專利名稱：新化合物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的3-羥基氨茴酸(3-HANA即3-羥基-2-氨基苯甲酸)衍生物、其制備方法和中間體、新的藥物組合物及其在抑制導(dǎo)致產(chǎn)生內(nèi)源神經(jīng)毒素喹啉酸(QUIN)的酶，3-羥基氨茴酸酯加氧酶(3-HAO)方面的應(yīng)用。
發(fā)明的背景3-HAO是色氨酸分解代謝途徑中的酶，能導(dǎo)致3-羥基氨茴酸轉(zhuǎn)變成喹啉酸。QUIN及其生物合成酶3-HAO已被證實存在于嚙齒動物及人類的腦組織中。QUIN是一種激發(fā)性氨基酸，它通過N-甲基-D-天門冬氨酸酯(NMDA)受體起作用，最近因被公認(rèn)其作用是作為與神經(jīng)變性病癥如杭廷頓氏(Huntington)病、中風(fēng)/大腦局部缺血、缺氧、早老性癡呆(Alzheimers)病和艾滋癡呆綜合癥及癲癇有關(guān)的一種內(nèi)源神經(jīng)毒素而倍受注目。3-HAO活性抑制劑對于治療由于喹啉酸過多引起的疾病有顯著的效果。
先有技術(shù)4-鹵代類酶解物曾被認(rèn)為是3-HAO活性的抑制劑。1980年，Parli CJ、Krieter P、Schmedt B在“6-氯色氨酸代謝為4-氯氨茴酸一種3-羥基氨茴酸加氧酶有效的抑制劑”(Arch Biochemand Biophys 203，pp 161-166，1980)一文中指出，6-氯色氨酸的代謝物4-氯-3-羥基氨茴酸是鼠和豬的肝和腎中3-HAO的有效抑制劑。不久，Heyes MP、Hutto B、Markey SP在“4-氯-3-羥基氨茴酸酯對腦中3-羥基氨茴酸酯加氧酶的抑制”(NeurochemInt 13，pp 405-408，1988)一文中證實，4-氯-3-羥基氨茴酸也是鼠腦中3-HAO的抑制劑。1989年，Todd WP、CarpenterBK和Schwarcz R在“4-鹵代-3-羥基氨茴酸酯的制備方法及其對鼠類和人體腦組織中3-羥基氨茴酸酯加氧酶抑制作用的證明”(Prep Biochem 19，pp155-165，1989)一文中說明，4-氟-、4-氯-和4-溴-3-羥基氨茴酸對鼠類及人體腦中3-HAO具有非常相似的阻斷效果。
發(fā)明的簡述本發(fā)明涉及能抑制酶3-HAO的化合物，其IC50值(抑制50％的濃度)與先有技術(shù)化合物相似，但其穩(wěn)定性更好。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基。
本發(fā)明的另一個目的是制備式I化合物的方法，通過A)在R1和R2＝H；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使下面式II的化合物還原 式中X、R3和R4的定義如上面A)中所述，B)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式III的化合物脫保護基 式中R1、R2、X、R3和R4的定義如上面B)中所述，PG是保護基，如烷基、芐基(Bn)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、甲氧甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧甲基(MEM)，C)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式IV的化合物脫除酯基 式中R、R2、X、R3和R4的定義如上面C)中所述，R6選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，D)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式V的化合物脫除酯基和保護基 式中R1、R2、X、R3和R4的定義如上面D)中所述，R6和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，E)在R1＝烷基，R2＝H或烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式VI的化合物烷基化 式中X、R3和R4的定義如上面E)中所述，F(xiàn))在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自氯、溴和碘；R4選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2或RCO，其中R＝C1-C5烷基的情況下，可使式VII的化合物鹵化 式中R1、R2、X和R4的定義如上面F)中所述，G)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基，R4選自氯、溴和碘的情況下，可使式VIII的化合物鹵化 式中R1、R2、X和R3的定義如上面G)中所述，或者H)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自氯、溴和碘；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式IX的化合物鹵化 式中R1、R2、R3和R4的定義如上面H)中所述。
本發(fā)明也涉及含有作為活性成分的式I化合物和藥理上可接受的載體的藥物組合物和所述化合物用于制造預(yù)防和治療神經(jīng)退化疾病藥物的用途。
本發(fā)明進一步的目的是合成用來制備式I化合物的中間體，即下面通式II的化合物 式中X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基；下面通式III的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，PG是保護基，如烷基、芐基(Bn)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、甲氧甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧甲基(MEM)；下面通式IV的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，R6選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基；下面通式V的化合物
式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，R6和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM；下面通式VI的化合物 式中X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基；下面通式VII的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R4選自RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基；下面通式VIII的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基；和下面通式IX的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基。
發(fā)明的詳述下列定義適用于整個說明書及所附的權(quán)利要求書。
除非另有說明，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支化的低級烷基，優(yōu)選C1-C6烷基。所述低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈及支鏈的戊基和己基。
除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指苯基、呋喃基或噻吩基，其中的環(huán)任選地進一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。
除非另有說明，術(shù)語“烷硫基”是指直鏈或支化的低級烷硫基，優(yōu)選C1-C6烷硫基，所述低級烷硫基的實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基和直鏈及支鏈的戊硫基和己硫基。
除非另有說明，術(shù)語“芳硫基”是指苯硫基，其中苯環(huán)可任選地進一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素所取代。
除非另有說明，術(shù)語“芳氧基”是指苯氧基，其中苯環(huán)可任選地進一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素所取代。
除非另有說明，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
目前已知的實施本發(fā)明的最好方式是用4，6-二氯-5-甲基氨茴酸。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療神經(jīng)變性，特別是諸如中風(fēng)、腦局部缺血、缺氧、癲癇和神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆病、多重梗塞癡呆、杭廷頓氏病和艾滋癡呆綜合癥等。
下面將詳細(xì)描述式I化合物的制備方法。
制備方法式I的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基；可用下列方法之一制備。
方法A式I的化合物，式中R1和R2＝H；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 其中R7＝H或烷基，可通過例如在大氣壓力或升高的壓力下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖蓟蛞宜嵋阴ブ杏肏2和催化劑如Pd/C、阮內(nèi)鎳或PtS2使式II的化合物還原制得 式中X.R3和R4的定義如上面在方法A中的式I中所述。該還原反應(yīng)也可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾信cSnCl2、NH2NH2·H2O或Na2S2O5反應(yīng)來完成。
方法B通式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由通式III的化合物 其中R1、R2、X、R3和R4與方法B中式I的定義相同，PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，通過用例如路易斯酸如BBr3或三甲基甲硅烷基碘或用烷基-或芳基SNa或烷基-或芳基SLi脫除保護基的方法制備，隨后調(diào)節(jié)pH值以得到3-羥基-2-氨基-苯甲酸衍生物。在PG＝SEM的情況下，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基亞丙基脲(DMPU)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于高溫下用氟化四丁銨(TBAF)或CsF進行脫除保護基的反應(yīng)。芐基可用例如H2和Pd/C或PtS2作催化劑通過氫解除去。2，2，2-三氯乙基可用Zn在醋酸中除去。
方法C式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由IV的化合物 其中R1、R2、X、R3和R4與方法C中式I的定義相同，R6選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，通過例如用堿如KOH，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾?，于室溫或高溫下脫除酯基，或用烷?或芳基SLi或烷基-或芳基SNa或用Me3SiI脫除酯基的方法制備，隨后調(diào)節(jié)pH值得到3-羥基-2-氨基苯甲酸衍生物。在R6＝Bn的情況下，則可用例如H2和Pd/C或PtS2進行氫解得到該羧酸。2，2，2-三氯乙基酯可用例如Zn在乙酸中分解，而SEM-酯可用例如TBAF在DMPU中分解。方法D式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由式V的化合物 其中R1、R2、X、R3和R4與方法D中式I的定義相同，PG和R6選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，通過用例如烷基-或芳基硫鋰、烷基-或芳基硫鈉或用Me3SiI脫除酯基和保護基的方法制備，隨后調(diào)節(jié)PH值得到3-羥基-2-氨基苯甲酸衍生物。在PG和R6＝Bn的情況下，可用例如H2和Pd/C或PtS2進行氫解得到3-羥基-2-氨基苯甲酸衍生物；如果PG和R6＝SEM，則可用TBAF。方法E式I的化合物，X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由式VI的化合物 其中X、R3和R4與方法E中式I的定義相同，通過用例如對應(yīng)于R1的醛和還原劑如NaCNBH3和HCl在適當(dāng)溶劑如CH3CN、H2O或甲醇中還原烷基化的方法制備。一-和二-N-烷基化衍生物可用例如色譜法分離。
方法F式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自氯、溴和碘；R4選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2或RCO，其中R＝C1-C5烷基，可由式VII的化合物 式中R1、R2、X和R4與方法F中式I的定義相同，通過用例如Br2、Cl2或ICl在乙酸中，于室溫或高溫下進行鹵化制得?；蛘撸部捎肂r2或I2和三氟乙酸汞在三氟乙酸中，于室溫或高溫下使式VII化合物鹵化。
方法G式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基，R4選自氯、溴和碘，可由式VIII的化合物 式中R1、R2、X和R3與方法G中式I的定義相同，通過例如按方法F進行鹵化制得。
方法H式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自氯、溴和碘；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由式IX的化合物 式中R1、R2、R3和R4與方法H中式I的定義相同，通過例如按方法F進行鹵化制得。
中間化合物方法IIa式II的化合物，其中X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由式X的化合物 式中X、R3和R4與方法IIa中式II的定義相同，通過用例如HNO3在諸如CH3NO2、CH2Cl2或H2O等溶劑中，或用HNO3和H2SO4的混合物進行硝化來制備。
方法IIb式II的化合物，其中X選自氯、溴或碘；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 R7，其中R7＝H或烷基，可由式XI的化合物 式中R3和R4與方法IIb中式II的定義相同，通過例如按照方法F的鹵化法來制備。
方法IIIa式III的化合物，其中R1和R2＝H；X選自鹵素和芳氧基；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S和SO2，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，PG選自烷基、Bn、MEM和MOM，可由式XII的化合物 式中X、R3、R4和PG與方法IIIa中式III的定義相同，通過與例如H2O2和NaOH在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢蚨f烷中進行反應(yīng)來制備。然后調(diào)節(jié)pH值以得到3-羥基-氨茴酸衍生物。
方法IIIb式III的化合物，其中R1和R2＝H；X選自烷硫基、氯和氟；R3和R4可以相同或不同，且可選自氯、氟、甲基、氟烷基和Z-R5，其中Z選自CHn、N、O和S，其中n＝1或2，R5＝烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z的定義與上面Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7是H或烷基；PG選自烷基、SEM、MEM和MOM，可由式XIII的化合物 式中X、R3、R4和PG與方法IIIb中式III的定義相同；DMG＝COtBu、CO2tBu或COCF3；W＝H或Br，通過例如與烷基鋰在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?THF)中，在低溫下進行反應(yīng)來制備。然后使得到的芳基鋰衍生物與CO2(S)反應(yīng)，進行酸化，再在高溫下用HCl水溶液脫除DMG基團。
方法IVa式IV的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自氯、溴和碘；R4選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2或RCO，其中R＝C1-C5烷基，R6選自例如SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，可由式XIV的化合物 式中R1、R2、X、R4和R6與方法IVa中式IV的定義相同，通過例如按照方法F的鹵化法來制備。
方法IVb式IV的化合物，其中R1＝H或烷基；R2＝烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和-N-R7，其中R7＝H或烷基；R6選自SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，可由式XV的化合物 式中X、R3、R4和R6與方法IVb中式IV的定義相同，通過例如按照方法E的烷基化方法來制備。
方法V式V的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷基、芳硫基、芳氧基、氯、氟和氰基；R3和R4可以相同或不同，且選自氯、氟、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3、R4合在一起形成一個飽和或不飽和的環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上面Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基；R6和PG選自烷基和Bn，可由式XVI的化合物 式中R1、R2、X、R3、R4和PG與方法V中式V的定義相同；W＝Br、I或OSO2CF3，通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF或含堿如三乙胺的二噁烷中與例如Pd(OAc)2、CO、1，3-雙(二苯膦基)丙烷和對應(yīng)于R6的醇的混合物反應(yīng)的方法制備。
方法VI式VI的化合物，其中X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3、R4合在一起形成一個飽和或不飽和的環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上面Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由式XVII的化合物 式中X、R3和R4與方法VI中式VI的定義相同，R6和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM，通過例如按照方法D的脫除酯基和保護基的方法來制備。
方法VIIa式VII的化合物，其中R1和R2＝H；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R4＝RSO2或RCO，其中R＝C1-C5烷基，可由式XVIII的化合物 式中X和R4與方法VIIa中式VII的定義相同，通過例如按照方法A的還原法制備。
方法VIIb式VII的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R4＝RSO2或RCO，其中R＝C1-C5烷基，可由式XIX的化合物 式中R1、R2、X和R4與方法VIIb中式VII的定義相同，R6和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM、和MOM，通過例如按照方法D的脫除酯基和保護基的方法制備。
方法VIII式VIII的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自氯、溴和碘；R3選自RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基，可由XX的化合物 式中R1、R2和R3與方法VIII中式VIII的定義相同，通過例如按照方法F的鹵化法制備。
方法IXa式IX的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；R3選自氯、溴和碘；R4選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2和RCO，可由式XXI的化合物 式中R1、R2和R4與方法IXa中式IX的定義相同，通過例如按照方法F的鹵化法制備。
方法IXb式IX的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；R3和R4可以相同或不同，且選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3、R4合在一起形成一個飽和或不飽和的環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上面Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，可由式XXII的化合物 式中R1、R2、R3和R4與方法IXb中式IX的定義相同，R6選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，通過例如按照方法C的脫除酯基的方法制備。
實施例實例1(方法B)4-氯-5，6-二甲基-3-羥基氨茴酸的制備2-氯-3，4-二甲基-6-硝基苯酚將4，5-二甲基-2-硝基苯酚1(7.00g，41.9mmol)溶解于CHCl3(300ml)中，并用氬氣吹洗。加入溶于CHCl3的氯(84.8ml，0.99M，83.7mmol)，所得溶液在室溫下攪拌26小時，避光。將溶劑、HCl和過量的Cl2蒸發(fā)出來(避光)，讓殘留物在CH2Cl2(400ml)和鹽水(100ml)兩相之間分配。用MgSO4干燥后蒸發(fā)出溶劑，得到8.9g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜提純(SiO2，CHCl3-己烷1∶1)得到標(biāo)題化合物(6.47g)。Mp62-63℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.5(br，OH)，7.80(s，1H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ146.8 6，143.84，134.06，128.85，123.73，122.94，19.37，17.36；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)203/201(M+，37/100)，91(88).
1-芐氧基-2-氯-3，4-二甲基-6-硝基苯把2-氯-3，4-二甲基-6-硝基苯酚(6.44g，31.9mmol)溶解于無水DMF(105ml)中，并用氬氣吹洗。加入芐基溴(4.17ml，35.1mmol)和K2CO3(13.24g，95.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(避光)后過濾。加入水(5ml)，用二甲苯(2×150ml)和CH2Cl2(100ml)將溶劑共蒸發(fā)出來。殘留物與CHCl3(100ml)混合后過濾，溶劑蒸發(fā)后留下10.8g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜提純(SiO2，CHCl3-己烷1∶1)得到標(biāo)題化合物(8.44g)。Mp74-75℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.4 8-7.37(m，5H)，5.06(s，2H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ145.24，142.22，142.08，135.73，134.73，129.61，128.39，128.37，128.35，123.64，75.74，19.74，17.13；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)293/291(M+，0.08/0.37)，187/185(8/24)，91(100).
6-氨基-1-芐氧基-2-氯-3，4-二甲基苯將1-芐氧基-2-氯-3，4-二甲基-6-硝基苯(3.00g，10.3mmol)溶解于甲醇(420ml)中，并使之冷卻到+2℃。加入氯化亞銅(6.11g，30.8mmol)，接著在1.5小時內(nèi)，在2-4℃分批加入KBH4(3.88g，72.0mmol)。反應(yīng)混合物在2℃攪拌1小時，再加入KBH4(400mg，7.41mmol)。在2℃保持1小時后再加入KBH4(120mg，2.22mmol)，并繼續(xù)攪拌20分鐘。過濾后蒸出溶劑，得到的殘留物在乙酸乙酯(400ml)和水(75ml)兩相之間進行萃取分配。經(jīng)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到2.94g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜提純(SiO2，CHCl3)得到標(biāo)題化合物(2.14g)。Mp57-58℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(d，J＝6.5Hz，2H)，7.42-7.34(m，3H)，6.52(s，1H)，4.83(s，2H)，4.79(s，2H)，2.12(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ140.00，138.91，137.30，133.00，128.27，128.22，127.91，127.33，121.23，115.35，72.73，20.24，15.45；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)286/284(M＋23，42/100).
1-芐氧基-2-氯-3，4-二甲基-6-(E/Z)-肟基乙酰氨基苯將6-氨基-1-芐氧基-2-氯-3，4-二甲基苯(2.14g，8.19mmol)溶解于DMF(60ml)和水(2ml)中。加入濃HCl(683μl，8.19mmol)和水合氯醛(1.49g，9.00mmol)，然后將燒瓶置于預(yù)熱到105℃的油浴中。2分鐘后加入溶解在水(4ml)中的NH2OH·HCl(2.28g，32.8mmol)，反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時，注意避光，然后在室溫下攪拌15分鐘。經(jīng)過蒸發(fā)及與二甲苯和CH2Cl2共蒸發(fā)后得到的殘留物在乙酸乙酯和水兩相之間進行萃取分配。有機相經(jīng)干燥(MgSO4)后將溶劑蒸發(fā)，得到3.2g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜提純(SiO2，EtOAc-CHCl31∶10)得到E/Z混合的標(biāo)題化合物(1.278g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.33和9.71(2s，1H)，9.20和8.27(2s，1H)，7.91 and 7.83(2s，1H)，7.60(s，1H)，7.65-7.36(m，5H)，4.90和4.87(2s，2H)，2.26-2.23(m，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.18，159.99，143.40，143.06，136.55，136.08，133.40，133.26，130.97，130.39，129.70，129.44，128.69，128.40，128.36，128.28，128.19，128.11，128.03，127.37，127.25，121.51，121.21，74.66，74.18，20.32，16.08；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)334/332(M+，4/12)，172/170(12/51)，91(100).
7-芐氧基-6-氯-1H-4，5-二甲基苯并吲哚-2，3-二酮將濃H2SO4(6ml)加熱至80℃后加入1-芐氧基-2-氯-3，4-二甲基-6(E/Z)-肟基乙酰氨基苯(700ml，2.10mmol)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌10分鐘后倒入到冰水(200ml)中。用乙酸乙酯(200ml)萃取，經(jīng)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到的殘留物376mg溶解在無水DMF(5ml)和BnBr(275μl，2.30mmol)中，并加入K2CO3(318mg，2.30mmol)。反應(yīng)混合物在室溫避光攪拌30小時。過濾、加入乙酸(1ml)、與二甲苯(3×100ml)共蒸發(fā)、殘留物與乙酸(500μl)和CH2Cl2-甲醇(50∶1，15ml)混合，再進行過濾和蒸發(fā)，得到741mg粗產(chǎn)物。通過反復(fù)快速柱色譜提純(SiO2，CH2Cl2-甲醇梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(13mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，7.57(d，J＝6.2Hz，2H)，7.42-7.35(m，3H)，4.92(s，2H)，2.44(s，3H)，2.22(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ184.30，159.33，141.87，137.02，136.98，136.26，135.41，130.15，128.84，128.28，128.18，115.64，74.63，15.26，14.20；MS(EI，70eV)m/z(相對強度)317/315(M+，3/7)，91(100).
3-芐氧基-4-氯-5，6-二甲基氨茴酸將7-芐氧基-6-氯-1H-4，5-二甲基苯并吲哚-2，3-二酮(13mg，0.04mmol)與二噁烷(500μl)混合，并加入NaOH(200μl，0.68M，0.14mmol)。該溶液冷卻到10℃后加入溶解于NaOH(410μl，0.68M，0.27mmol)的H2O2(4μl，30％，0.12mmol)。2分鐘后再加入H2O2(1μl，0.03mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入H2O2(2μl，0.06mmol)，20分鐘后用N2氣流脫除部分溶劑，然后加入乙酸(38μl，0.66mmol)使橙色粗產(chǎn)物沉淀出來。盡可能多地脫除二噁烷，然后讓漿狀物于乙酸乙酯(3ml)和水(500μl)兩相之間分配，水相用乙酸乙酯(500μl)萃取，合并后的有機相用鹽水(500μl)洗滌后用MgSO4干燥。溶劑蒸發(fā)后將殘留物溶解于二噁烷(100μl)和NaOH(200μl，0.68M，0.14mmol)中，冷卻至10℃后令其在NaOH(400μl，0.27mmol)中在10℃至室溫下與H2O2(4μl，0.12mmol)反應(yīng)3小時。按前述方法進行后處理后得到標(biāo)題化合物(11mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.55(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，4.82(s，2H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)；MS(EI，70eV)m/z(相對強度)307/305(M+，7/19)，216/214(26/75)，198/196(14/44)，91(100).
4-氯-5，6-二甲基-3-羥基氨茴酸將3-芐氧基-4-氯-5，6-二甲基氨茴酸(10mg，0.03mmol)溶解于乙醇(1.5ml)中，并加入10％Pd/C(2mg)。在室溫常壓下加氫5小時后經(jīng)過濾、蒸發(fā)得到7mg粗產(chǎn)物。用制備性高壓液相色譜(HPLC)(Lichrosob-C18，甲醇-磷酸鹽緩沖液(pH3)50∶50)提純，用NaHCO3(水溶液)將pH調(diào)到5，用N2氣流進行濃縮，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，用鹽水洗滌有機相，經(jīng)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物(3mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.3(br，OH)，3.16(s，2H)，2.16(s，3H)，2.15(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.92，137.87，135.16，126.38，123.51，121.39，117.31，17.72，15.95；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)217/215(M+，21/63)，199/197(20/59)，171/169(37/100).
實例2(方法B)7-氨基-5-氯-8-羧基-6-羥基四氫化萘的制備5-氯-6-羥基-7-硝基四氫化萘將6-羥基-7-硝基四氫化萘2(2.44g，12.6mmol)溶解在CHCl3(290ml)中，所得溶液用氬氣吹洗。加入溶于CHCl3(25.6ml，0.99M，25.3mmol)的氯，在室溫下將該溶液攪拌6小時，注意避光。在避光條件下使溶劑、HCl和過量的Cl2蒸發(fā)得到3.02g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜(SiO2，CHCl3-己烷1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(2.29g)。1HNMP(DMSO-d6)δ10.62(br，1H)，7.71(s，1H)， 2.75-2.69(m，4H)，1.77-1.64(dm，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ146.30，143.58，134.59，129.68，123.42，122.79，28.26，27.91，21.69，21.62；MS(EI，70eV)m/z(相對強度)229/227(M+，32/100，101/99(12/36)，117/115(23/50).
6-芐氧基-5-氯-7-硝基四氫化萘將5-氯-6-羥基-7-硝基四氫化萘(2.28g，10.0mmol)溶解在無水DMF(40ml)中，并用氬氣吹洗。加入芐基氯(11.5ml，100.0mmol)、n-Bu4NI(95mg，0.25mmol)和K2CO3(41.5g，30.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，避光。濾出生成的鹽，溶劑及過量的BnCl與二甲苯(3×200ml)和CH2Cl2(200ml)一起進行共蒸發(fā)，然后真空干燥。粗產(chǎn)物(5.8g)用快速柱色譜(SiO2，CHCl3-己烷1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(2.20g)。
Mp 80-82℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.48-7.37(m，5H)，5.06(s，2H)，2.79-2.75(m，4H)，1.79-1.69(dm，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ144.81，142.14，135.79，135.56，129.55，128.42，123.40，106.20，105.51，75.80，28.63，27.65，21.55，21.36；MS(TSP)m/z(相對強度)337/335(M＋NH4，30/100).
7-氨基-6-芐氧基-5-氯四氫化萘在6-芐氧基-5-氯-7-硝基四氫化萘(2.56g，8.33mmol)中加入甲醇(430ml)，所得混合物冷卻到1℃。加入氯化亞銅(4.95g，25.0mmol)，接著在1小時零10分內(nèi)在2℃分批加入KBH4(3.15g，58.3mmol)。過3.5小時后，再加入KBH4(100mg，1.85mmol)，在2℃經(jīng)7.5小時后將反應(yīng)混合物過濾，溶劑蒸發(fā)。讓殘留物在乙酸乙酯和水之間進行萃取分配，有機相用鹽水(50ml)后用MgSO4干燥，經(jīng)蒸發(fā)后得到2.47g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜(SiO2，CHCl3)提純，得到標(biāo)題化合物(1.82g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.1Hz，2H)，7.41-7.34(m，3H)，6.42(s，1H)，4.84(s，2H)，4.79(s，2H)，2.58-2.52(m，4H)，1.71-1.60(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)d140.10，139.29，137.29，133.96，128.29，128.23，127.93，126.99，121.84，113.96，29.03，26.25，22.68，22.35；MS(TSP)m/z(相對強度)290/288(M＋1，27/100).
6-芐氧基-5-氯-7(E/Z)-肟基乙酰氨基四氫化萘將7-氨基-6-芐氧基-5-氯四氫化萘(1.84g，6.41mmol)溶解于DMF(80ml)和水(8ml)中。所得溶液用氬氣吹洗，先后加入HCl(530μl，12M，6.41mmol)和水合氯醛(1.17g，7.05mmol)。將該燒瓶放入到預(yù)熱到110℃的油浴中，在攪拌下加入NH2OH·HCl(1.78g，25.6mmol)的水(8ml)溶液。在100℃保持1小時，然后在室溫保持1小時，溶劑與二甲苯(3×100ml)和CH2Cl2(100ml)一起進行共蒸發(fā)。讓殘留物在乙酸乙酯和水之間進行萃取分配，有機相用鹽水(50ml)洗滌、用Na2SO4干燥，經(jīng)蒸發(fā)后得到2.63g粗產(chǎn)物。通過柱色譜(SiO2，EtOAc-CHCl31∶5)提純得到E/Z混合的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.33和9.72(2s，1H)，9.20和8.28(2s，1H)，7.84和7.72(2s，1H)，7.60(s，1H)，7.57-7.37(m，5H)，4.90和4.88(2s，2H)，2.71-2.65(m，4H)，1.75-1.68(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.26，160.02，143.45，143.00，136.60，136.13，134.37，134.26，131.20，130.63，129.81，129.52，128.75，128.33，128.16，128.09，127.04，120.68，120.33，74.75，74.28，29.13，26.74，22.17，22.00；MS(TSP)m/z(相對強度.)361/359(M＋1，28/100 ).
9-芐氧基-8-氯-1H-4，5，6，7-四氫[e]苯并吲哚-2，3-二酮將濃H2SO4(5ml)加熱到60℃，然后在1分鐘內(nèi)分批加入6-芐氧基-5-氯-7-(E/Z)-肟基乙酰氨基四氫化萘(500mg，1.39mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌10分鐘后倒在粉碎的冰(50ml)上。用乙酸乙酯(200ml)萃取，經(jīng)干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)后，得到的殘留物317mg溶解于無水DMF(3ml)中，用氬氣沖洗。加入芐基溴(165μl，1.39mmol)和K2CO3(192mg，1.39mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入甲醇(3ml)，濾出所生成的鹽，溶劑與二甲苯(2×30ml)共蒸發(fā)，然后進行真空干燥。在所得粗產(chǎn)物中加入乙酸(0.3ml，5.2mmol)，通過SiO2過濾，用(EtOAc-MeOH20∶1)洗脫，接著將溶劑蒸發(fā)，得到暗色的殘留物(330mg)。通過反復(fù)快速柱色譜(SiO2，CH2Cl2-MeOH50∶1)提純得到標(biāo)題化合物(56mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42-7.36(m，3H)，4.90(s，2H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.74-1.66(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ183.83，159.39，142.27，137.26，137.05，136.25，136.20，129.90，128.76，128.22，128.13，114.74，74.63，26.68，25.42，21.71，20.77；MS(EI，70eV)m/z(相對強度)343/341(M+，5/15)，91(100).
7-氨基-6-芐氧基-8-羧基-5-氯四氫化萘將9-芐氧基-8-氯-1H-4，5，6，7-四氫化[e]苯并吲哚-2，3-二酮(51mg，0.15mmol)與NaOH(水溶液)(890μl，0.68M，0.60mmol)混合，加入水(460μl)，使所得到的漿狀物冷卻到10℃。將過氧化氫(46μl，30％，0.45mmol)與NaOH(水溶液)(1.33ml，0.68M，0.90mmol)混合后加入到該漿狀物中。2分鐘后再加入H2O2(20μl，30％，0.20mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在該漿狀物中加入二噁烷(1.5ml)，接著再加入H2O2(20μl，30％，0.20mmol)，并再攪拌2小時。將溶液過濾，用水(2ml)稀釋，加入乙酸(100μl，1.75mmol)使產(chǎn)物沉淀。將該漿狀物攪拌3分鐘后，加入乙酸乙酯(40ml)和水(10ml)。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相，用鹽水(10ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物(35mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43-7.36(m，3H)，4.84(s，2H)3.3(br，NH，OH)，2.73(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70-1.61(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.29，139.87，139.47，136.83，133.13，129.46，128.28，128.25，128.05，122.28，116.49，73.08，28.08，26.76，22.17，22.04；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)333/331(M+，7/18)，224/222(22/63)，91(100).
7-氨基-5-氯-8-羧基-6-羥基四氫化萘將7-氨基-6-芐氧基-8-羧基-5-氯四氫化萘(33mg，0.10mmol)溶解在乙醇(3ml)中，并加入5％Pd/C(4mg)。在常溫常壓下加氫2小時。經(jīng)過濾、蒸發(fā)及真空干燥后得到標(biāo)題化合物(21mg)，熔點147℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.9(br，NH，OH)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝6.7Hz，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.73，138.12，136.45，128.13，123.32，121.3 6，115.15，27.86，26.91，22.45，22.25；MS(EI，70eV)m/z(相對強度)243/241(M+，21/65)，225/223(35/100)，197/195(61/100).
實例3(方法A)4，6-二氯-3-羥基-5-甲基氨茴酸的制備2，4-二氯-5-甲氧基-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯(triflate)2，4-二氯-5-甲氧基-3-甲基苯酚3(7.73g，37.3mmol)溶解在CH2Cl2(180ml)中，并用氬氣吹洗。加入三乙胺(10.4ml，74.7mmol)和DMAp(10mg，0.08mmol)。使溶液冷卻到-78℃后在3分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐(9.4ml，56.0mmol)。在-78℃保持10分鐘后將反應(yīng)容器放入到冰浴中，并繼續(xù)攪拌10分鐘。加入二氯甲烷(200ml)和水(150ml)。水相用CH2Cl2(150ml)萃取，合并后的有機相用鹽水(100ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。溶劑蒸發(fā)后得到20g粗產(chǎn)品。通過SiO2過濾，用CH2Cl2洗脫，接著進行快速柱色譜(SiO2，EtOAc-己烷1∶3)提純，得到12.3g純的標(biāo)題化合物。熔點74℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.30(s，1H)，3.92(s，3H)，249(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.23，143.90，136.95，122.78，118.07，118.04(q，d＝321Hz)，105.36，57.22，
18.01；MS(EI，70eV)；m/z(相對強度.)340/338(M+，47/64)，207/205(27/41)，179/177(64/100).
2，4-二氯-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯將2，4-二氯-5-甲氧基-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯(7.60g，22.4mmol)溶解于二噁烷(75ml)中，加入1，3-雙(二苯膦基)丙烷(371mg，0.90mmol)和乙酸鈀(202mg，0.90mmol)。用CO吹洗后加入三乙胺(6.9ml，49.4mmol)和甲醇(23ml)。在70℃于常壓下與CO反應(yīng)25分鐘，經(jīng)過濾、溶劑蒸發(fā)后，使殘留物在乙醚(350ml)和3M NH3水(150ml)之間分配，水層水乙醚(2×150ml)萃取，合并的有機相用鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)干燥(MgSO4)及溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物。通過SiO2過濾，用乙酸乙酯洗脫，得到5.2g產(chǎn)品。再經(jīng)快速柱色譜(SiO2，EtOAc-己烷1∶3)提純得到4.18g標(biāo)題化合物。Mp74℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.45(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.69，153.26，136.09，130.46，125.22，122.95，110.78，56.64，52.72，17.86；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)250/248(M+，53/80)，219/217(66/100)，191/189(8/12).
2，4-二氯-5-羥基-3-甲基苯甲酸將2，4-二氯-5-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(238mg，0.96mmol)溶解在甲醇(30ml)中，并用氬氣吹洗。加入KOH(208mg，4.78mmol)，反應(yīng)混合物在50℃攪拌19小時。蒸發(fā)掉溶劑，殘留物在真空下干燥。加入氫溴酸(30ml，48％水溶液)，將混合物加熱到110℃。3天后用真空蒸餾脫除大部分HBr。將粗產(chǎn)物與水(10ml)混合，加入濃NH3(1ml)和乙酸乙酯(40ml)，水相pH＝1用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有機相用鹽水(10ml)洗滌后用MgSO4干燥。經(jīng)溶劑蒸發(fā)后得到202mg標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ10.68(br，1H)，7.15(s，1H)，2.42(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.68，151.82，135.87，131.24，123.70，121.17，114.36，17.93；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)222/220(M+，56/100)，2 05/203(36/59)，185(26).
4，6-二氯-3-羥基-5-甲基-2-硝基苯甲酸將2，4-二氯-5-羥基-3-甲基苯甲酸(90mg，0.41mmol)與CH3NO2(9ml)混合，并加熱到40℃。在該溶液中加入HNO3(20μl，90％，0.43mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。經(jīng)溶劑蒸發(fā)后在KOH上進行真空干燥，得到112mg粗產(chǎn)物。經(jīng)快速柱色譜(SiO2，EtOAc-HOAc30∶1)提純得到79mg標(biāo)題化合物。熔點199℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.27，147.05，139.61，136.27，128.35，126.46，118.87，18.62；MS(EI，70eV)m/z(相對強度.)267/265(M+，66/100)，249/248(67/85)，205/203(28/54).
4，6-二氯-3-羥基-5-甲基氨茴酸將4，6-二氯-3-羥基-5-甲基-2-硝基苯甲酸(69mg，0.26mmol)溶解于乙酸(10ml)中，加入10％Pd/C(10mg)和濃HCl(33μl，0.39mmol)。在常溫常壓下加氫2小時后得到一種漿狀物，向其中加入甲醇(5ml)，并濾出催化劑。經(jīng)溶劑蒸發(fā)、與甲苯(10ml)共蒸發(fā)后在KOH上進行真空干燥，得到63mg粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜(SiO2，EtOAc-HOAc45∶1)提純得到55mg標(biāo)題化合物，熔點192℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.43，139.25，136.01，122.90，121.26，120.37，116.89，16.96；MS(EI，70eV)m/z(相對強度)237/235(M+，45/79)，219/217(37/64)，191/189(60/100).
參考文獻(xiàn)1.Diepolder E Chem.Ber.42，2916，19092.Chudozilov L.K Collect.Czech.Commun1，304，19293.Calam CT，J.Chem.Soc.，280，282，1939藥理學(xué)方法材料[羥基-14C]3-羥基氨茴酸(6mCi/mmol)由E.Shaskan博士和L.Spitznagle博士(康涅狄克大學(xué)，F(xiàn)armington，CT，U.S.A)提供。[3H]QUIN由核研究中心(Negev，以色列)提供。所有其它化學(xué)品和試劑均由廠商供應(yīng)。
組織液的制備對于常規(guī)測定，雄性Sprague-Dauley鼠(150-200g)用斷頭法殺死，迅速將其大腦解剖至冰上。整個前腦或單獨的中框神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)在四份容量(重量/體積)的蒸餾水中進行超聲處理，在4℃以50,000g離心20分鐘，得到的上清液用于檢測。對于亞細(xì)胞的分離，用Mena等人的方法(1980)，收集下列部分P1(核部分)、P2(粗同視體部分)、P3(微粒體部分)、可溶物(胞液部分)、髓磷脂、突觸體和線粒體。所有不溶部分檢測前均進行超聲處理。
3-HAO活性的測定對于常規(guī)測定，20μl組織提取物(相當(dāng)于濕重5mg的原始組織)在有或沒有抑制劑(10μl)存在下，于37℃，在總體積為195μl的含0.3mM Fe(SO4)2、38mM 4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)/NaOH緩沖液(pH6.0)和5μM[14C]3HANA的溶液中培養(yǎng)30分鐘?？瞻字凳窃谙嗤瑮l件下用在沸水浴上加熱5分鐘的組織測定后得到的。加入50μl6％HClO4以終止培養(yǎng)，試管置于冰上冷卻，通過在Beckman microfuge中離心2分鐘以分離沉淀。把220μl上清液加入到Dowex 50W(200-400目)陽離子交換柱(0.5×2cm)中，用1ml蒸餾水洗滌以收集所產(chǎn)生的[14C]QUIN。洗脫物中加入5.5ml閃爍液體，通過液體閃爍譜儀測定其放射性。初步實驗表明，90-95％的[14C]QUIN已被這種方法收集，而未反應(yīng)的[14C]3HANA留在柱上。
藥物制劑本發(fā)明的新治療方法可以很方便地通過口服、直腸內(nèi)或腸道外給藥的方法進行，給藥劑量，例如約1-3000mg/kg，較好約10-1000mg/kg，最好約25-250mg/kg，并且可按1-4小時/天的方式給藥。劑量取決于給藥途徑，最優(yōu)選的途徑是用含式I化合物的水溶液進行靜脈輸注。應(yīng)該理解的是，對某一特定的病人來說，其最適宜的具體服法和劑量將受疾病的嚴(yán)重程度、病人的年齡和負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生通?？紤]的其它因素的影響。
含有本發(fā)明化合物的藥物制劑可以方便地制成片劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉劑或粒劑，用于口服給藥；無菌的腸道外溶液或懸濁液，用于腸道外給藥或栓劑，用于直腸內(nèi)給藥。
生產(chǎn)含有本發(fā)明化合物的口服劑型藥劑時，還要加入片劑賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物；粘結(jié)劑如明膠、聚乙烯基吡咯烷酮和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酯鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等，然后再壓制成片劑。如果需要糖衣片劑，藥芯按上述方法制備，外面可涂以例如阿拉伯樹脂、明膠、滑石、二氧化鈦等?；蛘?，片劑也可涂敷本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的聚合物，該聚合物溶于易揮發(fā)的有機溶劑或多種有機溶劑的混合物中。涂層中也可加入染料以便使含不同活性物質(zhì)或不同量活性化合物的片劑之間易于區(qū)別。
制備軟膠囊時，活性物質(zhì)可以和例如植物油或聚乙二醇相混。硬膠囊可含有使用上述任何一種片劑賦形劑的活性物質(zhì)顆粒，這些賦形劑的例子有乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)纖維素衍生物或者明膠。液體或半固體的藥物也可填入硬膠囊內(nèi)。
直腸內(nèi)用藥的劑型可以是溶液或懸浮液或可制成含有與中性脂肪堿相混的活性物質(zhì)的栓劑形式，或含有與植物油或石蠟油相混的活性物質(zhì)的直腸用膠囊的形式。
口服的液體制劑可以是糖漿或懸浮液的形式，例如含0.2％至約20％(重量)本發(fā)明所述的活性物質(zhì)，余量是糖和乙醇、水、甘油和聚乙二醇的混合物。如果需要，這種液體制劑也可含有著色劑、香味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的賦形劑。
腸道外注射用的溶液可以制成該活性物質(zhì)藥物上可接受的水溶性鹽的水溶液，其濃度最好從約0.5％至約10％(重量)。這些溶液也可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可方便地裝入各種劑量單位的安瓿中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥理上可接受的鹽 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R1、R2和/或R5代表烷基時，當(dāng)X代表烷硫基時，或當(dāng)R3、R4和/或R5代表氟烷基時，其烷基是指直鏈或支鏈的低級烷基，優(yōu)選的是C1-C5烷基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中代表鹵素的X、R3和/或R4選自碘、氟、氯和溴。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R5代表芳基時，或當(dāng)X代表芳硫基或芳氧基時，其芳基是苯基、呋喃基或噻吩基，其中的芳環(huán)可任選地進一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是4，6-二氯-5-甲基氨茴酸。
6.制備按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，包括通過A)在R1和R2＝H；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使下面式II的化合物還原 式中X、R3和R4的定義如上面A)中所述，B)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式III的化合物脫保護基 式中R1、R2、X、R3和R4的定義如上面B)中所述，PG是保護基，如烷基、芐基(Bn)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、甲氧甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧甲基(MEM)，C)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式IV的化合物脫除酯基 式中R、R2、X、R3和R4的定義如上面C)中所述，R6選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，D)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式V的化合物脫除酯基和保護基 式中R1、R2、X、R3和R4的定義如上面D)中所述，R6和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，E)在R1＝烷基，R2＝H或烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式VI的化合物烷基化 式中X、R3和R4的定義如上面E)中所述，F(xiàn))在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自氯、溴和碘R4選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2或RCO，其中R＝C1-C5烷基的情況下，可使式VII的化合物鹵化 式中R1、R2、X和R4的定義如上面F)中所述，G)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自烷氧基、烷基、烷硫基、氰基、氟烷基、鹵素、RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基，R4選自氯、溴和碘的情況下，可使式VIII的化合物鹵化 式中R1、R2、X和R3的定義如上面G)中所述，或者H)在R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自氯、溴和碘；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基的情況下，可使式IX的化合物鹵化 式中R1、R2、R3和R4的定義如上面H)中所述。
7.一種含有作為活性成分的按照權(quán)利要求1的化合物和藥理上可接受的載體的藥物制劑。
8.用于治療作用的按照權(quán)利要求1的化合物。
9.如權(quán)利要求8定義的化合物，用作預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病的藥劑。
10.按照權(quán)利要求1的化合物用于制造預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病藥物的用途。
11.預(yù)防和治療神經(jīng)變性的方法，包括對需要這種治療的宿主施用足量的按照權(quán)利要求1的化合物。
12.通式II的化合物 式中X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基。
13.通式III的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，PG是保護基，如烷基、芐基(Bn)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、甲氧甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧甲基(MEM)。
14.通式IV的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，R6選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基。
15.通式V的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基，R6和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM。
16.通式VI的化合物 式中X選自烷硫基、芳硫基、芳氧基、鹵素和氰基；R3和R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1，R5選自烷基、芳基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基。
17.通式VII的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R4選自RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基。
18.通式VIII的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；X選自烷硫基、鹵素和氰基；R3選自RSO2和RCO，其中R＝C1-C5烷基。
19.通式IX的化合物 式中R1和R2可以相同或不同，且可選自H和烷基；R3、R4可以相同或不同，且可選自鹵素、甲基、氟烷基、氰基和Z-R5，其中Z選自CHn、NHm、O、S、SO2和CO，其中n＝1或2，m＝0或1；R5選自烷基和氟烷基；或者R3和R4合在一起形成一個飽和或不飽和環(huán)系Y-V-Z，其中Y和Z彼此無關(guān)，其定義與上述Z的定義相同，V選自C1-C3亞烷基或亞鏈烯基、-N＝、-N＝N-和 ，其中R7＝H或烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的3-羥基氨茴酸(3-HANA)衍生物，式中R
文檔編號C07C315/04GK1121344SQ9419179
公開日1996年4月24日 申請日期1994年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者S·K·M·比約克, K·B·戈漢馬, M·T·林德堡, P·J·盧思曼, K·M·I·佩森, R·許瓦茲 申請人:阿斯特拉公司, 馬利蘭州大學(xué)