的比例使用化合物(Ⅲ)。另外，甲硅烷基化合物(R7Cl)相對于化合物(Ⅱ)的使用比例也是同樣。
上述的堿，可以使用常用的二烷基金屬氨基化物類，例如二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鈉等，另外還可使用二(三烷基甲硅烷基)金屬氨基化物類，例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、二(三乙基甲硅烷基)氨基化鈉等，優(yōu)先選擇使用二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。
反應溶劑可以使用醚類，例如四氫呋喃、乙醚、二噁烷等，烴類，例如正己烷等，芳烴類，例如苯、甲苯等，鹵代烴類，例如二氯甲烷等，它們可以單獨使用，也可以混合使用，優(yōu)選使用四氫呋喃與二氯甲烷的混合溶劑。
本步驟的反應一般是在-100℃至100℃、優(yōu)選-80℃至20℃的溫度下在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)完成。
步驟2中使用的酸，可以采用通常反應中使用的有機酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸等)、無機酸(硼酸、鹽酸、硫酸等)，優(yōu)選使用硫酸。
反應溶劑可以在水存在下單獨或混合使用醚類(如四氫呋喃、二噁烷等)和醇類(如甲醇、乙醇等)，優(yōu)先選擇使用含水的二噁烷。相對于化合物(Ⅳ)來說含有等摩爾量的水即可。
本步驟的反應一般是在0℃至100℃、優(yōu)選20℃至50℃溫度下在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)完成。
步驟3中使用的酸可以采用通常反應中使用的無機酸(鹽酸、硫酸等)，優(yōu)選使用鹽酸。
上面所述的金屬可以使用錫、鋅、鐵等，低價金屬鹽可以使用氯化亞錫、三氯化鈦、氯化亞鐵等，優(yōu)選使用三氯化鈦。
反應溶劑可以在有或沒有水存在的情況下、單獨地或混合使用醚類(如四氫呋喃、二噁烷等)和醇類(如甲醇、乙醇等)，優(yōu)選使用二噁烷與甲醇的混合溶劑。
本步驟的反應一般是在0℃至100℃、優(yōu)選20℃至70℃溫度下在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)完成。
下面敘述參考例和實施例，進一步詳細地說明本發(fā)明，但這些參考例和實施例不用來限制本發(fā)明的范圍。
化合物(Ⅱ)的合成例參考例13-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6-三甲氧基-1(3H)-異苯并呋喃酮Ⅱ-1的合成步驟1(4，4-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-噁唑啉2的合成)在冰冷卻下，在30分鐘里向12.5g(140mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇的無水二氯甲烷(50ml)溶液中滴加16.2g(70mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(化合物1)的40ml無水二氯甲烷溶液。滴加完畢后再攪拌45分鐘，然后用玻璃過濾器過濾反應液，過濾物用二氯甲烷洗滌，將濾液與洗滌液合并，減壓濃縮。把殘余物溶解于30ml無水甲苯中，在冰冷卻下滴入6.64ml(91.0mmol)亞硫酰二氯?；謴偷绞覝赝瑫r攪拌45分鐘，然后添加冰(20g)和氫氧化鈉水溶液(NaOH 18g/60ml水)，用甲苯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮得到的殘余物由70ml正己烷中結(jié)晶，得到16.8g目的化合物2(90.6%，由化合物1)。
熔點87-89℃1H-NMRδ(CDCl3)1.39(6H，s)3.88(3H，s)3.91(6H，s)4.10(2H，s)7.20(2H，s).
步驟2(化合物Ⅱ-1的合成)在氮氣流下，用15分鐘時間，將40.0ml 1.68N(67.2mmol) n-BuLi-正己烷溶液滴入16.8g(63.4mmol)用-30℃冷凍劑冷卻的化合物2的無水THF(100ml)溶液中。滴加完畢后在同一溫度下再攪拌45分鐘，然后冷卻到-78℃，滴入11.6g(69.7mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛的無水THF(30ml)溶液?；謴偷绞覝赝瑫r攪拌1小時，然后加入飽和氯化銨水溶液(20ml)和水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮得到的殘余物溶解于70ml 10%硫酸中，加熱回流30分鐘。向反應液中加入冰水，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥萃取液，將減壓濃縮得到的殘余物由80ml甲醇中結(jié)晶，得到20.6g目的化合物Ⅱ-1(90.4%，由化合物2)。
熔點141-142℃1H-NMRδ(CDCl3)3.52(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s)3.95(3H，s)6.32(1H，s)6.72(1H，s)6.86(2H，s)7.21(1H，s).
上述參考例1的方法可用下面的反應式表示。

參考例23-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-亞甲二氧基-1(3H)-異苯并呋喃酮Ⅱ-2的合成步驟1(2-(3，4-二甲氧基-α-羥基芐基)-4，5-亞甲二氧基苯甲醛亞乙二氧基縮醛4的合成)ⅰ)向28.0g(122mmol)2-溴-4，5-亞甲二氧基苯甲醛(化合物3)的苯(250ml)溶液中加入14ml乙二醇和465g對甲苯磺酸，用迪安-斯達克管脫水，同時加熱回流3小時。向冰冷卻的反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到33.2g縮醛粗產(chǎn)物結(jié)晶，不經(jīng)過提純，直接用于下面的反應。
ⅱ)在氮氣流中和-78℃溫度下，向上面得到的33.2g 縮醛粗產(chǎn)物的無水THF(300ml)溶液中滴加80ml 1.64N(131mmol)正丁基鋰-正己烷溶液，在該溫度下攪拌30分鐘后，加入20.3g(122mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛的無水THF(85ml)溶液，再攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。用中壓硅膠柱色譜法(SiO2;600g，乙酸乙酯-正己烷＝1∶2-1∶1)提純減壓濃縮的殘余物，得到35.6g油狀的目的化合物4(80.9%，由化合物3)。
1H-NMRδ(CD3OD)3.77(3H，s)3.80(3H，s)3.90-4.17(4H，m)5.91(1H，d，J＝1.2Hz)5.93(1H，d，J＝1.2Hz)5.97(1H，s)6.13(1H，s)6.85(1H，s)6.87(1H，s)6.88(1H，s)6.98(1H，s)7.02(1H，s).
步驟2(2-(3，4-二甲氧基-α-乙酸基芐基)-4，5-亞甲二氧基苯甲醛5的合成)ⅰ)在氮氣流中及冰冷卻條件下，向上述化合物4(35.6g，98.3mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(360mg)和三乙胺(21ml)的無水THF(170ml)溶液中加入12.1ml(128mmol)乙酸酐，恢復到室溫同時攪拌50分鐘。加入4.4ml甲醇，攪拌20分鐘，減壓濃縮反應液，向殘余物中加水、用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到39.6g目的的乙酸酯粗產(chǎn)物，為油狀物，該粗產(chǎn)物不經(jīng)過提純而直接用于下面的反應。
ⅱ)在冰冷卻下，向39.6g上述乙酸酯粗產(chǎn)物的350ml丙酮溶液中加入35ml 1N鹽酸，恢復到室溫同時攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液將其中和，減壓濃縮，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到39.0g目的化合物醛5的油狀粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物不經(jīng)過提純而直接用于下面的反應。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)3.85(6H，s)6.09(2H，s)6.80-6.89(3H，m)7.09(1H，s)7.32(1H，s)7.58(1H，s).
步驟3(化合物Ⅱ-2的合成)將39.0g 上述醛5的粗產(chǎn)物溶解于500ml甲醇和250ml二噁烷的混合溶劑中，加入130ml 2-甲基-2-丁烯。然后加入44g(486mmol)亞氯酸鈉和57g(365mmol)磷酸二氫鈉二水合物的250ml水溶液，在室溫下攪拌20分鐘。向反應液中加入160ml 5N氫氧化鈉水溶液，攪拌25分鐘后，加入160ml 6N鹽酸，再攪拌20分鐘。向反應液中加入冰水，用二氯甲烷萃取。萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。用乙醚洗滌減壓濃縮后的殘余物粗結(jié)晶，再由甲醇中重結(jié)晶，得到27.0g 目的化合物內(nèi)酯Ⅱ-2的結(jié)晶(86.2%，由化合物4)。
熔點176-178℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.83(3H，s)3.89(3H，s)6.12(2H，AB型，J＝1.2Hz)6.20(1H，s)6.66(2H，d，J＝1.2Hz)6.86(1H，s)6.87(1H，s)7.25(1H，s).
上述參考例2的反應可由以下反應式表示。
化合物(Ⅲ)的合成例參考例34-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-a的合成步驟1(4-[4-(三氟甲基)苯基]-4-(三甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酸甲酯8a的合成)在氮氣流中及-20至-30℃溫度下，向21.1ml(100mmol)(TMS)2NH的無水THF(100ml)溶液中滴加61ml 1.64M(100mmol)n-BuLi-正己烷溶液。在9分鐘里向用干冰-丙酮浴冷卻的反應液中滴加8.41g(100mmol)丙炔酸甲酯(化合物6)的無水THF(15ml)溶液。滴加完畢后攪拌36分鐘，然后在15分鐘內(nèi)向反應液中滴加17.4g(100mmol)4-(三氟甲基)苯甲醛(化合物7a)的無水THF(60ml)溶液。攪拌55分鐘，然后在7分鐘內(nèi)向反應液中加入14.0ml(110mmol)三甲基氯硅烷。再攪拌37分鐘后，去掉冷卻浴，攪拌16分鐘。向反應液中加入100ml 1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到目的化合物甲硅烷基醚8a的油狀粗產(chǎn)物，不進行提純，將其直接用于下面的反應。
步驟2(化合物Ⅲ-a的合成)在冰冷卻下，于15分鐘內(nèi)向上述甲硅烷基醚8a的粗產(chǎn)物的丙酮(170ml)溶液中滴加50ml 8N瓊斯試劑。滴加完畢后，攪拌35分鐘，向反應液中加入11.4ml(150mmol)2-丙醇，恢復到室溫同時攪拌1小時。過濾反應液，用丙酮洗滌殘余物硫酸鉻。將反應液和洗滌液合并，減壓濃縮，用40ml乙酸乙酯溶解減壓濃縮后的殘余物，然后加入150ml水和120ml正己烷，進行萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。向殘余物中加入80ml正己烷，濾掉不溶物后減壓濃縮，在攪拌下于40℃減壓干燥30分鐘，得到21.6g目的化合物Ⅲ-a的油狀粗產(chǎn)物(84.6%，由化合物7a)，將其在冷藏室中保存一夜，形成低熔點的結(jié)晶，不進行提純而直接用于下面的反應。
熔點28-29℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.92(3H，s)7.80(2H，d，J＝8.2Hz)8.24(2H，d，J＝8.2Hz).
參考例44-(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-b的合成與參考例3同樣進行反應，由4-氯苯甲醛(化合物7b)得到目的化合物Ⅲ-b。
熔點49-50℃1H-NMRδ(CDCl3)3.90(3H，s)7.50(2H，d，J＝8.8Hz)8.05(2H，d，J＝8.8Hz).
參考例54-(3-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-c的合成與參考例3同樣進行反應，由3-氯苯甲醛(化合物7c)得到目的化合物Ⅲ-c。
熔點73-75℃1H-NMRδ(CDCl3)3.91(3H，s)7.48(1H，t，J＝8.0Hz)7.62-7.68(1H，m)7.97-8.09(2H，m).
參考例64-(2-氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-d的合成與參考例3同樣進行反應，由2-氯苯甲醛(化合物7d)得到目的化合物Ⅲ-d。
油狀物質(zhì)1H-NMRδ(CDCl3)3.89(3H，s)7.38-7.59(3H，m)8.01-8.09(1H，m).
參考例74-氧代-4-苯基-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-e的合成與參考例3同樣進行反應，由苯甲醛(化合物7e)得到目的化合物Ⅲ-e。
熔點31-35℃1H-NMRδ(CDCl3)3.90(3H，s)7.47-7.58(2H，m)7.63-7.73(1H，m)8.09-8.17(2H，m).
參考例84-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-f的合成與參考例3同樣進行反應，由4-甲氧基苯甲醛(化合物7f)得到目的化合物Ⅲ-f。
熔點67-68℃1H-NMRδ(CDCl3)3.89(3H，s)3.91(3H，s)6.98(2H，d，J＝9.0Hz)8.09(2H，d，J＝9.0Hz).
參考例94-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-g的合成與參考例3同樣進行反應，由3-甲氧基苯甲醛(化合物7g)得到目的化合物Ⅲ-g。
熔點32-34℃1H-NMRδ(CDCl3)3.87(3H，s)3.90(3H，s)7.18-7.25(1H，m)7.48(1H，t，J＝8.0Hz)7.56-7.61(1H，m)7.70-7.77(1H，m).
參考例104-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-h的合成與參考例3同樣進行反應，由3-甲氧基苯甲醛(化合物7h)得到目的化合物Ⅲ-h。
油狀物質(zhì)1H-NMRδ(CDCl3)3.87(3H，s)3.95(3H，s)6.98-7.10(2H，m)7.53-7.64(1H，m)7.97(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz).
參考例114-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-i的合成與參考例3同樣地進行反應，由2-甲基苯甲醛(化合物7i)得到目的化合物Ⅲ-i。
熔點43-45℃1H-NMRδ(CDCl3)2.63(3H，s)3.89(3H，s)7.25-7.56(3H，m)8.18(1H，d，J＝7.8Hz).
上述參考例3-11和下述參考例15-17的反應，可以用下面的反應式表示。

參考例124-環(huán)己基-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-k的合成步驟1(4-環(huán)己基-4-羥基-2-丁炔酸甲酯10k的合成)在氮氣流中及-78℃溫度下，向20.0ml(20.0mmol)1M LiN(TMS)2-THF溶液的無水THF(40ml)溶液中滴加1.68g(20.0mmol)丙炔酸甲酯(化合物6)的無水THF(4ml)溶液。滴加完畢后攪拌1小時，向反應液中滴加2.24g(20.0mmol)環(huán)己烷甲醛(化合物9k)的無水THF(5ml)溶液。再攪拌1小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到目的化合物醇10k的油狀粗產(chǎn)物，不進行提純，將其直接用于下面的反應。
步驟2(化合物Ⅲ-k的合成)在冰冷卻下，于7分鐘內(nèi)向上述醇10k的粗產(chǎn)物的丙酮(30ml)溶液中滴加10ml 8N瓊斯試劑。滴加完畢后攪拌35分鐘，向反應液中加入5ml 2-丙醇，恢復到室溫并同時攪拌1.5小時。過濾反應液，用丙酮洗滌殘余物硫酸鉻。合并反應液和洗滌液，減壓濃縮，在所得殘余物中加入水和乙酸乙酯。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。用中壓硅膠柱色譜法(SiO2;60g，乙酸乙酯-正己烷＝1∶10)提純減壓濃縮后的殘余物，得到3.26g油狀的目的化合物Ⅲ-k(84%，由化合物9k)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-2.03(10H，m)2.40-2.54(1H，m)3.85(3H，s).
參考例135-乙基-4-氧代-2-庚炔酸甲酯Ⅲ-l的合成與參考例12同樣進行反應，由(2-乙基)丁醛(化合物9 l)得到油狀的目的化合物Ⅲ-l。
1H-NMRδ(CDCl3)0.91(6H，t，J＝7.4Hz)1.49-1.87(4H，m)2.36-2.51(1H，m)3.85(3H，s).
參考例146-乙基-4-氧代-2-辛炔酸甲酯Ⅲ-m的合成與參考例12同樣進行反應，由(3-乙基)戊醛(化合物9m)得到油狀的目的化合物Ⅲ-m。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(6H，t，J＝7.2Hz)1.20-1.50(4H，m)1.93-2.01(1H，m)2.55(2H，d，J＝7.0Hz)3.85(3H，s).
上述參考例12-14的反應可用下面的反應式表示。
參考例154-(3-甲基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-n的合成與參考例3同樣進行反應，由3-甲基苯甲醛得到目的化合物。
熔點36-38℃1H-NMRδ(CDCl3)2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，7.36-7.52(2H，m)，7.89-7.96(2H，m)參考例164-(4-甲基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-o的合成與參考例3同樣進行反應，由4-甲基苯甲醛得到目的化合物。
熔點44-47℃1H-NMRδ(CDCl3)2.45(3H，s)，3.89(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)參考例174-(3，4-二氯苯基)-4-氧代-2-丁炔酸甲酯Ⅲ-p的合成與參考例3同樣進行反應，由3，4-二氯苯甲醛得到目的化合物。
熔點58-59℃1H-NMRδ(CDCl3)3.92(3H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，8.18(2H，d，J＝2.0Hz)化合物(Ⅰ)的實施例實施例11-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-a的合成步驟1(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氫-2-(甲氧羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-6，7，8-三甲氧基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1，4-環(huán)氧萘Ⅳ-a的合成)在氮氣流中及-20℃至-30℃溫度下，向15.5ml(73.5mmol)(TMS)2NH的無水THF(90ml)溶液中滴加44.8ml 1.64M(73.5mmol)n-BuLi-正己烷溶液。在25分鐘內(nèi)向用干冰-丙酮浴冷卻的反應液中滴加25.2g(70.0mmol)化合物Ⅱ-1(參考例1)的無水二氯甲烷(50ml)溶液。滴加完畢后攪拌30分鐘，在5分鐘內(nèi)向反應液中加入10.3ml(81mmol)三甲基氯硅烷，再攪拌1小時。向反應液中加入1.48g(14mmol)叔丁醇的無水THF(3ml)溶液，攪拌15分鐘。最后，在25分鐘內(nèi)滴加21.6g化合物Ⅲ-a(參考例3)粗產(chǎn)物的無水THF(50ml)溶液，然后再攪拌25分鐘。向反應液中加入75ml 1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到目的物甲硅烷基醚Ⅳ-a的油狀粗產(chǎn)物，不進行提純，將其直接用于下面的反應。
步驟2(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-a的合成)向上述甲硅烷基醚Ⅳ-a粗產(chǎn)物的二噁烷(250ml)溶液中加入15ml 10%硫酸，攪拌1小時40分鐘，在減壓下餾去二噁烷，向殘余物中加入100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮后的殘余物由300ml甲醇中結(jié)晶，得到37.1g熔點為161-163℃的二酮Ⅴ-a(86.0%，由化合物Ⅱ-1)。
1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.47(3H，s)3.87(3H，s)3.88(3H，s)3.92(3H，s)3.93(3H，s)5.39(1H，s，-OH)6.82(2H，s)7.10(1H，s)7.44(1H，s)7.71(2H，d，J＝8.4Hz)7.94(2H，d，J＝8.4Hz).
步驟3(化合物Ⅰ-a的合成)在氮氣流中，向32.8g(53.2mmol)上述二酮Ⅴ-a的二噁烷(160ml)溶液中加入75ml三氯化鈦鹽酸溶液和55ml甲醇，在50℃下攪拌1小時。減壓下餾去二噁烷，在所得殘余物中加入乙酸乙酯和水進行萃取。萃取液用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮后的殘余物由99%乙醇中結(jié)晶，得到23.1g目的化合物Ⅰ-a(72.4%)。
熔點114-117℃1H-NMRδ(CDCl3)2.69(3H，s)3.24(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s)4.07(3H，s)6.76-6.84(3H，m)7.62-7.73(4H，m)7.76(1H，s)12.57(1H，s).
IRυ(CHCl3)1737，1711，1605，1580，1511，1488，1461，1433，1410，1373，1323，1171，1135，1064，1017 cm-1.
元素分析(C31H27F3O9)計算值C 62.00%，H 4.53%，F(xiàn) 9.49%測定值C 61.80%，H 4.57%，F(xiàn) 9.46%實施例23-(4-氯苯甲酰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-b的合成步驟1(2-(4-氯苯甲?；?-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-b的合成)與實施例1的步驟1、2同樣進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-b(參考例4)得到目的物二酮Ⅴ-b。
熔點133-134℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.45(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.92(3H，s)3.93(3H，s)5.39(1H，br.s)6.81(2H，br.s)7.07(1H，s)7.41(2H，d，J＝8.4Hz)7.45(1H，s)7.76(2H，d，J＝8.4Hz).
步驟2(化合物Ⅰ-b的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-b得到目的化合物Ⅰ-b。
熔點167-169℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.79(3H，s)3.24(3H，s)3.83(3H，s)3.90(3H，s)3.92(3H，s)4.06(3H，s)6.78-6.86(3H，m)7.38(2H，d，J＝8.8Hz)7.58(2H，d，J＝8.8Hz)7.73(1H，s)12.30(1H，s).
IRυ(CHCl3)1739，1712，1602，1583，1512，1489，1462，1411，1131，1090，1056 cm-1元素分析(C30H27ClO9)計算值C 63.55%，H 4.80%，Cl 6.25%測定值C 63.65%，H 4.84%，Cl 6.54%實施例33-(3-氯苯甲?；?-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-c的合成步驟1 (2-(3-氯苯甲?；?-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-c的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-c(參考例5)得到目的物二酮Ⅴ-c。
熔點135-136℃(甲醇)
1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.47(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.92(3H，s)3.94(3H，s)5.39(1H，s)6.78-6.90(2H，m)7.07(1H，d，J＝1.6Hz)7.37(1H，t，J＝7.6Hz)7.45(1H，s)7.50-7.56(1H，m)7.68(1H，dt.J＝7.6Hz，1.4Hz)7.81(1H，t，J＝1.6Hz).
步驟2(化合物Ⅰ-c的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-c得到目的化合物Ⅰ-c。
熔點141-142℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.78(3H，s)3.24(3H，s)3.84(3H，s)3.89(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.76-6.86(3H，m)7.29-7.64(4H，m)7.74(1H，s)12.45(1H，s).
IRυ(CDCl3)1735，1711，1603，1581，1514，1487，1461，1434，1413，1371，1220，1133，1055 cm-1.
元素分析(C30H27ClO9)計算值C 63.55%，H 4.80%，Cl 6.25%測定值C 63.38%，H 4.86%，Cl 6.46%實施例43-(2-氯苯甲?；?-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-d的合成步驟1(2-(2-氯苯甲?；?-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-d的合成)
與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-d(參考例6)得到目的物二酮Ⅴ-d。
油狀物質(zhì)1H-NMRδ(CDCl3)3.23(3H，s)3.54(3H，s)3.84(3H，s)3.86(3H，s)3.90(3H，s)3.92(3H，s)5.31(1H，s)6.76-6.86(2H，m)7.00(1H，br，s)7.30-7.54(4H，m)7.70-7.81(1H，s).
步驟2(化合物Ⅰ-d的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-d得到目的化合物Ⅰ-d。
熔點157-158℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.74(3H，s)3.23(3H，s)3.80(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.77(3H，s)7.21-7.44(4H，m)7.79(1H，s)13.70(1H，s).
IRυ(CHCl3)1735，1713，1601，1513，1487，1461，1437，1412，1375，1306，1283，1238，1133，1065，1047，1028cm-1.
元素分析(C30H27ClO9)計算值C 63.55%，H 4.80%，Cl 6.25%測定值C 63.35%，H 4.84%，Cl 16.13%實施例53-苯甲?；?1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-e的合成步驟1(2-苯甲?；?4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-e的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-e(參考例7)得到目的物二酮Ⅴ-e。
熔點152-153℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.41(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)3.93(3H，s)5.44(1H，br.s)6.87-6.90(2H，m)7.08(2H，d，J＝0.4 Hz)7.38-7.63(4H，m)7.83(2H，d，J＝7.0 Hz).
步驟2(化合物Ⅰ-e的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-e得到目的化合物Ⅰ-e。
熔點139-140℃(乙酸乙酯-異丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.71(3H，s)3.24(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.78-6.83(3H，m)7.34-7.68(5H，m)7.41(1H，s)12.44(1H，s).
IRυ(液體石蠟)1727，1598，1573，1509，1486，1409，1213，1125，1049，1022 cm-1.
元素分析(C30H28O9)計算值C 67.66%，H 5.30%測定值C 67.62%，H 5.39%
實施例61-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-f的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(4-甲氧基苯甲?；?-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-f的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-f(參考例8)得到目的物二酮Ⅴ-f。
熔點134-136℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.41(3H，s)3.85(3H，s)3.86(6H，s)3.91(3H，s)3.93(3H，s)5.44(1H，s)6.78-6.95(4H，m)7.06(1H，d，J＝1.8Hz)7.47(1H，s)7.80(2H，d，J＝8.8Hz).
步驟2(化合物Ⅰ-f的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-f得到目的化合物Ⅰ-f。
熔點151-152℃(二氯甲烷-異丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.83(3H，s)3.24(3H，s)3.83(6H，s)3.90(3H，s)3.91(3H，s)4.05(3H，s)6.80-6.93(5H，m)7.66(2H，d，J＝6.9Hz)7.71(1H，s)11.97(1H，s).
IRυ(CHCl3)1738，1713，1600，1510，1461，1412，1168，1055，1028 cm-1.
元素分析(C31H30O10)計算值C 66.19%， H 5.38%測定值C 66.46%， H 5.48%
實施例71-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(3-甲氧基苯甲?；?-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-g的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-g的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-g(參考例9)得到目的物二酮Ⅴ-g。
熔點146-148℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.26(3H，s)3.42(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)3.93(3H，s)5.43(1H，br，s)6.77-6.91(2H，m)7.06-7.14(2H，m)7.25-7.44(3H，m)7.47(1H，s).
步驟2(化合物Ⅰ-g的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-g得到目的化合物Ⅰ-g。
熔點119-121℃(異丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.77(3H，s)3.24(3H，s)3.83(6H，s)3.89(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.77-6.85(3H，m)7.00-7.07(1H，m)7.16-7.34(3H，m)7.74(1H，s)12.41(1H，s).
IRυ(CHCl3)1738，1711，1598，1581，1511，1487，1460，1410，1130，1055 cm-1.
元素分析(C31H30O10)計算值C 66.19%， H 5.38%測定值C 66.14%， H 5.40%
實施例81-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(2-甲氧基苯甲?；?-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-h的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(4-甲氧基苯甲?；?-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-h的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-h(參考例10)得到目的物二酮Ⅴ-h。
熔點168-169℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.24(3H，s)3.45(3H，s)3.63(3H，s)3.84(3H，s)3.86(3H，s)3.91(3H，s)3.94(3H，s)5.36(1H，s)6.72-6.84(2H，m)6.92(1H，d，J＝8.0Hz)7.01-7.14(2H，m)7.48(1H，s)7.46-7.56(1H，m)7.95(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz).
步驟2(化合物Ⅰ-h的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-h得到目的化合物Ⅰ-h。
熔點183-184℃(二氯甲烷-異丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.70(3H，s)3.23(3H，s)3.78(3H，s)3.80(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.76(3H，br，s)6.84-7.00(2H，m)7.27-7.43(2H，m)7.78(1H，s)13.68(1H，s).
IRυ(CHCl3)1738，1714，1601，1582，1514，1490，1463，1412，1135，1058 cm-1.
元素分析(C31H30O10)計算值C 66.19%， H 5.38%測定值C 66.30%， H 5.44%實施例91-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基苯甲?；?-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-i的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-2-(2-甲基苯甲酰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-i的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-i(參考例11)得到目的物二酮Ⅴ-i。
熔點137-140℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.63(3H，s)3.25(3H，s)3.47(3H，s)3.70(3H，s)3.86(6H，s)3.90(3H，s)3.91(3H，s)5.39(1H，br，s)6.77-6.87(2H，m)6.99-7.54(6H，m).
步驟2(化合物Ⅰ-i的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-i得到目的化合物Ⅰ-i。
熔點159-160℃(二氯甲烷-異丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.40(3H，s)2.65(3H，s)3.23(3H，s)3.81(3H，s)3.87(3H，s)3.91(3H，s)4.06(3H，s)6.77(3H，br，s)7.08-7.35(4H，m)7.77(1H，s)13.57(1H，s).
IRυ(CHCl3)1740，1712，1604，1583，1514，1489，1462，1411，1138，1056 cm-1.
元素分析(C31H30O9)計算值C 68.12%， H 5.53%測定值C 68.03%， H 5.52%.
實施例101-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基-3-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠萘Ⅰ-j的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1(4H)-萘酮Ⅴ-j的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-2(參考例2)和化合物Ⅲ-a(參考例3)得到目的物二酮Ⅴ-j。
1H-NMRδ(CDCl3)3.43(3H，s)3.86(3H，s)3.90(3H，s)5.35(1H，s)6.00(1H，s)6.04(1H，s)6.82-6.99(3H，m)7.03(1H，s)7.41(1H，s)7.75(2H，d，J＝8.2Hz)8.00(2H，d，J＝8.2Hz).
步驟2(化合物Ⅰ-j的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-j得到目的化合物Ⅰ-j。
熔點208-209℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.76(3H，s)3.83(3H，s)3.93(3H，s)6.11(2H，s)6.72(1H，d，J＝1.8Hz)6.79(1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz)6.88(1H，s)6.92(1H，d，J＝8.2Hz)7.66(1H，d，J＝8.4Hz)7.74(1H，d，J＝8.4 Hz)7.84(1H，s)12.40(1H，s).
IRυ(CHCl3)1732，1713，1620，1586，1515，1460，1321，1240，1173，1135，1039 cm-1.
元素分析(C29H21F3O8)計算值C 62.82%， H 3.82%， F 10.28%測定值C 62.53%， H 3.93%， F 10.20%實施例113-(環(huán)己烷羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-k的合成步驟1(2-環(huán)己烷羰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-k的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，然后進行硅膠柱色譜法純化和結(jié)晶，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-k(參考例12)得到目的物二酮Ⅴ-k。
熔點173-174℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)1.04-2.08(10H，m)2.63-2.82(1H，m)3.22(3H，s)3.66(3H，s)3.82(3H，s)3.84(3H，s)3.89(3H，s)3.97(3H，s)5.29(1H，s)6.77(2H，br，s)6.93(1H，s)7.49(1H，s).
步驟2(化合物Ⅰ-k的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-k得到目的化合物Ⅰ-k。
熔點150-151℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)1.15-1.90(10H，m)2.70-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.71(1H，s)13.99(1H，s).
IRυ(Nujol)1714，1606，1580，1516，1489，1410，1240，1197，1142，1107，1063，1027，1004 cm-1.
元素分析(C30H34O9)計算值C 66.90%， H 6.36%測定值C 66.82%， H 6.38%實施例121-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-1的合成與實施例11的步驟1同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-1(參考例13)得到目的物二酮Ⅴ-1。
熔點115-116℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.91(3H，t，J＝7.4Hz)0.93(3H，t，J＝7.4Hz)1.40-1.82(4H，m)2.85-2.99(1H，m)3.22(3H，s)3.68(3H，s)3.82(3H，s)3.85(3H，s)3.90(3H，s)3.97(3H，s)5.29(1H，br，s)6.70-6.82(2H，m)6.91(1H，d，J＝1.6Hz)7.50(1H，s).
步驟2(化合物Ⅰ-1的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-1得到目的化合物Ⅰ-1。
熔點113-115℃(丙酮-正己烷)1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，t，J＝8Hz)0.83(3H，t，J＝8Hz)1.42-1.60(2H，m)1.64-1.81(2H，m)2.78-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.42(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.72(1H，s)14.18(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1606，1575，1523，1490，1463，1412，1137，1062，1029 cm-1元素分析(C29H34O9)計算值C 66.14%， H 6.51%測定值C 66.11%， H 6.60%實施例131-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-m的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-m的合成與實施例11的步驟1同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-m(參考例14)得到目的物二酮Ⅴ-m。
熔點141-142℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.86(3H，t，J＝7.4Hz)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)1.28-1.44(4H，m)1.82-1.99(1H，m)2.62-2.83(2H，m)3.22(3H，s)3.67(3H，s)3.83(3H，s)3.84(3H，s)3.89(3H，s)3.96(3H，s)5.29(1H，s)6.68-6.80(2H，m)6.96(1H，d，J＝1.8Hz)7.49(1H，s).
步驟2(化合物Ⅰ-m的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-m得到目的化合物Ⅰ-m。
熔點128.5-129.5℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.12(1H，m)2.73(2H，d，J＝6Hz)3.25(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.04(3H，s)6.78-6.90(3H，m)7.73(1H，s)14.38(1H，s)IRυ(CHCl3)2968，1729，1606，1576，1514，1489，1464，1412，1139，1064，1028cm-1元素分析(C30H36O9)計算值C 66.65%， H 6.71%測定值C 66.62%， H 6.71%實施例14由化合物Ⅳ-a直接得到實施例1中制備的化合物Ⅰ-a的合成例步驟1(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-二氫-2-(甲氧羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-6，7，8-三甲氧基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1，4-環(huán)氧萘Ⅳ-a的合成)
與實施例1的步驟1同樣地進行反應，由9.00g(25.0mmol)化合物Ⅱ-1(參考例1)和7.04g(27.5mmol)化合物Ⅲ-a(參考例3)得到目的化合物Ⅳ-a粗產(chǎn)物，不進行提純，直接用于下面的反應。
步驟2(化合物Ⅰ-a的合成)在氮氣流下，向上述化合物Ⅳ-a粗產(chǎn)物的二噁烷(100ml)溶液中加入30.8ml三氯化鈦鹽酸溶液和30ml甲醇，在50℃下攪拌3小時。減壓下餾去二噁烷，向殘余物中加入乙酸乙酯和水，進行萃取。萃取液用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮后的殘余物由99%乙醇中結(jié)晶，得到9.25g(61.5%)目的化合物Ⅰ-a。
所得化合物的物性與實施例1中得到的化合物的物性完全一致。
實施例151-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(3-甲基苯甲?；?-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-n的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-2-(3-甲基苯甲?；?-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-n的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-n(參考例15)得到目的物二酮Ⅴ-n。
熔點143-144℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.37(3H，s)，3.26(3H，s)，3.42(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，5.45(1H，br，s)，6.77-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27-7.40(2H，m)，7.46(1H，s)，7.57-7.69(2H，m)
步驟2(化合物Ⅰ-n的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-n得到目的化合物Ⅰ-n。
熔點125-126℃(二氯甲烷-異丙醚)1H-NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s)，2.72(3H，s)，3.23(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.06(3H，s)，6.77-6.84(3H，m)，7.25-7.47(4H，m)，7.74(1H，s)，12.47(1H，s)IRυ(CHCl3)1739，1713，1601，1583，1514，1488，1462，1411，1130，1057，1027cm-1元素分析(C31H30O9)計算值C68.12%，H5.53%測定值C67.93%，H5.52%實施例161-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(4-甲基苯甲?；?-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-o的合成步驟1(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-2-(4-甲基苯甲?；?-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-o的合成)與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-o(參考例16)得到目的物二酮Ⅴ-o。
熔點107-110℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.40(3H，s)，3.27(3H，s)，3.42(3H，s)，3.87(6H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，5.45(1H，br.s)，6.78-6.92(2H，m)，7.07(1H，d，J＝1.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)
步驟2(化合物Ⅰ-o的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-o得到目的化合物Ⅰ-o。
熔點165-167℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.37(3H，s)，2.76(3H，s)，3.24(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.06(3H，s)，6.78-6.86(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，s)，12.26(1H，s)IRυ(CHCl3)1739，1713，1605，1585，1514，1489，1464，1411，1131，1056cm-1元素分析(C31H30O9)計算值C68.12%，H5.53%測定值C68.31%，H5.61%實施例173-(3，4-二氯苯甲?；?-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-p的合成步驟1(2-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-(甲氧羰基)-5，6，7-三甲氧基-1(4H)-萘酮Ⅴ-p的合成與實施例1的步驟1、2同樣地進行反應，由化合物Ⅱ-1(參考例1)和化合物Ⅲ-p(參考例17)得到目的物二酮Ⅴ-p。
熔點160-161℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)3.25(3H，s)，3.50(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，5.38(1H，br，s)，6.81(2H，s)，7.07(1H，s)，7.44(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)步驟2(化合物Ⅰ-p的合成)與實施例1的步驟3同樣地進行反應，由上述化合物Ⅴ-p得到目的化合物Ⅰ-p。
熔點139-141℃(甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)2.82(3H，s)，3.27(3H，s)，3.84(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，4.06(3H，s)，6.74-6.86(3H，m)，7.48(2H，s)，7.73(2H，s)IRυ(CHCl3)1735，1710，1603，1583，1513，1487，1461，1434，1412，1372，1306，1283，1237，1131，1056，1029cm-1元素分析(C30H26Cl2O9)計算值C59.91%，H4.36%，Cl11.79%測定值C59.88%，H4.43%，Cl11.66%上述各實施例得到的化合物匯總在下面的表中。
表1
表2 發(fā)明的效果采用本發(fā)明的方法，可以高效率地合成木酚素類似物。尤其是在合成具有芳基酮鏈的木酚素類似物時，可以以良好的位置選擇性進行反應，是一種有用的工業(yè)制造方法。
下面敘述試驗例，這些試驗例對實施例1和2得到的化合物進行試驗。
試驗例1對于LDL的氧化變性的抑制作用試驗及評價方法采用Proceedings of the National Academy of Sciences，USA(Proc.Natl.Acad.Sci，USA)第84卷，5928頁(1987年)中所述的Kita等人的方法，按下面所述進行試驗。
首先，從連續(xù)三周喂食含0.5%膽固醇的飼料的新西蘭白兔的血液中分離LDL，調(diào)制磷酸緩沖生理食鹽水溶液(最終LDL深度為0.2mg蛋白質(zhì)/ml)。向該溶液中加入各被試化合物的乙醇溶液，然后再加入硫酸銅(最終Cu2-深度為0.5μM)，在37℃下保溫24小時。
對保溫后的各溶液，測定作為硫代巴比土酸反應物質(zhì)(TBA反應物質(zhì))的過氧化脂質(zhì)的含量，由化合物深度和LDL氧化變性抑制率的回歸線求出50%抑制深度。另外，TBA反應物質(zhì)的定量，采用TBA法測定由保溫后的溶液中除去蛋白質(zhì)后的上清液中的TBA反應物質(zhì)。
結(jié)果示于表3中。
用本發(fā)明方法得到的化合物的IC50在10μM以下，因此可以說對LDL具有很強的抗氧化作用。
試驗例2降低膽固醇的作用試驗和評價方法讓ICR系雄性小鼠(體重30-40克)連續(xù)7天自由進食添加了0.12%被試化合物(對照組不添加)并含有1%膽固醇和0.5%膽酸鈉的飼料，然后采集血樣，按Clinical Chemistry第20卷第470頁(1974年)中記載的Allain的方法測定血清中的總膽固醇量。
由總膽固醇量中減去HDL膽固醇量，計算出VLDL膽固醇和LDL膽固醇的總量。HDL膽固醇的量按Clinical Chemistry第24卷第2180頁(1978年)中記載的Ash和Hentschel等人的方法進行測定。
依據(jù)由下式求出的膽固醇降低率評價被試化合物的降低膽固醇的作用。
總膽固醇降低率＝(1- (被試化合物給藥組的總膽固醇量)/(對照組的總膽固醇量) )×100(VLDL+LDL)膽固醇降低率＝(1- (被試化合物給藥組的(VLDL+LDL)膽固醇量)/(對照組的(VLDL+LDL)膽固醇量) )×100結(jié)果示于下面的表3中。
表3實施例LDL氧化抑制總膽固醇(VLDL+LDL)膽固醇編號 IC50(μM) 降低率(%) 降低率(%)11.52226121.422874無論哪種化合物都顯示出具有良好的降低(VLDL+LDL)膽固醇的作用，并且沒有顯示出HDL膽固醇的減少，這表明按本發(fā)明制得的化合物具有很強的選擇性地降低膽固醇作用。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制備方法 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與下面所述的含義相同，其特征在于，在堿存在下，使式(Ⅱ)所示的內(nèi)酯化合物 (Ⅱ)式中，R2和R3各自是低級烷氧基，或者R2與R3一起形成亞烷基二氧基，R4是低級烷氧基或氫，R5和R6各自是低級烷基，與下式所表示的化合物反應，式中，R7是三低級烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物與式(Ⅲ)所示的炔屬化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物， (Ⅲ)式中，R1是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、芳烷基或可以任選地具有取代基的芳基， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含義同上，將式(Ⅳ)化合物還原，制得上面式(Ⅰ)所示的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，將式(Ⅳ)所示化合物中的三低級烷基甲硅烷氧基OR7脫保護，然后還原所得到的化合物，制成式(Ⅰ)所示的化合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，在酸存在下，使用金屬或金屬鹽進行所述的還原。
4.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，R1是(1)C1-C6烷基、(2)C5-C7環(huán)烷基、(3)C5-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、或者(4)可以任選地被鹵素、三鹵甲基、低級烷氧基或低級烷基一取代或二取代的苯基。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中，R1是被鹵素、三鹵甲基、低級烷氧基或低級烷基一取代的苯基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中，R2、R3和R4是甲氧基。
全文摘要
本發(fā)明提供了可位置選擇地制造木酚素系化合物的方法，即，在堿存在下，使(II)式所示的內(nèi)酯化合物與式R
文檔編號C07C69/94GK1109685SQ94190286
公開日1995年10月4日 申請日期1994年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日
發(fā)明者森幸雄, 武智正三, 木田士郎 申請人:鹽野義制藥株式會社