專利名稱：雜環(huán)化合物及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有治療活性的氮雜雙環(huán)化合物、它們的制備方法和含這種化合物的藥物組合物。
這種新化合物可作為哺乳動物前腦及海馬的識別功能激勵劑使用，尤其是治療阿耳茨海默氏病。
由于西方世界的健康狀況普遍改善，與早老有關的疾病現(xiàn)在比過去常見得多，而且很可能將來更為普遍。
與早老有關的癥狀之一是識別功能降低。此癥狀在稱為早老性癡呆的病理生理性疾病中尤其顯著。這種疾病伴隨著作為無名質(zhì)一部分的基底神經(jīng)節(jié)中最高達90％的蕈毒堿膽堿能神經(jīng)元變性，而且很可能是這種變性造成的。這些神經(jīng)元突出到額葉前部皮質(zhì)與海馬上，對于前腦和海馬的識別功能，即學習、聯(lián)想、鞏固與認出功能，一般有激勵作用。
早老性癡呆的一個特征是，雖然膽堿能神經(jīng)元變性，但是前腦和海馬中突觸后的蕈毒堿受體仍然存在。因此，蕈毒堿膽堿能激動劑可用于治療早老性癡呆和改善老年人識別功能。
眾所周知，檳榔堿(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯)是這樣一種膽堿能激動劑。
但是，檳榔堿的生物半壽期很短，而且中央與周邊蕈毒堿作用之間的區(qū)分很小。另外，檳榔堿是一種相當毒的化合物。
EP-A-0307142公開了一類噻二唑，它的一個環(huán)碳原子上被一個非芳族的氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)體系取代，另一個環(huán)碳原子上則被一個低親脂性取代基或烴基取代基取代，這種化合物是蕈毒堿激動劑，因此可用于神經(jīng)病和精神病以及嚴重的疼痛癥狀的治療。
本發(fā)明的目的之一是提供新的蕈毒堿膽堿能化合物。
本發(fā)明的新化合物是通式1的雜環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X是氧或硫；R是氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-環(huán)烷基、C4-8(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7-環(huán)烷基和-Z-C4-8-(環(huán)烷基烷基)，其中R4是直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，它們均可任選地被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、-OH、苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基可以任選地被鹵素、-CF3-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是苯基或芐氧基羰基，它們均可任選地被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z是氧或硫，R5是直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，Y是一個含1到4個N、O或S原子或它們的組合的5或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基在碳或氮原子上任選地被直鏈或支鏈的C1-6烷基、苯基或芐基取代，或者該雜環(huán)基任選地與一個苯基稠合；G則選自以下氮雜雙環(huán)之一 或 其中噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接在氨雜雙環(huán)的任何碳原子上；R1和R2可以在任何位置存在，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點，并且各自獨立地為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、有OH取代基的直鏈或支鏈C1-5烷基、-OH、鹵素、-NH2或羧基；R3是H、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或者直鏈或支鏈的C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q是1或2是單鍵或雙鍵。
所述之鹽的實例包括無機和有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物還是有用的止痛劑，因此可用于治療嚴重的疼痛癥狀。
另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療青光眼。
本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法，包括a)使通式II化合物與S2Cl2反應生成通式III的化合物，隨后用合適的親核試劑取代Cl，得到其中的X是S的通式I的化合物 其中的G具有上述定義的意義， 是 或 R6是H、OH或O-烷基， 其中G的定義同上，b)使通式IV的化合物脫水，形成通式V的化合物 其中G的意義同上，R7是烷基、氨基、鹵素、烷氧基或烷硫基， 其中G和R7的意義同上，c)當通式V中的R7是氨基時，該氨基可以按已知步驟用氯取代，隨后用合適的親核試劑取代Cl，得到其中的X是O的通式I化合物，d)用標準方法將通式VI化合物氧化成通式VII化合物 其中，G、R4和X的意義同上， 隨后用合適的親核試劑取代通式VII中的-SO2R4，形成通式I化合物。
應該明白，本發(fā)明包括通式I化合物的各種立體異構形式及外消旋物。
本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)可以通過測定它抑制3H-氧化震顫素-M(3H-OXO)的特異結合的能力來說明。參見Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.和Burgen A.S.V.(1980)“鼠腦不同區(qū)域內(nèi)的蕈毒堿受體的特性”，Proc.Roy.Soc.London(Series B)207，1。
3H-Oxo標記中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的蕈毒堿受體(優(yōu)先選擇受體的激動劑微區(qū))。有三個不同的部位被3H-Oxo標記。這些部位的親合力分別是1.8、20和3000nm。使用現(xiàn)在的實驗條件只測得高和中親合力部位。
化合物對3H-Oxo結合的抑制作用反映了對于蕈毒堿乙酰膽堿受體的親合力。
除非另外指明，所有的制備工作均在0-4℃進行。將取自雄性Wistar鼠(150-250g)的新鮮皮層(0.1-1g)在10ml 20mM的Hepes(pH7.4)中用一臺Ultra-Turrax均化器均化5-10S。用10ml緩沖液沖洗均化器，將合并的懸浮液在40000xg下離心15分鐘。顆粒狀物用緩沖液洗三次。每一步中都將顆粒狀物象以前一樣在2×10ml緩沖液中均化并在40,000xg下離心。
將最終的顆粒狀物在20mM的Hepes(pH7.4)中均化(每g原始組織100ml)，用來作結合力分析。在0.5ml一份的溶液中加入25μl試驗溶液和25μl3H-氧化震顫素(1.0nM，最終濃度)，在25℃混合并保溫30分鐘。用檳榔堿(1μg/ml，最終濃度)作為試驗物質(zhì)測定非特異結合力三次。在保溫培養(yǎng)后，在樣品中加入5ml冰冷的緩沖液，直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維過濾器上抽氣過濾，立即用5ml冰冷的緩沖液洗2次。用常規(guī)的液體閃爍計數(shù)法測定過濾器上的放射性數(shù)量。特異結合是總結合減去非特異結合。
將試驗物質(zhì)溶在10ml水中(如果必要，在蒸汽浴上加熱5分鐘以內(nèi))，使?jié)舛葹?.2mg/ml。在計算IC50之前必須先得到對特異結合的25-75％抑制度。
試驗值作為IC50列出(抑制3H-Oxo 50％特異結合的試驗物質(zhì)濃度，ng/ml)。
IC50＝(外加的試驗物質(zhì)濃度)×1(CoCx-1)ng/ml]]>其中Co是在對照分析中的特異結合度，Cx是試驗分析中的特異結合度(計算時假設正常的質(zhì)量作用動力學)。
試驗本發(fā)明某些化合物得到的試驗結果列在下面的表1中。
表1化合物編號在體外對OXO結合的抑制(ng/ml)8 0.459 0.96102.6110.89120.30
130.50140.30150.40160.40170.432013217.2223.52310246.12512263.3275.2281.5299.03012311.7320.3341.0360.82370.75381.52390.92400.85
490.9500.35116524.0531.1540.32550.19560.26570.15580.50591.4602.0610.35620.30630.28640.32650.67660.47970.60420.96980.96180.45190.47本發(fā)明的化合物與一種常規(guī)的輔助劑、載體或稀釋劑一起(如果愿意，以藥學上可接受的酸加成鹽的形式)，可以做成藥物組合物及其單位劑量的形式，作為固體(例如片劑或填充的膠囊)或液體，例如溶液、懸浮液、乳狀液、酏劑，或填充這些物質(zhì)的膠囊口服，以栓劑形式直腸給藥，或者以可注射的無菌溶液的形式非腸道用藥(包括皮下)。這些藥物組合物及其單位劑量形式可以含有常規(guī)比例的常用組分，加或不加輔助的活性化合物或物質(zhì)，這些單位劑量形式可以含有任何合適的有效的蕈毒堿膽堿能激動劑活性成分，其數(shù)量與打算采用的日劑量范圍相當。每片含10mg活性成分，或者更概括地說，含1到100mg活性成分的片劑是合適的典型單位劑量形式。
因此，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)植物制劑配藥學的常規(guī)方法用于配制藥物制劑，例如用于哺乳動物(包括人)的口服和非腸道用藥。
常用的賦形劑是適合非腸道或經(jīng)腸給藥而不會與活性化合物有不利反應的藥學上可接受的有機或無機載體物質(zhì)。
這類載體的實例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸、硬脂酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
如果需要，可以將藥學制劑滅菌并與不會和活性化合物有不利反應的輔助劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓用的鹽、緩沖劑和/或著色劑等混合。
對于非腸道用藥，特別合適的是可注射的溶液或懸浮液，優(yōu)選含有溶在多羥基化蓖麻油內(nèi)的活性化合物的水溶液。安瓿劑是方便的單位劑量形式。特別適合口服的是有滑石粉和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊，載體最好是乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉。在可以使用增甜溶劑的情形，可以采用糖漿、酏劑等形式。
一般來說，本發(fā)明的化合物配制成每單位劑量的藥學上可接受的載體中含1-100mg的單位形式。
本發(fā)明化合物作為藥物對患者(如病人)給藥時，其劑量為1-100mg/天，優(yōu)選10-70mg/天。
可以用常規(guī)的制片技術制備的典型片劑含有活性化合物 5.0mg乳糖 67.8mg，歐洲藥典Avicel31.4mgAmberlite1.0mg硬脂酸鎂 0.25mg，歐洲藥典。
由于具有高的蕈毒堿膽堿能受體激動劑活性，在以對激勵前腦和海馬的識別功能有效的數(shù)量用藥時，本發(fā)明化合物在治療與哺乳動物大腦識別功能降低有關的病癥方法特別有效。本發(fā)明化合物的重要的激勵活性包括對抗病理生理性疾病早老性癡呆的活性及對抗大腦功能正常退化的活性。因此，可以使需要激發(fā)前腦和海馬的識別功能的受治療者(例如活的動物體，包括人)服用本發(fā)明的化合物，如有必要，以藥學上可接受的酸加成鹽(例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽，總之以常用或常規(guī)的方式，例如用游離堿在溶液中與酸一起蒸發(fā)至干來制備)的形式，通常與一種藥學上可接受的載體或稀釋劑共同、同時或一起服用，尤其是并且最好是以藥物組合物的形式，通過口服、直腸或非腸道(包括皮下)途徑以對前腦和海馬有激勵作用的有效數(shù)量，至少是以能由于它們的蕈毒堿膽堿能受體激動劑活性而對改進哺乳動物識別功能有效的數(shù)量用藥。合適的劑量范圍是每日1-100mg、每日10-100mg，尤其是每日30-70mg，這通常取決于準確的用藥形式，服用的藥劑形式，用藥說明，所涉及的對象及其體重，以及負責的醫(yī)生或獸醫(yī)的偏愛和經(jīng)驗。
現(xiàn)在參照以下實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
實施例1外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽向外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液里加入氫硫化鈉(sodiumhydrogensulfide)一水合物(230mg，3.0mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和甲基碘(0.42g，3mmol)，該混合物在室溫攪拌0.5小時。加入1N鹽酸溶液(100ml)，用乙醚萃取(2×50ml)。水溶液用28％的NH3溶液堿化，用乙醚萃取(3×75ml)。將合并的醚相干燥并蒸發(fā)之。殘余物以草酸鹽形式從丙酮中結晶，產(chǎn)量180mg(化合物1)。熔點133-139℃。
實施例2按照與實施例1中所述完全相同的步驟，用乙基碘制備以下化合物外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚酸草酸鹽(化合物2)，熔點156-157℃，由乙基碘和外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制備。
外-3-(3-(4-氰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物3)，熔點200-201℃，由外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和4-氰芐基氯制備。
實施例3用內(nèi)3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷與合適的烷基鹵化物按照與實施例1中所述完全相同的方式制備以下化合物內(nèi)-3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物4)，熔點127-130℃，由2-苯氧乙基溴和內(nèi)3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制備。
內(nèi)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物5)，熔點123-126℃，由1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷和內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制備。
內(nèi)-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物6)，熔點143-145℃，由1-氯-2-(苯硫基)乙烷和內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制備。
內(nèi)-3-(3-(4-氰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物7)，熔點165-167℃，由內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和4-氰芐基氯制備。
實施例4外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽向外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，20ml)中的溶液里加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.0mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和甲基碘(0.42g，3mmol)，將該混合物攪拌1小時。加入1N鹽酸溶液(100ml)，該混合物用乙醚萃取(2×50ml)。水溶液用28％NH3溶液堿化，用乙醚萃取(3×75ml)。將合并的醚相干燥蒸發(fā)。殘余物以草酸鹽的形式從丙酮中結晶，產(chǎn)量200mg(化合物8)，熔點141-142℃。
實施例5用合適的烷基鹵化物按照與實施例4中所述完全相同的方式制備以下化合物外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物9)，熔點111-112℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴庚烷制備。
外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物10)，熔點128-130℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制備。
外-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物11)，熔點130-132℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制備。
外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物12)，熔點148-150℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制備。
外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物13)，熔點141-142℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和氯乙腈制備。
外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物14)，熔點151-152℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制備。
外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物15)，熔點114-115℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制備。
外-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物16)，熔點198-199℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和4-氰芐基氯制備。
外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物17)，熔點149-150℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-苯基丙烷制備。
外-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物18)，熔點137-144℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制備。
外-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物19)，熔點153-155℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和芐基氯制備。
實施例6按照與實施例4中所述完全相同的方式，通過內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷與適當?shù)耐榛u化物反應制備以下化合物內(nèi)-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物20)，熔點150-155℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制備。
內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物21)，熔點150-151℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和甲基碘制備。
內(nèi)-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物22)，熔點118-120℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制備。
內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物23)，熔點110-112℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制備。
內(nèi)-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物24)，熔點110-112℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和芐基氯制備。
內(nèi)-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物25)，熔點158-159℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和氯乙腈制備。
內(nèi)-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物26)，熔點160-161℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制備。
內(nèi)-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物27)，熔點119-120℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制備。
內(nèi)-6-(3-(3-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物28)，熔點150-151℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制備。
實施例74-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向鈉(0.23g，10mmol)在正丁醇(10ml)中的溶液里加入4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯(PCT/DK 91/00236)(0.274g，1mmol)。將該反應混合物在60℃加熱4小時。加入100ml水，用乙醚萃取水相(3×50ml)。將合并的乙醚萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)之。該殘余物自丙酮/乙醚中結晶，得到標題化合物，產(chǎn)率200mg(化合物29)，熔點104-107℃。
實施例84-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯鹽酸鹽按照實施例7中所述，通過4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯與正己醇反應制備此化合物。將游離堿以鹽酸鹽形式從乙醚中結晶(化合物30)，熔點100-101℃。
實施例93-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯(0.63g，2.0mmol)在無水乙醇(20ml)中的溶液里加入三乙胺(3ml)和甲酸(1ml)。將該反應混合物在N2氣下加熱至80℃。在此溫度將0.5g(5％)鈀/碳一次加入。15分鐘后，再加入一份鈀/碳(0.25g，5％)。重復后一加入方式兩次。冷卻后將該反應混合物過濾、蒸發(fā)。該殘余物溶在用碳酸鉀堿化的水中，用乙醚(3×75ml)萃取。將該乙醚萃取液干燥，蒸發(fā)。該粗制的化合物用柱狀色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH(9∶1))，產(chǎn)量80mg游離堿。標題化合物用草酸自丙酮/乙醚中結晶，產(chǎn)量80mg(化合物31)。熔點150-151℃。
實施例10按照與實施例9中所述完全相同的方式制備以下化合物3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽(化合物32)，熔點200-201℃，由4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯制備。
3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽(化合物33)，熔點166-167℃，由4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯制備。
3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽(化合物34)，熔點100-101℃，由4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯制備。
實施例113-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(PCT/DK 91/00236)(420mg，1.83mmol)、氫硫化鈉一水合物(245mg，3.70mmol)和碳酸鉀(780mg，5.64mmol)在DMF(20ml)中的溶液于室溫攪拌2小時。加入1-溴-3-甲基丁烷(420mg，2.75mmol)在DMF(5ml)中的溶液，該反應混合物在室溫攪拌3小時。加入20ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘余物用柱狀色譜法純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5％))，得到所要產(chǎn)物的游離堿，產(chǎn)量400mg。殘余物用富馬酸自異丙醇/乙醚中重結晶，得到標題化合物(化合物35)，產(chǎn)率370mg，熔點130-132℃。
用所列出的烷基鹵化物代替1-溴-3-甲基丁烷按上述制得以下化合物用2-溴丁烷制得3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物36)。
用1-溴-2-甲基丙烷制得3-(3-異丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物37)。
用β-溴苯乙醚制得3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物38)，熔點135-137℃。
用氯乙腈制得3-(3-氰甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物39)，熔點188-189℃。
用1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷制得3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物40)，熔點134-136℃。
用1-溴-4-氯丁烷制得3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物41)。
用溴甲烷制得3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物42)，熔點185-187℃。
用N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺制得3-(3-(N-(2-乙硫基)苯鄰二甲酰亞胺)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物43)，熔點160-161℃。
用2-甲氧乙基溴制得3-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物44)，熔點124-125℃。
用2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基溴制得3-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物45)，熔點151-153℃。
用4-(氯甲基)吡啶得到3-(3-(4-吡啶甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物46)，熔點155-157℃。
用環(huán)丙基甲基溴得到3-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物47)，熔點217-218℃。
用4-氟芐基溴得到3-(4-氟芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物48)。
實施例123-(3-(1-甲基四唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽將3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物41)(3.0g，9.5mmol)、碳酸鉀(10g，72mmol)和1-甲基-5-巰基四唑(5.0g，43mmol)在DMF(50ml)中的溶液于室溫攪拌3天。向此反應物中加入1N鹽酸，用乙醚萃取該混合物。將醚相排放掉。用4N氫氧化鈉使該反應混合物呈堿性，然后用乙醚萃取(3×150ml)。合并的醚相用MgSO4干燥并蒸發(fā)之。殘余物用草酸自丙酮中重結晶，得到420mg標題化合物(化合物49)，熔點78-80℃。
按照上述，用所示的巰基衍生物代替1-甲基-5-巰基四唑，得到以下化合物3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物50)，用2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑制備，熔點104-105℃。
3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物51)，用2-巰基苯并噻唑制備，熔點51-53℃。
實施例133-(3-(4-乙基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽在0℃向4-乙基芐醇(1.63g，12mmol)在干燥的四氫呋喃(20ml)中的溶液里加入氫化鈉(礦物油中的50％分散體)(50mg，12mmol)。將該反應混合物攪拌1小時，然后逐滴加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(920mg，4mmol)在四氫呋喃(THF)中的溶液。該反應混合物被攪拌3小時。向該反應混合物中加入1N鹽酸，用乙醚萃取。排放掉醚相。用4N氫氧化鈉使反應混合物呈堿性，用乙醚萃取(3×200ml)。將合并的醚相干燥并蒸發(fā)之。殘余物用柱狀色譜純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5％)。作草酸自丙酮中結晶，得到180mg標題化合物(化合物52)，熔點100-102℃。
實施例14按實施例13中所述，用3-(2-噻吩基)-1-丙醇代替4-乙基芐醇制備以下化合物3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物53)，熔點117-121℃。
實施例15(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽向(±)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(PCT/DK91/00236)(28.3g，0.1mol)在1∶1的乙醇/乙酸乙酯混合物中的溶液(2.165l，50ml/g)里加入(+)L-酒石酸(15.0g，0.1mol)，將該混合物加熱，直到形成透明的溶液。在4℃冷卻過夜之后，將沉淀出的晶體濾出，得到19.5g富集著(-)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽的粗品。將母液減壓蒸發(fā)，得到23.8g富集著(+)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽的粗品。將此物質(zhì)溶在1∶1的乙醇/乙酸乙酯混合物中(1.19l，50ml/g)，回流加熱。在4℃冷卻過夜之后，濾出沉淀的固體。將母液蒸發(fā)，自乙醇/乙酸乙酯混合物中重結晶(50ml/g)。最后自乙醇/乙酸乙酯溶劑混合物中(50ml/g)結晶出標題化合物，產(chǎn)量4.97g(化合物54)，熔點128-129℃，[α]D＝+28.9。(游離堿，MeOH)。
實施例16(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸鹽此化合物按照與實施例15中所述的完全相同的方式用(-)D-酒石酸制備(化合物55)，熔點128-130℃，[α]D＝-27.5°(游離堿，MeOH)。
實施例17(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽向(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(PCT/DK 91/00236)(4.50g，17.6mmol)在水/乙醇(20∶80，180ml)中的溶液里加入(+)L-酒石酸(2.64g，17.6mmol)。加入90ml乙醚，混合物在4℃冷卻過夜。過濾收集沉淀出的晶體。自乙醇/水/乙醚(10∶40∶50)中重結晶二次，得到1.5g化合物(化合物56)，熔點163-165℃，[α]D＝+4.4°(游離堿，MeOH)。
實施例18(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸鹽此化合物按照與實驗室17中所述的完全相同的方式用(-)D-酒石酸制得(化合物57)，熔點164-165℃，[α]D＝-4.2°(游離堿，MeOH)。
實施例19外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(PCT/DK 91/00236)(2.5g，0.0088mol)在水(20ml＋9ml 1N HCl)中的酸性溶液于冰水浴中冷卻，同時逐滴加入過硫酸氫鉀制劑(8g，0.13mol)在H2O(40ml)中的溶液。撤除冷卻浴，在攪拌過夜后再將反應物冷卻，調(diào)節(jié)pH至9。該混合物用CHCl3萃取(3×30ml)，將萃取液干燥，溶劑蒸發(fā)。殘余物懸浮在乙酸乙酯(100ml)中，用飽和K2CO3水溶液(15ml)、鹽水萃取，將溶劑干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(2.6g)。自乙酸乙酯中結晶出草酸鹽。熔點107-108℃(化合物58)。
分析C13H21N3O2S2C2H2O4，C、H、N；
理論值C，44.43；H，5.72；N，10.36實驗值C，44.67；H，5.70；N，10.38。外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將NaH(0.11g 60％的NaH/油，0.0028mol)在四氫呋喃(15ml)中的懸浮液冷卻到11℃，同時逐滴加入2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(0.56g，0.0074mol)。在停止放氣之后，加入游離堿(化合物58，0.8g，0.00254mol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液，將反應物溫熱至35-45℃1.25小時，隨后在室溫下攪拌過夜，然后加熱回流4小時。加入如上制備的另一七氟丁醇鈉(0.0028mol)溶液，將溶液加熱回流1小時。該反應物用水(10ml)處理，用乙醚稀釋，用1N HCl萃取(2×10ml)。將酸萃取液調(diào)成堿性，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。將有機萃取液干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物用徑向色譜法純化(2.5％乙醇-0.25％ NH4OH-CHCl3)，得到黃色油狀物(0.48g)。自乙酸乙酯結晶出的草酸鹽為白色固體(化合物59)，熔點115-116℃。
分析C13H14F7N3OSC2H2O4，C，H，N；理論值C，37.27；H，3.34；N，8.69實驗值C，37.55；H，3.49；N，8.80。
按照與上述相同的方式，用所列出的醇代替2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇得到以下化合物外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物60)，用甲醇，熔點143-145℃。
外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物61)，用乙醇，熔點90-92℃。
外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物62)，用丙醇，熔點152-154℃。
外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物63)，用丁醇。
外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物64)，用戊醇，熔點109-110℃。
外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物65)，用己醇，熔點109-111℃。
外-6-(3-異己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二草酸鹽(化合物66)，用異己醇，熔點94-96℃。
外-6-(3-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物67)，用2-丁炔-1-醇，熔點119-121℃。
實施例20外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(外與內(nèi)異構體的混合物，200mg，0.9mmol)在DMF(10ml)中的溶液冷卻到5℃，向其中加入碳酸鉀(180mg，1.3mmol)和氫硫化鈉一水合物(71mg，1.0mmol)。攪拌1小時，然后向反應物中加入碳酸鉀(120mg，0.9mmol)和3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷(154mg，1.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液，室溫攪拌1小時。用水將反應物驟冷，然后用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。有機相在NaCl/Na2SO4上干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用徑向色譜法純化，用1％NH4OH/10％乙醇氯仿溶液洗脫。分離出外向異構體，制成草酸鹽得到29mg標題化合物(化合物68)，熔點157-160℃。
按照完全相同的方式用合適的起始物制得以下化合物外-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物69)，用4-氟芐基溴，熔點152.5-153.5℃。
外-6-(3-(4-氯芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物70)，用4-氯芐基溴，熔點168-170℃。
外-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物71)，用4-甲基芐基溴，熔點176.5-178℃。
外-6-(3-(4-三氟甲氧芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物72)，用4-三氟甲氧基芐基溴，熔點175-176.5℃。
外-6-(3-(4-硫代氨基甲酰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物73)，用4-硫代氨基甲酰芐基溴，熔點125℃(分解)。
外-6-(3-(4-甲磺酰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物74)，用4-甲磺酰芐基溴，熔點125℃(分解)。
外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物75)，用5，5，5-三氟戊基溴，熔點125-127℃。
外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物76)，用3，3，3-三氟丙基溴，熔點93-96℃。內(nèi)-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽這種內(nèi)向異構體是按照與對外向異構體所述的相同方式從以上殘余物中分離得到(化合物77)，熔點125-128℃。
內(nèi)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物78)，用4，4，4-三氟-1-溴丁烷代替3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷按上述方式制成，熔點75-78℃。
內(nèi)-6-(3-(6，6，6-三氟-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物79)，用6，6，6-三氟-1-溴己烷代替3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷按上述制成，熔點130-133℃。
內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物80)，由4-三氟甲氧基芐基溴制成，熔點150-152.5℃。
內(nèi)-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物81)，由4-甲基芐基溴制成，熔點158-161℃。
內(nèi)-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物82)，由4-氟芐基溴制成，熔點146-150℃。
外-6-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物83)，由環(huán)丙基甲基溴制成，熔點200-201℃。
外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物84)，由1-溴-2-(二氧戊環(huán)基)乙烷制成，熔點147-149℃。
外-6-(3-(4-甲氧芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物85)，由4-甲氧基芐基氯制成，熔點170-171℃。
外-6-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物86)，由1-溴-2-甲氧基乙烷制成，熔點142-144℃。
外-6-(3-(3-羥基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物87)，由1-溴-3-羥基丙烷制成，熔點115-116℃。
外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物88)，由4，4，4-三氟-1-溴丁烷制成，熔點132-134℃。
內(nèi)-6-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物89)，由環(huán)丙基甲基溴制成，熔點152-154℃。
內(nèi)-6-(3-(4-甲氧芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物90)，由4-甲氧芐基氯制成，熔點155-158℃。
內(nèi)-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物91)，由1-溴-2-甲氧基乙烷制成，熔點108-112℃。
內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物92)，由4-三氟甲基芐基氯制成，熔點154-156℃。
5-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物145)，由5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和4-氰基芐基氯制成，熔點136-138℃。
實施例21(+)-外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽(化合物54)(4.4g，10.1mmol)在水中的溶液用飽和的NaHCO3溶液處理成堿性，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有機相用NaCl/Na2SO4干燥，隨后蒸發(fā)。殘余物溶在1N鹽酸和水(23ml)中，冷卻到0℃。向反應物中逐滴加入過硫酸氫鉀制劑(9.2g，15.0mmol)在45ml水中的溶液，然后在室溫攪拌過夜。將反應液的pH調(diào)節(jié)到9，然后用氯仿萃取。有機相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，得到3.9g游離堿。用草酸結晶，得到標題化合物(化合物93)，熔點147-151℃。
按照完全相同的方式用適當?shù)钠鹗嘉镏瞥梢韵禄衔?+)-外-(5R，6R)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物94)，熔點160-162℃。
(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物95)，熔點160-162℃。
外-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物96)，熔點201-203℃。
實施例22(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將(+)-外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物93)(1，3g，4.1mmol)在DMF(20ml)中的溶液溫熱到40℃，向反應物中加入Na2S·9H2O(1.2g，5.0mmol)。將反應物熱至100℃3小時，隨后加入1-溴-4，4，4-三氟丁烷在DMF(5ml)中的溶液。在100℃攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。將反應物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有機相在NaCl/Na2SO4上干燥，隨后蒸發(fā)。殘余物用徑向色譜法純化，用2％NH4OH/20％乙醇在CHCl3中的溶液洗脫。制成草酸鹽，得到545mg標題化合物(化合物97)，熔點147-151℃。
實施例233-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽在0℃向1-丁硫醇(2.2ml，20mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液里加入氫化鈉(礦物油中的50％懸浮液，960mg，20mmol)。將該反應物攪拌1小時，隨后加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(830mg，3.6mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液。該反應混合物在室溫攪拌2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機相干燥并蒸發(fā)，殘余物用柱狀色譜法純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(80∶20∶0.5))。自異丙醇/乙醚中用富馬酸結晶，得到70mg標題化合物(化合物98)，熔點177-179℃。
實施例24(-)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(+)樟腦磺酸鹽向(±)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(124g，1mol)在乙醇(100ml)中的溶液里加入(+)樟腦磺酸(232g，1.0mmol)在200ml乙醇中的溶液。將該混合物熱至70℃，在2小時內(nèi)慢慢冷卻到5℃。過濾收集沉淀出的晶體，用冷乙醇(3×40ml)洗，粗制化合物自150ml乙醇中結晶，得到57.3g標題化合物，熔點267-268℃(分解)，[α]D＝+48°(水)。
實施例25(+)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(-)樟腦磺酸鹽此化合物用(±)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮和(-)樟腦磺酸制得。熔點267-268℃(分解)，[α]D＝-48°(水)。
實施例26A.(-)(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-6-基)氰乙酸乙酯鹽酸鹽將(+)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(-)樟腦磺酸鹽(61.8g，135.0mmol)和三乙胺(20.4g，202mmol)及氰乙酸乙酯(61.8g，547mmol)混合，在室溫下攪拌6天。向反應混合物中加入甲苯(120m1)和水(120ml)，用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到2。分離出各相，水相用30ml甲苯萃取。合并的有機相用20ml水洗。將合并的水相用NH3(25％水溶液)調(diào)節(jié)到pH＝9.4，用甲苯萃取(1×120ml，1×60ml)。將合并的甲苯萃取液蒸發(fā)，殘余物溶在120ml乙醇中，加入16ml濃鹽酸。沉淀出22g標題化合物。將母液蒸發(fā)并自40ml乙醇中結晶，又分離出14.6g標題化合物。B.外和內(nèi)-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽將(-)(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-6-基)氰乙酸乙酯(220g，1mol)溶在無水乙醇(500ml)中。加入10g 5％的鈀/碳，在Parr振蕩機中于20磅/平方英寸(psi)下用氫處理該混合物10小時。濾出催化劑，將溶液蒸發(fā)至最終體積為400ml。將此溶液加到25.3g(1.1mol)鈉在200ml乙醇中的溶液里。在0-5℃加入異戊腈(183.3g，1.56mol)。將該反應混合物溫熱至室溫，在該溫度下攪拌6小時。將該反應混合物冷卻到4℃，在4℃放置過夜。減壓蒸發(fā)該反應混合物，加入300ml甲苯，再次蒸發(fā)此混合物。殘余物溶在DMF(300ml)中，于0-5℃慢慢加到一氯化硫(466g，3.5mol)在DMF(140ml)中的溶液里。在3小時內(nèi)將溫度慢慢升至20℃，反應混合物在室溫攪拌過夜，仔細地加入750ml水。加入氫氧化鈉溶液(36％ NaOH)將pH調(diào)節(jié)到4?；旌衔镌?0℃過濾，冷卻，用氫氧化鈉堿化。用甲苯萃取水相(900ml＋400ml)。將有機相蒸發(fā)。殘余物溶在670ml乙醇中，加入(+)L-酒石酸(117g，0.8mol)。濾出沉淀的晶體，得到270g標題化合物。
用完全相同的方式制備以下化合物2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，由2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮制備。
8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，由8-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮制備。C，外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽將溶在1.5l乙醇中的121g(0.6mol)6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在大氣壓下用Raney鎳(20ml，50％)和氫處理。將催化劑過濾，減壓蒸發(fā)乙醇。殘余物自乙醇(400ml)中結晶，得到115.8g的標題化合物。
用完全相同的步驟制備以下化合物外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物99)和內(nèi)-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物100)，由外/內(nèi)-2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備。
外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物101)和內(nèi)-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物102)，從外/內(nèi)-8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備。D.(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽從實施例26C中所述的外-和內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷出發(fā)，用丁硫基代替氯。將外-和內(nèi)-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的1∶9混合物(10g，35mmol)溶在甲苯(40ml)中與叔丁醇鉀(0.5g)一起回流1小時。甲苯溶液用水(15ml)洗，干燥，蒸發(fā)。殘余物用(+)L-酒石酸結晶，得到12.5g旋光純的標題化合物，熔點128-129℃。
實施例27使用從拆解開的(-)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(實施例24)或(+)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(實施例23)得到的拆解開的外-和內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(實施例26)，用適當?shù)耐榛u化物合成以下化合物，利用柱狀色譜法分離外-和內(nèi)向化合物(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物103)，用4-氰芐基溴得到，熔點196-197℃。
(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物104)，用4-氰芐基溴得到，熔點195-196℃。
(-)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物105)，用丙基溴得到。
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物106)，用異己基溴得到，熔點152-153℃。
(-)-外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物107)，用異己基溴得到，熔點118-122℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物108)，用異己基溴得到，熔點102-103℃。
(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸鹽(化合物109)，用4，4，4-三氟丁基溴制備，熔點94-96℃。
(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物110)，用4，4，4-三氟丁基溴制備，熔點94-96℃。
(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物111)，用4-氰基芐基溴制備，熔點167-172℃。
(+)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物112)，用4-氰基芐基溴制備，熔點168-172℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物113)，用丙基溴制備，熔點64-65℃。
(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(化合物114)，用3，3，3-三氟丙基溴制備，熔點199-202℃。
(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物115)，用3-(2-噻吩基)丙基氯制備，熔點135-139℃。
(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物116)，用4，4，4-三氟丁基溴制備，熔點153-154℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(化合物117)，用3，3，3-三氟丙基溴制備，熔點170-174℃。
(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物118)，熔點144-145℃。
(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物119)，熔點120-124℃。
(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物120)，熔點128-129℃。
(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物121)，熔點149-150℃。
(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物122)，熔點144-145℃。
(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物123)，熔點120-123℃。
(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物124)，熔點132-134℃。
(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物125)，熔點149-150℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物126)，熔點138-139℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物127)，熔點87-89℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物128)，熔點65-70℃。
(+)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物129)，熔點89-90℃。
(-)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物130)，熔點137-140℃。
(-)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物131)，熔點107-110℃。
(-)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物132)，熔點85-90℃。
(-)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物133)，熔點132-134℃。
(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物134)，由4-三氟甲基芐基氯制備，熔點172-174℃。
(+)-外-6-(3-(4-硝基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物135)，由4-硝基芐基氯制備，熔點173-174℃。
(+)-外-6-(3-(2-羥基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物136)，由2-羥基-1-氯乙烷制備，熔點179-181℃。
以上實施例中旋光性用游離堿測定。
實施例28按照與實施例27中所述的完全相同的方式制備以下化合物內(nèi)-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物137)，由內(nèi)-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點123-124℃。
內(nèi)-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物138)，由內(nèi)-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點172-175℃。
外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物139)，由外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點155-156℃。
外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物140)，由外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點144-146℃。
外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物141)，由外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點160-164℃。
外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物142)，由外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點143-147℃。
外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物143)，由外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點128-131℃。
外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物144)，由外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備，熔點140-142℃。
權利要求
1.一種通式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X是氧或硫；R是氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-環(huán)烷基、C4-8(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7-環(huán)烷基和-Z-C4-8-(環(huán)烷基烷基)，其中R4是直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈的C2-15炔基，它們均可任選地被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、-OH、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可以任選地被鹵素、-CF3-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是苯基或芐氧羰基，它們均可任選地被鹵素、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z是氧或硫，R5是直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈的C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，Y是一個含1到4個N、O或S原子或其組合的5或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基在碳或氮原子上可任選地被直鏈或支鏈的C1-5烷基、苯基或芐基取代，或者該雜環(huán)基可任選地與一個苯基稠合；G是選自以下氮雜雙環(huán)基之一 或 其中噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接在氮雜雙環(huán)的任何碳原子上；R1和R2可以處于任何位置，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點，并且各自獨立地為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-3炔基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基、-OH、鹵素、-NH2或羧基；R3是H、直鏈或支鏈的C1-5烷基、直鏈或支鏈的C2-5鏈烯基或者直鏈或支鏈C2-5炔基；n是0、1或2；m為0、1或2；p是0、1或2；q是1或2；是單鍵或雙鍵。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，選自以下物質(zhì)或其藥學上可接受的鹽(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-異己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷內(nèi)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(6，6，6-三氟-1-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氰甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-氰乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-氰丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-氰丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-異丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氰甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(-3-(1-甲基四唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-乙基苯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)-外-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-(N-(2-乙硫基)苯鄰二甲酰亞胺-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(4-氟芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氯芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-硫代氨基甲酰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-甲磺酰芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-(5R，6R)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-(5R，6R)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；5-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-6-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-甲氧芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-羥基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-甲氧芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4-硝基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(2-羥基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
3.一種制備權利要求1的化合物的方法，其中包括；a)使通式II化合物與S2Cl2反應，形成通式III化合物，隨后用適當?shù)挠H核試劑取代Cl，得到其中的X是S的通式I的化合物 其中的G具有上述定義的含義， 是 或 R6是H、OH或O-烷基， 其中G具有以上定義的含義，或b)使通式IV化合物脫水，形成通式V的化合物 其中G的意義同上，R7是烷基、氨基、鹵素、烷氧基或烷硫基， 其中G和R7的意義同上，或c)當通式V中的R7是氨基時，該氨基可以用已知步驟被氯取代，隨后用合適的親核試劑取代Cl，得到其中的X是O的通式I化合物，或d)用標準步驟將通式VI化合物氧化，形成通式VII化合物 其中，G、R4和X的含義同上， 隨后用合適的親核試劑取代-SO2R4，得到通式I化合物。
4.一種藥物組合物，其中含有權利要求1的一種化合物和一種藥學上可接受的載體或稀釋劑一起。
5.口服或非腸道用藥單位劑量形式的權利要求4的藥物組合物。
6.根據(jù)權利要求5的藥物組合物，其中的單位劑量含有從約1到約100mg的權利要求1化合物。
7.一種激發(fā)前腦和海馬識別功能的方法，其中包括，使需要治療的對象服用有效數(shù)量的權利要求1的化合物。
8.一種治療早老性癡呆的方法，包括使需要治療的對象服用有效數(shù)量的權利要求1化合物。
9.一種治療青光眼的方法，包括使需要治療的對象服用有效數(shù)量的權利要求1化合物。
10.一種提供止痛作用的方法，包括使需要治療的對象服用有效數(shù)量的權利要求1化合物。
11.一種激發(fā)前腦和海馬識別功能的方法，包括使需要治療的對象服用權利要求4的藥物組合物。
12.一種治療早老性癡呆的方法，其中包括使需要治療的對象服用權利要求4的藥物組合物。
13.一種治療青光眼的方法，包括使需要治療的對象服用權利要求4的藥物組合物。
14.一種提供止痛作用的方法，包括使需要治療的對象服用權利要求4的藥物組合物。
15.權利要求1的化合物用于制備激發(fā)前腦和海馬識別功能的藥物。
16.權利要求1的化合物用于制備治療早老性癡呆的藥物。
17.權利要求1的化合物用于制備治療青光眼的藥物。
18.權利要求1的化合物用于制備提供止痛作用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及有治療活性的氮雜雙環(huán)化合物，它們的制備方法及含有這類化合物的藥用組合物。這種新化合物可作為哺乳動物前腦和海馬的識別功能激動劑使用，尤其是用于治療早老性癡呆、嚴重的疼痛和青光眼。本發(fā)明的這種新化合物是具有通式(I)的雜環(huán)化合物，其中X是氧或硫；G選自以下的通式(II)或(III)氮雜雙環(huán)之一，其中的噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接在氮雜雙環(huán)的任何碳原子上；R
文檔編號C07D471/08GK1121349SQ94191810
公開日1996年4月24日 申請日期1994年3月4日 優(yōu)先權日1993年3月5日
發(fā)明者P·索爾堡, P·H·奧利森 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司