專(zhuān)利名稱(chēng)：新的氨基吡啶類(lèi)化合物，其制法及含有這些化合物的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物及其水合物、溶劑化物和生理上允許的鹽 其中R1表示R6-SO-NR7-、R6-SO2-NR7-、R6-NR7-SO-、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-、R6-O-SO-或R6-O-SO2-基團(tuán)，R2表示氫、鹵原子、氰基、烷基、烷氧基或鹵代烷基，X表示氧原子、硫原子或NH基團(tuán)，R3和R4可相同或不同且表示氫原子或烷基，R5表示氫原子、烷基或芳烷基，R6表示烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)取代一次或幾次硝基、鹵素、氰基、羥基、羧基、烷氧羰基、鏈烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷基磺?；被⑼榛驶被?、甲酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)-Y-CO2R8、-S-Y-CO2R8、-O-Y-CO2R8、-NH-Y-CO2R8、-S-Y-CONR8R9、-O-Y-CO-NR8R9或-NH-Y-CONR8R9取代，其中烷基、鏈烯基或炔基片段可被鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或幾次，R7表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或炔基其中這些基團(tuán)可被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基羰基或烷氧羰基取代一次或幾次，或者R7表示烷氧羰基、氰基烷基、雜芳基、芳基、芳烷基或雜芳烷基其中芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)取代一次或幾次鹵素、氰基、烷基、鏈烯基、炔基、三氟甲基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、鹵代烷氧基、三氟甲氧基、羥基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺?；被?、烷基羰基氨基、甲?；被?、氨基羰基或苯基，或者R7表示-Y-CO2R8或-Y-CONR8R9基團(tuán)，Y表示直鏈或支鏈亞烷基，R8或R9可相同或不同且表示氫原子、芳烷基、環(huán)烷基或烷基，它們可被鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或幾次，或者R8或R9與它們鍵鏈的氮原子一起形成可含有另外的氧原子、硫原子或氮原子的飽和環(huán)。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光體、外消旋體和非對(duì)映體的混合物。
另外本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，含有這些化合物的藥劑以及這些化合物在藥劑制備中的用途。
通式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物及其溶劑化物和鹽能抑制血液中凝血酶誘導(dǎo)的纖維蛋白原的凝固以及凝血酶誘導(dǎo)的血小板的聚集。因此它們可預(yù)防透明血栓和血小板富集凝血酶的形成并且可用于治療和預(yù)防疾病如血栓形成、中風(fēng)、冠狀梗塞形成、炎癥和動(dòng)脈硬化。另外，這些化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有作用并且能預(yù)防轉(zhuǎn)移瘤的形成。因此它們可用作抗腫瘤藥。
凝血酶即凝固串聯(lián)的末級(jí)酶，它能夠?qū)⒗w維蛋白原分解生成纖維蛋白，纖維蛋白是通過(guò)因子X(jué)IIIa交聯(lián)的并且成為形成血栓基質(zhì)的不溶凝膠。凝血酶通過(guò)使蛋白水解血小板上的受體從而激活血小板聚集，由此可見(jiàn)也促使血栓形成。當(dāng)血管受到損傷時(shí)，必須進(jìn)行上述過(guò)程以便停止出血。在正常情況下在血漿中存在不可測(cè)量的濃度的凝血酶。凝血酶濃度的增大能夠?qū)е卵ǖ男纬?，從而?dǎo)致血栓栓塞病，這種疾病在工業(yè)國(guó)家發(fā)病率非常高并且居第一位。
血漿中的凝血酶容易保持為凝血酶原形式，并且通過(guò)因子X(jué)a從凝血酶原中釋放出來(lái)。凝血酶激活因子V、VIII和XI，借此因子X(jué)再轉(zhuǎn)化為因子X(jué)a，用這種方法凝血酶催化了其自身的釋放，這就是發(fā)生凝血酶濃度非常迅速增加的原因。
因此凝血酶抑制劑能夠抑制凝血酶的釋放、血小板誘導(dǎo)的凝固和血漿的凝固。
除了凝血酶以外還有一系列絲氨酸蛋白酶，它們能夠?qū)㈦牡孜锓纸獬苫景被?。為了限制副作用，凝血酶抑制劑?yīng)該具有選擇性，即它們應(yīng)該僅能稍微或者完全不能抑制其他絲氨酸蛋白酶。胰蛋白酶具體為一種最不特殊的絲氨酸蛋白酶，它容易被各種抑制劑抑制。胰蛋白酶的抑制可導(dǎo)致胰的刺激并且導(dǎo)致胰肥大(J.D.Geratz，Am.J.Physiol.216，(1969)p.812)。
血漿含有蛋白血漿酶原，它通過(guò)活化劑可轉(zhuǎn)化為血漿酶，血漿酶是一種蛋白水解酶，其活性類(lèi)似于胰蛋白酶。血漿酶通過(guò)降解纖維蛋白促使溶解血栓。因此血漿酶的抑制對(duì)通過(guò)抑制凝血酶可能達(dá)到的效果具有反作用。
合成的凝血酶抑制劑早已公知。(D)-Phe-Pro-Arg型底物是由凝血酶的天然底物的纖維蛋白原合成的，這些三肽類(lèi)化合物模擬了在纖維蛋白原上的分裂位點(diǎn)之前的氨基酸序列。為了獲得良好的抑制劑，可改變精氨酸的羧酸酯基團(tuán)，其方法是使在凝血酶的活化位點(diǎn)的絲氨酸195的羥基與精氨酸的羧酸酯基團(tuán)反應(yīng)。例如這可以通過(guò)用醛基取代羧酸酯基團(tuán)來(lái)特定達(dá)到。在專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-185390中已描述了相應(yīng)的(D)-Phe-Pro-精氨醛。
一種已知的胰蛋白酶抑制劑芐脒可用作第二類(lèi)凝血酶抑制劑的基本物質(zhì)。用這種方法得到的抑制劑不僅在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同于(D)-Phe-Pro-Arg型，而且它們的抑制方式不同凝血酶的絲氨酸195不與這些抑制劑結(jié)合。這可由結(jié)構(gòu)的X-射線檢驗(yàn)結(jié)構(gòu)清楚地看出(W.Bode，D.Turk，J.Sturzebecher，Eur.J.Biochem.193，175-182(1990))。Nα-(2-萘基磺酰基甘氨?；?-4-脒基-(R，S)-苯基丙氨酸哌啶酰胺(“NAPAP”，DD235866)屬于第二類(lèi)凝血酶抑制劑。
現(xiàn)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與已知的凝血酶抑制劑沒(méi)有任何共同結(jié)構(gòu)特征的通式I化合物為選擇性凝血酶抑制劑。
在R1-R9的定義中提到的烷基或烷氧基片段含有1-6個(gè)碳原子，其中這些片段可以是直鏈或支鏈。這同樣適用于相應(yīng)的鏈烯基和炔基片段。環(huán)烷基是具有三至七個(gè)碳原子的環(huán)。對(duì)于鹵代烷基或鹵代烷氧基，烷基或烷氧基可被鹵素取代一次、二次或三次。對(duì)于被鹵素取代三次的基團(tuán)優(yōu)選考慮三氟甲基或三氟甲氧基。在所有情況下鹵素表示氟、氯、溴或碘。芳烷基和芳烷氧基優(yōu)選考慮芐基或芐氧基。在此情況下所述的基團(tuán)可被取代一次或幾次，特別考慮單、雙或三取代。對(duì)于芳基或雜芳基的六元環(huán)，取代可獨(dú)立處于鄰位、間位或?qū)ξ弧?br> 如果在通式I中取代基R2-R9之一表示烷基或R6表示被一個(gè)或幾個(gè)烷基取代的芳基或雜芳基，那么烷基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。在烷基上作為取代基的鹵原子為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。優(yōu)選三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基和3-氯丙基。如果烷基被羥基取代，那么優(yōu)選羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、1，2-二羥基乙基和2，3-二羥基丙基。如果烷基被烷氧基取代，那么優(yōu)選甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。如果烷基被氨基取代，那么優(yōu)選氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基和5-氨基戊基。如果烷基被羧基取代，那么特別優(yōu)選羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和2-甲基-1-羧基乙基。
如果在通式I中R6、R7、R8或R9表示環(huán)烷基或R6表示被環(huán)烷基取代的芳基或雜芳基，那么環(huán)烷基應(yīng)認(rèn)為是3-7元環(huán)，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，在所有情況下，環(huán)烷基也可與烷基連接，從而得到環(huán)烷基-烷基取代基。在此情況下特別優(yōu)選環(huán)丙基甲基或環(huán)己基甲基。
如果在通式I中R6表示被鏈烯基取代的芳基或雜芳基，或R7表示鏈烯基，那么鏈烯基應(yīng)認(rèn)為是3-6節(jié)的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選烯丙基、丁烯基或異丁烯基。
如果在通式I中R6表示被炔基取代的芳基或雜芳基，或R7表示炔基，那么炔基應(yīng)認(rèn)為是3-6節(jié)的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選丙炔基。
如果在通式I中R6表示被烷氧羰基、鏈烯氧羰基或炔氧羰基取代的芳基或雜芳基，那么這些取代基應(yīng)認(rèn)為是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基或烯丙氧羰基。
如果在通式I中R6表示被烷氧基取代的芳基或雜芳基，那么烷氧基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。如果烷氧基被羥基取代，那么優(yōu)選2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基和2，3-二羥基丙氧基。如果烷氧基被烷氧基取代，那么優(yōu)選甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基。如果烷氧基被氨基取代，那么優(yōu)選2-氨基乙氧基和3-氨基丙氧基。
如果在通式I中R6表示被鏈烯基氧基取代的芳基或雜芳基，那么鏈烯基氧基應(yīng)認(rèn)為是具有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選烯丙氧基。
如果在通式I中R6表示被炔氧基取代的芳基或雜芳基，那么炔氧基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選丙炔氧基。
如果在通式I中R6表示被烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；〈姆蓟螂s芳基，那么這些取代基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?。
如果在通式I中R6表示被烷基氨基或二烷基氨基取代的芳基或雜芳基，那么這些取代基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
如果在通式I中R6表示被烷基磺酰氨基取代的芳基或雜芳基，那么烷基磺酰氨基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選甲基磺酰氨基。
如果在通式I中R6表示被烷基羰基氨基取代的芳基或雜芳基，那么烷基羰基氨基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選乙酰氨基。
如果在通式I中R6表示被烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代的芳基或雜芳基，那么這二個(gè)取代基應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，優(yōu)選甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
在R6和R7的芳烷基中特別優(yōu)選芐基。
單獨(dú)的或與烷基鏈相連的R6或R7芳基應(yīng)認(rèn)為是具有6-14個(gè)碳原子芳烴，特別是苯基、聯(lián)苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或芴基。
R6的雜芳基應(yīng)認(rèn)為是含有雜原子如氮、氧和硫的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、四嗪、苯并噻吩、二苯并噻吩、苯并咪唑、咔唑、苯并呋喃、苯并呋咱、苯并-2，1，3-噻二唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉。
在通式I中的亞烷基Y應(yīng)認(rèn)為是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，優(yōu)選亞甲基、亞乙基或亞丙基。
如果取代基R8和R9與它們鍵合的氮原子一起形成環(huán)，那么它應(yīng)認(rèn)為是4-7元環(huán)，特別是吡咯烷、哌啶或高哌啶環(huán)。如果這些環(huán)含有其他雜原子，那么在這些環(huán)中優(yōu)選嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪環(huán)。
在通式I中苯基環(huán)上的基團(tuán)R1和R2可以彼此處于任何所需位置以及相對(duì)于片段X(氧原子或NH基團(tuán))也可以彼此處于任何所需位置。然而特別優(yōu)選的構(gòu)型為在通式I中苯基環(huán)上的所有三個(gè)取代基彼此處于間位。
R1特別表示基團(tuán)R6-SO2-NR7、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-。
R2特別表示氫、氯或溴原子或C1-C6烷基如甲基或乙基，或C1-C6烷氧基如甲氧基，或三氟甲基。
X特別地為氧原子或NH基團(tuán)。
R3和R4可相同或不同且優(yōu)選表示氫原子或C1-C6烷基，特別是氫原子或甲基。
R5特別是氫原子、C1-C6烷基(例如甲基)或芐基。
R6特別是C1-C6烷基(例如異丙基)、C3-C7環(huán)烷基(例如環(huán)戊基或環(huán)己基)，被氟、氯、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、氨基、羥基、羧基、芐氧羰基、C1-C6烷氧羰基(例如甲氧羰基)、三氟甲基或基團(tuán)-O-Y-CO2R8取代一次或幾次的苯基；萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、2，3-二氫化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基或芐基。
R7特別是氫原子、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如甲基、乙基、正丙基、烯丙基、異丙基)或芳烷基(例如芐基)、C1-C6烷氧羰基(例如乙氧羰基)、氰基烷基(例如氰基甲基)、羥基烷基(例如羥乙基或二羥丙基)或氨基烷基(例如氨基乙基)、-Y-COR8基團(tuán)或-Y-CONR8R9基團(tuán)。
Y特別是亞甲基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。
R8特別是氫原子或烷基(例如甲基或乙基)、羥烷基(例如羥乙基、羥丙基或二羥丙基)或氨基烷基(例如氨基乙基)。
R9特別是氫原子或烷基(例如甲基)。
優(yōu)選下列的通式I化合物 其中R1表示基團(tuán)R6-SO2-NR7、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-，R2表示氫、氯或溴原子、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基，X表示氧原子或NH基團(tuán)。
R3和R4可相同或不同且表示氫原子或甲基，
R5表示氫原子、甲基或芐基，R6表示異丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，未取代的苯基或被氟、氯、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基、氨基、羥基、羧基、芐氧羰基、甲氧羰基、三氟甲基或基團(tuán)-O-Y-CO2R8取代一次或幾次的苯基；萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、2，3-二氫化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基或芐基，R7表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、異丙基、芐基、乙氧羰基、羥乙基、二羥丙基、氰基甲基、或氨基乙基、-Y-COR8基團(tuán)或-Y-CONR8R9基團(tuán)，Y表示亞甲基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。
R8表示氫原子或甲基、乙基、羥乙基、羥丙基或二羥丙基或氨基乙基，R9表示氫原子或甲基。
通式I化合物可按已知方法制備。
一種方法是由通式II化合物開(kāi)始，按常規(guī)方法還原通式II化合物 配合的硼和鋁氫化物，硼氫化物的配合物、使LiAlH4與AlCl3或H2SO4反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)制得的氫化鋁或AlCl3和NaBH4的混合物可作為還原劑。
通式II的化合物可通過(guò)使通式III的化合物與其氨基的氮原子上帶有基團(tuán)R5的4-氨基吡啶反應(yīng)制得 該反應(yīng)通過(guò)使等摩爾量的4-氨基吡啶與通式III的羧酸在脫水劑如多磷酸、酸陽(yáng)離子交換劑、硫酸鹵化物、2-鹵代吡啶翁鹽、二環(huán)已基碳化二亞胺或N，N’-羰基二咪唑存在下進(jìn)行。該反應(yīng)也可分兩步進(jìn)行，首先將羧酸轉(zhuǎn)化為反應(yīng)衍生物例如酰氯、酰基疊氮或咪唑化物(imidazolide)，然后與4-氨基吡啶反應(yīng)。
通式III的羧酸可由通式IV的酯制得 其中R10表示烷基或芐基。根據(jù)基團(tuán)的類(lèi)型，反應(yīng)可借助于堿或酸或通過(guò)氫解進(jìn)行。如果R10是甲基或乙基，那么反應(yīng)優(yōu)選用氫氧化鈉或氫氧化鉀在甲醇、乙醇或水中進(jìn)行。如果R10為叔丁基，那么反應(yīng)用酸且優(yōu)選鹽酸、甲酸或三氟乙酸進(jìn)行。如果R10為芐基，反應(yīng)優(yōu)選在催化劑如鈀/炭存在下或用鉑進(jìn)行氫解。
另外的通式IV化合物(其中R1表示R6-NR7-SO-、R6-NR7-SO2-、R6-SO-NR7-或R6-SO2-NR7’-基團(tuán))可通過(guò)烷基化通式IV化合物(其中R1表示R6-NH-SO-、R6-NH-SO2-、R6-SO-NH-或R6-SO2-NH-基團(tuán))制備。通式R7’-Z的化合物可用作烷基化劑，其中R7’定義與R7相同但除氫原子、苯基和雜芳基之外，Z表示反應(yīng)基團(tuán)如鹵素且優(yōu)選溴、氯或硫酸根。這些反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如丙酮、乙醚、甲苯或二甲基甲酰胺中在-30℃至100℃的溫度下在堿如氫化鈉或碳酸鈣存在下進(jìn)行。
通式IV化合物可通過(guò)使通式V化合物與通式Hal-CR3R4-CO2R10的a-鹵代酯反應(yīng)制得 Hal表示鹵原子、優(yōu)選氯和溴。這些反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如丙酮、乙醚、甲苯或二甲基甲酰胺中在-30℃至100℃的溫度優(yōu)選室溫下在堿如氫化鈉或碳酸鈣存在下進(jìn)行。
通式IV化合物(其中R1表示R6-SO-O-、R6-SO2-O-、R6-SO-NH-或R6-SO2-NH-基團(tuán))可通過(guò)使通式VI化合物 與亞磺酰氯R6-SOCl或磺酰氯R6-SO2Cl反應(yīng)制得。此時(shí)A表示羥基或氨基NHR7。適宜通過(guò)加入酸結(jié)合劑如堿金屬乙酸鹽、堿金屬氫氧化物、氧化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、或用有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉或二異丙基甲基胺進(jìn)行反應(yīng)，其中用例如乙醚、二氯甲烷、二噁烷、甲苯或過(guò)量的叔胺作為惰性溶劑。當(dāng)使用無(wú)機(jī)酸結(jié)合劑時(shí)，可使用例如水、含水乙醇或含水二噁烷作為反應(yīng)介質(zhì)。
通式IV化合物(其中R1表示基團(tuán)R6-O-SO-、R6-O-SO2-、R6-NR7-SO-或R6-NR7-SO2-)可由通式VII化合物制得 式VII中n等于1(亞磺酰氯)或2(磺酰氯)。通式VII化合物可與通式R6-OH或R6-NH-R7反應(yīng)。適宜在反應(yīng)中加入酸結(jié)合劑如堿金屬乙酸鹽、堿金屬氫氧化物、氧化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、或使用有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉或二異丙基甲基胺，其中用例如乙醚、二氯甲烷、二噁烷、甲苯或過(guò)量的叔胺作為惰性溶劑。當(dāng)使用無(wú)機(jī)酸結(jié)合劑時(shí)，可使用例如水、含水乙醇或含水二噁烷作為反應(yīng)介質(zhì)。
通式V和VII化合物在文獻(xiàn)中是已知的
“Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)，ThiemeVerlag，Stuttgart”1955，p.285；M.Quaedvlieg，“Aliphatische Sulfinsauren”，p.299；F.Muth，“Aromatische Sulfinsauren”，p.343；M.Quaedvlieg，“Aliphatische Sulfonsauren”，p.429F.Muth，“Aromatische Sulfonsauren”，p.599；F.Muth，“Funktionelle N-Derivate der Arylsulfonsauren”，p.659；F.Muth，“Aromatische Sulfonsaureester”或者它們可按文獻(xiàn)中所述的方法制備。通式VI化合物在文獻(xiàn)中是已知的(Sobotka，Austin，J.Am.Chem.Soc.74，3813(1952))或者它們可按文獻(xiàn)中所述的方法制備。
制備通式I化合物的另一方法是使通式VIII化合物 與具有親核離去基團(tuán)的吡啶衍生物反應(yīng)。鹵素優(yōu)選溴、氯和氟以及硝基、烷氧基和苯氧基可考慮作為離去基團(tuán)。為了促進(jìn)反應(yīng)，4-氨基吡啶衍生物可含有另外鹵原子且優(yōu)選氯。優(yōu)選衍生物為五氯吡啶和4-硝基四氯吡啶。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷或乙醇在室溫至溶劑的沸點(diǎn)溫度優(yōu)選20至40℃的溫度下進(jìn)行。如果吡啶衍生物含有另外的氯原子、那么親核反應(yīng)后接著進(jìn)行脫鹵化反應(yīng)，例如通過(guò)催化氫化。
通式VIII化合物可通過(guò)還原通式IX的化合物制得 其中R11表示腈基或酰胺基CONHR5。配合的硼和鋁氫化物，硼氫化物配合物、使LiAlH4與AlCl3或硫酸反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)制得的氫化鋁，或AlCl3和NaBH4的混合物可考慮作為還原劑。
通式IX化合物是由通式III化合物制備的。該反應(yīng)是在脫水劑如多磷酸、酸性陽(yáng)離子交換劑、硫酸鹵化物、2-鹵代吡啶翁鹽、二環(huán)己基碳化二亞胺或N，N’-羰基二咪唑的存在下，由等摩爾量的胺H2NR5與通式III的羧酸反應(yīng)進(jìn)行的。該反應(yīng)也可分二步進(jìn)行，首先將羧酸轉(zhuǎn)化成活性衍生物，例如酰氯或?；B氮，然后與氨反應(yīng)。
制備通式I化合物的另一方法是，按照現(xiàn)有技術(shù)已知的方法得到的通式X化合物為起始原料(M.M.Boudakian，HeterocyclicCompounds，Vol.14，Suppl.Part.2，(R，A.Abramovitch，Ed.)，Wiley，New York，1974，p407)， 在惰性溶劑如二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷或乙醇的存在下，在-10℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度下，使商業(yè)可得到的氨基乙醇HO-CR3R4-CH2-NHR5與五氯代吡啶或4-硝基四氯代吡啶反應(yīng)。通式X化合物的羥基被轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)W，并且通過(guò)這種方法可得到通式XI化合物 其中W代表鹵原子如氯或溴，或磺酸酯如甲苯磺?；趸Ａu基向鹵原子的轉(zhuǎn)化是采用鹵化劑如亞硫酰氯或磷酰氯進(jìn)行的，向磺酸酯的轉(zhuǎn)化是通過(guò)與磺酰氯如甲苯磺酰氯反應(yīng)進(jìn)行的。
然后使通式XI化合物與通式V’化合物反應(yīng) 其中R1’的定義如R1，但此外也可為被保護(hù)的羥基或氨基。當(dāng)然被保護(hù)的羥基可以是芐氧基或乙酰氧基。被保護(hù)的氨基優(yōu)選的可以是叔丁氧羰基、芐氧基氨基甲?；?、二芐基氨基或苯二甲酰亞氨基。在這個(gè)過(guò)程生成了通式XII化合物。按照Mitsunobu，在三苯膦和重氮基二羧酸二乙基酯或哌啶的存在下，通式V’化合物與通式X化合物而不是與通式XI化合物反應(yīng)，也可得到通式XII化合物。 如果通式XII化合物中的R1’是被保護(hù)的羥基或氨基，那末在下一步驟中除去保護(hù)基。對(duì)于芐基保護(hù)基是在催化劑如披鈀木炭的存在下氫解，對(duì)于叔丁基氨基甲?；峭ㄟ^(guò)強(qiáng)酸如三氟乙酸，以及對(duì)于乙?；峭ㄟ^(guò)堿如氫氧化鈉完成的。在這個(gè)過(guò)程中，生成了通式XIII化合物 它可通過(guò)與亞磺酰氯或磺酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式XIV化合物 其中n可為1或2和X’表示氧原子或亞氨基NH。如果X’表示亞氨基，隨后將通式XIV化合物轉(zhuǎn)化成通式XV化合物 其中R7’的定義如R7，但氫除外。這是通過(guò)與通式IV所述?；磻?yīng)的酰化劑R7’-Y反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。
最后，通式I化合物可通過(guò)除去吡啶環(huán)上的氯原子由其中R1’的定義如R1的通式XII化合物得到，由通式XIV化合物或由通式XV化合物得到。這是在催化劑如阮內(nèi)鎳或披鈀木炭，在堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉或甲醇鈉的存在下通過(guò)催化氫化完成的。
其中R1表示R6-SO-NR7、R6-SO2-NR7、R6-SO-O、或R6-SO2-O基團(tuán)的通式I化合物的另一合成路徑是使通式XVI化合物 與亞磺酰氯R6-SOCl、或磺酰氯R6-SO2-Cl反應(yīng)。此反應(yīng)按所述與通式VI化合物的反應(yīng)進(jìn)行。在這種情況下，A表示羥基或氨基NHR7。
通式XVI化合物可由通式XVII化合物制備， 其中B表示保護(hù)基，將其除去可得到通式XVI化合物。作為保護(hù)基B的基團(tuán)為芐基時(shí)，可在催化劑如披鈀木炭的存在下氫解除去，為叔丁氧基羰基時(shí)，可通過(guò)酸如三氟乙酸、甲酸或鹽酸的作用除去，或?yàn)榉蓟酋；鶗r(shí)，可通過(guò)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀除去。
通式XVII化合物可按通式I化合物同樣的方法制備。優(yōu)選是由通式XVIII化合物起始， 使其與通式Hal-CR3R4-CO2R10的鹵代酯反應(yīng)，如與通式V化合物反應(yīng)所述。在此過(guò)程中，生成了通式XIX化合物， 如通式(III)化合物所述，在酯的皂化和酸官能基的活化后，使其與4-氨基吡啶或N-R5-4-氨基吡啶反應(yīng)生成所述的通式XVI化合物。
隨后可將某些通式I化合物轉(zhuǎn)化成其他的通式I化合物。
這也適用于其中R5、R6或R7表示芐基或其中R6表示芳基或雜環(huán)基的通式I化合物，其中的芳基或雜環(huán)基可帶有一或數(shù)個(gè)芐氧基、芐基氨基或芐氧基羰基的取代基。在此方法中，在催化劑，優(yōu)選為披鈀木炭的存在下，通過(guò)催化氫化芐基可被氫原子代替。芐基也可在1，3，5-三甲基苯、茴香醚或硫代茴香醚的存在下通過(guò)與強(qiáng)酸如三氟乙酸的反應(yīng)而除去。
這也適用于其中R6表示芳基或雜環(huán)基的通式I化合物，其中的芳基或雜環(huán)基可帶有一或數(shù)個(gè)氯原子作為取代基。在此方法中，在催化劑，優(yōu)選為披鈀木炭的存在下，通過(guò)催化氫化氯原子可被氫原子代替。
這也適用于其中R6表示芳基或雜環(huán)基的通式I化合物，其中的芳基或雜環(huán)基可帶有一或數(shù)個(gè)硝基作為取代基。在此方法中，在催化劑，優(yōu)選為披鈀木炭的存在下，通過(guò)催化氫化硝基可被氨基代替。
這也適用于其中R6表示芳基或雜環(huán)基的通式I化合物，其中的芳基或雜環(huán)基可帶有烷氧羰基、烷氧羰基烷基或烷氧羰基烷氧基作為取代基，或R7表示烷氧羰基烷基。在這種情況下通過(guò)與酸如鹽酸，或與堿如氫氧化鈉反應(yīng)，由烷氧羰基基團(tuán)產(chǎn)生游離的羧酸。如果這些烷氧羰基基團(tuán)與通式NHR8R9的胺反應(yīng)，那么可由烷氧羰基基團(tuán)生成CONR8R9。如果用還原劑如LiALH4處理這些烷氧羰基基團(tuán)，那么相應(yīng)的羥甲基由此生成。
這也適用于其中R6表示芳基或雜環(huán)基的通式I化合物，其中的芳基或雜環(huán)基可帶一或數(shù)個(gè)腈基、氰基烷基、氰基烷氧基、甲酰氨基、烷基羰基氨基或氨基羰基、烷基氨基羰基或-S-Y-CONHR8、-O-Y-CONHR8、-NH-Y-CONHR8基團(tuán)作為取代基或其中R7表示氰基烷基、氨基羰基烷基或基團(tuán)-Y-CONHR8。這些基團(tuán)可優(yōu)選采用LiALH4還原，形成相應(yīng)的氨基甲基化合物。
生理上可用的通式I化合物的鹽的實(shí)例是與生理上可接受的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與有機(jī)酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸生成的鹽。具有游離羧基的通式I化合物也可與生理上可接受的堿生成鹽。這樣的鹽的實(shí)例是堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或烷基銨鹽如鈉、鉀、鈣或四甲基銨鹽。
通式I化合物可溶劑化特別是水合。水合作用可在反應(yīng)過(guò)程中完成，或由于開(kāi)始是無(wú)水的通式I化合物的收濕性能而逐步完成。
通式I化合物的純的對(duì)映體或者通過(guò)外消旋物的拆分得到(通過(guò)與光學(xué)活性的堿成鹽)，或者在合成中采用光學(xué)活性的起始原料。
關(guān)于藥物制劑的制備，是使通式I化合物與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體物質(zhì)、芳香烴、調(diào)味劑和染料混合，并且可形成例如片劑或涂布的片劑，或懸浮或溶解于水或油如橄欖油中，并且加入適當(dāng)?shù)妮o劑。
通式I化合物及其鹽可以以液體或固體的形式體內(nèi)或非腸道給藥，水是優(yōu)選使用的注射介質(zhì)，注射溶液中可含常規(guī)的添加劑如穩(wěn)定劑、加溶劑或緩沖劑。這樣的添加劑如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑、復(fù)合劑(乙二胺四乙酸及其無(wú)毒鹽)和用于調(diào)節(jié)粘度的高分子聚合物如聚環(huán)氧乙烷。固體載體物質(zhì)是例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散的硅酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、動(dòng)物和植物脂肪和固體高分子聚合物(如聚乙二醇)。如果需要，口服制劑可含調(diào)味劑和甜味劑。
對(duì)于75kg體重的患者，化合物的施用量通常是每天10-1500mg，優(yōu)選是每天施用2-3次，1-2片含5-500mg活性物質(zhì)的片劑，也可每天只服用1-2片含20-700mg活性物質(zhì)的、有延緩作用的片劑?；钚晕镔|(zhì)也可以每天注射1-8次施用或連續(xù)灌注施用，在這種情況下每天50-2000mg通常就足夠了。
除了在實(shí)施例中所述化合物外，下述化合物是本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物1.苯亞磺酸-3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基]-乙氧基]-苯基酯2.N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基]-乙氧基]-苯基-苯亞磺酰胺3.3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺?；鶀-苯氧基乙酸4.2-{ 3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基}-苯氧基-乙酸5.3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺?；鶀-苯氧基-乙酰胺6.N-(2-羥基乙基)-3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺?；鶀-苯氧基-乙酰胺7.N-(2，3-二羥基丙基)-3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺?；鶀-苯氧基-乙酰胺8.N-(2-羥基乙基)-3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯氧基磺?；鶀-苯氧基-乙酰胺9.3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺?；鶀-苯氧基-乙酸-酰嗎啉10.2-[2-(苯磺酰基)-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}氨基乙酰氨基]-乙酸乙酯11.3-[2-(苯磺?；?-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}氨基乙酰氨基]-乙酸丙酯12.2-[2-(2-甲氧基苯磺酰基)-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}氨基-乙酰氨基]-乙酸乙酯13.N-{3-氰基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺胺實(shí)施例1N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-萘磺酰胺a)在冰浴冷卻下，于10℃將溶于30ml二氯甲烷中的6.3g(28mmol)萘-2-磺酰氯滴加入溶于100ml二氯甲烷中的5.9g(25mmol)3-氨基苯氧基乙酸乙酯和6.9ml三乙胺中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水萃取，并用硫酸鈉干燥有機(jī)相。真空除去溶劑，得到9.6gN-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-萘-磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝385.
b)將4.2g(75mmol)氫氧化鉀加到9.6g(25mmol)上述化合物的100m乙醇溶液中，并在70℃攪拌1小時(shí)。將其過(guò)濾，并將沉淀溶于水中，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。真空除去溶劑，將殘余物溶于2N氫氧化鈉溶液中，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，將油狀殘余物放置結(jié)晶，得到7.6g(85％)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-2-萘-磺酰胺，F(xiàn)p.153-155℃，F(xiàn)AB-MSM+H＝358。
c)在45℃將2.7g(16.8mmol)1，1-羰基二咪唑加到3g(8.4mmol)上述化合物的30ml四氫呋喃溶液中，并將其攪拌20分鐘。向其中加入0.8g(8.4mmol)4-氨基吡啶并在60℃攪拌6小時(shí)。然后再向其中加入2.7g(16.8mmol)1，1-羰基二咪唑和0.8g(8.4mmol)4-氨基吡啶，并在60℃繼續(xù)攪拌6小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用碳酸氫鈉水溶液和磷酸鹽緩沖溶液萃取，PH＝7.0。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到2.5g(69％)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-萘-磺酰胺，F(xiàn)p.204-207℃，MS m/e＝433。
d)在氮?dú)鈿夥罩校瑢?.0g(4.6mmol)上述化合物加到1.0g(20.4mmol)氫化鋁鋰的20ml四氫呋喃溶液中，并在回流下煮沸1小時(shí)。過(guò)量的LIALH4用水分解，將其過(guò)濾后真空濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，油狀殘余物在反相柱上分離(RP-18；流動(dòng)相溶劑甲醇/水PH＝6.8，7∶3)。將所需餾分真空蒸發(fā)至干并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到0.3g(16％)的標(biāo)題化合物。Fp.90-91℃，MS m/e＝419。
實(shí)施例2N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以1-萘磺酰氯代替2-萘磺酰氯。中間步驟a)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺，油狀物，MS m/e＝385。
b)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺，F(xiàn)p.147-149℃，F(xiàn)AB-MSM+H＝358。
c)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺，F(xiàn)p.210-211℃(分解)，MS m/e＝433。
d)標(biāo)題化合物，產(chǎn)率38％，F(xiàn)p.239-241℃(分解)，MSpos.LSIMS m/e＝419。
實(shí)施例34-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以4-甲基苯磺酰氯代替2-萘-磺酰氯。中間步驟a)4-甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.100-102℃，MS m/e＝349。
b)4-甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.170-173℃。FAB-MSM+H＝322。
c)4-甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，油狀物，MS m/e＝397。
d)標(biāo)題化合物，產(chǎn)率26％，F(xiàn)p.165-167℃，MSm/e＝383。
實(shí)施例44-氟-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺-氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以4-氟-苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中間步驟a)4-氟-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.94-96℃，MS m/e＝353。
b)4-氟-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.154-156℃，F(xiàn)AB-MSM+H＝326。
c)4-氟-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e＝401。
d)標(biāo)題化合物，此堿與鹽酸在乙醚中研磨，產(chǎn)率21％，F(xiàn)p.203-205℃，MSm/e＝387。
實(shí)施例54-氯-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺-氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以4-氯-苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中間步驟a)4-氯-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e＝369。
b)4-氯-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.190-192℃。FAB-MSM+H＝342。
c)4-氯-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.168-171℃，MS m/e＝417。
d)將1.79ml(3，58mmol)2M甲硼烷二甲基硫化物的四氫呋喃溶液加到0.65g(1.55mmol)從步驟c得到的物質(zhì)的15ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，將其在60℃攪拌3小時(shí)，并在冰浴冷卻下加入10ml甲醇。加入5ml溶有氯化氫的乙醚，真空除去溶劑，并用熱水研磨殘余物，得到0。13g的標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.241-243℃。MSm/e＝403。實(shí)施例64-三氟甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以4-三氟甲基苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中間步驟a)4-三氟甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e＝403。
b)4-三氟甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.155-158℃，F(xiàn)AB-MSM+H＝375。
c)4-三氟甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.66-68℃，MS m/e＝451。
d)標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.145-148℃，MS m/e＝437。
實(shí)施例73-三氟甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以3-三氟甲基-苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中間步驟a)3-三氟甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e＝403。
b)3-三氟甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.147-149℃。FA B-MSM+H＝375。
c)3-三氟甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝451。
d)標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.185-187℃，MS m/e＝437。
實(shí)施例8N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)己烷磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以環(huán)己基-磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中間步驟a)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-環(huán)己烷磺酰胺，MS m/e＝341。
b)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-環(huán)己烷磺酰胺，F(xiàn)p.132℃。FAB-MSM+H＝313。
c)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-環(huán)己烷磺酰胺，為油狀物，MS m/e＝389。
d)標(biāo)題化合物，MS m/e＝375。
實(shí)施例9N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，只是在步驟a)以苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中間步驟a)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物，MS m/e＝335。
b)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.160-161℃，F(xiàn)AB-MSM+H＝307。
c)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.151-156℃，MS m/e＝383。
d)標(biāo)題化合物，產(chǎn)率26％，F(xiàn)p.182-184℃，MS m/e＝369。
實(shí)施例10N-{3-[1-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺a)在冰冷卻下，于10℃將5.6ml(44mmol)苯磺酰氯滴加入8.4g(40mmol)2-(3-氨基苯氧基)-丙酸乙酯和6.1ml(44mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水萃取，并用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到14g N-{3-[1-(乙氧基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝349。
b)將14g(40mmol)上述化合物和6。7g(120mmol)氫氧化鉀的100m乙醇溶液在70℃攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取二次，用50％濃鹽酸酸化并再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到9.2g(72％)N-{3-[1-(羧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝321。
c)按實(shí)施例1步驟c)，由4.8g(15mmol)上述化合物、2.1g(22.5mmol)4-氨基吡啶和3.2g(19.5mmol)1，1-羰基二咪唑的40ml四氫呋喃溶液得到3.4g(57％)N-{3-[1-(吡啶-4-基氨基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺(Fp.142-144℃，MS m/e＝397)。0.65g(17.2mmol)氫化鋁鋰的20ml四氫呋喃溶液得到0.6g(37％)的標(biāo)題化合物(Fp.162-163℃，MS m/e＝383)。
實(shí)施例11N-{3-[1，1-二甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例10的方法制備，只是在步驟a)以2-甲基-2-(3-氨基苯氧基)-丙酸乙酯代替了2-(3-氨基苯氧基)-丙酸乙酯。中間步驟a)N-{3-[1-甲基-1-(乙氧基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝363。
b)N-{3-[1-甲基-(羧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺。為油狀物， MS m/e＝335。
c)N-{3-[1-甲基-(吡啶-4-基氨基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.141-143℃。MS m/e＝411。
d)標(biāo)題化合物，為油狀物，MS m/e＝397。
實(shí)施例12N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺a)在80-90℃，將1.6ml(25mmol)碘甲烷的10ml二甲基甲酰胺溶液滴加入8.4g(25mmol)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺(實(shí)施例9，步驟a)和3.5g碳酸鉀的10ml二甲基甲酰胺溶液中。在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，使之冷卻到室溫，過(guò)濾并真空濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水萃取，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到8.6g N-甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝349。
b)按實(shí)施例1步驟b)的方法進(jìn)行下一步反應(yīng)，得到N-甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.110-11℃，MSm/e＝321。
c)N-甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.76-78℃，MS m/e＝397。
d)標(biāo)題化合物，將2N鹽酸加到游離堿中，用乙酸乙酯萃取，并蒸發(fā)水相到干。得到的油狀物用異丙醇研磨后結(jié)晶。產(chǎn)率46％，F(xiàn)p.174-176℃。
實(shí)施例13N-乙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，只是在步驟a)以碘乙烷代替了碘甲烷。中間步驟a)N-乙基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物，MS m/e＝363。
b)N-乙基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.122℃，MS m/e＝335。
c)N-乙基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺。MS m/e＝411。
d)標(biāo)題化合物，為油狀物，MS m/e＝397。
實(shí)施例14N-丙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，只是在步驟a)以碘丙烷代替了碘甲烷。中間步驟a)N-丙基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物，MS m/e＝377。
b)N-丙基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.147℃，MS m/e＝349。
c)N-丙基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺。Fp.105℃，MS m/e＝425。
d)標(biāo)題化合物，為油狀物。MS m/e＝411。
實(shí)施例15N-芐基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，只是在步驟a)以芐基溴代替了碘甲烷。中間步驟a)N-芐基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物。MS m/e＝425。
b)N-芐基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.190℃，MS m/e＝397。
c)N-芐基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.140℃，MS m/e＝473。
d)標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.128℃，MS m/e＝459。
實(shí)施例16N-烯丙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例1 2的方法制備，只是在步驟a)烯丙基溴代替了碘甲烷。中間步驟a)N-烯丙基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物，MS m/e＝375。
b)N-烯丙基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e＝347。
c)N-烯丙基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e＝423。
d)標(biāo)題化合物，為油狀物。MS m/e＝409。
實(shí)施例17N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺鹽酸鹽此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，只是在步驟a)以苯磺酰氯代替了2-萘磺酰氯和以3-氨基-5-甲基-苯氧基乙酸乙酯代替了3-氨基-苯氧基乙酸乙酯。中間步驟a)N-{5-甲基-3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物，MS m/e＝349。
b)N-{5-甲基-3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，為油狀物，F(xiàn)p.156-159℃，，AB-MS M+H＝322。
c)N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.193-196℃，MS m/e＝397。
d)標(biāo)題化合物，產(chǎn)率56％，F(xiàn)p.170℃，MS m/e＝383。
實(shí)施例18苯磺酸-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯a)在10℃冷卻下將0.44g(0.011mol)氫化鈉(在輕油中，60％)加入2.5g(0.01mmol)苯磺酸-3-羥基苯基酯的30ml乙腈溶液中，并在這個(gè)溫度下攪拌1小時(shí)。在30分鐘內(nèi)向其中滴加入溶于10ml乙腈中的2.2ml(0.02mol)溴代乙酸乙酯、并將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向其中加入5ml異丙醇后，真空除去溶劑，向殘余物中加入30ml乙醇，50ml水和0.8g(0.015mol)氫氧化鉀。在室溫放置16小時(shí)后，真空除去乙醇，并用乙醚萃取水溶液3次。用鹽酸酸化水相并用乙醚萃取。真空除去乙醚，得到1.5g(48％)2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸，F(xiàn)p.152-155℃。
b)將1.4g(4.5mmol)上述化合物和958mg(5.9mmol)羰基二咪唑在45℃攪拌30分鐘。向其中加入0.64g(6.8mmol)4-氨基吡啶并在60℃攪拌2天。真空除去溶劑，將殘余物溶于含0.5％乙酸的乙酸乙酯中。干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾得到1.8g(94％)N-(4-吡啶基)2-[3-(苯基磺酰氧基)-苯氧基]-乙酰胺。Fp.127-130℃。
c)在冰浴冷卻下，于5℃將2.23ml(18mmol)氯代三甲基甲硅烷加到192mg(8.8mmol)硼氫化鋰的5ml無(wú)水四氫呋喃溶液中。30分鐘后于5℃將1.7g(4.4mmol)步驟b)化合物緩慢加入，在室溫放置16小時(shí)后用3ml甲醇分解，并真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯和碳酸氫鹽溶液中。在硅膠柱上(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)純化乙酸乙酯相，真空除去溶劑，得到1.3g(80％)的標(biāo)題化合物，為粘性油。FAB-MSM+H 371。
實(shí)施例19N-甲基-N-苯基-{3-[2-[吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺a)3-硝基苯磺酸-N-甲酰苯胺在冰冷卻下，將5g 3-硝基苯磺酰氯溶于20ml無(wú)水吡啶中，向其中加入2.7ml N-甲基苯胺。在室溫再攪拌2攪拌小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用稀鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相并蒸發(fā)。殘余物用醇結(jié)晶，產(chǎn)率6.3g，F(xiàn)p.90℃。
b)3-氨基苯磺酸-N-甲酰苯胺將6g 3-硝基苯磺酸-N-甲基苯胺溶于100ml無(wú)水四氫呋喃中并加入0.5g Pd/C(10％)催化劑氫化。在吸收計(jì)算量的氫氣后，濾除催化劑并蒸發(fā)濃縮濾液。產(chǎn)率5.5g，F(xiàn)p.104℃。
c)3-羥基苯磺酸-N-甲酰苯胺將5g 3-氨基苯磺酸-N-甲酰苯胺溶于20ml 50％硫酸。在冰浴冷卻和攪拌下向其中滴加入溶于5ml水中的1.75g亞硝酸鈉。當(dāng)重氮化完成后，將反應(yīng)混合物于100℃加熱20分鐘，使之冷卻并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相并蒸發(fā)。殘余物的純度足以進(jìn)行下一步驟。
d)[3-(甲基-苯基-氨磺?；?-苯氧基]乙酸乙酯將3.5g 3-羥基苯磺酸-N-甲酰苯胺溶于20ml無(wú)水二甲基甲酰胺，向其中加入2g碳酸鉀和1.9ml溴代乙酸乙酯，并將混合物在100℃加熱3小時(shí)。冷卻并真空蒸餾除去溶劑。得到的殘余物(4.3g)的純度足以進(jìn)行下一步驟。
e)[3-(甲基-苯基-氨磺?；?-苯氧基]乙酸將4.2g[3-(甲基-苯基-氨磺?；?-苯氧基]-乙酸乙酯溶于40ml乙醇，向其中加入1g氫氧化鉀并在90℃攪拌混合物1小時(shí)。將其冷卻到室溫，用稀鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥二氯甲烷相并蒸發(fā)。得到4g[3-(甲基-苯基-氨磺?；?-苯氧基]乙酸，為無(wú)定形固體。
f)2-[3-(甲基-苯基-氨磺?；?-苯氧基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺將2g[3-(甲基-苯基-氨磺?；?-苯氧基]-乙酸溶于20ml無(wú)水四氫呋喃，向其中加入1.35g羰基二咪唑并在45℃攪拌混合物20分鐘。將其冷卻到室溫，向其中加入900mg 4-氨基吡啶并在60℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。通過(guò)蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水振蕩萃取。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相并蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇9∶5)。蒸發(fā)柱餾份后，得到1.5g的標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。FAB-MS M+H 398。
g)N-甲基-N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺將800mg 2-[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺溶于15ml無(wú)水四氫呋喃中，在氮?dú)鈿夥罩邢蚱渲屑尤?20mg氫化鋁鋰，接著在回流溫度下加熱混合物1小時(shí)。將其冷卻并向反應(yīng)混合物中加入飽和硫酸銨溶液。通過(guò)吸濾除去不溶物，用乙醚洗滌濾渣，用硫酸鈉干燥濾液并蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇8∶2)。蒸發(fā)柱餾份后，得到420mg的標(biāo)題化合物，為無(wú)定形物質(zhì)。FAB-MS M+H 384。
實(shí)施例20N-芐基-N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物按類(lèi)似于實(shí)施例19的方法制備，只是在步驟a)以N-芐基苯胺代替了N-甲基苯胺。無(wú)定形物質(zhì)，F(xiàn)AB-MSM+H 460。
實(shí)施例21N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺將300mg N-芐基-N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例20)溶于20ml甲醇中并加入100mg Pd/C(10％)催化劑氫化。氫氣吸收停止后，濾除催化劑并蒸發(fā)。得到240mg的標(biāo)題化合物，為無(wú)定形物質(zhì)，F(xiàn)AB-MSM+H 370。
實(shí)施例22N-甲基-N-吡啶-2-基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物按類(lèi)似于實(shí)施例19的方法制備，只是在步驟a)以N-甲基吡啶代替了N-甲基-2-氨基-苯胺。為無(wú)定形物質(zhì)，F(xiàn)AB-MSM+H385。
實(shí)施例23N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-丙磺酰胺氫氯化物將2.88ml(22.9mmol)氯代三甲基甲硅烷滴加到0.26g(11.4mmol)硼氫化鋰的50ml四氫呋喃溶液，在室溫?cái)嚢?分鐘，并將2.00g(5.72mmol)類(lèi)似于實(shí)施例1制備的N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-丙磺酰胺分批加入。在回流下煮沸30分鐘，冷卻后小心地滴加入20ml甲醇，隨后加入30ml 2N氫氧化鈉溶液。真空除去大部分溶劑并用二氯甲烷萃取。干燥，真空除去溶劑并向殘余物中加入乙醚化的鹽酸。真空除去溶劑，用叔丁基甲基醚研磨殘余物，得到1.5g(70％)的標(biāo)題化合物。Fp.204-207℃。
實(shí)施例24N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-環(huán)戊烷磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.129-134℃。
實(shí)施例25N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.140-143℃。
實(shí)施例26N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，為油狀物，MS[EI]＝383。
實(shí)施例27N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-叔丁基苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，為油狀物。MS[EI]＝425。
實(shí)施例28N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1，2，3，4-四氫化萘-6-磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.235-237℃。
實(shí)施例29N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1，2-二氫化茚-5-磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，為游離堿，F(xiàn)p.140℃(分解)。
實(shí)施例30N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-聯(lián)苯基磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，為游離堿，F(xiàn)p.214-216。
實(shí)施例31N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.122-129℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺(MS m/e＝429)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例32N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯-4-氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.198-200℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺(MS m/e＝449)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例33N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.203-207℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺(MS m/e＝479)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例34N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.135℃(分解)。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基苯磺酰胺(MS m/e＝411)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例35N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-4氟苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.146℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-4-氟苯磺酰胺(MS m/e＝443)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例36N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-4-氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.193℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-4-氟苯磺酰胺(MS m/e＝429)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例37N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.246-247℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟苯磺酰胺(MS m/e＝429；Fp.211-213℃)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例38N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.165-166℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟苯磺酰胺(MS m/e＝443)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例39N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2，4-二氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.227-228℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2，4-二氟苯磺酰胺(MS m/e＝433，F(xiàn)p.194℃)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例40N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3，5-二甲基-4-吡唑磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.121℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-3，5-二甲基-4-吡唑磺酰胺(MS m/e＝415)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例41N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.232℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺(MSm/e＝415，F(xiàn)p.156-159℃)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例42N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.263℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-氟苯磺酰胺(MSm/e＝415)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例43N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-三氟甲基苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.217-222℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-三氟甲基苯磺酰胺(MS m/e＝465)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例44N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.180℃。起始原料N-甲基-N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-4-甲基苯磺酰胺(MS m/e＝425)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例45N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例23的方法制備，F(xiàn)p.263℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(MS m/e＝433，F(xiàn)p.234-242℃)是按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法得到的。
實(shí)施例46N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-羥基-3-叔丁基-5-甲基-苯磺酰胺氫氯化物a)將50ml(100mmol)2N氫氧化鈉溶液加到27.2g(87.0mmol)(3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基苯氧基)-乙酸乙酯(實(shí)施例57b)的300ml甲醇溶液中，并在室溫?cái)嚢?天。真空除去部分溶劑，用乙酸乙酯萃取，用鹽酸酸化水相并用乙醚萃取。將其干燥并真空除去溶劑，得到15.6g的(3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-苯氧基)-乙酸。Fp.120-122℃。
b)將上述化合物與4-氨基吡啶按實(shí)施例1c)的方法反應(yīng)，得到N-(4-吡啶基)-(3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基苯氧基)-乙酰胺，F(xiàn)p.204-205℃。
c)將25ml三氟乙酸加到5.00g(14.0mmol)上述化合物中，在室溫?cái)嚢?0分鐘，用氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性并吸濾出沉淀。得到2.93g(78％)的N-(4-吡啶基)-3-(氨基-5-甲基苯氧基)乙酰胺，F(xiàn)p.163℃。
d)使上述化合物按實(shí)施例23的方法還原，得到3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲基-苯胺，產(chǎn)率50％，F(xiàn)p.208℃。
e)使上述化合物與2-羥基-3-叔丁基-5-甲基苯磺酰氯按實(shí)施例1a)的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，無(wú)定形，MS+FAB470。
實(shí)施例47N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-苯并噻吩-磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例46的方法制備，為此是使實(shí)施例46d)所得的化合物與苯并噻吩-3-磺酰氯反應(yīng)，F(xiàn)p.130℃(分解)。
實(shí)施例48N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯并-2，3，1-噻二唑-4-磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例46的方法制備，為此是使實(shí)施例46d)所得的化合物與苯并-2，3，1-噻二唑-4-磺酰氯反應(yīng)，F(xiàn)p.110℃(分解)。
實(shí)施例49N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺氫氯化物a)將16.0g(115mmol)的3-羥基-5-甲氧基苯酚(G.Rodighiero，C.Antonello，Il，F(xiàn)armaco，Ed.Sci.10，889-896，(1955))、3.7g氯化銨、13.8ml水和24ml濃氨水在100ml高壓釜中于130℃加熱12小時(shí)。冷卻后，用甲醇漂洗高壓釜內(nèi)容物，真空除去溶劑，用乙酸乙酯研制殘余物，濾除不溶物(6.5g)，真空除去溶劑，將油狀殘余物通過(guò)裝有硅膠的真空過(guò)濾器過(guò)濾并用庚烷/乙酸乙酯1∶1重復(fù)洗滌。除去濾液溶劑，得到10.4g 3-羥基-5-甲氧基-苯胺，為紅色油狀物。
b)在室溫和在0.1g 4-二甲氨基吡啶的存在下，用100ml乙酸酐在100ml二氯甲烷中乙?；鲜龌衔?10.4g，75.0mmol)12小時(shí)。真空除去溶劑，向殘余物(主要是二乙?；衔?中加入200ml甲醇和20ml飽和碳酸鈉溶液并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，向其中加入250ml水，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。除去溶劑后生成11g(81％)N-(3-羥基-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺，F(xiàn)p.126℃。
c)在9.1g(65mmol)碳酸鉀的存在下，于60℃用6.9ml(65mmol)氯代乙酸乙酯在100ml無(wú)水二氯甲烷中烷基化上述化合物(11.0g，61.0mmol)8小時(shí)。將其用水稀釋?zhuān)名}酸酸化并用乙酸乙酯萃取，用水萃取有機(jī)相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到10.8g(66％)2-(3-乙酰氨基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物。
d)將70ml乙醇中的上述化合物(10.8g，40mmol)與30ml 2N氫氧化鈉溶液一起攪拌4小時(shí)，真空除去溶劑，向其中加入水并酸化。吸濾得到的沉淀(5.5g羧酸)溶于50ml乙醇，向其中加入50ml 10N的氫氧化鈉溶液并回流煮沸8小時(shí)。用濃鹽酸將其酸化，真空除去溶劑，向其中加入100ml甲醇并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空除去溶劑，用乙酸乙酯消化，抽濾后得到5.6g 2-(3-氨基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯，(MS，m/e＝211)。
e)使上述化合物與4-氟苯磺酰氯按實(shí)施例1a)的方法反應(yīng)，得到2-[3-[(4-氟苯磺酰氨基)-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(MS，m/e＝369)，為油狀物。
f)由上述化合物按實(shí)施例1b)的方法得到2-[3-[(4-氟苯磺酰氨基)-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸，F(xiàn)p.161℃，產(chǎn)率95％。
g)由上述化合物按實(shí)施例1c)的方法得到N-(4-吡啶基)-2-[3-(4-氟苯磺酰氨基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酰胺，F(xiàn)p.161℃，產(chǎn)率58％。
h)由上述化合物按實(shí)施例23所述的方法得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.62℃，產(chǎn)率76％。
實(shí)施例50N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯代苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備，產(chǎn)率58％，熔點(diǎn)221-223℃。
實(shí)施例51N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯代苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，產(chǎn)率22％，熔點(diǎn)188-190℃。
實(shí)施例52N-2-丙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，產(chǎn)率47％，為油狀物，MS(m/e)＝411。
實(shí)施例53N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例12的方法制備，產(chǎn)率12％，熔點(diǎn)179-181℃。
實(shí)施例54N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法制備，產(chǎn)率14％，熔點(diǎn)215-218℃。
實(shí)施例55N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法制備，產(chǎn)率24％，熔點(diǎn)252-254℃。
實(shí)施例56N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯代苯磺酰胺氫氯化物按類(lèi)似于實(shí)施例17的方法制備，產(chǎn)率42％，熔點(diǎn)254-258℃。
實(shí)施例57N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1-氯代苯磺酰胺a)在冰浴冷卻下，將溶于1.21二噁烷和840ml水中的96g(0.78mmol)3-羥基-5-甲基-苯胺(F.Wessely，H.Eibel，G.Friedrich，“Monatshefte Chem.”，83，24-30，(1952))與420ml 2N氫氧化鈉溶液和171g(0.78mol)二叔丁基二碳酸酯混和。將其在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空除去溶劑，在冰冷卻下將其酸化到PH 2-3并用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到174g(定量)N-(叔丁氧羰基)-3-羥基-5-甲基-苯胺，為油狀物，MS(m/e)＝223。
b)將400ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的132g(0.059mol)上述化合物、90g(0.65mmol)碳酸鉀和69ml(0.65mol)氯代乙酸乙酯在70℃加熱3小時(shí)，將其傾入11冰水中并用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到174g(95％)2-(3-叔丁氧羰基-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物，MS(m/e)＝309。
c)在冰冷卻下，將174g(0.562mol)上述化合物與200ml三氟乙酸混和，在室溫?cái)嚢?小時(shí)并真空除去溶劑。向殘余物中加入2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用氫氧化鈉溶液將水相調(diào)成堿性并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑。得到87.5g(74％)2-(3-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物，MS(m/e)＝209。
d)如實(shí)施例17a)所述，使上述化合物與2-氯代苯磺酰氯反應(yīng)得到2-[3-(2-氯代苯磺?；被?-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯，F(xiàn)p.133-137℃，產(chǎn)率56％。
e)如實(shí)施例12a)所述，使上述化合物甲基化，以定量產(chǎn)率得到N-甲基-2-[3-(2-氯代苯磺?；被?-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯，為油狀物，MS(m/e)＝398。
f)如實(shí)施例1b)所述，使上述化合物皂化，以定量產(chǎn)率得到N-甲基-2-[3-(2-氯代苯磺?；被?-5-甲基-苯氧基]-乙酸，F(xiàn)p.113-115℃。
g)如實(shí)施例1c)所述，使上述化合物與4-氨基吡啶反應(yīng)得到2-{3-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5-甲基-苯氧基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺，為油狀物，產(chǎn)率68％。
h)如實(shí)施例1d)所述，使上述化合物還原得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率41％，F(xiàn)p.213-215℃。
實(shí)施例58N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺氫氯化物在0.3g 10％鈀/碳存在下，于室溫和常壓使實(shí)施例57化合物(0.86g，2mmol)所得的化合物在30ml乙醇中氫化，吸收氫氣55ml。將其過(guò)濾并真空除去溶劑，用乙醚消化，得到0.75g(86％)的標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.182-184℃。
實(shí)施例59N-{2-甲氧基-5--[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺a)在冰浴中將8.4g(50mmol)的溴代乙酸乙酯滴加到8.5g(50mmol)2-羥基-4-硝基茴香醚和13.8g(100mmol)碳酸鉀的120ml乙腈溶液中，將其在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空除去溶劑，向殘余物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑。得到12.7g(定量)2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物。MS(m/e)＝255。
b)在5g阮內(nèi)鎳存在下，在常壓和室溫使上述化合物(12.1g，47mmol)在300ml甲醇中氫化，吸收3.41氫氣后，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到10.7g(定量)2-(2-甲氧基-5-氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物，MS(m/e)＝225。
c)如實(shí)施例1a)所述，使上述化合物(10.7g，47mmol)與苯磺酰氯反應(yīng)得到17.2g(定量)2-(2-甲氧基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，MS(m/e)＝413。
d)如實(shí)施例1b)所述，從上述化合物得到11.8g(74％)2-(2-甲氧基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸，MS(m/e)＝337。
e)如實(shí)施例1c)所述，從上述化合物得到5g(35％)N-(4-吡啶基)-2-(2-甲氧基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酰胺，F(xiàn)p.179℃。f)如實(shí)施例23所述，從上述化合物得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.188-189℃。
實(shí)施例60N-{2-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例59的方法制備，只是在步驟a)以2-羥基-4-硝基甲苯代替2-羥基-4-硝基茴香醚。這個(gè)前體的制備如下在50℃將100g 2-氨基-4-硝基甲苯在300ml濃硫酸中攪拌直到完全溶解(30分鐘)，向其中加入2.5kg冰，將其冷卻到-15℃，并在保持溫度不超過(guò)0℃的情況下向其中滴加50g亞硝酸鈉的200ml水溶液。將該溶液加到500ml濃硫酸和11水的混合物中并沸騰回流?；亓髦蠓?小時(shí)后，將其放置12小時(shí)并通過(guò)吸濾濾出沉淀，得到87.1g(87％)2-羥基-4-硝基茴香醚，F(xiàn)p.117-120℃。
a)2-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物，Ms(m/e)＝239。
b)2-(2-甲基-5-氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，為油狀物，Ms(m/e)＝209。
c)2-(2-甲基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，F(xiàn)p.78-83℃。
d)2-(2-甲基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸，F(xiàn)p.157-160℃e)N-(4-吡啶基)-2-(2-甲基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酰胺，F(xiàn)p.157-161℃。
f)標(biāo)題化合物，179-180℃。
實(shí)施例61苯磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯a)將70ml乙腈中的7.1g(50mmol)5-甲基-間苯二酚、10g(100mmol)碳酸氫鉀和12.6g(55mmol)溴代乙酸芐基酯回流煮沸24小時(shí)，真空除去溶劑，向殘余物中加入水并用乙醚萃取，用0。1N氫氧化鈉溶液萃取醚相3次。用硫酸鈉干燥醚相，過(guò)濾并真空除去溶劑，用硅膠分離殘余物(7.75g)，以異己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到4.0g(29％)2-(3-羥基-5-甲基-苯氧基)乙酸芐基酯，為油狀物，MS(m/e)＝272。
b)類(lèi)似于實(shí)施例1a)，使2.0g(7.5mmol)上述化合物與苯磺酰氯反應(yīng)得到2.1g(68％)2--(3-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸芐基酯，油狀物，MS(m/e)＝412。
c)在0.5g 10％鈀/碳存在下，于室溫和常壓將150ml甲醇中的2.0g(5mmol)上述化合物氫化，直到吸收140ml氫氣。將其過(guò)濾，向其中加入乙醚并用碳酸氫鈉溶液萃取3次。用2N硫酸酸化碳酸氫鈉溶液，用乙醚萃取，干燥，真空除去溶劑，得到600mg(38％)2-(3-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸，MS(m/e)＝322。
d)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，使0.6g(2mmol)上述化合物與4-氨基吡啶反應(yīng)得到N-(吡啶-4-基)-2--(3-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酰胺(16％)，MS(m/e)＝392。
e)類(lèi)似于實(shí)施例23，從上述化合物得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.144-146℃。
實(shí)施例622-氯苯磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯按類(lèi)似于實(shí)施例61的方法制備，F(xiàn)p.156-158℃。中間步驟2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸Fp.157-161℃；N-(吡啶-4-基氨基)-2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]-乙酰胺，MS(m/e)＝432。
實(shí)施例634-氟苯磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯按類(lèi)似于實(shí)施例61的方法制備，只是在步驟b)中采用了4-氟苯磺酰氯。Fp.161-163℃。
實(shí)施例641-萘磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯按類(lèi)似于實(shí)施例61的方法制備，只是在步驟b)中采用了1-萘磺酰氯。Fp.95-99℃。
實(shí)施例652-噻吩磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯a)在200ml水中的24.8g(200mmol)5-甲基間苯二酚、43.8g(240mmol)2-噻吩磺酰氯和1.5g碳酸氫鈉固體覆蓋有100ml乙醚層，使用計(jì)量?jī)x器用飽和碳酸氫鈉溶液保持pH值為常量7.2。在pH7.2室溫下攪拌12小時(shí)，分離水相，乙醚相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑，以定量產(chǎn)率得到噻吩磺酸-3-羥基-5-甲基苯基酯，油狀物，MS(m/e)＝270。
b)類(lèi)似于實(shí)施例18)，使上述化合物和溴代乙酸乙酯反應(yīng)，得到2-[3-(2-噻吩磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸乙酯，MS(m/e)＝356。
c)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，由上述化合物得到2-[3-(2-噻吩磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸，F(xiàn)p.142-143℃。
d)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-噻吩磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，F(xiàn)p.136-138℃。
e)由上述化合物得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.176℃。
實(shí)施例66(2-芐氧羰基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯a)類(lèi)似于實(shí)施例61a)，使5-甲基間苯二酚與溴代乙酸乙酯反應(yīng)得到2-(3-羥基-5-甲基-苯氧基)乙酸乙酯，油狀物，MS(m/e)＝210。
b)類(lèi)似于實(shí)施例61b)，使上述化合物與2-芐氧基羰基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-[3-(2-芐氧羰基)-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基]乙酸乙酯，(MS(m/e)＝484)。
c)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，使上述化合物在室溫皂化4小時(shí)，得到63％的2-[3-(2-芐氧羰基-苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸，MS(m/e)＝456。
d)由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-芐氧羰基-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，MS(m/e)＝532。
e)類(lèi)似于實(shí)施例23，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，MS(m/e)＝518。
實(shí)施例67(2-羧基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯室溫，常壓，在1g 10％的鈀/炭存在下，使2.5g(1mmol)實(shí)施例66化合物在100ml甲醇化的氨溶液中氫化，過(guò)濾，真空除去溶劑，殘余物用異丙醇研磨，抽濾并用乙醇重結(jié)晶，得到0.4g(14％)的標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.189℃。
實(shí)施例68(2-甲基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯按類(lèi)似于實(shí)施例61的方法制備，F(xiàn)p.152-154℃。
前體N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-甲基-苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，F(xiàn)p.158-160℃。
實(shí)施例69(2-甲氧基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯按類(lèi)似于實(shí)施例61的方法制備，F(xiàn)p.116-119℃。
前體N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，F(xiàn)p.156-159℃。
實(shí)施例70(2-硝基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯按類(lèi)似于實(shí)施例61的方法制備，F(xiàn)p.137-140℃。
前體N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，MS(m/e)＝453。
實(shí)施例71(2-氨基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯室溫，常壓，在1g阮內(nèi)鎳的存在下，使1.0g(2.33mmol)實(shí)施例70化合物在40ml甲醇中氫化1.5小時(shí)，過(guò)濾，真空除去溶劑，殘余物和25ml四氫呋喃和25ml乙醚混合，用0.05M氫氧化鈉溶液萃取，將有機(jī)相干燥、過(guò)濾和真空除去溶劑，得到0.5g(54％)的標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.168-170℃。
實(shí)施例722-氯苯磺酸-5-甲基-3-[2-(N-甲基吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯a)按實(shí)施例6 2的方法，使2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸和4-甲氨基-吡啶反應(yīng)得到N-甲基-N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，(MS(m/e)＝447) 。
b)類(lèi)似于實(shí)施例23，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.152-161℃。
實(shí)施例73苯磺酸-5-氯-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯a)室溫下將在400ml二氯甲烷中的98.8g(0.57mol)5-氯間苯二酚二甲醚和180ml(1.14mol)三溴化硼攪拌72小時(shí)，用水萃取，水相用正丁醇萃取，真空除去大部分正丁醇，使之在0℃結(jié)晶12小時(shí)，得到19.5g(24％)5-氯間苯二酚，F(xiàn)p.70-71℃。
b)50ml水中的3.0g(21mmol)上述化合物被20ml乙醚層覆蓋，加入飽和的碳酸氫鈉溶液直到pH值達(dá)到5.2。緩慢加入8.6ml(21mmol)苯磺酰氯，同時(shí)保持pH為常數(shù)，pH增加到7.0，在室溫下攪拌48小時(shí)，同時(shí)保持pH為常數(shù)。用乙醚萃取，乙醚相用0.1N氫氧化鈉溶液萃取，氫氧化鈉溶液用2N硫酸酸化，用乙醚萃取三次，真空除去溶劑， 得到1.7g(28％)苯磺酸-3-氯-5-羥基-苯基酯。MS(m/e)＝284。
c)類(lèi)似于實(shí)施例18a)，上述化合物和溴乙酸乙酯反應(yīng)，得到2-[3-氯-5-(苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸乙酯，產(chǎn)率95％，MS(m/e)＝370。
d)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，將上述化合物皂化得到2-[3-氯-5-苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸，產(chǎn)率80％，F(xiàn)p.136-138℃。
e)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，使上述化合物和4-氨基吡啶反應(yīng)，得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-氯-5-(苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酰胺，產(chǎn)率70％，F(xiàn)p.173-176℃。
f)類(lèi)似于實(shí)施例23)，將上述化合物還原得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.144-146℃。鹽酸鹽Fp.173-176℃。
實(shí)施例742-氯苯磺酸-5-氯-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯類(lèi)似于實(shí)施例73制備化合物，各中間體步驟為b)2-氯苯磺酸-3-氯-5-羥基-苯基酯，F(xiàn)p.99-105℃。
c)2-[3-氯-5-(2-氯苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸乙酯，油狀物，MS(m/e)＝405。
d)2-[3-氯-5-(2-氯苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸，F(xiàn)p.140-142℃。
e)N-(吡啶-4-基)-2-[3-氯-5-(氯苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酰胺，F(xiàn)p.158-160℃。
f)標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.149-150℃。
實(shí)施例75苯磺酸-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氨基]苯基酯a)室溫，常壓，在2.5g 10％的鈀/炭存在下，使15g(54mmol)苯磺酸-(3-硝基-苯基酯)在200ml甲醇中氫化，過(guò)濾，真空除去溶劑。將殘余物(13g苯磺酸-(3-氨基-苯基酯))、4.3g乙酸鈉和8.7g溴乙酸乙酯在10ml乙醇中沸騰回流12小時(shí)，加水，用乙醚萃取，真空除去乙醚，得到17.3g(99％)的2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氨基]乙酸乙酯，油狀物，MS(m/e)＝335。
b)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，將上述化合物皂化得到2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氨基]乙酸，產(chǎn)率65％，MS(m/e)＝307。
c)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，上述化合物和4-氨基吡啶反應(yīng)，得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氨基]乙酰胺，油狀物，MS(m/e)＝383。
d)類(lèi)似于實(shí)施例23，由上述化合物得到標(biāo)題化合物。將如此得到的0.6g油狀化合物溶于10ml乙酸乙酯，加入220mg環(huán)己烷氨基磺酸的10ml乙酸乙酯溶液，加入幾滴異丙醇使其結(jié)晶，得到0.3g標(biāo)題化合物的環(huán)己烷氨基磺酸鹽，F(xiàn)p.106-111℃。
實(shí)施例76苯磺酸-3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯a)將12.3g(100mmol)3-羥基-5-甲基苯胺(見(jiàn)實(shí)施例57)和在250ml乙酸中的25.1g(170mmol)鄰苯二甲酸酐沸騰回流1小時(shí)，加入250ml水，熱過(guò)濾，在濾液中加入250ml水使其結(jié)晶。過(guò)濾，將沉淀物溶于400ml熱甲醇中，與活性炭混合，真空除去水，得到21.7g(86％)3-鄰苯二甲酰亞氨基-5-甲基-苯酚，F(xiàn)p.170-175℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例1a)，由上述化合物得到苯磺酸-3-甲基-5-鄰苯二甲酰亞氨基-苯基酯，MS(m/e)＝393。
c)室溫下將3.9g(10mmol)上述化合物和0.7ml(15mmol)水合肼在10ml乙醇和30ml二氯甲烷中攪拌12小時(shí)，加入4ml濃鹽酸，室溫下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，真空除去溶劑，在殘余物中加入2N氫氧化鈉溶液并用乙醚萃取，乙醚相用水和飽和鹽水溶液洗滌，真空除去乙醚得到2.5g(96％)苯磺酸-3-甲基-5-氨基-苯基酯，MS(m/e)＝263。
d)類(lèi)似于實(shí)施例1a)，使2.5g(9.5mmol)上述化合物和甲苯磺酰氯反應(yīng)定量得到苯磺酸-3-甲基-5-(4-甲基苯基-氨磺?；?-苯基酯，MS(m/e)＝417。
e)類(lèi)似于實(shí)施例18a)，用溴乙酸乙酯烷基化上述化合物，得到5g(定量)[4-甲基苯磺?；?3-(苯磺酰氧基-5-甲基苯基)氨基]乙酸乙酯，MS(m/e)＝503。
f)將5g(10mmol)上述化合物在60ml 6N鹽酸中沸騰回流6小時(shí)，真空除去溶劑，加入水，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取，水相用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，并用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯，得到2g(62％)的3-(苯磺酰氧基-5-甲基苯基)氨基-乙酸，MS(m/e)＝321。
g)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，使上述化合物反應(yīng)得到N-(吡啶-4-基)-苯磺酰氧基-5-甲基苯基)氨基-乙酰胺，產(chǎn)率12％，MS(m/e)＝397。
h)類(lèi)似于實(shí)施例23)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，油狀物，MS(m/e)＝383。
實(shí)施例77N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氨基]-苯基}苯磺酰胺a)將13.8g(100mmol)3-硝基苯胺、12.3g(150mmol)乙酸鈉和25g(150mmol)溴乙酸乙酯在5ml二甲亞砜中于80℃加熱48小時(shí)。傾入400ml 0.5N鹽酸，加入15ml異己烷和10ml乙醚使其結(jié)晶，過(guò)濾得到18.7g(84％)3-硝基-苯基-氨基-乙酸乙酯，F(xiàn)p.92℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，由上述化合物得到3-硝基-苯基氨基-乙酸，產(chǎn)率90％，F(xiàn)p.159-162℃。
c)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-3-硝基-苯基氨基-乙酰胺，產(chǎn)率89％，F(xiàn)p.196-198℃。
d)室溫，常壓，在10g阮內(nèi)鎳的存在下，使10.4g(38mmol)上述化合物在200ml甲醇和100ml乙酸乙酯中氫化，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到7.7g(82％)的N-(吡啶-4-基)-(3-氨基苯基氨基)-乙酰胺，MS(m/e)＝292。
e)類(lèi)似于實(shí)施例1a)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-(3-苯磺酰氨基-苯氨基)-乙酰胺，MS(m/e)＝382。
f)類(lèi)似于實(shí)施例23)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40％，MS(m/e)＝368。
實(shí)施例78N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氨基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例1a)，使實(shí)施例77d)化合物與2-噻吩苯磺酰氯反應(yīng)得到N-(吡啶-4-基)-[3-(噻吩-2-基磺酰氨基)苯氨基]-乙酰胺(MS(m/e)＝388)。
b)類(lèi)似于實(shí)施例23)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率24％，F(xiàn)p.196-198℃。
實(shí)施例79N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氨基]-5-三氟甲基-苯基}-苯磺酰胺a)將15g(270mmol)鐵粉分批加入24.5g(100mmol)3，5-二硝基苯三氯化物的180ml沸騰冰乙酸溶液，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用固體碳酸氫鈉中和，過(guò)濾，真空除去溶劑，殘余物(26.3g)用硅膠以異己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗出，得到13.0g(63％)的3-硝基-5-三氟甲基苯胺，F(xiàn)p.80-84℃。
b)將5.0g(24mmol)上述化合物溶于20ml硫酸和17ml水中，冷卻至0℃，加入1.9g(27mmol)亞硝酸鈉的10ml水溶液，把冷溶液加入到250ml沸騰的硫酸銅濃溶液中，當(dāng)?shù)獨(dú)庖莩鐾Ｖ购笥靡颐演腿?，乙醚相?.5N氫氧化鈉萃取，水相用稀硫酸酸化用乙醚萃取，真空除去乙醚得到3.4g(68％)3-硝基-5-三氟甲基-苯酚，F(xiàn)p.82-84℃。
c)在水分離器中將36.7g(600mmol)乙醇胺和80.7g(550mmol)鄰苯二甲酸酐在290ml甲苯中加熱回流2小時(shí)，分離出9.3ml水以后使其冷卻，過(guò)濾得到95.1g(90％)N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺，F(xiàn)p.128-132℃。
d)室溫下將28.8g(150mmol)上述化合物和42.9g(225mmol)甲苯磺酰氯在200ml吡啶中攪拌3小時(shí)，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯得到48.3g(85％)4-甲苯磺酸-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)酯，F(xiàn)p.144-1480℃。
e)在50℃將1.7g(12.5mmol)上述化合物、2.6g(12.5mmol)化合物79c)和4.1g碳酸鉀在二甲亞砜中攪拌12小時(shí)，傾入冰中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用0.01N氫氧化鈉和飽和鹽水溶液洗滌，真空除去乙酸乙酯得到1.9g(40％)的N-{2-[2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基)-乙基]}鄰苯二甲酰亞胺，F(xiàn)p.146-148℃。
f)類(lèi)似于實(shí)施例76c)，由上述化合物定量得到2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-乙胺，MS(m/e)＝250。
g)室溫下將1.0g(4mmol)上述化合物、1.15g(4.4mmol)4-硝基-四氯吡啶(M.Roberts’，H.Suschitzky，J.Chem.Soc.C1968，2844-2848)和0.48ml(4.4mmol)N-甲基嗎啉在20ml二烷中攪拌3小時(shí)，加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用水和飽和鹽水溶液洗滌，真空除去乙酸乙酯得到1.4g(75％)的N-(四氯吡啶-4-基)-2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基)-乙胺，F(xiàn) p.126-129℃。
h)類(lèi)似于步驟a)，將上述化合物還原得到N-(四氯吡啶-4-基)-2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-乙胺，F(xiàn)p.144-146℃。
i)在室溫下將0.4g(0.92mmol)上述化合物)和0.12ml(0.92mmol)苯磺酰氯在5ml吡啶中攪拌，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水溶液洗滌，真空除去乙酸乙酯得到0.4g的N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-三氟甲基苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.139-143℃。
j)室溫，常壓，在3.5mmol甲醇鈉和0.5g 10％的鈀/炭存在下，使0.4g(0.7mmol)上述化合物在50ml甲醇中氫化，過(guò)濾，加水，用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯，得到0.2g的標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.140-144℃。
實(shí)施例803-甲氧基-N-甲基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺a)將92g(0.4mmol)3，5-二硝基苯甲酰氯和28.4g(0.44mmol)疊氮化鈉在240ml冰乙酸中于室溫下攪拌8小時(shí)，加入400ml水，過(guò)濾出沉淀得到80.8g(85％)的3，5-二硝基苯甲酰疊氮化物，F(xiàn)p.105℃(分解)。
b)將80.8g(0.34mmol)上述化合物于500ml乙酸酐中小心加熱直到開(kāi)始產(chǎn)生氣體(90-100℃)，在此溫度下保持4小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物用水消化，得到136g(定量)N-(3，5-二硝基苯基)-乙酰胺，F(xiàn)p.163℃。
c)將136g(0.34mmol)上述化合物在500ml乙醇和500ml濃鹽酸中沸騰回流3小時(shí)，過(guò)濾移出不溶解物，將濾液傾入21水中，抽濾出黃色沉淀物，得到41.4g(66％)3，5-二硝基苯胺，F(xiàn)p.140℃(分解) 。
d)將25g(137mmol)上述化合物溶解于50ml冰乙酸中，在5分鐘內(nèi)滴加100ml濃鹽酸和20ml水中的10.4g(155mmol)亞硝酸鈉，在此溫度下再攪拌15分鐘，把棕色懸浮液冷卻至-20℃，在15分鐘內(nèi)加入2.7g二氯化銅二水合物的200ml冰乙酸溶液，該溶液用二氧化硫飽和并冷卻至0℃。用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯，在10-2巴干燥，得到35.43g(97％)二硝基苯磺酰氯，為棕色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
e)類(lèi)似于實(shí)施例79i)，可由10.2g(38.2mmol)上述化合物4.5ml(42mmol)N-甲基苯胺得到4.9g(38％)的N-甲基-N-苯基-3，5-二硝基苯磺酰胺(Fp.175-178℃)。
f)將3.5g(10.4mmol)上述化合物的31ml 0.4摩爾甲醇鈉的甲醇溶液在回流下煮沸1小時(shí)。真空除去溶劑，用乙酸乙酯消化殘余物，并在硅膠柱(100g硅膠)上將其純化。用異己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，得到2.5g(75％)N-甲基-N-苯基-3-甲氧基-5-硝基-苯磺酰胺。Fp.112℃g)類(lèi)似于實(shí)施例58)，將上述化合物氫化得到2.3g N-甲基-N-苯基-3-甲氧基-5-氨基苯磺酰胺，為油狀物，MS(m/e)＝292。
h)將630mg(9mmol)亞硝酸鈉的2ml水溶液滴加到冷卻到0℃的溶于10ml水中的2.3g(7.8mmol)上述化合物和5ml濃硫酸的懸浮液中，在此溫度下將其攪拌2小時(shí)，加入脲，將其在110℃加熱15分鐘，用乙酸乙酯萃取，用2N氫氧化鈉溶液洗滌乙酸乙酯相，真空除去溶劑，得到300mg(13％)N-甲基-N-苯基-3-甲氧基-5-羥基-苯磺酰胺，為油狀物，MS(m/e)＝293。
i)類(lèi)似于實(shí)施例18a)，將250mg(0.85mmol)上述化合物用0.14ml溴代乙酸乙酯烷基化可定量得到360mg[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酸乙酯，為油狀物，MS(m/e)＝379。
j)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，將上述化合物皂化可得到300mg[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸，為粘性物質(zhì)。MS(m/e)＝351.
k)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，從上述化合物可得到120mg(33％)N-(吡啶-4-基)-[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酰胺，F(xiàn)p.105℃。
l)類(lèi)似于實(shí)施例1d)，從100mg上述化合物可得到45mg(46％)標(biāo)題化合物，MS(m/e)＝413。
實(shí)施例813-甲氧基-N-芐基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例80d)，由化合物80c)和N-芐基苯胺得到N-芐基-N-苯基-3，5-二硝基苯磺酰胺，產(chǎn)率65％，F(xiàn)p.200℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例80e)，由上述化合物定量得到N-芐基-N-苯基-3-甲氧基-5-硝基苯磺酰胺，F(xiàn)p.142℃。
c)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，由上述化合物得到N-芐基-N-苯基-3-甲氧基-5-氨基苯磺酰胺，產(chǎn)率56％，為粘性物質(zhì)，MS(m/e)＝368。
d)類(lèi)似于實(shí)施例80g)，由上述化合物得到N-芐基-N-苯基-3-甲氧基-5-羥基-苯磺酰胺。MS(m/e)＝369。
e)類(lèi)似于實(shí)施例18a)，由上述化合物得到[3-甲氧基-5-(芐基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酸乙酯。產(chǎn)率30％，MS(m/e)＝455。
f)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，由上述化合物定量得到[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸，MS(m/e)＝427。
g)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酰胺，產(chǎn)率42％，F(xiàn)p.175℃。
h)類(lèi)似于實(shí)施例1d)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50％，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝489。
實(shí)施例823-甲氧基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺類(lèi)似于實(shí)施例58)，將60mg(0.12mmol)實(shí)施例81)所得化合物氫化得到20mg(40％)標(biāo)題化合物，為無(wú)定形粉末。MS(m/e)＝399。
實(shí)施例83N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲氧基-苯基}-苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例79i)，使18.3g(100mmol)實(shí)施例80c)化合物與14.3g(110mmol)苯磺酰氯反應(yīng)，定量得到32.5gN-(3，5-二硝基苯基)-苯磺酰胺。Fp.165℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例12a)，將44g(136mmol)上述化合物甲基化可得到25.1g(54％)N-甲基-N-(3，5-二硝基苯基)-苯磺酰胺。Fp.125℃。
c)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，將6.8g(20mmol)上述化合物還原定量得到6.1g N-甲基-N-(3-氨基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝307。
d)類(lèi)似于實(shí)施例80g)，由6.1g(20mmol)上述化合物得到1.8g(30％)N-甲基-N-(3-羥基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝308(甲硅烷基化后為380)。
e)將1.2g(4mmol)上述化合物、6ml 1N氫氧化鈉溶液、1.3g四丁基溴化銨、6ml二氯甲烷和0.4ml碘甲烷在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。分離有機(jī)相，真空除去溶劑用硅膠(150g)純化殘余物。用異己烷/乙酸乙酯＝2∶1洗脫，得到240mg(18％)N-甲基-N-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺。Fp.136℃。
f)類(lèi)似于實(shí)施例58)，將上述化合物氫化定量得到N-甲基-N-(3-甲氧基-5-氨基苯基)-苯磺酰胺，為無(wú)定形粉末。MS(m/e)＝292。
g)類(lèi)似于實(shí)施例80g)，由上述化合物得到N-甲基-N-(3-甲氧基-5-羥基苯基)苯磺酰胺，產(chǎn)率74％，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝293。
h)類(lèi)似于實(shí)施例18a)，由上述化合物得到[3-甲氧基-5-(N-甲基苯磺酰氨基)苯氧基]乙酸乙酯，產(chǎn)率89％，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝379。
i)類(lèi)似于實(shí)施例81f)-81h)，由上述化合物得到[3-甲氧基-5-(N-甲基苯基磺酰氨基)-苯氧基]乙酸(74％；MS＝351)，N-(吡啶-4-基)-[3-甲氧基-5-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯氧基乙酰胺(34％；MS＝427)和標(biāo)題化合物(MS(m/e)＝413)。
實(shí)施例843-氯-N-甲基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯磺酰胺a)按類(lèi)似于實(shí)施例79a)的方法，還原化合物80e)，得到N-甲基-N-苯基-3-氨基-5-硝基苯磺酰胺，產(chǎn)率50％，F(xiàn)p.175℃。
b)在0℃下，將760mg(11mol)亞硝酸鈉的2ml水溶液滴加到3.5g(10mmol)上述化合物的40ml 6N鹽酸中，然后將所得懸浮液傾入由下列方法制備的溶液中3.75g硫酸銅五水合物和1.35g氯化鈉溶于12ml熱水中，滴加入950mg(7.5mmol)亞硫酸鈉的3ml水溶液，迅速過(guò)濾沉淀，將其溶于6ml濃鹽酸中。緩慢加熱到100℃、冷卻、用乙酸乙酯萃取并用硅酸膠(100g硅膠)過(guò)濾，用異己烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.45g(43％)N-甲基-N-苯基-3-氯-5-硝基苯磺酰胺，F(xiàn)p.143℃。
c)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，定量還原上述化合物，得到N-甲基-N-苯基-3-氯-5-氨基苯磺酰胺，為無(wú)定形粉末。MS(m/e)＝296。
d)類(lèi)似于實(shí)施例83g)-83i)，由上述化合物制得下列化合物N-甲基-N-苯基-3-氯-5-羥基苯磺酰胺(69％，無(wú)定形粉末，MS＝297)；[3-氯-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯(92％，無(wú)定形，MS＝383)；[3-氯-5-(甲基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酸(定量，無(wú)定形，MS＝355)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(甲基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酰胺(32％，無(wú)定形，MS＝431)；標(biāo)題化合物(40％，無(wú)定形，MS＝417)。
實(shí)施例853-氯-N-芐基-N-苯基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例79i)，使12.3g(46mmol)化合物80d)與9.2g(50mmol)芐胺反應(yīng)，得到31.3g(83％)N-芐基-N-苯基-3，5-二硝基苯磺酰胺，F(xiàn)p.205℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，還原上述化合物，定量得到N-芐基-N-苯基-3-氨基-5-硝基苯磺酰胺，F(xiàn)p.170℃。
c)類(lèi)似于實(shí)施例84b)，由上述化合物得到N-芐基-N-苯基-3-氯-5-硝基苯磺酰胺，F(xiàn)p.160℃。
d)按類(lèi)似于實(shí)施例84c)-84d)的方法制得下列化合物N-芐基-N-苯基-3-氯-5-氨基苯磺酰胺(定量，無(wú)定形，MS＝372)；N-芐基-N-苯基-3-氯-5-羥基苯磺酰胺(定量，無(wú)定形，MS＝373)；[3-氯-5-(芐基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(15％，油狀，MS＝459)；[3-氯-5-(芐基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酸(50％，無(wú)定形，MS＝431)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(芐基-苯基-氨基磺?；?-苯氧基]-乙酰胺(44％，無(wú)定形，MS＝507)；標(biāo)題化合物(40％，無(wú)定形，MS＝493)。
實(shí)施例863-氯-N-芐基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙基氨基]苯磺酰胺類(lèi)似于實(shí)施例83h)-83i)，由N-芐基-N-苯基-3-氯-5-氨基苯磺酰胺(實(shí)施例85d)制得下列化合物[3-氯-5-(芐基-苯基-氨基磺酰基)-苯基氨基]-乙酸乙酯(18％，油狀，MS＝458)；[3-氯-5-(芐基-苯基-氨基磺?；?-苯基氨基]-乙酸(定量，無(wú)定形，MS＝430)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(芐基-苯基-氨基磺酰基)-苯基氨基]-乙酰胺(25％，無(wú)定形，MS＝506)；標(biāo)題化合物(50％，無(wú)定形，MS＝492)。
實(shí)施例87N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例84b)，使N-甲基-N-{3-[氨基-5-硝基苯基)苯磺酰胺(實(shí)施例83c)反應(yīng)生成N-甲基-N-{3-氯-5-硝基苯基)苯磺酰胺(52％，無(wú)定形，MS(m/e)＝326)。
b)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，還原上述化合物生成N-甲基-N-(3-氯-5-氨基苯基)苯磺酰胺(42％，油狀，MS＝296)；[3-氯-5-(N-甲基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯(89％，無(wú)定形，MS(m/e)＝383)；[3-氯-5-(N-甲基-苯基磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸(88％，MS＝355)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(N-甲基-苯基磺酰氨基)-苯氧基]-乙酰胺(28％，MS＝431)；標(biāo)題化合物(56％)，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝417。
實(shí)施例88N-芐基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-氯苯基}苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例92c)，用芐基溴芐基化實(shí)施例83a)的化合物，得到N-芐基-N-{3，5-二硝基苯基)苯磺酰胺(定量)。Fp.170℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，還原上述化合物，得到27％的N-芐基-N-(3-氨基-5-硝基苯基)苯磺酰胺，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝383。
c)類(lèi)似于實(shí)施例84b)，由上述化合物得到N-芐基-N-(3-氯-5-硝基苯基)苯磺酰胺，產(chǎn)率45％，F(xiàn)p.148℃。
d)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，還原上述化合物，得到34％的N-芐基-N-(3-氯-5-硝基苯基)苯磺酰胺，F(xiàn)p.145℃。
e)類(lèi)似于實(shí)施例83g)-83i)，由上述化合物制得下列化合物N-芐基-N-(3-氯-5-羥基苯基)苯磺酰胺(定量，無(wú)定形，MS(m/e)＝373)；[3-氯-5-(N-芐基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯(定量，無(wú)定形，MS(m/e)＝459)；[3-氯-5-(N-芐基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸(82％，F(xiàn)p.180℃(分解))；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(芐基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酰胺(54％，F(xiàn)p.178℃)和標(biāo)題化合物，為無(wú)定形粉末，MS(m/e)＝493。
實(shí)施例89N-{3-[2-吡啶-4-基氨基)乙氨基]-5-溴苯基}苯磺酰胺a)在0℃下，在15分鐘內(nèi)，將7.6g(110mmol)亞硝酸鈉的15ml水溶液滴加到18.3g(100mmol)3，5-二硝基苯胺(實(shí)施例80c)的100ml冰乙酸和100ml 47％氫溴酸水溶液中，并再用實(shí)施例84b)的所述方法，得到21.7g(88％)3，5-二硝基溴苯，F(xiàn)p.65℃。
b)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，還原上述化合物，得到17.4g(91％)3-溴-5-硝基苯胺，F(xiàn)p.105℃。
c)類(lèi)似于實(shí)施例18a)，烷基化上述化合物，定量得到3-溴-5-硝基苯基氨基乙酸乙酯，無(wú)定形，MS(m/e)＝303。
d)類(lèi)似于實(shí)施例1b)，將上述化合物皂化，得到溴-5-硝基-苯基氨基乙酸(22％，無(wú)定形，MS(m/e)＝274)。
e)類(lèi)似于實(shí)施例1c)，使上述化合物反應(yīng)，得到N-(吡啶-4-基)-(3-溴-5-硝基-苯基氨基)-乙酰胺，產(chǎn)率29％，F(xiàn)p.240℃。
f)類(lèi)似于實(shí)施例58)，將上述化合物氫化，定量得到N-(吡啶-4-基)-(3-溴-5-氨基-苯基-氨基)-乙酰胺，無(wú)定形，MS(m/e)＝321。
g)由上述化合物定量得到N-(吡啶-4-基)-(3-溴-5-苯磺酰氨基-苯基-氨基)-乙酰胺，無(wú)定形，MS(m/e)＝460。
h)類(lèi)似于實(shí)施例1d)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，無(wú)定形，MS(m/e)＝446。
實(shí)施例90苯磺酸-3-乙基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯a)在回流下將溶于80ml亞硫酰氯中的20g 3，5-二甲氧基苯甲酸(110mmol)煮沸1小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于500ml無(wú)水二氯甲烷中并在用冰冷卻的溶液中通無(wú)水氨氣90分鐘，在室溫進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，真空除去溶劑，在200ml水和50ml飽和碳酸氫鈉溶液中將殘余物攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，將殘余物溶于乙酸乙酯中，在活性炭上過(guò)濾，結(jié)晶前除去乙酸乙酯，得到10.8g 3，5-二甲氧基苯甲酰胺。Fp.145℃。
b)將溶于30ml乙醚中的19.5ml(310mmol)碘甲烷滴加到7.6g(310mmol)鎂的10ml無(wú)水乙醚溶液中，將其在回流下煮沸30分鐘，然后分批加入11.6g(63mmol)3，5-二甲氧基苯甲酰胺。在回流下煮沸22小時(shí)，在冰冷卻下滴加入125ml 6N鹽酸，在室溫將其攪拌16小時(shí)，用水洗滌有機(jī)相，真空除去溶劑，得到9.4g 3，5-二甲氧基苯乙酮，為油狀物。MS(m/e)＝180。
c)在1g鈀50℃和5巴壓力下，將溶于150ml乙醇中的9.4g(52mmol)上述化合物和2ml濃鹽酸氫化。將其過(guò)濾，真空除去溶劑，得到6.8g(78％)3，5-二甲氧基-乙基苯，為油狀物。MS(m/e)＝166。
d)在回流下，將溶于65ml冰醋酸和25ml 47％濃氫溴酸中的6。8g(41mmol)上述化合物煮沸4小時(shí)。真空除去溶劑，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯相，真空除去溶劑并在硅膠上過(guò)濾殘余物(異己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。得到3。9g(69％)5-乙基間苯二酚，為油狀物，MS(m/e)＝138。
e)在室溫下將3.9g(28mmol)上述化合物和4.3ml(33mmol)苯磺酰氯的30ml乙醚和60ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌48小時(shí)。分離乙醚相，真空除去溶劑，在硅膠上過(guò)濾殘余物(異己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到5.4g(69％)苯磺酸-3-羥基-5-乙基-苯基酯，為油狀物，MS(m/e)＝278。
f)類(lèi)似于實(shí)施例81e)到81h)，由上述化合物得到下述化合物(3-苯磺酰氧基-5-乙基-苯氧基)-乙酸乙酯(77％，油狀物，MS(m/e)＝364)；(3-苯磺酰氧基-5-乙基-苯氧基)-乙酸(59％，無(wú)定形，MS(m/e)＝336)；N-(吡啶-4-基)-(3-苯磺酰氧基-5-乙基-苯氧基)-乙酰胺(70％，無(wú)定形，MS(m/e)＝412)；標(biāo)題化合物(10％，F(xiàn)p.136℃)。
實(shí)施例91N-芐基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲基-苯基}-苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例79i)，使107g(1mmol)對(duì)甲基苯胺與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)，定量得到280g N-(4-甲基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺，為油狀物，它不需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行反應(yīng)。用乙醚結(jié)晶。Fp.105℃。
b)將21g(80mmol)上述化合物加到56ml發(fā)煙硝酸中，向其中緩慢滴加32ml濃硫酸，將其傾入冰水中，用水洗滌沉淀，得到46.6g(73％)黃色固體，F(xiàn)p.170℃。將其在80ml濃硫酸中于100℃加熱10分鐘，將其傾到冰水上并用乙酸乙酯萃取。真空除去溶劑，得到20g(88％)2，6-二硝基-4-甲基苯胺。Fp.171℃c)將800ml冰醋酸加到20。5g(300mmol)亞硝酸鈉的220ml硫酸溶液中，并分批加入53。5g(270mmol)2，6-二硝基-4-甲基苯胺，將其在40℃攪拌3小時(shí)直到所有物質(zhì)溶解，將這個(gè)溶液滴加到20g冰冷卻的氧化銅的乙醇懸浮液中，真空除去溶劑，向其中加入水并用乙酸乙酯萃取。重復(fù)這一制備過(guò)程，共得到88g(88％)3，5-二硝基甲苯，為無(wú)定形粉末。
d)88g(480mmol)上述化合物的520ml甲醇溶液用53g氨氣飽和并向其中通15分鐘硫化氫，在此過(guò)程中，溫度上升到52℃，在回流下將其煮沸30分鐘，加入11水，得到60.5g(82％)3-甲基-5-硝基苯胺。Fp.97℃。
e)類(lèi)似于實(shí)施例79i)，定量得到N-(3-甲基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，F(xiàn)p.165℃。
f)類(lèi)似于實(shí)施例88a)到88b)，由上述化合物得到N-芐基-N-(3-甲基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，(83％)Fp.154℃，和N-芐基-N-(3-甲基-5-氨基苯基)-苯磺酰胺(34％，無(wú)定形，MS(m/e)＝352)g)類(lèi)似于實(shí)施例81e)到81h)，由上述化合物得到下述化合物[3-(苯磺?；?芐基-氨基)-5-甲基-苯基氨基]-乙酸乙酯(定量，油狀物，MS(m/e)＝438)；[3-(苯磺?；?芐基-氨基)-5-甲基-苯基氨基]-乙酸(90％，無(wú)定形，MS(m/e)＝410)；N-(吡啶-4-基)-[3-(苯磺酰基-芐基-氨基)-5-甲基-苯基氨基]-乙酰胺)(10％，無(wú)定形，MS(m/e)＝486)；標(biāo)題化合物(47％，無(wú)定形，MS(m/e)＝472)實(shí)施例92(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-乙酸乙酯a)將1.21二烷中的100g 4-硝基四氯吡啶和50.6ml乙醇胺在室溫?cái)嚢?0分鐘，真空除去溶劑，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌乙酸乙酯相，真空除去溶劑，得到105g(72％)4-(2-羥基乙基氨基)-四氯吡啶，F(xiàn)p.131-133℃。
b)將溶于450ml冰醋酸中的36.3g(130mmol)上述化合物和12.1ml(170mmol)乙酰氯在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將其傾到冰上，用濃氨水中和，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯相，真空除去溶劑，得到41.6g(99％)乙酸-2-(四氯吡啶-4-基氨基)-乙基酯。Fp.72-75℃。
c)將10.8g氫化鈉的150ml二甲基甲酰胺懸浮液加到溶于700ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的109g(340mmol)上述化合物中，隨后在10℃向其中滴加54ml芐基溴的350ml二甲基甲酰胺溶液。將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)，傾到11冰上，過(guò)濾，用水洗滌沉淀，將其溶于800ml甲醇和200ml二氯甲烷中，濃縮直到結(jié)晶并使之結(jié)晶，得到120g乙酸-2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)-乙基酯。Fp.97-100℃。
d)加入足夠的二甲基甲酰胺使溶于1.2l乙醇和390ml 2N氫氧化鈉溶液中的108g(260mmol)上述化合物完全溶解(大約0.51)，將其在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空除去溶劑(最后為10-2托)，向殘余物中加入31水并用乙酸乙酯11萃取，用31水洗滌乙酸乙酯相，真空除去溶劑，定量得到99gN-芐基-N-(2-羥基乙基)-N-(四氯吡啶-4-基)胺，為油狀物，MS(m/e)＝366。
e)將73ml(520mmol)三乙胺加到107g(290mmol)上述化合物的800ml二氯甲烷溶液中，將其冷卻到0℃并滴加入67.1g(350mmol)4-甲基苯磺酰氯的500ml二氯甲烷溶液。將該溶液在4℃放置16小時(shí)，加入水，分離有機(jī)相并真空除去溶劑，得到90.6g(64％)4-甲基苯磺酸-2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)-乙基酯，F(xiàn)p.114-116℃。
f)將溶于1.15l二甲亞砜中的57.2g(240mmol)上述化合物，64.8g(260mmol)3-鄰苯二甲酰亞氨基-5-甲基苯酚(實(shí)施例76a)和66.2g(480mmol)碳酸鉀在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將其傾入3l水中，過(guò)濾，用二異丙基醚消化殘余物，得到63g(38％)N-芐基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-鄰苯二甲酰亞氨基-5-甲基-苯氧基)-乙基]-胺，F(xiàn)p.142-144℃。
g)將溶于100ml二氯甲烷中的19.1g(31.8mmol)上述化合物，2.3ml(47.6mmol)水合肼和50ml乙醇在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空除去溶劑，將殘余物懸浮于150ml 2N氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌有機(jī)相，真空除去溶劑，用甲醇消化殘余物，得到11.5g(77％)N-芐基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙基]胺，F(xiàn)p.91-93℃。
h)類(lèi)似于實(shí)施例79i)，使11.5g(25.5mmol)上述化合物與3.51ml(27.0mmol)苯磺酰氯反應(yīng)，得到13.7g(91％)N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲基-苯基}-苯磺酰胺，F(xiàn)p.147-149℃。
i)將3.0g(4.00mmol)上述化合物的15ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液加到147mg(6.38mmol)氫化鈉的2ml二甲基甲酰胺溶液中，滴加入0.6ml(5.4mmol)溴乙酸乙酯，傾入300ml水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)相，真空除去溶劑，得到3.15g(91％)(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}氨基)乙酸乙酯，F(xiàn)p.141-142℃。
j)使3.15g(4.5mmol)上述化合物，50ml三氟乙酸和6。8ml1，2，3-三甲基苯在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將其傾到冰水中，用濃氨水中和，用乙醚萃取，用水洗滌醚相，真空除去溶劑，在硅膠上過(guò)濾殘余物(乙酸乙酯/異己烷1∶2.5)，得到2.50g(91％)(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-乙酸乙酯，為油狀物，MS(m/e)＝605。
k)在1.0g 10％披鈀木炭存在下和4巴壓力下，使溶于40ml四氫呋喃和40ml甲醇中的3.5g(5.76mmol)上述化合物和4.0g碳酸鉀氫化。48小時(shí)后過(guò)濾，真空除去溶劑，在硅膠上過(guò)濾殘余物(二氯甲烷/甲醇＝4∶1)，得到2.1g(78％)標(biāo)題化合物，無(wú)定形，MS(m/e)＝469。
實(shí)施例93(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-氨基)乙酸于45℃用5.1ml1N氫氧化鈉溶液在20ml乙醇中將1。2g(2.55mmol)實(shí)施例92)化合物皂化2小時(shí)。用1N鹽酸中和，真空除去溶劑，將殘余物溶于20ml水中并使之結(jié)晶，得到0.97g(86％)的標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.100-102℃(分解)。
實(shí)施例94(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺將1.5g(3.2mmol)實(shí)施例92)化合物溶于12ml濃氨水和30ml甲醇中，室溫下12小時(shí)后，將其過(guò)濾，得到0.99g(70％)標(biāo)題化合物Fp.163-165℃。
實(shí)施例95N-(2-羥乙基)-(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺用乙醇胺代替氨，用類(lèi)似于實(shí)施例94的方法得到，產(chǎn)率60％，F(xiàn)p.169-170℃。
實(shí)施例96N-(3-羥乙基)-(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺用3-丙醇胺代替氨，用類(lèi)似于實(shí)施例94的方法得到，產(chǎn)率70％，F(xiàn)p.148-152℃。
實(shí)施例97N-甲基-(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺用25％乙醇的甲胺溶液代替氨，用類(lèi)似于實(shí)施例94的方法得到，產(chǎn)率58％，F(xiàn)p.136-140℃。
實(shí)施例98N，N-二甲基-(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺用41％乙醇的二甲胺溶液代替氨，用類(lèi)似于實(shí)施例94的方法得到，產(chǎn)率38％，無(wú)定形，MS(m/e)＝486。
實(shí)施例99N-(2-氨基乙基)-(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺用乙二胺代替氨，用類(lèi)似于實(shí)施例94的方法得到，產(chǎn)率45％，無(wú)定形，MS(m/e)＝483。
實(shí)施例100N-(2-氨基乙基)-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}氨基)苯磺酰胺類(lèi)似于實(shí)施例18c)，還原實(shí)施例94化合物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率34％，無(wú)定形，MS(m/e)＝426。
實(shí)施例101N-(2，3-二羥丙基)-(苯磺酰氨基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺用2，3-二羥丙胺代替氨，用類(lèi)似于實(shí)施例94的方法得到，產(chǎn)率40％，F(xiàn)p.148-150℃。
實(shí)施例102N-(2，3-二羥基丙基)-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}氨基)苯磺酰胺a)室溫下，將10.0g(75.7mmol)2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧戊烷和14.3g(75mmol)4-甲苯磺酰氯在7ml吡啶中攪拌16小時(shí)，傾入200ml水中，用乙酸乙酯萃取，真空除去溶劑。由異己烷中結(jié)晶得到10.3g(48％)4-甲基苯磺酸-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基)酯，F(xiàn)p.45-47℃。
b)將0.24g(0.83mmol)上述化合物加入23mg氫化鈉和0.46g(0.75mmol)實(shí)施例92h)化合物在3ml二甲基甲酰胺中的溶液，在110℃攪拌8小時(shí)，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，真空除去溶劑，得到300mg(55％)N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基)-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺，油狀物，MS(m/e)＝725。
c)類(lèi)似于實(shí)施例92j)，用上述化合物制得N-(2，3-二羥基丙基)-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(38％，F(xiàn)p.133-136℃)。
d)類(lèi)似于實(shí)施例92k)，用上述化合物制得標(biāo)題化合物(66％，無(wú)定形，MS(m/e)＝457)。
實(shí)施例1034-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸乙酯類(lèi)似于實(shí)施例92i)和92k)，用實(shí)施例92i)的4-溴丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到下述化合物4-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸乙酯(78％，F(xiàn)p.106-108℃)；4-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸乙酯(油狀物，MS(m/e)＝633)；標(biāo)題化合物(75％，無(wú)定形，MS(m/e)＝497)。
實(shí)施例1044-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸乙酯類(lèi)似于實(shí)施例92i)和92k)，用實(shí)施例92i)的5-溴戊酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到下述化合物5-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸乙酯(72％，F(xiàn)p.90-91℃)；5-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸乙酯(86％，油狀物，MS(m/e)＝647)；標(biāo)題化合物(78％，無(wú)定形，MS(m/e)＝511)。
實(shí)施例1056-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸乙酯類(lèi)似于實(shí)施例92i)和92k)，用實(shí)施例92i)的6-溴己酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到下述化合物6-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸乙酯(75％，油狀物，MS(m/e)＝751)；6-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸乙酯(49％，油狀物，MS(m/e)＝661)；標(biāo)題化合物(56％，無(wú)定形，MS(m/e)＝525)。
實(shí)施例1064-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸按類(lèi)似于實(shí)施例93)的方法，由實(shí)施例103)的化合物制得，產(chǎn)率65％，無(wú)定形，MS(m/e)＝469。
實(shí)施例1075-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸按類(lèi)似于實(shí)施例93)的方法，由實(shí)施例104)的化合物制得，產(chǎn)率53％，F(xiàn)p.117-120℃。
實(shí)施例1086-(苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸按類(lèi)似于實(shí)施例93)的方法，由實(shí)施例105)的化合物制得，產(chǎn)率53％，無(wú)定形，MS(m/e)＝498。
實(shí)施例1092-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯按類(lèi)似于實(shí)施例92h)和92k)的方法，用實(shí)施例92h)的2-甲氧苯磺酰氯代替苯磺酰氯得到下述化合物2-甲氧基-N-{3-[2-芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(65％，F(xiàn)p.175℃)；(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯(91％，F(xiàn)p.128-130℃)；(2-甲氧基苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯(89％，F(xiàn)p.126℃)；標(biāo)題化合物(81％，F(xiàn)p.58-63℃)。
實(shí)施例1102-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸按類(lèi)似于實(shí)施例93)的方法，由實(shí)施例109)的化合物制得，產(chǎn)率82％，F(xiàn)p.218-222℃。
實(shí)施例111(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例94)的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，(63％，F(xiàn)p.205℃)。
實(shí)施例112N-(2-羥乙基)-(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例95)的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，產(chǎn)率93％，F(xiàn)p.175℃。
實(shí)施例113N-(3-羥丙基)-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例96的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，產(chǎn)率95％，F(xiàn)p.165-167℃。
實(shí)施例114N-甲基-(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例97的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，產(chǎn)率96％，MS(m/e)＝484，無(wú)定形。
實(shí)施例115N，N-二甲基-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例98的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，產(chǎn)率73％，無(wú)定形，MS(m/e)＝498。
實(shí)施例116N-(2-氨基乙基)-(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例99的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，產(chǎn)率93％，無(wú)定形，MS(m/e)＝513。
實(shí)施例117N-(2，3-二羥基丙基)-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例101)的方法，由實(shí)施例109的化合物制得，產(chǎn)率75％，無(wú)定形，MS(m/e)＝544。
實(shí)施例118(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙腈0℃下，將250μl三氯乙酰氯的0.5ml二氯甲烷溶液加到94mg(0.2mmol)實(shí)施例111化合物的0.5ml二氯甲烷和60μl三乙胺中。5分鐘后用三乙胺中和，真空除去溶劑，殘余物用硅膠過(guò)濾(乙酸乙酯/甲醇氨＝4∶1)，得到60mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形物質(zhì)，MS(m/e)＝452。
實(shí)施例119N-(2-氨基乙基)-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺類(lèi)似于實(shí)施例92i)，使2-甲氧基-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(實(shí)施例109)與氯乙腈反應(yīng)，得到(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙腈(92％，F(xiàn)p.154℃)，由此化合物按類(lèi)似于實(shí)施例92j)的方法得到(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙腈(85％，無(wú)定形，MS(m/e)＝588)；類(lèi)似于實(shí)施例92k)，使此化合物反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(10％，無(wú)定形，MS(m/e)＝456)。
實(shí)施例1202-{3-[2-(芐基-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基-磺酰基}-苯甲酸甲酯a)類(lèi)似于實(shí)施例92f)，使4-甲苯磺酸-2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙酯(實(shí)施例92e)與3-硝基苯酚反應(yīng)，得到N-芐基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]胺，(61％，F(xiàn)p.120-122℃)。
b)類(lèi)似于實(shí)施例79a)，將上述化合物還原得到N-芐基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-氨基苯氧基)乙基]胺，(41％，F(xiàn)p.105-107℃)。
c)類(lèi)似于實(shí)施例92h)使上述化合物反應(yīng)得到N-{3-[2-芐基-N-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺。(78％，F(xiàn)p.120-122℃)。
d)類(lèi)似于實(shí)施例92k)，將上述化合物氫化得到標(biāo)題化合物，(63％，無(wú)定形，MS(m/e)＝517)。
實(shí)施例121[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}磺?；?苯氧基]乙酸乙酯a)類(lèi)似于實(shí)施例92h)，使N-芐基-N-(四氯吡啶-4-基氨基)-N-[2-(3-氨基-5-甲基-苯氧基)乙基]胺(實(shí)施例92g)與2-芐氧基-苯磺酰氯反應(yīng)，得到N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-芐氧基-苯磺酰苯磺酰胺，(55％，F(xiàn)p.176℃)b)類(lèi)似于實(shí)施例12)，使上述化合物甲基化得到N-甲基-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-芐氧基-苯磺酰胺，(78％，無(wú)定形，MS(m/e)＝729)。
c)類(lèi)似于實(shí)施例92j)，由上述化合物得到N-甲基-N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-羥基-苯磺酰胺。(87％，無(wú)定形，MS(m/e)＝549)。
d)類(lèi)似于實(shí)施例18)，使上述化合物反應(yīng)得到[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基-苯基}氨磺酰基)苯氧基]-乙酸乙酯，(定量，油狀物，MS(m/e)＝635)。
e)類(lèi)似于實(shí)施例92k)，將上述化合物氫化得到標(biāo)題化合物，(50％，無(wú)定形，MS(m/e)＝499)。
實(shí)施例122N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-羥基-苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例92j)，使N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-芐氧基-苯磺酰胺(實(shí)施例121a)反應(yīng)，得到N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-羥基-苯磺酰胺，(70％，無(wú)定形，MS(m/e)＝535)。
b)類(lèi)似于實(shí)施例92k)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，(81％，無(wú)定形，MS(m/e)＝399)。
實(shí)施例123N-甲基-N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-羥基-苯磺酰胺類(lèi)似于實(shí)施例122)，使N-甲基-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-芐氧基-苯磺酰胺(實(shí)施例121b)反應(yīng)，得到N-甲基-N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-羥基-苯磺酰胺，(65％，無(wú)定形，MS(m/e)＝549)和標(biāo)題化合物(27％，無(wú)定形，MS(m/e)＝413)。
實(shí)施例124[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨磺?；?苯氧基]乙酸
a)類(lèi)似于實(shí)施例93)，使[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基-苯基}氨磺?；?苯氧基]乙酸乙酯(實(shí)施例121d)皂化得到(2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基)苯基}氨磺酰基)苯氧基]乙酸(94％，無(wú)定形，MS(m/e)＝607) 。
b)類(lèi)似于實(shí)施例92k)，由上述化合物得到標(biāo)題化合物，(75％，無(wú)定形，MS(m/e)＝471)。
實(shí)施例125N-乙氧羰基-N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺a)類(lèi)似于實(shí)施例92i)，使N-甲氧基-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-苯磺酰胺(實(shí)施例109)與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到N-乙氧羰基-N-{3-[2-(芐基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺，(定量，無(wú)定形，MS(m/e)＝711)。
b)類(lèi)似于實(shí)施例92j)，由上述化合物得到N-乙氧羰基-N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺(80％，F(xiàn)p.156℃)。
c)類(lèi)似于實(shí)施例92k)由上述化合物得到標(biāo)題化合物，(66％，無(wú)定形，MS(m/e)＝485)。
實(shí)施例126N-(2-羥乙基)-N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺將24mg(0.6mmol)氫化鋁鋰加到150mg(0.3mmol)(2-甲氧基-苯磺?；?{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯(實(shí)施例109)的5ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，沸騰回流2小時(shí)，加入一滴水和三滴2N鹽酸，過(guò)濾，真空除去溶劑，殘余物用50g硅膠過(guò)濾(二氯甲烷/甲醇＝4∶1)，得到50mg(36％)標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體，MS(m/e)＝457。
實(shí)施例127N-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-吡啶-3-磺酰胺類(lèi)似于實(shí)施例57)，用步驟57a)的3-吡啶磺酰氯得到，無(wú)定形，MS(m/e)＝385。
實(shí)施例128藥理學(xué)試驗(yàn)的描述凝血時(shí)間凝血時(shí)間是臨床診斷中的常規(guī)試驗(yàn)，此參數(shù)是凝血酶對(duì)纖維蛋白原作用和形成凝血塊的一種度量，凝血酶抑制劑能使凝血時(shí)間延長(zhǎng)。
為了得到血漿，把由健康供血者提供9份新鮮血液與一份檸檬酸鈉溶液(0.11ml/L)混合，并在室溫和大約3000r.p.m下離心10分鐘，用移液管吸出血漿并可在室溫儲(chǔ)存大約8小時(shí)。
將200ml檸檬酸血漿在37℃下于一球形血凝度計(jì)(KC10，Amelung公司)中培養(yǎng)2分鐘。把10μl二甲亞砜(DMSO)或活性物質(zhì)的DMS0溶液加入190ml預(yù)熱的凝血酶試劑(Boehringer MannheimGmbH；含大約3U/ml馬凝血酶和0.0125M Ca++)，把200μl此溶液加入血漿時(shí)開(kāi)始用停表計(jì)時(shí)，以測(cè)定凝結(jié)開(kāi)始時(shí)間。在對(duì)照測(cè)定組凝血時(shí)間大約為24秒，活性物質(zhì)使凝血時(shí)間顯著增加。
測(cè)得的凝血時(shí)間以秒計(jì)。以與對(duì)照組的差值的形式列于下表。在最終體積中活性物質(zhì)的濃度為250μM(TT250)，25μM(TT25)和2.5μM(TT2.5)。凝血酶的抑制作用動(dòng)力學(xué)測(cè)定是在下述條件下進(jìn)行的25℃，在聚苯乙烯半微量池中，于含有0.2M氯化鈉和0.5％聚乙二醇6000，pH值為7.5的0.1M磷酸鹽緩沖溶液中，基質(zhì)為H-(D)-Phe-Pro-Arg-pNA(S-2238 Kabi)以及人體α-凝血酶(Sigma，特異活性＝2150NIH單位/mg，總體積為1ml。
在初步試驗(yàn)中，不管抑制凝血酶快和慢，對(duì)每種活性物質(zhì)都進(jìn)行試驗(yàn)。為此，首先通過(guò)在100μM基質(zhì)和活性物質(zhì)溶液中加入0.03NIH單位的凝血酶使反應(yīng)開(kāi)始；在第二個(gè)試驗(yàn)中，把基質(zhì)加入已經(jīng)培養(yǎng)5分鐘的凝血酶和活性物質(zhì)溶液中，用光譜儀(UV-VIS分光光度計(jì)Lambda-2，Perkin-Elmer公司)監(jiān)測(cè)對(duì)硝基苯胺濃度隨時(shí)間的增加，波長(zhǎng)450nm，時(shí)間12分鐘。由于在二個(gè)試驗(yàn)中測(cè)得的曲線都是線性的和平行的，下表中的活性物質(zhì)是快速凝血酶抑制劑。然后按下法測(cè)定抑制常數(shù)Ki所用基質(zhì)濃度為100μM，50μM，30μM，20μM，對(duì)各種基質(zhì)濃度在無(wú)抑制劑時(shí)進(jìn)行一次測(cè)定，并且在各種濃度的下表所列抑制劑存在下各進(jìn)行三次測(cè)定。通過(guò)加入凝血酶開(kāi)始反應(yīng)。在第12分鐘測(cè)定由于形成對(duì)硝基苯胺在405nm吸收值的增加，在20秒內(nèi)是測(cè)定點(diǎn)(時(shí)間對(duì)吸收值)轉(zhuǎn)入PC。用線性回歸法測(cè)定速率V0(每秒吸收值的變化，在無(wú)抑制劑時(shí)測(cè)定)和Vi(在有抑制劑時(shí)測(cè)定)。只有基質(zhì)濃度減少15％的部分測(cè)量可以使用。由一系列測(cè)量(一定的抑制劑濃度，可變的基質(zhì)濃度)，從下式的非線性擬合中確定Km和Vmax，p127式1最后，從全部一系列的測(cè)定中通過(guò)下式的非線性擬合可計(jì)算出Kip127式2在所有測(cè)量中，Michaelis常數(shù)Km為3.82±2μM。
活性物質(zhì)的抑制常數(shù)Ki列于下表，單位為μM。胰蛋白酶鈉和纖維蛋白溶酶的抑制作用把10mg小牛胰蛋白酶鈉(Sigma)溶于100ml 1mM的鹽酸并儲(chǔ)于冰箱中。取20μl與980μl 1mM鹽酸混合，每次測(cè)量用上述物料25μl，此測(cè)量按對(duì)凝血酶所述的方法進(jìn)行，Km＝45μM，下表中列出的物質(zhì)不抑制胰蛋白酶鈉(Ki＞400μM)。
權(quán)利要求
1.通式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物及其水合物、溶劑化物和生理上允許的鹽以及這些化合物的旋光體、外消旋體和非對(duì)映體的混合物 其中R1表示R6-SO-NR7-、R6-SO2-NR7-、R6-NR7-SO-、R6-NR7-SO2-、R6-SO-O-、R6-SO2-O-、R6-O-SO-或R6-O-SO2-基團(tuán)，R2表示氫、鹵原子、氰基、烷基、烷氧基或鹵代烷基，X表示氧原子、硫原子或NH基團(tuán)，R3和R4可相同或不同且表示氫原子或烷基，R5表示氫原子、烷基或芳烷基，R6表示烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)取代一次或幾次硝基、鹵素、腈基、羥基、氨基、羧基、烷氧羰基、鏈烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被?、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、甲?；被?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)-Y-CO2R8、-S-Y-CO2R8、-O-Y-CO2R8、-NH-Y-CO2R8、-S-Y-CONR8R9、-O-Y-CO-NR8R9或-NH-Y-CONR8R9取代，其中烷基、鏈烯基或炔基片段可被鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或幾次，R7表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或炔基其中這些基團(tuán)可被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基羰基或烷氧羰基取代一次或幾次，或者R7表示烷氧羰基、氰基烷基、雜芳基、芳基、芳烷基或雜芳烷基其中芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)取代一次或幾次鹵素、腈基、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、鹵代烷氧基、羥基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺?；被⑼榛驶被?、甲?；被被驶虮交?，或者R7表示-Y-CO2R8或-Y-CONR8R9基團(tuán)，Y表示直鏈或支鏈亞烷基，R8或R9可相同或不同且表示氫原子、芳烷基、環(huán)烷基或烷基，它們可被鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或幾次，或者R8或R9與它們鍵合的氮原子一起形成可含有另外的氧原子、硫原子或氮原子的飽和環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R1表示基團(tuán)R6-SO-NR7、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R2表示氫、氯或溴原子或C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基或三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中X表示氧原子或NH基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R3和R4可相同或不同且表示氫原子或C1-C6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R5表示氫原子、C1-C6烷基或芐基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R6表示C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，未取代的苯基或芐基或被氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、羥基、羧基、芐氧羰基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基或基團(tuán)-O-Y-CO2R8取代一次或幾次的苯基或芐基；萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、2，3-二氫化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R7表示氫原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或芳烷基、C1-C6烷氧羰基、氰基烷基、羥基烷基或氨基烷基、-Y-COR8基團(tuán)或-Y-CONR8R9基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中Y表示亞甲基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物，其中R8表示氫原子或烷基、羥烷基或氨基烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物、其中R9表示氫原子或烷基。
12.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的式I化合物的制備方法，其中a)將通式IV化合物皂化， 其中R1-R4和X具有上述定義，R10表示烷基或芐基，然后將游離酸與4-氨基吡啶反應(yīng)生成式II化合物 然后將式II化合物還原，或b)將式IX化合物還原 其中R1-R4和X具有上述定義，R11表示腈基或酰胺基-CONHR其中R5具有上述定義，生成通式VIII化合物 然后使所得化合物與在4位上具有親核離去基團(tuán)的吡啶衍生物反應(yīng)，或c)通過(guò)催化氫化除去下列化合物吡啶環(huán)的氯原子通式XII的化合物 其中R2-R5和X具有上述定義，R1’定義與R1相同，或通式XIV的化合物 其中R2-R6和X具有上述定義，n為1或2，X’表示氧原子或亞氨基NH或通式XV化合物 其中R2-R6和X具有上述定義，R7定義與R7相同只是除氫原子外，如果需要的話，接著將所得化合物轉(zhuǎn)化為生理上允許的鹽、水合物、溶劑化物或旋光異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求1所述的通式I化合物的制備方法，其中通式I中的R1表示R6-SO-NR7-、R6-SO2-NR7-、R6-SO-O-或R6-SO2-O-基團(tuán)，其中包括使通式XVI化合物 其中R2-R5和X具有上述定義，A表示羥基或氨基-NHR7，與亞磺酰氯R6-SOC1或磺酰氯R6-SO2Cl反應(yīng)，其中R6和R7具有上述定義。
14.含有權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的至少一種式I化合物以及藥用載體和輔助物質(zhì)的藥劑。
15.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的式I化合物用于制備治療血栓栓塞疾病的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式I的4-氨基吡啶類(lèi)化合物及其水物、溶劑化物和生理上允許的鹽以及這些化合物的旋光體、外消旋體和非對(duì)映體的混合物其中各取代基的定義參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)；本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，含有這些化合物的藥劑以及這些化合物在藥劑制備中的用途。
文檔編號(hào)C07D213/74GK1119858SQ94191554
公開(kāi)日1996年4月3日 申請(qǐng)日期1994年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月3日
發(fā)明者W·馮德沙爾, R·赫克, H·萊納特, T·波爾, K·施蒂邁耶, H·米歇爾 申請(qǐng)人:曼海姆泊靈格股份公司