專利名稱：放射標(biāo)記的血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑作為診斷血栓栓塞疾病的成象劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的放射藥物，它們是含有碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系的放射標(biāo)記的環(huán)化合物；用所述放射藥物作為成象劑、用于診斷動(dòng)脈和靜脈血栓的方法；用于制備所述放射藥物的新的試劑；以及含有所述試劑的藥盒。
發(fā)明的
背景技術(shù)：
靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞疾病的臨床識(shí)別是不可靠的、缺乏靈敏性和特異性。因?yàn)闈撛谟猩ｋU(xiǎn)，所以采用非侵入性的方法快速地診斷血栓栓塞疾病是未滿足的臨床需要。已表明，血小板活化和由此導(dǎo)致的血小板凝集與各種病理生理學(xué)疾病有關(guān)，包括心血管和腦血管血栓栓塞疾病如不穩(wěn)定的絞痛、心肌梗塞、短暫的局部缺血發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病。血小板對(duì)于這些疾病的作用源于其能夠形成凝集物或血小板血栓，特別是在損傷后的動(dòng)脈壁上。參見Fuster等，JACC，Vo1.5，No.6，pp.175B-183B(1985)；Rubenstein等，Am.Heart J.，Vol.102，pp.363-367(1981)；Hamm等，J.Am.Coll.Cardiol.，Vol.10，pp.998-1006(1987)；和Davies等，Circulation，Vol.73，pp.418-427(1986)。近來，已經(jīng)證明血小板糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合物(GPIIb/IIIa)是膜蛋白，這種膜蛋白通過給已知的血小板興奮劑提供一種常規(guī)的途徑介導(dǎo)了血小板凝集。參見Philips等，Cell.Vol.65，pp.359-362(1991)。還認(rèn)為血小板活化和凝集在靜脈血栓栓塞疾病(如靜脈血栓性靜脈炎以及隨后的肺栓子)中也起著重要作用。還已知那些血液流經(jīng)人造表面(如修復(fù)合成心臟瓣膜)的患者處于形成血小板堵塞、血栓和栓子的危險(xiǎn)之中。參見Fuster等，JACC，Vol.5，No.6，pp.175B-183B(1985)；Rubenstein等，Am.Heart J.，Vol.102，pp.363-367(1981)；Hamm等，J.Am.Coll.Cardiol.，Vol.10，pp.998-1006(1987)；和Davies等，Circulation，Vol.73，pp.418-427(1986)。
開發(fā)一種適用于非侵入性診斷和監(jiān)控有潛在血栓栓塞疾病的患者的方法是十分有用的，并且有人試圖開發(fā)以血小板為靶向的放射標(biāo)記試劑，用于非侵入性放射性核素成象。例如已經(jīng)用99mTc單克隆抗纖維蛋白抗體進(jìn)行動(dòng)脈血栓診斷成象試驗(yàn)研究。參見Cerqueira等，Circulation，Vol.，85，pp.298-304(1992)。該作者報(bào)道了這些試劑可用于新形成的動(dòng)脈血栓成象。還報(bào)道了用131I標(biāo)記并且對(duì)活化的人血小板具有特異性的單克隆抗體可用于診斷動(dòng)脈和靜脈血栓。但是只能在給予放射標(biāo)記抗體的4小時(shí)之后才能得到合理的血栓/血液(靶/基底)比例。參見Wu等，Clin.Med.J.，Vol.105，pp.533-559(1992)。近來還有人討論了用125I、131I、99mTc和111In放射標(biāo)記的7E3單克隆抗血小板抗體進(jìn)行血栓成象。參見Coller等，PCT申請(qǐng)公開WO89/11538(1989)。但是放射標(biāo)記的7E3抗體的缺點(diǎn)是其分子量太大。還有一些研究人員采用123I、125I和131I放射標(biāo)記的酶促滅活t-PA來檢查和確定血栓的位置。參見Ordm等，Circulation，Vol.85，pp.288-297(1992)。在例如Koblik等，Semin.Nucl.Med.，Vol.19，pp.221-237(1989)中描述了其它放射學(xué)診斷血栓栓塞的方法。
檢查和確定動(dòng)脈和靜脈血栓的位置對(duì)于確診血栓栓塞疾病以及決定適合的治療來說是至關(guān)重要的。因此，人們需要用于非侵入性放射性核素成象檢查血栓的新的和更好的放射標(biāo)記試劑。本發(fā)明涉及的正是該重要目的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的放射藥物，它們是含有碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系的放射標(biāo)記環(huán)化合物，用作血小板糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合物的拮抗劑。本發(fā)明還提供了使用所述放射藥物作為成象劑、用于診斷動(dòng)脈和靜脈血栓的方法。本發(fā)明還提供了用于制備所述放射藥物的新的試劑。本發(fā)明還提供了含有所述試劑的藥盒。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1a.說明了在犬深靜脈血栓形成模型中靜脈施用1mCi/Kg實(shí)施例12的放射藥物化合物的典型成象。在此模型中，于再流動(dòng)前的郁積期間在頸靜脈中形成血栓。放射化合物在再流動(dòng)時(shí)開始施用。該圖描述了在施用所述化合物后的15、60和120分鐘時(shí)在快速生長(zhǎng)的靜脈血栓中的吸收情況。
圖1b.說明了在犬深靜脈血栓形成模型中靜脈施用1mCi/Kg實(shí)施例19的放射藥物化合物的典型成象。在此模型中，于再流動(dòng)前的郁積期間在頸靜脈中形成血栓。放射化合物在再流動(dòng)時(shí)開始施用。該圖描述了在施用所述化合物后的15、60和120分鐘時(shí)在快速生長(zhǎng)的靜脈血栓中的吸收情況。
發(fā)明的詳細(xì)說明[1]本發(fā)明涉及用于制備下式的放射藥物新的試劑或其可藥用鹽或藥物前體形式(QLn)dCh；(Q)d′Ln-Ch，其中，d是1-3，d′是2-20，Ln是連接基團(tuán)，Ch是金屬螯合劑，并且Q是式(I)化合物 (I)其中R31是C6-C14飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)環(huán)系，它被0-4個(gè)R10或R10a取代，并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；雜環(huán)環(huán)系，它可被也可不被0-4個(gè)R10或R10a取代，并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R32選自-C(＝O)-；-C(＝S)--S(＝O)2-；-S(＝O)-；-P(＝Z)(ZR13)-；Z是S或O；n″和n′獨(dú)立地為0-2；R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，被0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；被0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；一個(gè)與Ln連接的鍵；被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被O-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；或者R1和R21可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n′是2時(shí)，R1或R21可以與在相鄰的碳原子上的R1或R21結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；R21和R23獨(dú)立地選自氫；任意地被1-6個(gè)鹵素取代的C1-C4烷基；芐基；或者R22和R23可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n″是2時(shí)，R22或R23可以與在相鄰的碳原子上的R22或R23結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在相鄰碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；當(dāng)R21是H時(shí)，R1和R2可以連接在一起形成被O-2個(gè)R12取代的5-8元碳環(huán)；R11選自一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C4烷基(被1-5個(gè)獨(dú)立地選自-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13a或-S(＝O)R13a的基團(tuán)取代的烷基)，被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；R12選自一種或多種下列基團(tuán)苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；R2是H或C1-C8烷基；R10和R10a獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4鹵代烷基(包括-CvFw，其中v＝1-3，w＝1至(2v＋1))、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5選自氫，被0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；被0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；一個(gè)與Ln連接的鍵；被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝C)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
-C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，-SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X； 其中q獨(dú)立地為0、1； -(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，其中m＝1、2并且p′＝0-2；其中X如下所定義；和R3和R4也可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0，1和X是 或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4并且p′＝0-2；或者R4和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7選自-(C1-C7烷基)X； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在環(huán)己基上的取代位置是3或4位；-(C1-C6烷基)
-(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2并且p ′＝0-2；和X選自 -N(R13)R13；-C(＝NH)(NH2)；-SC(＝NH)-NH2；-NH-C(＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；-NH-C(＝N-OR13)(NH2)；或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中每個(gè)q獨(dú)立地為1或2，并且其中n＝0或1并且X是-NH2或 L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35獨(dú)立地選自-OH，-F，-N(R13)2，或C1-C8烷氧基；或者R34和R35可以結(jié)合在一起形成環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；
二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；環(huán)硼酰胺酯，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R31與在所述碳環(huán)上兩個(gè)不同原子處的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′結(jié)合。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中n″是0且n′是0；n″是0且n′是1；n″是0且n′是2；n″是1且n′是0；n″是1且n′是1；n″是1且n′是2；n″是2且n′是0；n″是2且n′是1；或n″是2且n′是2。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R6是甲基、乙基或丙基。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中
R32選自-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-；R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，被0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；被0-2個(gè)R11取代的C3-C8環(huán)烷基；被0-2個(gè)R11取代的C6-C10雙環(huán)烷基；一個(gè)與Ln連接的鍵；被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，NO2；或者R1和R21可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的5-7元碳環(huán)、；當(dāng)n′是2時(shí)，R1或R21可以與在相鄰的碳原子上的R1或R21結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；或者R22和R23可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n″是2時(shí)，R22或R23可以與在相鄰的碳原子上的R22或R23結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；當(dāng)R21是H時(shí)，R1和R2可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的5-8元碳環(huán)；R11選自一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2；C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基(被-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13或-S(＝O)R13a取代的烷基)，
被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；R3是H或CH3；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；一個(gè)與Ln連接的鍵；或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R7選自-(C1-C7烷基)X； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位；
其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在環(huán)己基上的取代位置是3或4位；-(C1-C6烷基) -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；和X選自-NH-C(＝NH)(NH2)，-NHR13，-C(＝NH)(NH2)，-SC(NH)-NH2；或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0或1并且X是-NH2或-NH-C(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸
其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35獨(dú)立地選自-OH，-F，-NR13R14，或C1-C8烷氧基；或者R34和R35可以結(jié)合在一起形成環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；
環(huán)硼酰胺酯，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R31選自下列基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R10或R10a取代、并且可帶有也可不帶有與Ln連接的鍵的6元飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)；(b)被0-3個(gè)R10或R10a取代、并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵的8-11元飽和的、部分飽和的、或芳族稠合雙環(huán)碳環(huán)；或(c)被0-3個(gè)R10或R10a取代、并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵的14元飽和的、部分飽和的、或芳族稠合的三環(huán)碳環(huán)。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R31選自下列基團(tuán)(a)下式的6元飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán) 其中形成碳環(huán)的任何鍵可以是單鍵或雙鍵，并且其中所述的碳環(huán)被0-3個(gè)R10取代且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；
(b)下式的10元飽和的、部分飽和的、或芳族的雙環(huán)碳環(huán) 其中形成碳環(huán)的任何鍵可以是單鍵或雙鍵，其中所述的碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10取代且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；(c)下式的9元飽和的、部分飽和的、或芳族的雙環(huán)碳環(huán) 或 其中形成碳環(huán)的任何鍵可以是單鍵或雙鍵，其中所述的碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10取代且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R31選自下列基團(tuán)(虛線鍵可以是單鍵或雙鍵) ；或 其中R31可以獨(dú)立地被0-3個(gè)R10或R10a取代，且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；n″是0或1；和n′是O-2。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R31選自 其中R31可以獨(dú)立地被0-3個(gè)R10或R10a取代，且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R32是-C(＝O)-；n″是0或1；n′是0-2；R1和R22獨(dú)立地選自H，C1-C4烷基，苯基，芐基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；和一個(gè)與Ln連接的鍵；R21和R23獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；R2為H或C1-C8烷基；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；R10和R10a獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H，C1-C8烷基，苯基，鹵素或C1-C4烷氧基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；和一個(gè)與Ln連接的鍵；或R3和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R4和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；或被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；
K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；-(C1-C4烷基)
-(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0或1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、O或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中Q是式(II)的1，3-二取代苯基化合物 (II)其中式(II)中所示的苯基環(huán)可以被0-3個(gè)R10取代，并且可以帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R10獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、苯基、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是H、C1-C4烷基、苯基、芐基、苯基-(C1-C4)烷基或一個(gè)與Ln連接的鍵；
R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同-個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或一個(gè)與Ln連接的鍵；或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-CH2CH2CH2-；或者R4和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；或被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；
K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；-(C1-C4烷基)
-(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)，X不是-NH2；或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0、1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、O或S；并且v＝1、2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中Q是式(II)的1，3-二取代苯基化合物 (II)其中式(II)中所示的苯基環(huán)可以被0-3個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、苯基、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是H、C1-C4烷基、苯基、芐基或苯基-(C2-C4)烷基；R2是H或甲基；
R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，其中s＝3-5；或一個(gè)與Ln連接的鍵；或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中
R6是H或C3-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中 r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)，X不是-NH2；或L是-YCH2C(＝O)-，其中Y是NH或O；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是1；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2H或-SO3R13。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中式(II)中的苯基環(huán)帶有一個(gè)與Ln連接的鍵，并且可以進(jìn)一步被0-2個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、苯基、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是H；R2是H；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5烷基)NHR16；或者R3是CH3且R5是氫；或或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是式為-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；L是-NHCH2C(＝O)-；和M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是1；R4是H或CH3；R17是H；R8是-CO2H；-SO3H。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中式(II)中的苯基環(huán)帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2- 氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-I1e，D-Phe，D-Tyr，Ala，Nε-對(duì)疊氮基苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-色氨酰-D-Lys，Nε-鄰-芐基苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)-乙酰苯甲酰-D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-對(duì)-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-p-對(duì)-苯基苯甲酰-D-Lys，Nε-間-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-鄰-苯甲酰苯甲酰-D-Lys；K選自NMeArg，Arg；
L選自Gly，β-Ala，Ala；M選自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，其中R31是苯基環(huán)并且?guī)в幸粋€(gè)與Ln連接的鍵；R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala；K是NMeArg；L是Gly；M選自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ch選自
其中每次出現(xiàn)的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7獨(dú)立地選自NR40R41，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR42R43，P(O)R42R43，P(S)R42R43，P(NR44)R42R43；W是一個(gè)鍵、CH或選自下列基團(tuán)的間隔基團(tuán)被0-3個(gè)R52取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳基，被0-3個(gè)R52取代的環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的雜環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳烷基和被0-3個(gè)R52取代的烷芳基；Wa是C1-C10烷基或C3-C14碳環(huán)；R40、R41、R42、R43和R44各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，氫，被0-3個(gè)R52取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳基，被0-3個(gè)R52取代的環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的雜環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳烷基，被0-3個(gè)R52取代的烷芳基或一個(gè)電子，條件是當(dāng)R40或R41中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子，以及條件是當(dāng)R42或R43中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；另外，R40和R41可以結(jié)合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；每次出現(xiàn)的R52獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，
-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a，-SO3H，-SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2個(gè)R53取代的芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；每次出現(xiàn)的R53、R53a和R54獨(dú)立地選自一個(gè)與Ln連接的鍵，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵素，硝基，氰基和三氟甲基；和Pg是與放射性核素反應(yīng)時(shí)能夠被置換的硫羥保護(hù)基。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ch選自 其中每次出現(xiàn)的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7獨(dú)立地選自NR40R41，S，SH，S(Pg)，OH；W是一個(gè)鍵、CH或選自下列基團(tuán)的間隔基團(tuán)被0-3個(gè)R52取代的C1-C3烷基；Wa是亞甲基或C3-C6碳環(huán)；R40、R41、R42、R43和R44各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，氫，被0-3個(gè)R52取代的C1-C10烷基，和一個(gè)電子，條件是當(dāng)R40或R41中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子，以及條件是當(dāng)R42或R43中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；另外，R40和R41可以結(jié)合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；每次出現(xiàn)的R52獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，NR54SO2R53a-SO3H，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a-SO3H，-SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2, -NHC(＝NH)NHR53, -C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，每次出現(xiàn)的R53、R53a和R54獨(dú)立地選自一個(gè)與Ln連接的鍵，C1-C6烷基。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其結(jié)構(gòu)式為(QLn)dCb，其中d是1；和Ch選自 其中A1和A4是SH或SPg；A2和A3是NR41；W獨(dú)立地選自CHR52，CH2CHR52，CH2CH2CHR52和CHR52C＝O；和R41和R52獨(dú)立地選自氫和一個(gè)與Ln連接的鍵，和 其中A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；W是一個(gè)鍵；A2是NHR40，其中R40是被R52取代的雜環(huán)，其中的雜環(huán)選自吡啶、吡嗪、脯氨酸、呋喃、噻吩、噻唑和二嗪，并且R52是一個(gè)與Ln連接的鍵。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其結(jié)構(gòu)式為(QLn)dCh，
其中d是1；和其中Ch是 其中A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；W是一個(gè)鍵；A2是NHR40，其中R40是被R52取代的雜環(huán)，其中的雜環(huán)選自吡啶和噻唑，并且R52是一個(gè)與Ln連接的鍵。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ln是Q和Ch之間的一個(gè)鍵；或下式化合物M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h″Y2]h′-M2其中M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)g″-；M2是-(CR55R56)g＂-[Z1(CH2)g]g′-；g獨(dú)立地為0-10；g′獨(dú)立地為0-1；g″是0-10；
h是0-10；h′是0-10；h″是0-1；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自一個(gè)鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S ；每次出現(xiàn)的Z1獨(dú)立地選自被0-4個(gè)R57取代的C6-C14飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)環(huán)系；被0-4個(gè)R57取代或不取代的雜環(huán)環(huán)系；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；0-5個(gè)R57取代的C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5個(gè)R57取代；每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自氫，OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C＝N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者當(dāng)與另一分子Q連接時(shí)，每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自O(shè)，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；和，每次出現(xiàn)的R58獨(dú)立地選自氫；C1-C6烷基；芐基和苯基。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ln是下式化合物M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h″Y2]h′-M2其中M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)g＂-；M2是-(CR55R56)g″-[Z1(CH2)g]g′-；g獨(dú)立地為0-10；g′獨(dú)立地為0-1；g″是0-10；h是0-10；h′是0-10；h″是0-1；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自一個(gè)鍵，
O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的Z1獨(dú)立地選自被0-4個(gè)R57取代的C6-C14飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)環(huán)系；被或未被0-4個(gè)R57取代的雜環(huán)環(huán)系；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；0-5個(gè)R57取代的C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5個(gè)R57取代；每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自氫，OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者當(dāng)與另一分子Q連接時(shí)，每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自O(shè)，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S，
并且R57與另一分子Q連接；和每次出現(xiàn)的R58獨(dú)立地選自氫；C1-C6烷基；芐基和苯基。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ln是-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，其中g(shù)＂是1-10；h是0-10；h′是1-10；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自一個(gè)鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；0-5個(gè)R57取代的C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5個(gè)R57取代；每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自氫，
OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者當(dāng)與另一分子Q連接時(shí)，每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自O(shè)，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S，并且R57與另一分子Q連接；和每次出現(xiàn)的R58獨(dú)立地選自氫；C1-C6烷基；芐基和苯基。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ln是-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，其中g(shù)″是1-5；h是0-5；h′是1-5；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自
O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基。
本發(fā)明包括上述[1]-[15]的試劑，其中Ln是-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，其中g(shù)″是1-5；h是0-5；h′是1-5；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫。
本發(fā)明包括上述[1]的試劑，所述試劑是 本發(fā)明也包括用于制備放射性藥物的藥盒，該藥盒含有預(yù)定量的無菌的藥學(xué)上可接受的[23]試劑。
本發(fā)明也包括用于制備放射性藥物的藥盒，該藥盒含有預(yù)定量的無菌的藥學(xué)上可接受的[24]試劑。
本發(fā)明也包括用于制備放射性藥物的藥盒，該藥盒含有預(yù)定量的無菌的藥學(xué)上可接受的[25]試劑。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[1]-[15]與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[16]與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一種放射性核素的配合物。[31]本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[17]與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[18]與選自
99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[19]與選自99mTc，94mTc，95Tc，11In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[20]與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[21]與選自99mTc，111In，和62Cu。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[22]與選自99mTc，111In，和62Cu。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[23]與選自99mTc，111In，和62Cu。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括一種放射性藥物，其含有試劑[24]與選自99mTc，和111In。的一種放射性核素的配合物。
本發(fā)明也包括放射性藥物[29]，其為 和 本發(fā)明也包括一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[29]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明也包括一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[30]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明也包括一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[31]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明也包括一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[32]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[33]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[34]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[35]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[36]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[37]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的放射性藥物[38]，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求39的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明也涉及直接進(jìn)行放射標(biāo)記的式(I)化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥形式，其中 (I)R31是一飽和的或部分飽和的C6-C14，或以0-4個(gè)R10或R10a取代的芳香碳環(huán)環(huán)系；R32選自-C(＝O)-；-C(＝S)--S(＝O)2-；-S(＝O)-；-P(＝Z)(ZR13)-；Z為S或O；n″和n′獨(dú)立地為0-2；R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，以0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；以0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；以0-2個(gè)R12取代的芳基；含有獨(dú)立地選自N、S和O的1-4個(gè)雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；R1和R21可選擇性結(jié)合形成以0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n，為2時(shí)，R1或R21可選擇性地與相鄰碳原子上的R1或R21形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；R22和R23可選擇性結(jié)合形成以0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n″為2時(shí)，R22或R23可選擇性地與相鄰碳原子的R22或R23形成一個(gè)直接鍵，從而在相鄰的兩個(gè)碳原子間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；如果R21為H，R1和R2可選擇性地結(jié)合形成以0-2個(gè)R12取代的5-8元碳環(huán)；R11選自下述一種或多種＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR1″R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基(被獨(dú)立地選自-NR13R14，-CF3，NO2，-SO2R13a，或-S(＝O)R13a的1-5個(gè)基團(tuán)取代的烷基)，以0-2個(gè)R12取代的芳基，含有獨(dú)立地選自N、S和O的1-4個(gè)雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；R12選自下述一種或多種苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，芐氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a為C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與一個(gè)N相連時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地結(jié)合形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；R21和R23獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，任意選擇地被1-6個(gè)鹵素取代；芐基；R2為H或C1-C8烷基；R10和R10a獨(dú)立地選自下述一種或多種苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，芐氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，C1-C4鹵代烷基(包括-CvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v＋1))，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5選自氫，以0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；以0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；以0-2個(gè)R12取代的芳基；含有獨(dú)立地選自N、S或O的1-4個(gè)雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，-SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X； 其中q獨(dú)立地為0、1； -(CH2)mS(O)p，(CH2)2X其中m＝1，2且P’＝0-2；其中X在后定義；和R3和R4可一起形成 其中n＝0、1及X為 R3和R5可選擇性地一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4，p′＝0-2；或者R4和R5可選擇性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7選自-(C1-C7烷基)X； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2以及苯基上的取代基在3或4位； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2以及環(huán)己烷上的取代基在3或4位；-(C1-C6烷基) -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS(O)p-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2且p′＝0-2；和X選自 -N(R13)R13；-C(＝NH)(NH2)；-SC(＝NH)-NH2；-C(＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；-NH-C(＝N-OR13)(NH2)；R6和R7可選擇性地一起形成 其中每個(gè)q獨(dú)立地為1或2并且其中n＝0或1，X為-NH2或 L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH，N(C1-C3烷基)，O，或S；v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基為5-10元并且具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35獨(dú)立地選自-OH，-F，-N(R13)2，或C1-C8烷氧基；R34和R35可選擇性地一起形成一個(gè)環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇性地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇性地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；一個(gè)環(huán)硼酰胺酯，其所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇性地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；以及其中放射性標(biāo)記選自123I，125I，131I，18F，11C，13N，15O，75Br。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R31與所述碳環(huán)上兩個(gè)不同的原子上的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′鍵合。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中n″是0和n′是0；n″是0和n′是1；n″是0和n′是2；n″是1和n′是0；n″是1和n′是1；n″是1和n′是2；n″是2和n′是0；n″是2和n′是1；或者n″是2和n′是2。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自下列的基團(tuán)
(a)6元飽和的、部分飽和的或芳族的碳環(huán)，所述碳環(huán)被0-3個(gè)R10或R10a取代；(b)8-11元飽和、部份飽和的或芳族稠合雙環(huán)碳環(huán)，所述碳環(huán)被0-4個(gè)R10或R10a取代；或者(c)14元飽和、部份飽的或芳香稠合三環(huán)碳環(huán)，所述碳環(huán)被0-4個(gè)R10或R10a取代。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自下列基團(tuán)(a)下式的6元飽和的、部分飽和的或芳族的碳環(huán)， 其中形成該碳環(huán)的任一鍵可以為單鍵或雙鍵，并且所述碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10取代；(b)下式的10元飽和、部份飽或芳族雙環(huán)碳環(huán)， 其中形成該碳環(huán)的任一鍵可以為單鍵或雙鍵，并且所述碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10或R10a取代；(c)下式的9元飽和、部份飽的或芳族雙環(huán)碳環(huán)， 或 其中形成該碳環(huán)的任一鍵可以為單鍵或雙鍵，并且所述碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10或R10a取代。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自(虛線鍵為單鍵或雙鍵) 或 n″是0或1；和n′是0-2。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射性標(biāo)記的化合物，其中R1和R22獨(dú)立地選自苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，芐氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自 或 其中R31可獨(dú)立地被0-3個(gè)R10或R10a取代；R32為-C(＝O)-；n″是0或1；n′是0-2；R1和R22獨(dú)立地選自H，C1-C4烷基，苯基，芐基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；R21和R23獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；R2為H或C1-C8烷基；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；R10和R10a獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或者R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；或被胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；R3和R5可選擇性地一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R4和R5可選擇性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)′-的L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； 其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或者R6和R7可選擇性地一起形成 其中n＝0或1并且x為-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH，O，或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基為5-10元，并且具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
本發(fā)明包括上述[51]的直接放射標(biāo)記的化合物，其為放射性標(biāo)記的1，3-二取代的式(II)苯基化合物 (II)其中在式(II)中所示的苯環(huán)可進(jìn)一步被0-3個(gè)R10取代；R10獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，芐基，或苯基(C1-C4)烷基；R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在同一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或者R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；或被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；R3和R5可選擇性地一起形成-CH2CH2CH2-；或者R4和R5可選擇性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)X不是-NH2；或者R6和R7可選擇性形成 其中n＝0，1并且X為-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH，O，或S；并且v＝1，2；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基為5-10元，并且具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
本發(fā)明包括上述[51]中的直接放射標(biāo)記的化合物，其為放射性標(biāo)記的1，3-二取代的式(II)苯基化合物 (II)其中式(II)中的苯環(huán)可進(jìn)一步被0-3個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，芐基，或苯基(C1-C4)烷基；R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，其中s＝3-5；R3和R5可選擇性地一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；k是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C3-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)X不是-NH2；或者L是-YCH2C(＝O)-，其中Y是NH或O；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是1；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2H或-SO3R13。
本發(fā)明包括上述式(II)中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中式(II)中的苯環(huán)可進(jìn)一步被0-2個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；R1是H；R2是H；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在同一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性的一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H并且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5烷基)NHR16；或者R3是CH3并且R5是H；或者R3和R5可選擇性的一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體氨基酸，其中R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；L是-NHCH2C(＝O)-；以及M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是1；R4是H或甲基；R17是H；R8是-CO2H；-SO3H。
本發(fā)明包括上述式(II)中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2-氨基丁酸 D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala，Nε-p-疊氮基苯甲?；?D-Lys，Nε-p-苯甲酰苯甲?；?D-Lys，Nε-色氨?；?D-Lys，Nε-o-芐基苯甲?；?D-Lys，Nε-p-乙酰苯甲?；?-D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-p-苯甲酰苯甲?；?D-Lys，Nε-p-苯基苯甲酰基-D-Lys，Nε-m-苯甲酰苯甲?；?D-Lys，Nε-o-苯甲酰苯甲?；?D-Lys；K選自NMeArg，Arg；L選自Gly，β-Ala，Ala；M選自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
本發(fā)明包括上述式(II)中的直接放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2-氨基丁酸D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala；K選自NMeArg；L選自Gly；M選自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
本發(fā)明包括上述[51]的直接放射標(biāo)記的化合物，其為式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-2-氨基丁酸；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Leu；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Gly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Pro；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Lys；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是β-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是NMeGly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是甲基(異構(gòu)體1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是甲基(異構(gòu)體2)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是苯基(異構(gòu)體1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中J＝D-Met，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中J＝D-Abu，K＝diNMe-胍基-Orn，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中J＝D-Abu，K＝diNMe-Lys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-對(duì)疊氮苯甲酰基-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-對(duì)苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-色氨?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε鄰芐基苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp。
式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-對(duì)乙?；郊柞；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-丹酰-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰-對(duì)苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-對(duì)苯基苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-間苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-鄰苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(III)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp (III)；
式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是D-NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Nle；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phg；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phe；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(V)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ile；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp； (V)；式(V)的放射標(biāo)記的化合物，其中n″＝1；R1，R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(V)的放射標(biāo)記的化合物，其中n″＝0；R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VI)的放射標(biāo)記的化合物，其中R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp； (VI)
式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1，R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp； (VII)式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是MeO；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Tyr；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeAmf；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是βMeAsp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是H；R2是CH3；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(III)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VIII)的放射性標(biāo)記的化合物，其中J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly并目M是Asp； 本發(fā)明包括[51]-[65]之一中的放射標(biāo)記的化合物，其中該放射性標(biāo)記選自18F，11C，123I，和125I. 本發(fā)明包括[66]中的放射標(biāo)記的化合物，其中該放射性標(biāo)記是123I。
本發(fā)明包括一種放射性藥物組合物，其含有一種放射藥學(xué)上可接受的載體與[51]-[67]中任何一個(gè)放射性標(biāo)記化合物。
本發(fā)明包括一種在哺乳動(dòng)物中確定血小板沉積的方法，其包括給上述哺乳動(dòng)物施用一種放射性藥物組合物，該組合物含有[51]-[67]中任一化合物，并且使上述哺乳動(dòng)物成像。
本發(fā)明包括一種診斷哺乳動(dòng)物中與血小板沉積有關(guān)的疾病的方法，其包括給上述哺乳動(dòng)物施用一種放射性藥物組合物，該組合物含有[51]-[67]中任一化合物，并且使上述哺乳動(dòng)物成像。
正如以上所述，本發(fā)明的環(huán)化合物是放射標(biāo)記的?！胺派錁?biāo)記的”意指環(huán)狀血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物含有一種適于給予患病哺乳動(dòng)物的放射性同位素。合適的放射性同位素對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的并且包括，如鹵素同位素(例如氯，氟，溴和碘)和包括锝和銦的金屬。優(yōu)選的放射性同位素包括11C，18F，123I，125I，131I，99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。最優(yōu)選的是同位素123I，111In，和99mTc.本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)放射性標(biāo)記方法來制備。合適的合成方法在后面詳述。如后所討論，本發(fā)明的環(huán)狀血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物可直接被放射標(biāo)記(即，將放射性標(biāo)記直接引入化合物中)，或間接被標(biāo)記(即，通過一種螯合劑將放射性標(biāo)記引入化合物中，其中該螯合劑已被引入該化合物中)。同時(shí)，放射性標(biāo)記可以是同位素或非同位素。在同位素放射性標(biāo)記中，一組已存在于上述環(huán)化合物的元素被其放射性同位素所取代(交換)。在非同位素放射性標(biāo)記中，將放射性同位素加到環(huán)化合物中而沒有取代(交換)已存在的元素組。本發(fā)明所使用的“放射標(biāo)記化合物”同時(shí)包括了直接和間接放射標(biāo)記化合物以及同位素和非同位素放射標(biāo)記化合物。使用本領(lǐng)域中所公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，這種放射性標(biāo)記在化學(xué)上和新陳代謝上應(yīng)有合理的穩(wěn)定性。盡管本發(fā)明的化合物依不同的放射性同位素而有不同的標(biāo)記方式，但正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的，應(yīng)該以對(duì)本發(fā)明未標(biāo)記的環(huán)狀血小板GPIIb/IIIa化合物對(duì)GPIIb/IIIa受體的強(qiáng)粘結(jié)親合力與特異性沒有決定性影響的方式進(jìn)行放射性標(biāo)記。沒有決定性的影響意味著對(duì)粘結(jié)親合力和特異性的影響不大于約3個(gè)對(duì)數(shù)單位，優(yōu)選不超過約2個(gè)對(duì)數(shù)單位，更優(yōu)選的是不超過約1個(gè)對(duì)數(shù)單位，進(jìn)一步優(yōu)選的是不大于約500％，更進(jìn)一步優(yōu)選的是不大于約250％，最優(yōu)選的是對(duì)粘結(jié)親合力與特異性沒有任何影響。
對(duì)于放射標(biāo)記化合物而言，標(biāo)記可能出現(xiàn)在Q的任何位置。本發(fā)明優(yōu)選的放射標(biāo)記化合物是放射性標(biāo)記位于R31的碳環(huán)環(huán)系，J上的R5取代基，以及R1或R22上的放射標(biāo)記化合物。本發(fā)明更優(yōu)選的放射標(biāo)記化合物是式(II)化合物，其中放射性標(biāo)記位于R31的碳環(huán)環(huán)系或J上的R5取代基上。關(guān)于優(yōu)選的和更優(yōu)選的直接放射標(biāo)記化合物，優(yōu)選的放射性標(biāo)記是鹵素標(biāo)記，特別是碘放射標(biāo)記。對(duì)于間接放射標(biāo)記化合物而言，優(yōu)選的金屬核素是99mTc和111In。優(yōu)選的連接基團(tuán)Ln、以及金屬螯合物Ch將在下面描述。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物可用作非侵入成像的放射性藥物來診斷已有的或潛在的血栓栓塞疾病包括如血栓性動(dòng)脈或靜脈炎，例如不穩(wěn)定性心絞痛，心肌梗塞，短時(shí)局部缺血，中風(fēng)，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，血栓性靜脈炎，肺栓塞，或者血小板栓塞，修復(fù)心臟的設(shè)備如心臟瓣膜所引起的血栓和栓塞。本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物對(duì)新形成的及舊的血栓都有效。本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物也可用于診斷其它已有的或潛在的疾病，該疾病具有過分表達(dá)的GPIIb/IIIa受體，如具有轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。這樣的化合物可在低劑量下有效的使用，以降低毒性危險(xiǎn)。同時(shí)，這種化合物例如比本領(lǐng)域已知的放射性標(biāo)記7E3抗體要小得多，這使之更易達(dá)到探測(cè)血栓所需的合適的靶/本底(T/B)比例。本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物的用途將在后面的應(yīng)用章節(jié)中進(jìn)行更深入的討論。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)上述放射標(biāo)記化合物可作為糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)的抑制劑，因此本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物除上述診斷用途外，也可應(yīng)用于治療目的。正如上面所討論的，GPIIb/IIIa作為血小板活化和凝聚過程的介質(zhì)。本發(fā)明的放射標(biāo)記化合物可抑制由所有已知的內(nèi)源性血小板激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板活化和凝聚。
在此所描述的化合物可具有不對(duì)稱中心。除非另行說明，本發(fā)明包括所有手性的、非對(duì)映的和外消旋的形式。鏈烯、C＝N雙鍵的許多幾何異構(gòu)體等等也包括在這里所述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都將包括在本發(fā)明中。應(yīng)意識(shí)到，本發(fā)明的化合物含有不對(duì)稱的取代碳原子，并且可以以光學(xué)活性或者外消旋的形式分離出。如何制備光學(xué)活性的形式在本領(lǐng)域中是熟知的，例如通過拆分外消旋形式或通過從光學(xué)活性的原料中合成。肽鍵中的兩個(gè)不同的異構(gòu)體(順式和反式)是已知的，它們都存在于在此所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都將包括在本發(fā)明中。除非另行特別聲明，氨基酸的L-異構(gòu)體用于本發(fā)明化合物的J、K、L和M位置。除了上句所包括的，還意指所有手性的、非對(duì)映的、外消旋形式的和所有幾何異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)，除非特別提及特殊的立體化學(xué)或異構(gòu)的形式。在此指定的特殊氨基酸的D和L-異構(gòu)體使用常規(guī)的氨基酸3字母縮寫，如下例所示D-Leu，D-Leu，L-Leu或L-Leu.
當(dāng)任何可變量(如，R1到R8，m，n，p，X，Y等等)在任何組分或任何結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)的定義都獨(dú)立于其它次出現(xiàn)的定義。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)表現(xiàn)為被0-2個(gè)R11所取代，那么所述基團(tuán)可以被最多2個(gè)R11取代或不取代，并且R11在每種情況下都是獨(dú)立地從可能的R11定義表中選取出來的。同時(shí)，例如對(duì)于基團(tuán)-N(R13)2來說，N上的兩個(gè)R13取代基都是獨(dú)立地從可能的R13定義表中選取的。
當(dāng)所示的一個(gè)取代基的一條鍵穿過環(huán)中連接兩個(gè)原子的鍵時(shí)，那么該取代基可以與該環(huán)中任何一個(gè)原子鍵合。
取代基和/或變量的結(jié)合只有在這種結(jié)合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物的情況下才容許。
“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”在此是指一種化合物，其足夠堅(jiān)固從而從反應(yīng)混合物中可經(jīng)受有效純度的分離過程，以及形成有效的治療劑。
在此所用的“取代”，意指在指定的原子上一個(gè)或多個(gè)簡(jiǎn)被選自所示的基團(tuán)置換，條件是不超過指定原子的正常價(jià)態(tài)，這樣的取代就形成一個(gè)穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是氧代(即，＝O)時(shí)，則置換了該原子上的兩個(gè)氫。
在這此所用的“烷基”意指包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基；“鹵烷基”意指包括具有特定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代(例如，-CvFw，v＝1到3和w＝1到(2v＋1))；“烷氧基”表示指示數(shù)目的碳原子通過氧橋連接的烷基；“環(huán)烷基”意指包括飽和環(huán)基，包括單-、雙-、或多環(huán)環(huán)系，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；“雙環(huán)烷基”意指包括飽和雙環(huán)環(huán)基，如[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷，由此類推。“鏈烯基”意指包括直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈以及可能出現(xiàn)在沿鏈的任一穩(wěn)定點(diǎn)上的一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵，如乙烯基、丙烯基等等；“炔基”意指包括直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈以及可能出現(xiàn)在沿鏈的任一穩(wěn)定點(diǎn)上的一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵，如乙炔基，丙炔基等等。
在此所用的“硼酸”意指式-B(R34)(R35)的一組物質(zhì)，其中R34和R35獨(dú)立地選自-OH；-F；-NR13R14；或C1-C8-烷氧基；或者R34和R35可選擇性形成環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；環(huán)硼酰胺-酯，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子。這種環(huán)硼酯、硼酰胺或硼酰胺-酯可任意選擇地被獨(dú)立地選自R11的1-5個(gè)基團(tuán)取代或不取代。
硼酯包括硼酸保護(hù)基，其包括從二醇衍生出的部分，例如蒎烷二醇和頗哪醇而分別形成蒎烷二醇硼酸酯和頗哪醇硼酸酯。其它用于衍生硼酸酯的二醇的例子有全氟代頗哪醇，乙二醇，二甘醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丙二醇，1，2-丁二醇，1，4-丁二醇，2，3-丁二醇，2，3-己二醇，1，2-己二醇，兒茶酚，1，2-二異丙基乙二醇，5，6-癸二醇，1，2-二環(huán)己基乙二醇。
在此所用的“鹵”或“鹵素”指的是氟，氯，溴和碘；所用的＂抗衡離子＂代表一種小的、負(fù)電荷粒子例如氯，溴，氫氧根，乙酸根，硫酸根等等。
在此所用的“芳基”或“芳族殘基”意指苯基或萘基。在此所用的“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”意指任何穩(wěn)定的3-7-元單環(huán)或雙環(huán)或者7-到14-元雙環(huán)或三環(huán)或者最多26-元多環(huán)碳環(huán)，上述任何一種可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的。這種碳環(huán)的例子包括，但并不限于，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。
在此所用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)環(huán)系”意指穩(wěn)定的5-7-元單環(huán)或雙環(huán)或者7-到10-元雙環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的，并且它由碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任意選擇地被氧化或不氧化，并且氮原子可任意選擇地被季銨化或不被季銨化，以及包括任一雙環(huán)基，其中任一上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。該雜環(huán)可在任一雜原子或碳原子上連接到其側(cè)基上以形成一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。在此所述的雜環(huán)可在碳或氮原子上被取代，如果所得化合物穩(wěn)定的話。這種雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，苯并吡喃基，噻二嗪，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氫吲哚(indolene)，喹啉，異喹啉基或苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮，2-吡咯烷酮，四氫呋喃，四氫喹啉，四氫異喹啉，十氫喹啉，八氫異喹啉，吖辛因，三嗪(包括1，2，3-，1，2，4-，和1，3，5-三嗪)，6H-1，2，5-噻二嗪，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，噻吩，四氫噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，異苯并呋喃，色烯，呫噸，phenoxathiin，2H-吡咯，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，異噻唑，噁唑(包括1，2，4-和1，3，4-噁唑)，異噁唑，三唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，中氮茚，異吲哚，3H-吲哚，吲哚，1H-吲唑，嘌呤，4H-喹嗪，異喹啉，喹啉，2，3-二氮雜萘，1，5-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，肉啉，喋啶，4aH-咔唑，咔唑，β-咔啉，菲啶，吖啶，白啶，菲咯啉，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩噁嗪，異苯并二氫吡喃，苯并二氫吡喃，吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌嗪，二氫吲哚，異二氫吲哚，奎寧環(huán)，或嗎啉。同時(shí)包括稠環(huán)和螺環(huán)化合物，其含有例如上述雜環(huán)。
在此所用的術(shù)語“當(dāng)給哺乳動(dòng)物施用時(shí)，分裂成游離的羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)”意思是分別與O、N或S原子結(jié)合的任一基團(tuán)，當(dāng)該化合物給哺乳動(dòng)物施用時(shí)，其從O、N或S原子處裂解而分別形成具有一個(gè)剩余的游離羥基、氨基或巰基的化合物。當(dāng)給哺乳動(dòng)物施用時(shí)裂解形成一個(gè)游離羥基、氨基或巰基的基團(tuán)例子包括，但不僅限于，0-3個(gè)R11取代的C1-C6烷基，0-3個(gè)R11取代的C3-C6烷氧基烷基，0-3個(gè)R11取代的C1-C6烷基羰基，0-3個(gè)R11取代的C1-C6烷氧羰基，0-3個(gè)R11取代的C1-C6烷基氨基羰基，0-3R12取代的苯甲?；?-3個(gè)R12取代的苯氧羰基，0-3個(gè)R12取代的苯基氨基羰基。當(dāng)給哺乳動(dòng)物施用時(shí)裂解成一個(gè)游離羥基、氨基或巰基的基團(tuán)例子分別包括羥基、胺或巰基保護(hù)基。
在此所用的術(shù)語“胺保護(hù)基”意指在有機(jī)合成領(lǐng)域中已知的任一胺保護(hù)基。這種胺保護(hù)基包括列于Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”John Wiley & Sons，New York(1981)及“肽分析，合成，生物學(xué)”Vol.3，Academic Press，New York(1981)中的基團(tuán)，其公開引入本文作為參考。本領(lǐng)域中任一已知的胺保護(hù)基都可使用。胺保護(hù)基的例子包括，但并不僅限于，1)?；惱缂柞；阴；?，鄰苯二甲?；皩?duì)甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯類如芐氧羰基(Cbz或Z)和取代的芐氧羰基，1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基，以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯類例如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基，二異丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸酯類例如環(huán)戊氧基羰基和金剛烷氧羰基；5)烷基類如三苯甲基和芐基；6)三烷基硅烷類如三甲基甲硅烷；以及7)含硫醇類例如苯硫代羰基和二硫雜琥珀?；?。“胺保護(hù)基”還包括酰基例如疊氮苯甲?；?，對(duì)苯甲酰苯甲?；?，鄰芐基苯甲?；?，對(duì)乙酰苯甲?；?，丹酰，甘氨酰對(duì)苯甲酰苯甲?；交郊柞；?，間苯甲酰苯甲?；?，苯甲酰苯甲酰基。
在此所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指已公開的化合物的衍生物，其中式(I)的母體化合物通過制成式(I)化合物的酸或堿鹽而被修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但并不僅限于，堿性殘余物如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘余物如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等等。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽可通過將這些化合物的游離酸或堿形式在水或有機(jī)溶劑中亦或二者的混合物中與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)堿或酸反應(yīng)來制備；一般地，優(yōu)選非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，p.1418中可查閱到適當(dāng)鹽的目錄，其公開內(nèi)容在此作為參考文獻(xiàn)。
在此所用的術(shù)語“氨基酸”意指一種同時(shí)含有一堿性氨基和一酸性羧基的有機(jī)化合物。該術(shù)語包括修飾的和不常見的氨基酸，例如公開在如Roberts and Vellaccio(1983)ThePeptides，5342-429中的那些，其在此作為參考文獻(xiàn)?？捎檬謱?shí)施本發(fā)明的修飾的和不常見的氨基酸包括，但并不僅限于，D-氨基酸，羥基賴氨酸，4-羥基脯氨酸，鳥氨酸，2，4-二氨基丁酸，高精氨酸，正亮氨酸，N-甲基氨基丁酸，萘基丙氨酸，苯基甘氨酸，β-苯基脯氨酸，叔亮氨酸，4-氨基環(huán)己基丙氨酸，N-甲基正亮氨酸，3，4-脫氫脯氨酸，4-氨基哌啶-4-羧酸，6-氨基己酸，反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸，2-，3-，和4-(氨基甲基)苯甲酸，1-氨基環(huán)戊基羧酸，1-氨基環(huán)丙烷羧酸和2-芐基-5-氨基戊酸。
在此所用的術(shù)語“氨基酸殘基”意指出現(xiàn)在肽中的氨基酸(如在此所定義的)部分。
在此所用的術(shù)語“肽”意指線性化合物，其含有兩個(gè)或多個(gè)通過肽鍵相連的氨基酸(如在此所定義的)?！半摹币舶ㄍ瑫r(shí)含有肽或非肽成分的化合物，例如假肽或者擬肽殘基亦或其它非氨基酸成分。這種同時(shí)含有肽和非肽成分的化合物也可指“肽類似物”。
“假肽”或“擬肽”是一種例如通過在擬肽和氨基酸殘基中使用非酰胺鍵的連接基(假肽鍵)和/或通過使用非氨基酸取代基和/或修飾的氨基酸殘基的模擬氨基酸殘基或肽結(jié)構(gòu)的化合物。
“假肽殘基”意指出現(xiàn)在肽中的假肽或擬肽(如在此所定義的)部分。
術(shù)語“肽鍵”意指一種通過在一個(gè)氨基酸的羧基和另一氨基酸的氨基之間脫去一分子水而形成的共價(jià)酰胺鍵。
術(shù)語“假肽鍵”包括肽鍵等排物，其可用于代替或者作為正常酰胺鍵的取代物。這些取代物或酰胺“等價(jià)”鍵是通過肽或蛋白質(zhì)中不常見的原子結(jié)合而形成的，其模擬酰胺鍵的立體需要并且能使該分子穩(wěn)定而承受酶的降解。
全文中可互換使用的術(shù)語＂Ln＂，“連接基團(tuán)”和“連接物”代表一組將Q從金屬螯合物Ch中分離的原子。
全文中可互換使用的術(shù)語“活化Ln基團(tuán)”，“活化Ln”，“活化連接基團(tuán)”以及“活化連接物”意指一種連接基團(tuán)，其具有一個(gè)或多個(gè)可與螯合劑或Q反應(yīng)和形成鍵的活性基團(tuán)。
全文中可互換使用的術(shù)語＂Ch＂，“金屬螯合劑”和“螯合劑”代表一種能與一金屬核素結(jié)合成復(fù)合的化學(xué)部分。
術(shù)語“環(huán)化部分’’意指作為Q中R31基團(tuán)前體的中間化合物。
術(shù)語“環(huán)取代的環(huán)化部分”是在一個(gè)或多個(gè)其碳環(huán)或雜環(huán)上具有一個(gè)取代基的環(huán)化部分。
術(shù)語“連接基團(tuán)修飾的環(huán)化部分”意指一種具有一個(gè)活化Ln基團(tuán)的環(huán)化部分。
術(shù)語“環(huán)化合物中間體”意指作為所要求化合物中Q的前體的中間體化合物。
術(shù)語“連接基團(tuán)修飾的環(huán)狀化合物中間體”意指具有活化Ln基團(tuán)的環(huán)化合物中間體。
本發(fā)明的化合物可用有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的許多方法制備。優(yōu)選的方法包括但不限于下面描述的方法。
在此使用下列縮略語Acm乙酰氨基甲基
D-Abu D-2-氨基丁酸5-Aca 5-氨基己酰胺b-Ala或bAla 3-氨基丙酸Boc叔丁氧羰基Boc-iodo-Mamb叔丁氧羰基-3-氨基甲基-4-碘苯甲酸Boc-Mamb 叔丁氧羰基-3-氨基甲基苯甲酸Boc-ON [2-(叔丁氧羰基氧亞氨基)-2-苯基乙腈Cl2Bzl 氯芐基CBZ，Cbz或Z 芐氧羰基DCC 環(huán)己基碳化二亞胺DIEA 異丙基乙胺di-NMeOrn N-aMe-N-gMe-鳥氨酸DMAP 4-二甲氨基吡啶HBTU 六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)NMeArg或MeArg a-N-甲基精氨酸NMeAmfN-甲基氨基甲基苯丙氨酸NMeAspa-N-甲基天冬氨酸NMeGly或MeGly N-甲基甘氨酸NMe-Mamb N-甲基-3-氨基甲基苯甲酸NMM N-甲基嗎啉OcHex O-環(huán)己基OBzl O-芐基
oSu O-琥珀酰亞胺基pNP 對(duì)硝基苯基TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)Teoc2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基Tos 甲苯磺酰基Tr 三苯甲基在此使用下列常規(guī)的3-字母氨基酸縮寫；在此不使用常規(guī)的單字母氨基酸縮寫Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Asn＝天冬酰胺Asp＝天冬氨酸Cys＝半胱氨酸Gln＝谷氨酰胺Glu＝谷氨酸Gly＝甘氨酸His＝組氨酸Ile＝異亮氨酸Leu＝亮氨酸Lys＝賴氨酸Met＝甲硫氨酸Nle＝正亮氨酸Phe＝苯丙氨酸
Phg＝苯基甘氨酸Pro＝脯氨酸Ser＝絲氨酸Thr＝蘇氨酸Trp＝色氨酸Tyr＝酪氨酸Val＝纈氨酸本發(fā)明的化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法合成。優(yōu)選的方法包括但不限于下面描述的方法。
一般地，采用所述方法，肽可通過C-端殘基的a-胺的去保護(hù)作用以及通過肽鍵偶合下一個(gè)適當(dāng)被保護(hù)的氨基酸而延長(zhǎng)。重復(fù)這種去保護(hù)作用和偶合方法直到得到所需的序列。可以分段的方式由所組成的氨基酸進(jìn)行這種偶合，或者通過片段(二至幾個(gè)氨基酸)的縮合，亦或兩種方法的結(jié)合，或者按照Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，85，2149-2154(1963)(其在此作為參考文獻(xiàn))最初所描述的方法通過固相肽合成法來進(jìn)行偶合。
本發(fā)明的化合物也可以利用自動(dòng)肽合成裝置來合成。除前述外，在Stewart和Young的“固相肽合成法”，第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，“肽分析，合成，生物學(xué)”Vol.1，2，3，5和9，Academic Press，New York，(1980-1987)；Bodanszky，“肽化學(xué)一本實(shí)用的教科書”，Springer-Verlag，New York(1988)；以及Bodanszky et al.“肽合成的實(shí)踐”Springer-Verlag，New York(1984)中也有關(guān)于肽合成的方法的描述。在此這些公開內(nèi)容都作為參考文獻(xiàn)引入本文。
兩個(gè)氨基酸衍生物，一個(gè)氨基酸和一個(gè)肽，兩個(gè)肽片段之間的偶合或者一個(gè)肽的環(huán)化作用可利用標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法來進(jìn)行，例如疊氮化物法，混合碳酸酐(氯甲酸異丁基酯)法，碳化二亞胺(二環(huán)己基碳化二亞胺，二異丙基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺)法，活性酯(對(duì)硝基苯基酯，N-羥基丁二酰亞氨酯)法，Woodward試劑K法，羰基二咪唑法，磷試劑如BOP-Cl或者氧化-還原法。其中的一些方法(尤其是碳化二亞胺法)可通過加入1-羥基苯并三唑而提高。這些偶合反應(yīng)可以在溶液(液相)或者固相中進(jìn)行。
組分氨基酸的官能團(tuán)在偶合反應(yīng)中必須保護(hù)起來以免形成不需要的鍵?？墒褂玫谋Ｗo(hù)基列于Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”John Wiley & Sons，New York(1981)和“肽分析，合成，生物學(xué)”Vol.3，Academic Press，New York(1981)中，其在 此作為參考文獻(xiàn)。
C-端殘基的a-羧基通常用一個(gè)酯保護(hù)起來，該酯可裂解得該羧酸。這些保護(hù)基團(tuán)包括1)烷基酯例如甲基和叔丁基酯，2)芳基酯例如芐基和取代的芐基酯，或3)通過弱堿處理或者輕度還原法而分解的酯如三氯乙基酯及苯甲酰甲基酯。就固相合成而言，C-端氨基酸連在一個(gè)不溶性的載體上(通常是聚苯乙烯)。這些不溶性的載體含有一個(gè)可與羧基反應(yīng)而形成一個(gè)鍵的基團(tuán)，該鍵對(duì)延長(zhǎng)條件而言是穩(wěn)定的，但其后易于分解。這些載體的例子有肟樹脂(DeGrado and Kaiser(1980)J.Org.Chem.45，1295-1300)，氯或溴甲基樹脂，羥甲基樹脂和氨基甲基樹脂。許多這些樹脂可由市售得到，并且已帶有所需的C-端氨基酸。
每個(gè)氨基酸的a-氨基必須保護(hù)起來?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的任一保護(hù)基。這些例子有1)?；惱缂柞；?，三氟乙?；彵蕉柞；蛯?duì)甲苯磺?；?)芳香氨基甲酸酯類例如芐氧羰基(Cbz)和取代的芐氧羰基，1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基，以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯類例如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基，二異丙基甲氧羰基，以及烯丙氧基羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸酯類例如環(huán)戊氧基羰基和金剛烷氧基羰基；5)烷基類例如三苯基甲基和芐基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；和7)含硫醇類例如苯硫代羰基和二硫雜琥珀?；?yōu)選的a-氨基保護(hù)基為Boc或Fmoc。用于肽合成的許多已適當(dāng)保護(hù)的氨基酸衍生物可由市售得到。
a-氨基保護(hù)基在下一個(gè)氨基酸的偶合前即裂解。當(dāng)使用Boc時(shí)，所選擇的方法是三氟乙酸，純凈的或在二氯甲烷中，或者在二噁烷的HCl溶液中。所得的銨鹽在偶合前或者偶合時(shí)用堿性溶液例如含水緩沖液、或者叔胺的二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中和。當(dāng)使用Fmoc時(shí)，所選擇的試劑是哌啶或取代哌啶的二甲基甲酰胺溶液，但是也可使用任何仲胺或堿性水溶液。在0℃和室溫之間進(jìn)行去保護(hù)作用。
任何具有側(cè)鏈官能團(tuán)的氨基酸必須在肽制備過程中用任一上述基團(tuán)保護(hù)起來。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道選擇和使用這些側(cè)鏈官能團(tuán)的合適保護(hù)基依賴于氨基酸以及肽中其它保護(hù)基的存在。這種保護(hù)基的選擇很重要，因?yàn)槠浔仨氃谌ケＷo(hù)作用和a-氨基的偶合中脫掉。
例如，當(dāng)選擇Boc用于a-胺的保護(hù)時(shí)，可使用下列保護(hù)基對(duì)甲苯磺?；?tosyl)部分和硝基用于精氨酸；芐氧羰基、取代的芐氧羰基、甲苯磺?；蛉阴；糜谫嚢彼?；芐基或烷基酯例如環(huán)戊酯用于谷氨酸和天冬氨酸；芐基酯用于絲氨酸和蘇氨酸；芐基酯、取代的芐基酯或2-溴代芐氧羰基用于酪氨酸；對(duì)甲芐基、對(duì)甲氧芐基、乙酰氨基甲基、芐基或叔丁基磺酰基用于半胱氨酸；色氨酸的吲哚部分可以不保護(hù)或者用一甲酰基保護(hù)起來。
當(dāng)選擇Fmoc用于a-胺的保護(hù)時(shí)，通常使用叔丁基類的保護(hù)基。例如，Boc用于賴氨酸，叔丁基醚用于絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸，并且叔丁基酯也用于谷氨酸和天冬氨酸。
一旦完成肽的延長(zhǎng)和環(huán)化作用后即脫掉所有的保護(hù)基。對(duì)于液相合成法來說，根據(jù)所選擇的保護(hù)基確定以何方式脫掉保護(hù)基。這些方法對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的。
當(dāng)使用固相合成法時(shí)，肽應(yīng)從樹脂上脫下來，但并不同時(shí)脫掉官能團(tuán)的保護(hù)基以免干擾環(huán)化過程。因此，如果在溶液中進(jìn)行肽的環(huán)化，應(yīng)選擇裂解條件以便產(chǎn)生游離的a-羧酸基和游離的a-氨基而不同時(shí)脫掉其它保護(hù)基。可選擇性地，可通過肼解作用從樹脂上脫下肽，然后通過疊氮化物法偶合。另一非常方便的方法包括在肟樹脂上進(jìn)行肽合成，隨后從樹脂上進(jìn)行分子內(nèi)親核置換，即可產(chǎn)生環(huán)狀肽(Osapay，Profit，and Taylor(1990)Tetrahedron Letters 43，6121-6124)。當(dāng)使用肟樹脂時(shí)，通常采用Boc的保護(hù)方案。那么，優(yōu)選的脫掉側(cè)鏈保護(hù)基的方法通常包括用含有添加劑如二甲基硫醚、苯甲醚、茴香硫醚或?qū)追拥臒o水HF于0℃處理。肽的裂解也可通過其它酸性試劑如三氟甲磺酸/三氟乙酸混合物來完成。
本發(fā)明所使用的不常見氨基酸可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成(“肽分析，合成，生物學(xué)”Vol.5，pp.342-449，Academic Press，New York(1981))。N-烷基氨基酸可使用前述方法制備(Cheung et al.，(1977)Can.J.Chem.55，906；Freidinger et al.，(1982)J.Org.Chem.48，77(1982))，其在此作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可利用下面的詳細(xì)步驟制備。
用于制備本發(fā)明化合物的代表性的原料和方法在以下描述。
在25ml聚丙烯過濾管(從BioRad Inc.買到)或者在60ml小時(shí)-玻璃反應(yīng)器(從Peptides International買到)中進(jìn)行手工固相肽合成法。按照公開的方法(DeGrado and Kaiser(1980)J.Org.Chem.45，1295)制備肟樹脂(取代水平＝0.96mmol/g)，或者從Novabiochem購買(取代水平＝0.62mmol/g)。商販所供應(yīng)的標(biāo)明沒有進(jìn)一步純化的所有化學(xué)物質(zhì)和溶劑(試劑級(jí))都可使用。叔丁氧羰基(Boc)氨基酸和其它起始氨基酸可從BachemInc.，Bachem Biosciences Inc.(Philadelphia，PA)，Advanced ChemTech(Louisville，KY)，Peninsula Laboratories(Belmont，CA)或Sigma(St.Louis，MO)市售得到。六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)(HBTU)和TBTU是從Advanced ChemTech購得。N-甲基嗎啉(NMM)，間甲酚，D-2-氨基丁酸(Abu)，三甲基乙酰氯，二異丙基乙胺(DIEA)，3-氰基苯甲酸和[2-(叔丁氧羰基氧亞氨基)-苯基乙腈](Boc-ON)是從AldrichChemical Company購得的。二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯，氯仿(CHCl3)，甲醇(MeOH)，吡啶和鹽酸(HCl)是從Baker獲得的。乙腈，二氯甲烷(DCM)，乙酸(HOAc)，三氟乙酸(TFA)，乙醚，三乙胺，丙酮和硫酸鎂是從EM Science購得的。披鈀碳催化劑(10％Pd)是從Fluka ChemicalCompany購得的。無水乙醇是從Quantum Chemical Corporation獲得的。薄層色譜(TLC)在從EM Separations購到的硅膠60F254TLC板(層厚度0.2mm)上進(jìn)行。TLC顯色是用UV光、碘、茚三酮噴霧和/或Sakaguchi噴霧完成的。利用Thomas Hoover或Electrothermal 9200熔點(diǎn)儀測(cè)定熔點(diǎn)并且未校正。HPLC分析是在Hewlett Packard 1090，Waters Delta Prep 3000，Rainin或DuPont 8800系統(tǒng)上進(jìn)行的。NMR譜是在300MHz GeneralElectric QE-300，Varian 300或Varian 400光譜儀上記錄的。快原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)是在VG Zab-E雙聚焦質(zhì)譜儀上利用氙FAB槍作為離子源或者利用Finnigan MAT 8230進(jìn)行的。
Boc-D-2-氨基丁酸(Boc-D-Abu)通過文獻(xiàn)中先前報(bào)道(Itoh，Hagiwara，and Kamiya(1975)Tett.Lett.，4393)的改良方法制備，如下路線所示。 D-2-氨基丁酸將D-2-氨基丁酸(1.0g，9.70mmol)溶于20ml水中，加入Boc-ON(2.62g，10.6 mmol)的20ml丙酮溶液。形成一種白色沉淀，一但加入三乙胺(3.37ml，24.2mmol)即溶解得到淡黃色溶液(pH＝9，濕pH試紙)。該溶液在室溫下攪拌過夜，期間在減壓下除去丙酮。留下的水層用乙醚萃取三次，用濃HCl酸化至pH值為2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下蒸發(fā)而得油狀叔丁氧羰基-D-2-氨基丁酸(2.05g，大于定量產(chǎn)率，含有溶劑)，其即可使用而不進(jìn)行進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3)0.98(t，3H)，1.45(s，9H)，1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，4.29(m，1H)，5.05(m，1H).
R31環(huán)化部分的合成本節(jié)講述用作Q中R31基團(tuán)的中間體的某些環(huán)化部分的合成。后一節(jié)講述其它環(huán)化部分的合成。
合成Boc-氨基甲基苯甲酸、Boc-氨基苯乙酸和Boc-氨基甲基苯乙酸衍生物用作合成本發(fā)明化合物的環(huán)化部分的Boc-氨基甲基苯甲酸衍生物是采用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如Tett.Lett.，4393(1975)；Modern Synthetic Reactions，H.O.House(1972)；或Harting等的J.Am.Chem.Soc.，503370(1928))進(jìn)行制備的，并且如下所示。 3-氨基甲基苯甲酸·HCl通過在35-50℃水浴中加熱，將3-氰基苯甲酸(10.0g，68mmol)溶于200ml乙醇中。加入濃鹽酸(6.12ml，73mmol)，將溶液轉(zhuǎn)入含有披鈀碳催化劑(1.05g，10％Pd/C)的500ml氮?dú)獯迪吹膱A底燒瓶中。在氫氣氛下攪拌該懸浮液38小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并用水充分洗滌。減壓除去乙醇，用另外的水將含有白色固體的剩余水層稀釋至250ml。加入乙酸乙酯(250ml)，將懸浮液轉(zhuǎn)入分液漏斗中。劇烈振搖所有的固體溶解，然后用乙醚洗滌水層兩次，減壓蒸發(fā)至150ml體積，并凍干，得到米色固體的標(biāo)題化合物(3-氨甲基苯甲酸·HCl)(8.10g，64％)。
1H NMR(D2O)4.27(s，2H)，7.60(t，1H)，7.72(d，1H)，8.06(d，2H)。
叔丁氧羰基-3-氨甲基苯甲酸(Boc-Mamb)按照文獻(xiàn)中先前報(bào)道的改進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)方法制備該標(biāo)題化合物(Itoh，Hagiwara，and Kamiya(1975)Tett.Lett.，4393)。將3-氨基甲基苯甲酸(鹽酸鹽)(3.0g，16.0mmol)溶于60ml水中。向其中加入在60ml丙酮中的Boc-ON(4.33g，17.6mmol)溶液，然后加入三乙胺(5.56ml，39.9mmol)。溶液變成黃色，通過加入另外1.0ml(7.2mmol)三乙胺將pH調(diào)至9(濕的pH試紙)。該溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后減壓除去丙酮，將剩余的水層用乙醚洗滌三次。用2N HCl將水層酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用水洗滌三次，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。所得物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到兩批灰白色固體的標(biāo)題化合物(2.58g，64％)mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3)1.47(s，9H)，4.38(br s，2H)，4.95(br s，1H)，7.45(t，1H)，7.55(d，1H)，8.02(d，2H)。
合成叔丁氧羰基-3-氨基苯乙酸用作合成本發(fā)明化合物的中間體的叔丁氧羰基-3-氨基苯乙酸是采用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如Collman和Groh(1982)J.Am.Chem.Soc.，1041391)進(jìn)行制備的，并且如下所示。 叔丁氧羰基-3-氨基苯乙酸在室溫將在50ml二氯甲烷中的3-氨基苯乙酸(Aldrich，10g，66mmol)、二碳酸二叔丁酯(15.8g，72mmol)和DIEA(8.6g，66mmol)的溶液攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，在二氯甲烷和水之間分配，分離水層，用1N HCl酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取。提取液用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)至干。所得物質(zhì)從庚烷中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(3.7g，22％)。
mp 105℃；1H NMR(CDCl3)7.35(s，1H)，7.25(m，3H)，6.95(m，1H)，6.60(br s，1H)，3.65(s，2H)，1.50(s，9H)。
合成2-氨基甲基苯甲酸·HCl和2-氨基甲基苯乙酸·HCl用作合成本發(fā)明化合物的中間體的2-氨基甲基苯甲酸·HCl和2-氨基甲基苯乙酸·HCl是采用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如Naito等，J.Antibiotics，30698(1977)；或Young和Sweet的J.Am.Chem.Soc.，80800(1958))進(jìn)行制備的，并且如下所示。 2-氨基甲基苯乙酸d-內(nèi)酰胺按照文獻(xiàn)中先前報(bào)道的改進(jìn)方法制備該標(biāo)題化合物(Naito等，(1977)J.Antibiotics，30698)。以保持溫度在30-40℃的速度，向冰冷卻的2，3-二氫-2-茚酮(10.8g，82mmol)和疊氮基三甲基甲硅烷(9.4g，82mmol)在115ml氯仿中的懸浮液中加入濃硫酸(25ml)。添加3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰中，用濃氫氧化銨使水層呈堿性。分離氯仿層，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。該物質(zhì)經(jīng)升華進(jìn)行純化(145℃，＜1mm)，然后從苯中重結(jié)晶，得到淡黃色晶狀標(biāo)題化合物(5.4g，45％)。熔點(diǎn)149-150℃；1H NMR(CDCl3)7.20(m，5H)，4.50(s，2H)，3.60(s，2H)。
2-氨基甲基苯乙酸·HCl按照文獻(xiàn)中先前報(bào)道的改進(jìn)方法制備該標(biāo)題化合物(Naito等，(1977)J.Antibiotics，30698)。將2-氨基甲基苯乙酸d-內(nèi)酰胺(6.4g，44mmol)和21ml 6N鹽酸的混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物用活性炭(Norit A)處理，過濾，蒸發(fā)至干，殘留的油用丙酮研制。過濾，得到無色晶狀的標(biāo)題化合物(5.5g，62％)。
mp 168℃(分解)；1H NMR(D6-DMSO)12.65(br s，1H)，8.35(br s，3H)，7.50(m，1H)，7.35(m，3H)，4.05(ABq，2H)，3.80(s，2H)。
2-氨基甲基苯甲酸g-內(nèi)酰胺按照文獻(xiàn)中先前報(bào)道的改進(jìn)方法制備該標(biāo)題化合物(Danishefsky等，(1975)J.Org.Chem.，40796)。將鄰甲苯甲酸甲酯(45g，33mol)、N-溴代琥珀酰亞胺(57g，32mol)和過氧化二苯甲酰(0.64g)在175ml四氯化碳中的混合物加熱回流4小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，減壓蒸發(fā)至干，溶于250ml甲醇中，加入濃氫氧化銨(75ml，1.11mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，濃縮，過濾，用水洗滌固體，然后用乙醚洗滌固體。該物質(zhì)從水中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(11.0g，26％)。
mp 150℃；1H NMR(CDCl3)7.90(d，1H)，7.60(t，1H)，7.50(t，2H)，7.00(br s，1H)，4.50(s，2H)。
2-氨基甲基苯甲酸·HCl采用對(duì)上述2-氨基甲基苯乙酸·HCl所述的一般方法制備該標(biāo)題化合物。將內(nèi)酰胺(3.5g，26mmol)轉(zhuǎn)化為無色晶狀的標(biāo)題化合物(2.4g，50％)。mp 233℃(分解)；1H NMR(D6-DMSO)13.40(br s，1H)，8.35(br s，3H)，8.05(d，1H)，7.60(m，3H)，4.35(br s，2H)。
合成環(huán)化合物中間體本節(jié)講述某些環(huán)化合物中間體的合成。這些中間體是用作所要求的化合物(QLn)dCh；(Q)d′Ln-Ch中的Q基團(tuán)前體的中間化合物。這些化合物可以直接用放射性同位素標(biāo)記，或者可以通過與連接基團(tuán)和螯合劑結(jié)合進(jìn)行改性。
按照DeGrado和Haiser在(1990)J.Org.Chem.，451295中描述的改進(jìn)方法，使用1當(dāng)量3-氨基甲基苯甲酸(就樹脂的取代水平而言)、1當(dāng)量HBTU和3當(dāng)量NMM，將叔丁氧羰基-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-Mamb)與肟樹脂偶合?；蛘呖梢允褂酶鳛?當(dāng)量的在二氯甲烷中的DCC和DMAP將Boc-Mamb(1當(dāng)量)與肟樹脂偶合。偶合時(shí)間范圍是15-96小時(shí)。然后采用苦味酸試驗(yàn)(Sarin，Kent，Tam，and Merrifield，(1981)Anal.Biochem.117，145-157)或定量茚三酮試驗(yàn)(Gisin(1972)Anal.Chim.Acta58，248-249)測(cè)定取代水平。用0.5M三甲基乙酰氯/0.5M二異丙基乙胺在DMF中將未反應(yīng)肟基封閉2小時(shí)。用在DCM中的25％TFA脫去Boc保護(hù)基30分鐘。在約8ml DMF中，用過量2-10倍(以負(fù)載的第一個(gè)氨基酸或氨基酸衍生物為基礎(chǔ)計(jì)算)的適合的氨基酸或氨基酸衍生物和HBTU將剩余的氨基酸或氨基酸衍生物偶合。然后就地用3當(dāng)量NMM(以所用氨基酸的含量為基礎(chǔ)計(jì)算)中和樹脂，偶合時(shí)間為1小時(shí)至幾天。通過茚三酮試驗(yàn)，或者當(dāng)氨基酸偶合成仲胺時(shí)、通過苦味酸試驗(yàn)監(jiān)測(cè)偶合作用的完成情況。如果需要，可以將所得的氨基酸再偶合。
裝配完線性肽之后，通過用在DCM中的25％TFA處理30分鐘，除去N-端Boc基團(tuán)。然后通過用在DCM中的10％DIEA處理來中和該樹脂。采用Osapay和Taylor的方法((1990)J.Am.Chem.Soc.，112，6046)，通過在約10ml/g DMF中懸浮樹脂，加入1當(dāng)量HOAc(以負(fù)載的第一個(gè)氨基酸為基礎(chǔ)計(jì)算)，并在50-60℃攪拌60-72小時(shí)，隨著附隨物質(zhì)裂解肽完成環(huán)化作用。經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾后，蒸發(fā)DMF濾液，再溶解于HOAc或1∶1的乙腈∶水中，并凍干，得到保護(hù)的、環(huán)化物質(zhì)?；蛘呖梢詫⒃撐镔|(zhì)溶于甲醇中，用乙醚沉淀，得到保護(hù)的、環(huán)化物質(zhì)。然后采用標(biāo)準(zhǔn)方法，用含有1ml/g間甲苯酚或茴香醚作為清除劑的無水氟化氫，在0℃處理20-60分鐘，除去側(cè)鏈保護(hù)基(Stewartand Young(1984)＂Solid Phase Peptide Synthesis＂，第二版，Pierce Chemical Co.，85)。粗產(chǎn)物可以采用2.5cm制備Vydac C18柱，用含有0.1％TFA的線性乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，以制備純的環(huán)化物質(zhì)。下列N-a-Boc-保護(hù)的氨基酸可以用于合成Boc-Arg(Tos)，Boc-N-a-MeArg(Tos)，Boc-Gly，Boc-Asp(OcHex)，Boc-3-氨基甲基-4-碘苯甲酸，Boc-D-Ile，Boc-NMeAsp(OcHex)，Boc-NMe-Mamb，Boc-D-Phg，Boc-D-Asp(OBzl)，Boc-L-Asp(OcHex)，Boc-aMe-Asp(OcHex)，Boc-bMe-Asp(OcHex)，Boc-L-Ala，Boc-L-Pro，Boc-D-Nle，Boc-D-Leu，Boc-D-Val，Boc-D-2-氨基丁酸(Boc-D-Abu)，Boc-Phe，Boc-D-Ser(Bzl)，Boc-D-Ala，Boc-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-Mamb)，Boc-D-Lys(2-ClZ)，Boc-b-Ala，Boc-D-Pro，Boc-D-Phe，Boc-D-Tyr(Cl2Bzl)，Boc-NMe-Amf(CBZ)，Boc-氨基四氫化萘甲酸，Boc-氨基甲基萘甲酸，Boc-4-氨基甲基苯甲酸或Boc-NMeGly。
適用于這些合成的優(yōu)選的N-a-Boc-保護(hù)的氨基酸是Boc-Arg(Tos)，Boc-N-a-MeArg(Tos)，Boc-Gly，Boc-Asp(OcHex)，Boc-D-Leu，Boc-D-Val，Boc-D-2-氨基丁酸(Boc-D-Abu)，Boc-Phe，Boc-D-Ser(Bzl)，Boc-D-Ala，Boc-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-Mamb)，Boc-D-Lys(2-ClZ)，Boc-Ala，Boc-D-Pro或Boc-NMeGly。
下文進(jìn)一步例舉了本發(fā)明化合物的合成。下表列出了本發(fā)明有代表性的化合物。
環(huán)化合物中間體1環(huán)-(Gly-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Gly，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用下述制備環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的一般方法，制備標(biāo)題化合物。以0.336mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(218mg，84％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(200mg)和200ml間甲苯酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(158mg，大于定量產(chǎn)率；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(21％回收率，總產(chǎn)率16.3％)。質(zhì)譜M＋H＝533.26。
環(huán)化合物中間體2環(huán)-(D-Ala-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ala，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用下述制備環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的一般方法，制備標(biāo)題化合物。必須將Boc-N-MeArg(Tos)殘余物再偶合。以0.244mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(117mg，61％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(110mg)和110ml間甲苯酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.25％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體。質(zhì)譜M＋H＝547.23。
環(huán)化合物中間體3環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用下述制備環(huán)化合物中間體4的一般方法，制備該標(biāo)題化合物。以0.101mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(51mg，63％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(43mg)和50μl間甲苯酚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(23mg，68.7％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的7-14％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(31％回收率，總產(chǎn)率12.4％)。質(zhì)譜M＋H＝561.46。
環(huán)化合物中間體3a環(huán)-(Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用下述制備環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)的一般方法，制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。用TBTU作偶合劑。以0.596mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(182mg，38.4％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(176mg)和0.176ml茴香醚20分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(116mg，90.4％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備VydacC18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-27％乙腈以0.45％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(1.92％回收率，總產(chǎn)率0.574％)；FAB-MS[M＋H]＝561.39。
環(huán)化合物中間體4環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H向裝有玻璃料的25ml聚丙烯管中加入Boc-Mamb(0.126g，0.5mmol)和6ml DMF。向其中加入HBTU(0.194g，0.5mmol)、肟樹脂(0.52g，取代水平＝0.96mmol/g)和N-甲基嗎啉(0.165ml，1.50mmol)。在室溫將此懸浮液混合24小時(shí)。然后用DMF(3×)、MeOH(1×)、DCM(3×)、MeOH(2×)和DCM(3×)徹底(10-12ml體積)洗滌樹脂。通過定量茚三酮試驗(yàn)測(cè)定的取代水平為0.389mmol/g。在DMF中，通過用0.5M三甲基乙酰氯/0.5M DIEA處理2小時(shí)，將未反應(yīng)的肟基團(tuán)封閉。
然后進(jìn)行下列步驟(步驟1)用DMF(3×)、MeOH(1×)、DCM(3×)、MeOH(2×)和DCM(3×)洗滌樹脂。(步驟2)用在DCM中的25％TFA將t-Boc基團(tuán)脫保護(hù)30分鐘。(步驟3)用DCM(3×)、MeOH(1×)、DCM(2×)、MeOH(3×)和DMF(3×)洗滌樹脂。(步驟4)向樹脂中加入Boc-Asp(OcHex)(0.613g，1.94mmol)、HBTU(0.753g，1.99mmol)、8ml DMF和N-甲基嗎啉(0.642ml，5.84mmol)，并使反應(yīng)進(jìn)行2.5小時(shí)。(步驟5)通過定量茚三酮試驗(yàn)評(píng)價(jià)偶合反應(yīng)的完成程度。重復(fù)步驟1-5，直至得到所需的序列。通過苦味酸試驗(yàn)監(jiān)測(cè)Boc-D-Val與NMeArg的偶合。
裝配完線性肽之后，通過用在DCM中的25％TFA處理30分鐘，除去N-端t-Boc基團(tuán)。用DCM(3×)、MeOH(2×)和DCM(3×)徹底洗滌樹脂，然后用在DCM中的10％DIEA進(jìn)行中和(2×1分鐘)。用DCM(3×)和MeOH(3×)徹底洗滌樹脂并干燥。通過用含有HOAc(5.8ml，0.101mmol)的6ml DMF進(jìn)行處理，并在50℃加熱72小時(shí)，將一半樹脂(0.101mmol)環(huán)化。樹脂經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾并用DMF徹底洗滌。蒸發(fā)DMF濾液，得到油，再溶解于1∶1的乙腈∶水中，并凍干，得到保護(hù)的環(huán)肽(49mg，60％)。在50ml間甲苯酚作為清除劑存在下，用無水氟化氫在0℃處理所得的肽(42mg)3分鐘，除去側(cè)鏈保護(hù)基粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(23mg，70％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在2.5cm制備Vydac C18柱上，用含有0.1％三氟乙酸的7-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(24％回收率，總產(chǎn)率9.4％)；FAB-MS[M＋H]＝575.45。
環(huán)化合物中間體4的液相合成在TLC溶劑系統(tǒng)中使用下列縮寫氯仿/甲醇95∶5＝CM；氯仿/乙酸95∶5＝CA；氯仿/甲醇/乙酸95∶5＝CMA。
BocNMeArg(Tos)-Gly-OBzl--將25mmol BocNMeArg(Tos)(11.07g，Bachem)、30mmol甲苯磺酸Gly-OBzl酯(10.10g，Bachem)、25mmol HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-uronium；9.48g；Advanced Chemtech)和75mmol DIEA(二異丙基乙胺；Aldrich)溶于25ml二氯甲烷中。使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，在50℃減壓蒸發(fā)溶劑，得到漿狀物，將其溶于400ml乙酸乙酯中。該溶液用(各150ml)2×5％的檸檬酸、1×水、2×飽和碳酸氫鈉、1×飽和氯化鈉萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘留的油用石油醚研制，并在高真空下干燥最少1小時(shí)，產(chǎn)量14.7g(99.5％)；TLC Rf(CM)＝0.18，Rf(CA)＝0.10；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝590.43(預(yù)期為590.26)。
NMeArg(Tos)-Gly-OBzl--將14.5g(BocNMeArg(Tos)-Gly-OBzl(24.5mmol)溶于30mlTFA中，使其反應(yīng)5分鐘，在室溫以1mm汞壓蒸發(fā)溶劑。將所得漿狀物溶于400ml冰冷卻的乙酸乙酯中，并用100ml冰冷卻的飽和碳酸氫鈉萃取，水相用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用25ml飽和氯化鈉萃取1次。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粘稠的油，將其用300ml乙醚研制。過濾所得固體，用乙醚洗滌，得到吸濕化合物，將其在真空干燥器中干燥產(chǎn)量10.33g(86.2％)；TLC Rf(CM)＝0.03，Rf(CMA)＝0.20；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝490.21(預(yù)期為490.20)。
Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl--將9.80mmol NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.80g)、9.82mmol Boc-D-Val(2.13g，Bachem)和10.0mmol HBTU(3.79g)溶于10ml二氯甲烷中。將燒瓶置于冰浴上，加入20mmol DIEA(3.48ml)。使反應(yīng)在0℃進(jìn)行15分鐘，在室溫進(jìn)行2天。反應(yīng)混合物用400ml乙酸乙酯稀釋，用(各200ml)2×5％檸檬酸、1×飽和氯化鈉萃取，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得油狀物用50ml乙醚研制、然后用30ml乙醚有效地混合30分鐘產(chǎn)量4.58g(69％)；TLC Rf(CM)＝0.27(還包括接近原料的斑，這是芳族雜質(zhì)，在下一步驟的產(chǎn)物研制過程中被除去)；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝689.59(預(yù)期為689.43)。
Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly--將4.50g Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.44mmol)溶于80ml甲醇中，用氮?dú)獯祾?0分鐘。然后加入1.30g Pd/C催化劑(10％Fluka lot#273890)，使氫氣直接通過反應(yīng)表面。TLC表明在約0.5小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完成。1小時(shí)后，經(jīng)硅藻土床過濾除去催化劑，并在40℃減壓除去溶劑。所得固體用50ml回流的乙醚充分研制，過濾，并用石油醚洗滌產(chǎn)量3.05g(78％)；TLC Rf(cM)＝0.03，Rf(CMA)＝0.37；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝599.45(預(yù)期為599.29)。
4-硝基二苯甲酮肟(Ox)--將50g 4-硝基二苯甲酮(220mmol，Aldrich)和30.6g鹽酸羥胺(Aldrich，440mmol)在0.5l甲醇/吡啶(9∶1)中加熱回流1小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，溶于500ml乙醚中，用各200ml的5％檸檬酸(2次)和飽和氯化鈉(1次)萃取，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，并用乙醚研制，得到44.35g(83％)肟的順式和反式異構(gòu)體混合物TLC Rf(cM)＝0.50，Rf(CMA)＝0.82；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝242.07(預(yù)期為242.07)。
BocMamb-Ox--將22mmol BocMamb(5.522g)、20mmol硝基二苯甲酮肟(4.84g)和20mmol DMAP(4-二甲基氨基吡啶；Aldrich)溶于40ml二氯甲烷中。將燒瓶置于冰浴上，加入21mmlol DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺；4.33g)。使反應(yīng)在冰浴上進(jìn)行30分鐘，在室溫反應(yīng)過夜。過濾所形成的二環(huán)己基脲，用40ml二氯甲烷洗滌。在室溫減壓蒸發(fā)濾液，得到漿狀物，將其溶于400ml乙酸乙酯中。該溶液用(各150ml)2×5％檸檬酸、1×水、2×飽和碳酸氫鈉、1×飽和氯化鈉萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。所得的油用石油醚研制，并在高真空下干燥最少1小時(shí)產(chǎn)量7.51g(79％)；TLC Rf(CM)＝0.41，Rf(CMA)＝0.66；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝476.30(預(yù)期為476.18)。
TFA·MAMB-Ox--將7.4g(15.5mmol)BocMamb-Ox溶于30ml二氯甲烷和10ml TFA(25％TFA)中。在室溫進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)，并在室溫減壓蒸發(fā)溶劑10分鐘，然后在40℃減壓蒸發(fā)溶劑15分鐘。所得漿狀物在-5℃用乙醚(200ml)研制，產(chǎn)生結(jié)晶。1小時(shí)后將所得結(jié)晶過濾，并用乙醚洗滌產(chǎn)量7.22g(95％)；Rf(CMA)＝0.25；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝376.22(預(yù)期為376.12)。
Boc-Asp(OcHex)-Mamb-Ox--將20mmolBoc-Asp(OcHex)(6.308g，Bachem)和44mmol DIEA(7.66ml)溶于20ml DMF中。加入20mmol HBTU(7.58g，Advanced Chemtech)，在劇烈攪拌下使反應(yīng)進(jìn)行2分鐘。加入TFA·Mamb-Ox(7.13g，15mmol)，在室溫進(jìn)行反應(yīng)。減壓除去溶劑，得到油，將其溶于500ml乙酸乙酯中，該溶液用(各150ml)2×5％檸檬酸、1×水、2×飽和碳酸氫鈉、1×飽和氯化鈉萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。所得油狀物用石油醚研制，并在高真空下干燥產(chǎn)量9.76g(97％)；TLCRf(CM)＝0.55；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝673.45(預(yù)期為673.23)。
TFA Asp(OcHex)-MAMB-Ox--將15mmol Boc-Asp(OcHex)-MAMB-Ox溶于在二氯甲烷中的50ml 35％TFA中，并使其反應(yīng)90分鐘。在室溫減壓蒸發(fā)溶劑10分鐘，然后在40℃減壓蒸發(fā)溶劑15分鐘。為了除去微量的TFA，加入25ml DMF，并在25℃蒸發(fā)溶劑。所得漿狀物用乙醚(200ml)研制，然后在高真空下干燥產(chǎn)量9.61g(93％)；Rf(CMA)＝0.45；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝573.56(預(yù)期為573.23)。
Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox將各10.0mmol的TFA Asp(OcHex)-MAMB-Ox、Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly和HBTU以及30mmol DIEA溶于20ml DMF中。4小時(shí)后，減壓除去溶劑，將殘余物溶于600ml乙酸乙酯中，用各300ml的5％檸檬酸、水和飽和氯化鈉萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，用乙醚研制并真空干燥產(chǎn)量9.90g(86％)；Rf(CM)＝0.10；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝1153.22(預(yù)期為1153.47)。
TFA·D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox通過用TFA/二氯甲烷(1∶1)處理Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox(9.8g，8.5mmol)45分鐘，制備該化合物。蒸去溶劑，用乙醚研制產(chǎn)物產(chǎn)量9.73g(98％)；Rf(CM)＝0.10；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝1053.22(預(yù)期為1053.4)。
環(huán)(·D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB)將TFA·D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox(1.80g，1.54mmol)和各2mmol的DIEA和乙酸溶于200ml DMF中。將混合物加熱至50℃，保持2天，然后減壓蒸發(fā)。將漿狀物溶于400ml乙酸乙酯/正丁醇(1∶1)中，用各200ml的5％檸檬酸(3×)和飽和氯化鈉(1×)萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并用200ml乙醚研制2次產(chǎn)量1.07g(86％)；Rf(CM)＝0.10；NMR與結(jié)構(gòu)一致；FABMS M＋H+＝811.25(預(yù)期為811.38)。
環(huán)(·D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MAMB)在0℃、在0.5ml茴香醚存在下，用5ml HF處理0.50g環(huán)(D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB)30分鐘。減壓除去HF，將粗品肽用乙醚、乙酸乙酯和乙醚研制。將所得固體溶于10％乙酸中，并凍干產(chǎn)量0.321g(82％，以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。采用與固相合成該物質(zhì)所述的相同方法純化產(chǎn)物，回收約40％。
環(huán)化合物中間體4的結(jié)晶制備環(huán)化合物中間體4的鹽形式的化合物已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物可以通過從有機(jī)溶劑和含水溶劑中結(jié)晶該化合物來進(jìn)行分離。
通過在攪拌下、將25mg/ml的兩性離子環(huán)化合物中間體4在異丙醇中回流，并緩緩加入溶于異丙醇的1.0摩爾當(dāng)量甲磺酸(校正兩性離子化合物的水含量)溶液，將該兩性離子化合物轉(zhuǎn)化為環(huán)化合物中間體4的甲磺?；?甲磺酸)鹽(環(huán)化合物中間體4(甲磺酸鹽))。停止加熱，在冰浴中將溶液冷卻至5℃。攪拌1小時(shí)后，過濾溶液，用冷的異丙醇淋洗所得固體3次，并真空干燥至恒重。
采用同樣的方法，通過加入1.0當(dāng)量合適的酸，制備下列環(huán)化合物中間體4的鹽化合物環(huán)化合物中間體4(聯(lián)苯基磺酸鹽)兩性離子化合物+1.0當(dāng)量聯(lián)苯基磺酸。
環(huán)化合物中間體4(a-萘磺酸鹽)兩性離子化合物+1.0當(dāng)量a-萘磺酸。
環(huán)化合物中間體4(b-萘磺酸鹽)兩性離子化合物+1.0當(dāng)量b--萘磺酸。
環(huán)化合物中間體4(苯磺酸鹽)兩性離子化合物+1.0當(dāng)量苯磺酸。
環(huán)化合物中間體4(對(duì)甲苯磺酸鹽)兩性離子化合物+1.0當(dāng)量對(duì)甲苯磺酸。
通過從含水體系中結(jié)晶化合物，制備環(huán)化合物中間體4化合物的下列鹽。
環(huán)化合物中間體4(硫酸鹽)將10mg非結(jié)晶的環(huán)化合物中間體4(通過從2摩爾當(dāng)量乙酸的水溶液中凍干兩性化合物制備的)溶于每ml水＋1.2摩爾當(dāng)量的硫酸中，將pH調(diào)至2.5。室溫放置產(chǎn)生沉淀。經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并真空干燥至恒重。
環(huán)化合物中間體4(甲磺酸鹽(mesyl))將100mg非結(jié)晶的DMP728溶于每ml水＋1.2摩爾當(dāng)量的甲磺酸中(由此得到4M水溶液)。室溫放置產(chǎn)生大片的結(jié)晶。
環(huán)化合物中間體4(苯磺酸鹽)將100mg兩性離子化合物溶于每ml水＋1.2當(dāng)量的苯磺酸中。室溫放置產(chǎn)生沉淀。經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用少量異丙醇淋洗，并真空干燥至恒重。
環(huán)化合物中間體4(對(duì)甲苯磺酸鹽)將100mg兩性離子化合物溶于每ml水＋1.2摩爾當(dāng)量的甲苯磺酸中。室溫放置產(chǎn)生沉淀。經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并真空干燥至恒重。
環(huán)化合物中間體4b環(huán)-(D-Val-D-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；J＝D-Val，K＝D-NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.596mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(186mg，38.6％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(183mg)和0.183ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(145mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-22.5％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(14.8％回收率，總產(chǎn)率5.3％)；FAB-MS[M＋H]＝575.31。
環(huán)化合物中間體5環(huán)-(D-Leu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Leu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.115mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(92.4mg，98％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(92.4mg)和93ml間甲酚20分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(45.7mg，63％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-21％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(29％回收率，總產(chǎn)率16.5％)；FAB-MS[M＋H]＝589.48。
環(huán)化合物中間體7環(huán)-(D-Nle-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Nle，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.586mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(305mg，63.3％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(295mg)和0.295ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(207mg，95.4％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(44％回收率，總產(chǎn)率22.9％)；FAB-MS[M＋H]＝589.26。
環(huán)化合物中間體11環(huán)-(D-Phg-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Phg，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(296mg，57.4％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(286mg)和0.286ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(210mg，98.9％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(24.2％回收率，總產(chǎn)率11.9％)；FAB-MS[M＋H]＝609.27。
環(huán)化合物中間體12環(huán)-(D-Phe-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Phe，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(140mg，26.7％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(135mg)和0.135ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(108mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7.2-22.5％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(35％回收率，總產(chǎn)率8.7％)；FAB-MS[M＋H]＝623.28。
環(huán)化合物中間體13f的固相合成環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Lys，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.586mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(349mg，58.9％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(334mg)和334ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(168mg，79.1％；以二氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-14.4％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(33.6％回收率，總產(chǎn)率12.1％)；FAB-MS[M＋H]＝604.32。
環(huán)化合物中間體13f的溶液相合成在描述之后給出了說明下列合成的反應(yīng)方案。
環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(yy)化合物，其中A部分-Boc-Asp(OBzl)在5-10℃，向Boc-Asp(OBzl)(45.80g，140mmol)和HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺；16.10g，140mmol)在300ml對(duì)二噁烷中的溶液中加入DCC(30.20g，140mmol)。在5-10℃攪拌該溶液30分鐘，然后過濾固體，用二噁烷(3×50ml)洗滌。將合并的有機(jī)相減壓濃縮，得到澄清的油。用乙醚(3×100ml)研制，使其結(jié)晶得到無色固體(42.98g，73％)。NMR與結(jié)構(gòu)一致；MP＝98-99℃；DCI-MS[M＋NH4]＝438。B部分-Boc-Asp(OBzl)-Mamb將3-氨基甲基苯甲酸·HCl(Mamb；13.08g，70.0mmol)溶于120ml DMF，并加入DIEA(24.32ml，140mmol)，將pH從4調(diào)至7.5。在室溫?cái)嚢柙摪咨珣腋∫?0分鐘，然后加入Boc-Asp(OBzl)-OSu(39.40g，70.0mmol)的DMF(50ml)溶液。將混合物攪拌24小時(shí)，此間其轉(zhuǎn)化為金色溶液。將該溶液加至5％檸檬酸(2000ml)中，并冷卻至5℃，保持3小時(shí)。然后過濾收集固體，用冰冷卻的水(200ml)和冰冷卻的乙醚(100ml)洗滌，減壓干燥，得到無色固體標(biāo)題化合物(29.62g，92％)；MP＝149-151℃；DCI-MS[M＋NH4]＝474。C部分-HCl·H-Asp(OBzl)-Mamb將Boc-Asp(OBzl)-Mamb(7.92g，17.4mmol)溶于在二噁烷(50ml)中的4N鹽酸中，攪拌2小時(shí)，減壓濃縮該溶液，得到無色固體標(biāo)題化合物(6.80g，99％)。DCI-MS[M＋NH4]＝374。D部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl將NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(14.40g，29.4mmol)、Boc-D-Lys(Tfa)(10.00g，29.4mmol)和HBTU(11.37g，62.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中。冷卻至0℃后，加入DIEA(10.44g，62.0mmol)，在0℃使其反應(yīng)20分鐘，并在室溫反應(yīng)2天。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(800ml)稀釋，用每份200ml的0.2N HCl(1×)、飽和碳酸氫鈉(1×)和飽和氯化鈉(2×)萃取，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)，得到黃色固體。經(jīng)閃式色譜(硅膠；5∶1乙酸乙酯∶乙腈)純化，得到無色固體標(biāo)題化合物(20.34g，85％)。MP＝78-85℃；DCI-MS[M＋NH4]＝831。E部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly將Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(11.00g，13.5mmol)的甲醇(200ml)溶液置于Parr搖瓶中，用氮?dú)獯祾?0分鐘，并用10％披鈀碳催化劑(10％Pd/C，3.6g)處理。將搖瓶再經(jīng)過7個(gè)加壓-抽空循環(huán)吹掃，再加壓，并將其振搖90分鐘，此間消耗計(jì)算量的氫。經(jīng)硅藻土床過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到固體。用回流的乙醚(75ml)研制，得到純的無色固體產(chǎn)物(9.18g，94％)。DCI-MS[M＋H]＝724。F部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OSu將Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly(8.00g，11.0mmol)、HOSu(1.25g，10.8mmol)和DCC(2.22g，10.8mmol)溶于75ml DMF中，并在室溫?cái)嚢?天。過濾除去固體，并用DMF(2×15ml)洗滌。減壓濃縮濾液并在40℃減壓干燥所得漿狀物，得到褐色固體(6.50g，72％)。MP＝66-69℃；FAB-MS[M＋H]＝821。G部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb用DIEA(1.39g，10.8mmol)處理Boc-D-Lys(rfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OSu(8.85g，10.8mmol)和HCl·Asp(OBzl)-Mamb(4.24g，10.8mmol)在4∶1二噁烷DMF(100ml)中的懸浮液10分鐘以上。所得混合物在室溫?cái)嚢?天，并減壓濃縮得漿狀物。將此漿狀物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用每份75ml的0.2N HCl(3×)、飽和碳酸氫鈉(2×)、水(1×)和飽和氯化鈉(1×)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并在40℃減壓濃縮，得粘稠的琥珀色固體(9.13g，78％)。MP＝90-93℃；FAB-MS[M＋H]＝1062。H部分-HCl·D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-MambBoc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb(8.30g，7.8mmol)部分溶于在二噁烷(50ml)中的4N HCl中，在室溫?cái)嚢?0分鐘，并減壓濃縮，得到黃色固體。用溫?zé)岬囊宜嵋阴?60ml)研制，得到黃色固體產(chǎn)物(7.65g，98％)。FAB-MS[M＋H]＝962。I部分-環(huán)-(D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb)將HCl·D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb(3.00g，3.0mmol)、DIEA(0.77g，6.0mmol)和TBTU(0.98g，3.0mmol)溶于DMF(100ml)中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物22小時(shí)，根據(jù)需要，通過加入DIEA保持pH為7-8。減壓濃縮反應(yīng)物，將所得油溶于3.75∶1的乙酸乙酯∶1-丁醇(100ml)。有機(jī)溶液用每份50ml的0.2N HCl(2×)、飽和碳酸氫鈉(1×)、水(1×)和飽和氯化鈉(1×)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮至棕色油。用乙醚(100ml)研制，得到棕色固體，該固體經(jīng)閃式色譜(硅膠；5∶1乙酸乙酯∶乙醇)純化，得到無色固體標(biāo)題化合物(1.62g，57％)。MP＝128-130℃；FAB-MS[M＋H]＝944。J部分-環(huán)-(D-Lys(Tfa)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)將環(huán)-(D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb)(0.85g，0.9mmol)溶于TFA(10ml)中，并冷卻至-10℃。向攪拌著的反應(yīng)物中緩緩加入Triflic acid(三氟甲磺酸；10ml)，與此同時(shí)保持溫度在-5℃。加入茴香醚(2ml)，在-5℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溫度降至-78℃，加入乙醚(200ml)，并攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。過濾除去白色粘稠的固體，用冰冷卻的乙醚(50ml)洗滌。將固體溶于1∶1的丙酮∶水(10ml)中并凍干，得到松散的無色固體產(chǎn)物(0.63g，100％)。FAB-MS[M＋H]＝100。K部分-環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)在0℃，將環(huán)-(D-Lys(Tfa)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(0.63g，0.9mmol)溶于1.0M哌啶水溶液(10ml)中，用3小時(shí)使反應(yīng)物緩緩溫?zé)嶂潦覝?。凍干溶液得黃色固體。使用Vydac蛋白-肽C-18柱(2.1cm)，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.36％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)制備HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物，為松散的無色固體(0.20g，90％)。MP＝138-142℃；FAB-MS[M＋H]＝604。13f的溶液相合成
環(huán)化合物中間體13r環(huán)-(D-Ile-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ile，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(349mg，69.2％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(342mg)和0.342ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(227mg，90％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的10.8-19.8％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(22.5％回收率，總產(chǎn)率12.1％)；FAB-MS[M＋H]＝589.34。
環(huán)化合物中間體17環(huán)-(D-Met-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Met，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到樹脂上。以0.179mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(105mg，69.7％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(105mg)和0.105ml茴香醚20分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(72mg，92.3％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的14.4-23.4％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(13.2％回收率，總產(chǎn)率7.4％)；FAB-MS[M＋H]＝607.3。
環(huán)化合物中間體18環(huán)-(NMeGly-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝NMeGly，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.43mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(205mg，60％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(200mg)和200ml間甲酚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體的(18)(148mg，97％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-22％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到(18)的TFA鹽，為松散的白色固體(14.7％回收率，總產(chǎn)率7.9％)；FAB-MS[M＋H]＝547.34。
環(huán)化合物中間體24環(huán)-(Pro-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Pro，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.43mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(170mg，48.8％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(164mg)和164ml間甲酚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體的(24)(101mg，79％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-22％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到(24)的TFA鹽，為松散的白色固體(5.8％回收率，總產(chǎn)率2.1％)；FAB-MS[M＋H]＝573.46。
環(huán)化合物中間體25環(huán)-(D-Pro-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Pro，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.43mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(211mg，60.8％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(200mg)和200ml間甲酚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體的(25)(145mg，93.3％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-22％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到(25)的TFA鹽，為松散的白色固體(6.4％回收率，總產(chǎn)率3.3％)；FAB-MS[M＋H]＝573.35。
環(huán)化合物中間體28c環(huán)-(b-Ala-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝b-Ala，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.586mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(264mg，57.5％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(258mg)和258ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(231mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-14.4％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(53.2％回收率，總產(chǎn)率32.5％)；FAB-MS[M＋H]＝547.28。
環(huán)化合物中間體28f環(huán)-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Tyr，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.313mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(342mg，大于定量產(chǎn)率)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(331mg)和0.330ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(218mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(11.3％回收率，總產(chǎn)率10.8％)；FAB-MS[M＋H]＝639.54。
環(huán)化合物中間體29環(huán)-(Gly-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Gly，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.283mmol的規(guī)模制備肽，將其中的一半環(huán)化以制備保護(hù)的環(huán)肽(62mg，58％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(60mg)和60ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(48mg，大于定量產(chǎn)率；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備VydacC18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的0-9％乙腈以0.30％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(36％回收率，總產(chǎn)率19.9％)；FAB-MS[M＋H]＝519.26。
環(huán)化合物中間體30環(huán)-(D-Ala-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ala，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.189mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(211mg，大于定量產(chǎn)率)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(195mg)和195ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(125mg，83％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(12.5％回收率，總產(chǎn)率13.8％)；FAB-MS[M＋H]＝533.26。
環(huán)化合物中間體31環(huán)-(Ala-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Ala，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.324mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(191mg，76.4％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(100mg)和100ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(75mg，97.4％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(15.5％回收率，總產(chǎn)率10.5％)；FAB-MS[M＋H]＝533.25。
環(huán)化合物中間體32環(huán)-(D-Val-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.193mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(199mg，大于定量產(chǎn)率)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(193mg)和193ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(130mg，86％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-13％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(57％回收率，總產(chǎn)率58.1％)；FAB-MS[M＋H]＝561.22。
環(huán)化合物中間體33環(huán)-(D-Leu-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Leu，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.202mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(152mg，93％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(150mg)和150ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(78mg，66％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(26％回收率，總產(chǎn)率14.8％)；FAB-MS[M＋H]＝575.45。
環(huán)化合物中間體34環(huán)-(D-Abu-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.193mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(210mg，大于定量產(chǎn)率)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(206mg)和206ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(158mg，99％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(57％回收率，總產(chǎn)率72.2％)；FAB-MS[M＋H]＝547.21。
環(huán)化合物中間體35環(huán)-(D-Ser-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ser，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.193mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(224mg，大于定量產(chǎn)率)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(210mg)和210ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(145mg，89％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-13％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(22％回收率，總產(chǎn)率27％)；FAB-MS[M＋H]＝549.31。
環(huán)化合物中間體36環(huán)-(D-Phe-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Phe，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.266mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(202mg，90％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(157mg)和157ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(125mg，大于定量產(chǎn)率；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-23％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(35％回收率，總產(chǎn)率29.3％)；FAB-MS[M＋H]＝609.25。
環(huán)化合物中間體37環(huán)-(Phe-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Phe，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。以0.335mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(306mg，大于定量產(chǎn)率)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(275mg)和275ml間甲酚1小時(shí)。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(214mg，98％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-23％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(32％回收率，總產(chǎn)率31.5％)；FAB-MS[M＋H]＝609.26。
環(huán)化合物中間體40環(huán)-(D-Val-NMeAmf-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeAmf，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.586mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(189mg，39.9％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(189mg)和0.189ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(212mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的10.8-22.5％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(8.1％回收率，總產(chǎn)率4.1％)；FAB-MS[M＋H]＝595.23。
環(huán)化合物中間體48a采用Mosher等在Tett.Lett.293183-3186中所述方法可以合成標(biāo)題化合物，圖示如下。該方法與一般用于將伯胺轉(zhuǎn)化為胍官能基的方法相同。 環(huán)化合物中間體42-45環(huán)化合物中間體42-45的合成圖示如下。 環(huán)化合物中間體46和47按照例如Garigipati在Tett.Lett.(1990)311969-1972和加拿大專利2008311中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法制備環(huán)化合物中間體46和47，圖示如下?？梢詫⑻於彼峄Ｗo(hù)(例如用苯乙酰保護(hù)基)以避免副反應(yīng)。 1)H2S/pyr/Et3Nn＝0.1 2)Mel/丙酮3)乙酸銨環(huán)化合物中間體54環(huán)-(D-Val-NMeArg-b-Ala-Asp-Mamb)；J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝b-Ala，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.586mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(227mg，46.9％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(219mg)和219ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體(54)(150mg，93.2％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7.2-16.2％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到(54)的TFA鹽，為松散的白色固體(43.6％回收率，總產(chǎn)率16.5％)；FAB-MS[M＋H]＝589.32。
環(huán)化合物中間體55-58環(huán)化合物中間體55-58的合成圖示如下。
環(huán)化合物中間體58c環(huán)-(D-Val-NMeArg-L-Ala-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝L-Ala，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(375mg，74.6％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(360mg)和0.360ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(220mg，83％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(19.9％回收率，總產(chǎn)率10.6％)；FAB-MS[M＋H]＝589.31。
環(huán)化合物中間體63和63a環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-a-MeAsp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝a-MeAsp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.794mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(237mg，37.1％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(237mg)和0.237ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(165mg，94.3％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％ TFA的9-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體；異構(gòu)體#1(8.36％回收率，總產(chǎn)率2.5％)；FAB-MS[M＋H]＝589.29；異構(gòu)體#2(9.16％回收率，總產(chǎn)率2.7％)；FAB-MS[M＋H]＝589.27。
環(huán)化合物中間體64和64a環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-B-MeAsp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝B-MeAsp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(201mg，40.0％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(200mg)和0.200ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(162mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體；異構(gòu)體#1(12.7％回收率，總產(chǎn)率4.8％)；FAB-MS[M＋H]＝589.43；異構(gòu)體#2(13.9％回收率，總產(chǎn)率5.3％)；FAB-MS[M＋H]＝589.45。
環(huán)化合物中間體64b環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-NMeAsp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝NMeAsp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(232mg，46.1％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(225mg)和0.225ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(160mg，96.4％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(28.2％回收率，總產(chǎn)率10.9％)；FAB-MS[M＋H]＝589.42。
環(huán)化合物中間體64c環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-D-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝D-Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.611mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(257mg，51.9％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(250mg)和0.250ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(192mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(44.4％回收率，總產(chǎn)率20.7％)；FAB-MS[M＋H]＝575.42。
環(huán)化合物中間體89e環(huán)-(D-Abu-di-NMeOrn-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝di-NMeOrn，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。以0.498mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(150mg，39.3％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(150mg)和0.150ml茴香醚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(93mg，86％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的3.6-18％乙腈以0.45％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(49.3％回收率，總產(chǎn)率14.2％)；FAB-MS[M＋H]＝533.34。
環(huán)化合物中間體89f環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-D-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝D-Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。用TBTU作為偶合劑。以0.596mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(273mg，57.6％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(263mg)和0.263ml茴香醚20分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(218mg，大于定量產(chǎn)率；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的10.8-19.8％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(40.4％回收率，總產(chǎn)率21.9％)；FAB-MS[M＋H]＝561.37。
環(huán)化合物中間體89g環(huán)-(D-Abu-D-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝D-NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-Mamb連接到肟樹脂上。用TBTU作為偶合劑。以0.596mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(241mg，50.8％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(235mg)和0.235ml茴香醚20分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(168mg，98.3％；以氟鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的12.6-21.6％乙腈以0.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，然后凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(2.3％回收率，總產(chǎn)率0.99％)；FAB-MS[M＋H]＝561.36。
環(huán)化合物中間體89h環(huán)-(D-Ala-p-胍基-Phe-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ala，K＝p-胍基-Phe，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H 在10ml圓底燒瓶中，將25mg(38.3mmol)環(huán)-(D-Ala-p-氨基-Phe-Gly-Asp-Mamb)(TFA鹽)、14.3mg(114.9umol)甲脒磺酸和18.7mg(153.2umol)4-二甲基-氨基吡啶溶于5ml乙醇。使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后再加入14.3mg甲脒磺酸和18.7mg 4-二甲基-氨基吡啶。再回流3小時(shí)后，通過反相HPLC觀察到該反應(yīng)完成了約75％。減壓蒸發(fā)乙醇，殘余物在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的0-18％乙腈以0.45％/分鐘的梯度洗脫進(jìn)行純化。凍干得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為白色固體(28％回收率，總產(chǎn)率26.4％)；FAB-MS[M＋H]＝581.30。
環(huán)化合物中間體89i環(huán)-(D-Abu-(DiNMe，胍基-Orn)-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝diNMe，胍基-Orn，L＝Gly，D＝Asp，R1＝H，R2＝H 在10ml圓底燒瓶中，將10.53mg(16.3mmol)環(huán)-(D-Abu-diNMeOrn-Gly-Asp-Mamb)(TFA鹽)、6.08mg(48.99umol)甲脒磺酸和8.00mg(65.57umol)4-二甲基-氨基吡啶溶于2.5ml乙醇。使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。再回流1小時(shí)，再加入6.08mg甲脒磺酸和8.00mg 4-二甲基-氨基吡啶。然后再回流2小時(shí)后。減壓蒸發(fā)乙醇，殘余物在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的3.6-18％乙腈以0.45％/分鐘的梯度洗脫進(jìn)行純化。凍干得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為白色固體(57.2％回收率，總產(chǎn)率53.5％)；FAB-MS[M＋H]＝575.34。
環(huán)化合物中間體89j環(huán)-(D-Abu-二-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝二-NMeLys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H環(huán)-(D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeLys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H二-N-甲基氨基酸衍生物可以采用先前描述的方法(Olsen，J.Org.Chem.(1970)351912)或者通過使用NaH/CH3I來制備。在合成相應(yīng)的二-NMe-賴氨酸衍生物過程中得到副產(chǎn)物單-NMe-賴氨酸。采用前述常規(guī)的溶液相肽化學(xué)技術(shù)制備標(biāo)題化合物。得到總產(chǎn)率為0.31％的環(huán)-(D-Abu-二-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)，F(xiàn)AB-MS[M＋H]＝547.3。得到總產(chǎn)率為0.25％的環(huán)-(D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)，F(xiàn)AB-MS[M＋H]＝533.3。
環(huán)化合物中間體90環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯乙酸)通過改進(jìn)的一般溶液相化學(xué)途徑制備標(biāo)題化合物。如下列反應(yīng)方案中所顯示的(n＝1)，該方法使用與芳族環(huán)化部分偶合的氨基酸琥珀酰亞胺酯和二硝基二苯酮肟。
反應(yīng)方案 Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸向2-氨基甲基苯乙酸·HCl(4.0g，20mmol)的水(20ml)懸浮液中加入碳酸氫鈉(5.0g，60mmol)，然后加入Boc-Asp(OcHex)-OSu(7.5g，18mmol)的THF(20ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，用水稀釋，用1H鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。提取物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。該物質(zhì)用乙醚研制得到標(biāo)題化合物(7.0g，83％)，為白色粉末。
1H NMR(D6-DMSO)12.40(br s，1H)，8.30(br t，1H)，7.20(m，5H)，4.65(m，1H)，4.35(q，1H)，4.25(m，2H)，3.65(s，2H)，2.70(dd，1H)，2.55(dd，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。4，4′-二硝基二苯酮肟標(biāo)題化合物通過文獻(xiàn)中先前報(bào)道的改進(jìn)方法(Chapman和Fidler(1936)J.Chem.Soc，448；Kulin和Leffek(1973)Can.J.Chem.，51687)進(jìn)行制備。用4小時(shí)，向二(4-硝基苯基)甲烷(25g，97mmol)在300ml加熱至回流的乙酸中的懸浮液中滴加鉻酸酐(20g，200mmol)的125ml水溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，并倒入水中。過濾收集固體，用水、5％碳酸氫鈉、水洗滌，空氣干燥，得到二(4-硝基苯基)甲烷/4，4′-二硝基二苯酮的1∶1混合物(經(jīng)1H NMR測(cè)定)。該物質(zhì)用第二份鉻酸酐(20g，200mmol)氧化，然后進(jìn)行同樣的處理步驟，得到粗產(chǎn)物。用200ml加熱回流16小時(shí)的苯研制，得到4，4′-二硝基二苯酮(20.8g，79％)，為黃色粉末。
向4，4′-二硝基二苯酮(19g，70mmol)的100ml乙醇懸浮液中加入鹽酸羥胺(10.2g，147mmol)溶液。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾收集固體。從乙醇中重結(jié)晶，得到淡黃色晶態(tài)標(biāo)題化合物(14.0g，70％)。熔點(diǎn)194℃；1H NMR(D6-DMSO)12.25(s，1H)，8.35(d，2H)，8.20(d，2H)，7.60(d，4H)。Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯向冰冷卻的Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸(3.5g，7.6mmol)和4，4′-二硝基二苯酮肟(2.2g，7.5mmol)的50ml乙酸乙酯和5ml DMF溶液中加入DCC(1.6g，7.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，用乙酸乙酯稀釋；用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。該物質(zhì)在硅膠(EM Science，230-400目)上，以10∶1二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化，得到淡黃色晶態(tài)標(biāo)題化合物(4.3g，78％)。
1HNMR(D6-DMSO)8.30(dd，5H)，7.80(d，2H)，7.65(d，2H)，7.15(m，5H)，4.65(m，1H)，4.35(q，1H)，4.15(m，2H)，3.90(s，2H)，2.70(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯向Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(1.5g，2mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，并減壓蒸發(fā)至干。高真空濃縮油狀殘余物，以除去微量過剩的三氟乙酸。
向粗品TFA鹽和Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly(1.2g，2mmol)的5ml DMF溶液中加入TBTU(640mg，2mmol)和DIEA(780mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，高真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用5％檸檬酸、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。該物質(zhì)用乙醚研制，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(2.3g，95％)。該物質(zhì)不需進(jìn)一步純化即可使用。環(huán)-(D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸)向Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(1.2g，1mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，并減壓蒸發(fā)至干。經(jīng)高真空濃縮油狀殘余物，以除去微量過剩的三氟乙酸。
向粗品TFA鹽的100ml DMF溶液中加入乙酸(0.50ml，8.7mmol)和DIEA(1.52ml，8.7mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌3天，高真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并使其結(jié)晶過夜。過濾得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(563mg，68％)。
1H NMR(D6-DMSO)8.70(d，1H)，8.40(br s，1H)，8.30(br s，1H)，8.05(t，1H)，7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，7.20(m，4H)，7.10(br d，1H)，6.80(br s，1H)，6.60(br s，1H)，5.10(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(m，2H)，3.85(m，2H)，3.65(d，1H)，3.45(m，2H)，3.05(m，2H)，2.80(s，3H)，2.80(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.30(s，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，9H)，0.95(d，3H)，0.80(d，3H)；DCI(NH3)-MS[M＋H]＝825。
環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯乙酸)在0℃，用5ml HF處理352mg(0.43mmol)環(huán)-(D-Val-NMeArg(Jos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸)和352μl茴香醚20分鐘。減壓除去過量的HF，殘余物用乙醚研制，溶于50％乙腈/水中，并凍于，得到灰白色粉末狀的粗品環(huán)肽·HF鹽。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的10-38％乙腈以0.8％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(225mg，75％)；1H NMR(D6-DMSO)8.70(d，1H)，8.35(d，1H)，8.20(t，1H)，8.00(t，1H)，7.45(t，1H)，7.20(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00(br s，4H)，5.10(dd，1H)，4.50(dt，1H)，4.40(m，2H)，3.85(dt，2H)，3.65(d，1H)，3.50(dd，1H)，3.45(d，1H)，3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.30(m，2H)，0.95(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝589。
環(huán)化合物中間體91環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯甲酸)采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯乙酸)所述的一般溶液相方法，并按上述環(huán)化合物中間體90反應(yīng)方案中(n＝0)顯示的過程來制備標(biāo)題化合物。在茴香醚作為清除劑存在下，用過量HF使環(huán)肽(192mg，0.24mmol)脫保護(hù)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的10-38％乙腈以0.8％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(20mg，12％)；1H NMR(D6-DMSO)8.75(d，H)，8.50(d，1H)，7.65(t，1H)，7.60(t，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，3H)，7.00(br s，4H)，5.05(dd，1H)，4.50(t，1H)，4.30(m，2H)，4.10(dd，1H)，3.70(m，2H)，3.15(q，2H)，3.05(s，3H)，2.80(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝575。
環(huán)化合物中間體92環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨基苯乙酸)采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備標(biāo)題化合物，并且顯示于下列反應(yīng)方案中。在茴香醚作為清除劑存在下，用過量HF使環(huán)肽(360mg，0.44mmol)脫保護(hù)。在制備LiChrospher RP-18柱(5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的22-90％乙腈以2.3％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為松散的白色固體(150mg，50％)；1H NMR(D6-DMSO)12.40(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.55(m，2H)，8.45(t，1H)，7.90(d，1H)，7.50(m，1 H)，7.20(t，1H)，7.00(br s，4 H)，6.90(m，2H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.55(t，1H)，3.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.10(m，2H)，2.85(s，3H)，2.85(d，1H)，2.70(dd，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.35(m，2H)，0.90(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝575。
環(huán)化合物中間體87，88環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-4-氨基甲基苯甲酸)；式(III)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制備標(biāo)題化合物。采用DCC/DMAP方法將Boc-4-氨基甲基苯甲酸連接到肟樹脂上。以0.43mmol的規(guī)模制備肽，以制備保護(hù)的環(huán)肽(212mg，60.8％)。在0℃，用無水氟化氫處理肽(200mg)和200ml間甲酚30分鐘。粗產(chǎn)物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干，得到淡黃色固體的粗品肽(152mg，97％；以乙酸鹽為基礎(chǔ)計(jì)算)。在制備Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的7-22％乙腈以.23％/分鐘的梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化。分離兩個(gè)峰，得到異構(gòu)體#1(87)(17.1％回收率，總產(chǎn)率9.3％)和異構(gòu)體#2(88)(13.4％回收率，總產(chǎn)率7.3％)；FAB-MS[M＋H]＝575.41(異構(gòu)體#1；87)；575.44(異構(gòu)體#2；88)。
R1或R2取代的中間體在R1或R2上引入取代基的環(huán)化合物中間體由相應(yīng)的取代環(huán)化部分合成。下列反應(yīng)方案、討論和實(shí)施例講述了該類環(huán)化部分和相應(yīng)的環(huán)化合物中間體的制備。
叔丁氧羰基-N-甲基-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-NMeMamb)該標(biāo)題化合物可以按照例如Olsen，J.org.Chem.(1970)351912中所公開的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備，圖示如下。 合成氨基甲基苯甲酸類似物下式的環(huán)化部分可以采用例如下列反應(yīng)方案所給出的標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。 對(duì)于R＝CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，C(CH3)CH2CH3，芐基，環(huán)戊基，環(huán)己基；見反應(yīng)方案1。對(duì)于R＝CH3，CH2CH2CH2CH3，苯基；見反應(yīng)方案2。對(duì)于R＝CH3，苯基；見反應(yīng)方案3和4。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2 反應(yīng)方案3 反應(yīng)方案4
3-[1′-(叔丁氧羰基)氨基〕乙基苯甲酸(BOC-MeMAMB)用于本發(fā)明目的的標(biāo)題化合物按反應(yīng)方案4(見上)制備。
3-乙?；郊姿?0.50g，3mmol)，鹽酸羥基胺(0.70g，10mmol)及吡啶(0.70ml，9mmol)在10ml乙醇中回流2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用水研制殘余物，過濾并干燥。分離出白色固體肟(0.51g；產(chǎn)率94.4％)。1HNMR(CD3OD)7.45-8.30(m，4H)，2.30(s，3H).MS(CH4-CI)[M＋H－O]＝164。
肟(0.51g，3mmol)的乙醇溶液，含10％Pd/碳(1.5g)及濃HCl溶液(0.25ml，3mmol)，在30psi H2壓力于Parr氫氣發(fā)生器中氫化5小時(shí)。過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘留物用乙醚研制。分離出鹽酸胺白色固體(0.48g；85.7％產(chǎn)率)。
1HNMR(CD3OD)7.6-8.15(m，4H)，4.55(q，1H)，1.70(s，3H).MS[M＋H]＝166。
鹽酸胺(0.40g，2mmol)溶于15ml水中。加入BOC-ON(0.52g，2.1mmol)的15ml丙酮溶液，再加入三乙胺(0.8ml，6mmol)。反應(yīng)進(jìn)行20小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯和水萃取。用10％HCl溶液將水層酸化至pH2。在乙酸乙酯中提取產(chǎn)物，用常規(guī)處理和用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，得白色固體標(biāo)題化合物(0.30g；產(chǎn)率57％)。
m.p.116-118℃。1HNMR(CDCl3)7.35-8.2(m，4H)，4.6(bs，1.5H)，1.50(d，3H)，1.40(s，9H)，MS(NH3-CI)[M＋NH4]＝283。
3-[1′-(叔丁氧羰基)氨基]芐基苯甲酸(BOC-PhMAMB)用于本發(fā)明目的的標(biāo)題化合物按反應(yīng)方案4(見上)制備，其制備方法與甲基衍生物相似。
3-苯甲?；郊姿?2.00g，9mmol)、鹽酸羥胺(2.00g，29mmol)及吡啶(2.00ml，25mmol)的乙醇溶液回流12小時(shí)。用常見方法萃取后，得白色固體(2.41g)。產(chǎn)物中仍含微量吡啶，但不用進(jìn)一步純化直接用于下一步。
粗品(2.00，約8mmol)溶于200ml乙醇。加入10％Pd-C(2.00g)及濃HCl(1.3ml，16mmol)。反應(yīng)混合物在30psi氫化1小時(shí)。過濾除去催化劑，并濃縮反應(yīng)混合物。用乙醚研制殘留物并真空干燥，得白色固體鹽酸胺(2.12g；產(chǎn)率97％)。
1H NRM(CD3OD)7.4-8.15(m，10H)，5.75 (s，1H)，MS(CH4-CI)[M＋H－OH]＝211。
鹽酸胺(1.00g，4mmol)轉(zhuǎn)化成其BOC衍生物，與甲基方式相似。得0.60g(產(chǎn)率48％)重結(jié)晶(自乙醇/己烷中)標(biāo)題化合物，為白色固體。
m.p.190-192℃。1HNMR(CD3OD)7.2-8.0(m，10H)，5.90(2s，1H，2異構(gòu)體)，1.40(s，9H)，MS(NH3-CI)[M＋NH4－C4H8]＝289
環(huán)化合物中間體68及68a環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MeMamb)；通式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝CH3，R2＝HMeMAMB環(huán)化部分由反應(yīng)方案4(描述如前)制備。標(biāo)題化合物由溶液相合成路線制備，將MeMAMB連接到三肽上。環(huán)化得保護(hù)的環(huán)肽。用無水HF在0℃處理該肽(390mg)及茴香醚(0.390ml)30分鐘可脫保護(hù)。用乙醚沉淀粗品，再溶解于10％乙酸水溶液中，凍干得兩個(gè)異構(gòu)體的混合物(330mg；大于定量產(chǎn)量；以乙酸鹽形式計(jì)算)。通過反相HPLC，在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上進(jìn)行，以0.48％/分鐘的梯度，用7至23％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫進(jìn)行純化并分離此異構(gòu)體。將在Rf 24.1分鐘及26.8分鐘收集的部分凍干，分別得異構(gòu)體1和2的TFA鹽。FAB-MS(異構(gòu)體1)[M＋H]＝589.31； FAB-MS(異構(gòu)體2)[M＋H]＝589.31。
環(huán)化合物中間體76和76a環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-PhMamb)；通式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝Ph，R2＝H
PhMAMB環(huán)化部分由反應(yīng)方案4(描述如前)制備。標(biāo)題化合物由溶液相合成路線制備，將PhMAMB連接到三肽上。環(huán)化得到保護(hù)的環(huán)肽。用無水HF在0℃處理該肽(470mg)及茴香醚(0.470ml)30分鐘可脫保護(hù)。用乙醚沉淀粗品，再溶解于10％乙酸水溶液中，并凍干得兩個(gè)異構(gòu)體的混合物(310mg；總回收率82.4％)。通過反相HPLC，在多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上進(jìn)行，以0.55％/分鐘的梯度，用18至36％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，純化并分離此異構(gòu)體。將在Rf22分鐘及24.6分鐘收集的部分凍干，分別得異構(gòu)體1和2的TFA鹽。FAB-MS(異構(gòu)體1)[M＋H]＝651.33； FAB-MS(異構(gòu)體2)[M＋H]＝651.33。
環(huán)化合物中間體79環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-NMeMamb)；通式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝CH3標(biāo)題化合物用環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)的一般方法制備。用DCC/DMAP方法將Boc-NMeMamb連接到肟樹脂上，以0.456mmol規(guī)模制備肽，得到保護(hù)的環(huán)肽(406mg，大于定量產(chǎn)量)。用無水HF在0℃處理肽(364mg)及茴香醚(0.364ml)30分鐘。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干得標(biāo)題化合物(251mg，93.5％；按氟鹽計(jì)算)。通過反相HPLC，在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分鐘的梯度，用9至18％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，純化并再凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松白色固體(34.2％回收率，總產(chǎn)率29.9％)。FAB-MS[M＋H]＝589.33。
環(huán)取代R31環(huán)化部分含帶有取代基的芳香環(huán)的環(huán)化部分可用下面實(shí)施例及反應(yīng)方案中的方法制備。
合成4，5及6取代的3-氨甲基苯甲酸·HCl以及4，5及6取代的叔丁氧羰基-3-氨甲基苯甲酸衍生物4，5及6取代的3-氨甲基苯甲酸·HCl，以及4，5及6取代的叔丁氧羰基-3-氨甲基苯甲酸衍生物用作合成本發(fā)明化合物的中間體，可用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如，F(xiàn)elder et al，HelV.Chim.Acta，48259(1965)；de Diesbach Helv.Chim.Acta，231232(1949)；Truitt and Creagn J.Org.Chem.，271066(1962)；或Sekiya et al Chem.Pharm.Bull.，11551(1963)，并圖式如下。 合成4-氯-3-氨甲基苯甲酸·HCl標(biāo)題化合物按文獻(xiàn)中先前報(bào)道(Felder et al(1965)Helv.Chim.Acta，48259)的改進(jìn)方法制備。向4-氯苯甲酸(15.7g，100mmol)的150ml濃硫酸溶液中，分批加入N-羥甲基二氯乙酰胺(23.7g，150mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2天，倒在375g冰上，攪拌1小時(shí)，過濾收集固體，用水洗。濕潤(rùn)的固體溶于5％的碳酸氫鈉溶液中，過濾，用濃HCl酸化至pH1。固體通過過濾收集，用水洗，并空氣干燥過夜，得4-氯-3-二氯乙?；奔妆郊姿?26.2g，89％)，為白色粉末。
4-氯-3-二氯乙酰基氨甲苯甲酸(26.2g，88mmol)在45ml乙酸，150ml濃HCl及150ml水中形成懸浮液，加熱回流3小時(shí)，趁熱過濾，冷卻至室溫。過濾收集固體，用乙醚洗滌，用丙酮-乙醚洗滌，并空氣干燥過夜，得標(biāo)題化合物(7.6g，39％)，為灰白色結(jié)晶mp 278-9℃；1H NMR(D6-DMSO)13.40(br s，1H)，8.75(br s，3H)，8.20(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.70(d，1H)，4.20(br s，2H)。
叔丁氧羰基-4-氯-3-氨甲基苯甲酸將4-氯-3-氨甲基苯甲酸·HCl(6.7g，30mmol)及三乙胺(9.3g，92mmol)的50ml H2O懸浮液，加入到Boc-ON(9.2g，38mmol)的50ml四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，減壓濃縮除去揮發(fā)性化合物。殘余物用H2O稀釋，用乙醚洗滌，用1H HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。用乙醚-己烷研制此物質(zhì)得標(biāo)題化合物(7.4g，87％)，為白色粉末。mp 159℃(分解)；1H.NMR(D6-DMSO)13.20(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.60(br s，1H)，7.55(d，1H)，4.20(br d，2H)，1.40(s，9H)。
合成3-氨甲基-6-碘苯甲酸·HCl標(biāo)題化合物按文獻(xiàn)中先前報(bào)道(Felder et al(1965)HelV.
Chim.Acta，48259)的改進(jìn)方法制備。向6-碘苯甲酸(24.8g，100mmol)的150ml濃硫酸溶液中，分批加入N-羥甲基二氯乙酰胺(23.7g，150mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物7天，倒在375g冰上，攪拌1小時(shí)，過濾收集固體，用水洗。濕潤(rùn)的固體溶于5％的碳酸氫鈉溶液中，過濾，用濃HCl酸化至pH1。固體通過過濾收集，用水洗，并空氣干燥過夜，得3-二氯乙?；?氨甲基-6-碘苯甲酸(32.0g，82％)，為白色粉末。
3-二氯乙?；奔谆?6-碘苯甲酸(32.0g，82mmol)在51ml乙酸、170ml濃HCl及125ml水中形成懸浮液，加熱回流3小時(shí)，趁熱過濾，冷卻至室溫，固體通過過濾收集，用乙醚洗滌，用丙酮-乙醚洗滌，并空氣干燥過夜，得標(biāo)題化合物(13.2g，51％)，為米色粉末。
1H NMR(D6-DMSO)13.50(br s，1H)，8.50(br s，3H)，8.05(d，1H)，7.85(s，1H)，7.40(d，1H)，4.05(br s，2H)。
叔丁氧羰基-3-氨甲基-6-碘苯甲酸將3-氨甲基-6-碘苯甲酸·HCl(8.0g，26mmol)及三乙胺(8.7g，86mmol)的32ml H2O懸浮液，加入到Boc-ON(8.0g，32mmol)的23ml四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，減壓濃縮除去揮發(fā)性化合物。殘余物用H2O稀釋，用乙醚洗滌，用1N HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。用乙醚研制此物質(zhì)得標(biāo)題化合物(5.7g，59％)，為白色粉末。
mp 182℃(分解)；1H NMR(D6-DMSO)13.35(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50(br t，1H)，7.10(d，1H)，4.10(d，2H)，1.40(s，9H)。
使用與制備叔丁氧羰基-3-氨甲基-6-碘苯甲酸所述的同一方法，制備環(huán)取代R31環(huán)化部分的其他實(shí)施例見下表。 XYZMP.℃HHCl 159HHI158HHMe 155HHMeO 171CHH150lHH182Me HH166MeO HH 79用于合成本發(fā)明化合物的中間體的4-溴及6-溴衍生物，可按上述叔丁氧羰基-3-氨甲基-6-碘苯甲酸的方法制備。用作合成本發(fā)明化合物的中間體的4-羥基及6-羥基衍生物，可按Sekiya et al Chem.Pharm.Bull.，11551(1963)所述的方法制備。用作合成本發(fā)明化合物的中間體的5-硝基及5-氨基衍生物，可按Felder et al，Helv.Chim.Acta，48259(1965)所述的方法制備。5-氨基衍生物可由重氮鹽轉(zhuǎn)化成5-碘、5-溴、5-氯或5-氟衍生物，見Org.Syn.Coll.Vol.，2130(1943)；2299(1943)； 2351(1943)；及3185(1955)。 X YZH HBrBrHHH HHOHOHHHNO2HHNH2HH IHHBrHHClHH FH用環(huán)取代R31環(huán)化部分合成環(huán)化合物中間體環(huán)化合物中間體(其中環(huán)化部分含帶有取代基的芳香環(huán))可用下面實(shí)施例的方法制備。
環(huán)化合物中間體93環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-氯苯甲酸)
標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備。環(huán)肽(240mg，0.28mmo1)用過量的HF在茴香醚作為清除劑存在下，脫保護(hù)。在制備LiChrospher RP-18柱(5cm)上，以1.4％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的22％至90％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(80mg，39％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)9.00(d，1H)，8.50(d，1H)，8.45(t，1H)，7.60(d，2H)，7.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.45(m，2H)，4.20(m，2H)，4.10(d，1H)，3.55(d，1H)，3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.65(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.50(m，1H)，1.30(m，2H)，1.05(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝609。
環(huán)化合物中間體94環(huán)-(D-Val-NMeArg-gly-Asp-iodo-Mamb)；通式(VII)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H，R10＝H，R10a＝I標(biāo)題化合物采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備。用DCC/DMAP方法將Boc-iodo-Mamb連接到肟樹脂上，以1.05mmol的規(guī)模制備肽，得到保護(hù)的環(huán)肽(460mg，46.8％)。用無水HF在0℃處理肽(438mg)及茴香醚(0.5ml)30分鐘。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干得標(biāo)題化合物(340mg，95.6％；按乙酸鹽計(jì)算)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分鐘的梯度，用12.6至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，通過反相HPLC純化并再凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松白色固體(39.7％回收率，總產(chǎn)率16.6％)。
1H NMR(D6-DMSO)_9.05(d，1H)，8.55(d，1H)，8.55(t，1H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.50(g，1H)，4.30(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.60(d，1H)，3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝701.37。
環(huán)化合物中間體95環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-甲氧基苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(600mg，0.71mmol)在過量的HF中的脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.33％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的7％至18％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(104mg，32％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)12.40(br s，1H)，8.25(d，1H)，8.20(br s，1H)，8.00(br s，2H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.65(br s，1H)，7.05(d，1H)，7.05(br s，4H)，5.00(dd1H)，4.60(q，1H)，4.30(d，1H)，4.25(d，2H)，3.85(s，3H)，3.85(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.00(s，3H)，2.70(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.00(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS[M＋H2O＋H]＝623。
環(huán)化合物中間體96環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-甲基苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(210mg，0.25mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備LiChrospher RP-18柱(5cm)上，以2.3％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的22％至90％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(75mg，42％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)12.30(br s，1H)，8.85(d，1H)，8.55(d，1H)，8.30(t，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，2H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.20(dd，1H)，4.55(q，1H)，4.45(dd，1H)，4.30(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.60(d，1H)，3.10(q，2H)，3.00(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝589。
環(huán)化合物中間體97環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-氯苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(550mg，0.65mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(254mg，54％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)12.30(br s，1H)，9.05(d，1H)，8.45(m，2H)，7.50(t，1H)，7.35(d，1H)，7.30(m，2H)，7.10(s，1H)，7.05(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.4 5(dd，1H)，4.40(q，2H)，4.05(dt，2H)，3.55(dd，1H)，3.15(q，2H)，3.10(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝609。
環(huán)化合物中間體99環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-甲氧基苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(256mg，0.30mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(137mg，63％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)8.45(d，1H)，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.65(d，1H)，7.50(t，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，7.00(br s，4H)，5.20(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.50(q，1H)，4.35(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.55(d，1 H)，3.10(q，2H)，3.00(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H)； FAB-MS[M＋H]＝605。
環(huán)化合物中間體100環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-甲基苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(230mg，0.28mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(54mg，27％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)12.30(br s，1H)，8.80(d，1H)，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.45(m，2H)，7.15(q，2H)，7.00(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.45(m，3H)，4.05(m，2H)，3.55(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.05(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.05(d，3H)，0.90(d，3H)； FAB-MS[M＋H]＝589。
環(huán)化合物中間體100a環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-氯苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(330mg，0.40mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以1.0％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(114mg，41％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)9.00(d，1H)，8.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.40(d，1H)，7.30 (m，2H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.50(dd，1H)，4.40(q，1H)，4.05(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.50(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，0.95(t，3H)； FAB-MS[M＋H]＝595.4。
環(huán)化合物中間體89d環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-iodo-Mamb)；通式(VII)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H，R10＝H，R10a＝I標(biāo)題化合物采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)所述的一般方法制備。用DCC/DMAP方法將Boc-iodo-Mamb連接到肟樹脂上，以3.53mmol的規(guī)模制備肽，得到保護(hù)的環(huán)肽(4.07g，大于定量產(chǎn)量)。用無水HF在0℃處理肽(4.07g)及茴香醚(4.0ml)30分鐘。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干得標(biāo)題化合物(2.97g，大于定量產(chǎn)量；按乙酸鹽計(jì)算)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.16％/分鐘的梯度，用16.2至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松白色固體(28.7％回收率，總產(chǎn)率30.2％)；FAB-MS[M＋H]＝687.33。
環(huán)化合物中間體100b環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(350mg，0.38mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以1.0％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(150mg，49％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)8.90(d，1H)，8.40(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.45(dd，1H)，4.40(q，1H)，4.00(q，1H)，3.90(q，1H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)；FAB-MS[M＋H]＝687.3。
環(huán)化合物中間體100c環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-甲基苯甲酸)通式(VII)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R10＝Me)標(biāo)題化合物采用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制備，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作為清除劑的存在下，環(huán)肽(130mg，0.16mmol)用過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以1.0％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，得標(biāo)題化合物的TFA鹽(31mg，28％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)8.70(d，1H)，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15(q，2H)，7.05(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15 (dd，1H)，4.65(q，1H)，4.45(m，2H)，4.00(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，0.95(t，3H)；FAB-MS[M＋H]＝575.4。

反應(yīng)方案5合成環(huán)化合物中間體的方法固相合成環(huán)化合物中間體101環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-碘苯甲酸)標(biāo)題化合物采用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的所述一般方法制備。用DCC/DMAP方法將Boc-iodo-Mamb連接到肟樹脂上，以1.05mmol的規(guī)模制備該肽，得到保護(hù)的環(huán)肽(460mg，46.8％)。用無水HF在0℃處理肽(438mg)及茴香醚(0.5ml)30分鐘。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙酸水溶液中，并凍干得標(biāo)題化合物(340mg，95.6％；按乙酸鹽計(jì)算)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分鐘的梯度，用12.6至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松白色固體(39.7％回收率，總產(chǎn)率16.6％)。
1H NMR(D6-DMSO)d 9.05(d，1H)，8.55(d，1H)，8.55(t，1H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.50(q，1H)，4.30(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.60(d，1H)，3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS[M＋H]＝701.37。
溶液相合成環(huán)化合物中間體102環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)標(biāo)題化合物按反應(yīng)方案6制備，見下。 反應(yīng)方案6
1. Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸向3-氨甲基-6-碘苯甲酸·HCl(4.9g，16mmol)的16ml H2O懸浮液中加入NaHCO3(3.9g，47mmol)，再加入Boc-Asp(OcHex)-OSu(5.9g，14mmol)的16ml四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，用H2O稀釋，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。用乙醚研制此物質(zhì)得標(biāo)題化合物(6.7g，82％)，為白色粉末。
1H NMR d(D6-DMSO)8.45(br t，1H)，7.90(d，1H)，7.60(s，1H)，7.15(m，2H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25(d，2H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。
2. 4，4′-二硝基二苯酮肟標(biāo)題化合物通過文獻(xiàn)中先前報(bào)道(Chapman and Fidler(1963)J.Chem.Soc，448；Kulin and Leffek(1973)Can.J.Chem.，51687)的改進(jìn)方法制備。鉻酸酐(20g，200mmol)的125mlH2O溶液，在4小時(shí)內(nèi)滴加到加熱至回流的二(4-硝基苯基)甲烷(25g，97mmol)在300ml乙酸的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，倒入水中。過濾收集固體，用H2O、5％碳酸氫鈉，H2O洗滌并空氣干燥得1∶1的二(4-硝基苯基)甲烷/4，4′-二硝基二苯酮混合物，通過1H NMR分析得知。所得物質(zhì)用另一份鉻酸酐(20g，200mmol)氧化，接著進(jìn)行上述相同的處理步驟得粗品。用200ml苯研制，加熱回流16小時(shí)得黃色粉末狀4，4′-二硝基二苯酮(20.8g，79％)。
將鹽酸羥胺(10.2g，147mmol)溶液加入到4，4′-二硝基二苯酮(19g，70mmol)在100ml乙醇的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾收集固體。用乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物(14.0g，70％)。
mp 194℃；1HNMR(D6-DMSO)d 12.25(s，1H)，8.35(d，2H)，8.20(d，2H)，7.60(d，4H)。
3.Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯向Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸(3.3g，5.7mmol)及4，4′-二硝基二苯酮肟(1.7g，5.9mmol)的32ml乙酸乙酯冰冷溶液中，加入DCC(1.2g，5.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。此物質(zhì)通過硅膠柱色譜(EM Science，230-400目)純化，以10∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得淡黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物(1.8g，36％)。
1H NMR(D6-DMSO)d 8.40(dd，5H)，7.90(m，5H)，7.45(s，.1H)，7.20(m，2H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。
4. Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly向Boc-NMeArg(Tos)(11.07g，25mmol)及甲苯磺酸Gly-OBzl酯(10.10g，30mmol)在25ml二氯甲烷中的混合物中，加入HBTU(9.48g，25mmol)及DIEA(9.69g，75mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，高真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以5％檸檬酸、H2O、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。所得油狀物用石油醚研制得Boc-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(14.7g，100％)；FAB-MS[M＋H]＝590.43；此物質(zhì)不用純化，直接使用。
Boc-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(14.5g，24.6mmol)的30ml三氟乙酸溶液室溫?cái)嚢?分鐘，減壓蒸發(fā)至干。油狀殘余物以冷乙酸乙酯稀釋，以冷飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相以乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相以鹽水洗滌，減壓蒸發(fā)至干，所得油狀物以乙醚研制。所得固體過濾，用乙醚洗滌，在真空干燥器中干燥得NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(10.3g，86％)；FAB-MS[M＋H]＝490.21；此物質(zhì)不用純化，直接使用。
NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.80g，9.8mmol)及Boc-D-Val(2.13g，9.8mmol)的10ml二氯甲烷溶液，在冰浴中冷卻，加入HBTU(3.79g，10.0mmol)及DIEA(2.58g，20.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，以乙酸乙酯稀釋，以5％檸檬酸，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。所得油狀物用乙醚研制得Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.58g，68％)；FAB-MS[M＋H]＝689.59；此物質(zhì)不用純化，直接使用。
向Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.50g，6.53mmol)的80ml甲醇溶液中通入氮?dú)?，加?.30g 10％Pd/C，向反應(yīng)物中通入氫氣。1小時(shí)后用硅藻土床過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。所得固體用乙醚研制過濾，用石油醚洗滌得Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly(3.05g，78％)；1H NMR(D6-DMSO)d 7.90(br t，1H)，7.65(d，2H)，7.30(d，2H)，7.00(d，1H)，6.85(br d，1H)，6.60(br s，1H)，5.00(dd，1H)，4.15(t，1H)，3.70(m，2H)，3.05(m，2H)，2.90(s，3H)，2.35(s，3H)，1.90(m，2H)，1.55(m，1H)，1.35(s，9H)，1.25(m，2H)，0.80(br t，6H)； FAB-MS[M＋H]＝599.45.
5. Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯向Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(0.5g，0.59mmol)的1ml二氯甲烷溶液中，加入0.5ml三氟乙酸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，以二氯甲烷稀釋，并減壓蒸發(fā)至干。油狀殘余物高真空濃縮除去過剩的微量三氟乙酸。
向粗品的TFA鹽及Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly(0.52g，0.87mmol)的3.8ml DMF溶液中，加入TBTU(0.28g，0.87mmol)及DIEA(0.33g，2.58mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，高真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以5％檸檬酸、H2O、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。所得油狀物用乙醚研制得粉末狀標(biāo)題化合物(0.48g，61％)。此物質(zhì)不用純化，直接使用。
6.環(huán)-(D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)向Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(0.48g，0.36mmol)的1ml二氯甲烷溶液中，加入0.5ml三氟乙酸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，以二氯甲烷稀釋，并減壓蒸發(fā)至干。油狀殘余物經(jīng)高真空濃縮除去過剩的微量三氟乙酸。
向粗品TFA鹽的38ml DMF溶液中，加入乙酸(0.09ml，1.57mmol)及DIEA(0.26ml，1.49mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌3天，高真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以5％檸檬酸、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干。此物質(zhì)通過硅膠柱色譜(EM Science，230-400目)，以10∶1氯仿/異丙醇洗脫，得粉末狀標(biāo)題化合物(0.13g，38％)。
1H NMR(D6-DMSO)d 8.95(d，1H)，8.50(t，1H)，8.45(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，2H)，7.30(d，3H)，7.05(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(br s，1H)，6.60(br s，1H)，5.10(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.45(m，1H)，4.35(m，1H)，4.00(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(m，2H)，3.00(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.35(s，3H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，13H)，1.15(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB(GLYC)-MS[M＋H]＝937。
7.環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)在茴香醚作為清除劑存在下，環(huán)肽(490mg，0.52mmol)以過量的HF脫保護(hù)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分鐘的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化，制得標(biāo)題化合物的TFA鹽(194mg，46％)，為松散的白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)d 12.30(br s，1H)，9.00(d，1H)，8.40(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(d，1H)，7.00(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.40(d，1H)，4.40(q，2H)，4.0(m，2H)，3.55(dd，1H)，3.15(q，2H)，3.10(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.15(d，3H)，0.90(d，3H)； FAB-MS[M＋H]＝701。
表A給出了某些所得環(huán)化合物中間體的FAB-MS數(shù)據(jù)。
表A 環(huán)化合物R X ZFAB-MS(M＋H)中間體編號(hào)101 D-ValI H 701.3798，102 D-ValH I701103 D-AbuI H687.33104 D-AbuH I687.3105 D-ValCl H609106 D-ValH Cl 609107 D-AbuH Cl 595.4108 D-ValMe H589109 D-ValH Me 589110 D-AbuH Me 575.4111 D-ValMeOH623(+H2O)112 D-ValH MeO 605
其他環(huán)取代環(huán)化部分可按下述反應(yīng)方案及討論合成。上述通式部分(其中z＝NH2)至少可用兩個(gè)不同路線合成。例如，以4-乙酰氨基苯甲酸(Aldrich Chemical Co.)起始，以N-羥甲基二氯乙酰胺進(jìn)行Friedel-Crafts烷基化可得3-氨甲基-4-乙酰氨基苯甲酸的二氯乙酰衍生物(Felder，Pitre，and Fumagalli(1964)，Helv.Chim，Acta，48，259-274)。這兩個(gè)酰胺水解可得3-氨甲基-4-氧基苯甲酸。
或以3-氰基-4-硝基甲苯起始，以三氧化鉻氧化，再還原得3-氨甲基-4-氨基苯甲酸。 a]CrO3b]H2-催化劑上述通式的部分(其中Y＝CH2NH2)可從3，5-二氰基甲苯通過以三氧化鉻氧化甲基，再還原合成。 a]CrO3b]H2-催化劑上述通式部分(其中Z＝CH2NH2)可從3-氰基-4-甲基苯甲酸(K& K Rare and Fine Chemicals)合成。以N-溴琥珀酰亞胺溴化得4-溴甲基-3-氰基苯甲酸。以酰胺陰離子在溴甲基位進(jìn)行親核取代可得保護(hù)的胺。可用于本反應(yīng)的酰胺陰離子包括在本實(shí)施例中使用的苯鄰二甲酰亞胺鉀(Gabriel合成)，及三氟乙酰胺的陰離子(Usui(1991)，Nippon Kagaku Kaishi，206-212)。腈的還原可得第二個(gè)氨甲基，其可用與連二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)得到保護(hù)。用哌啶水溶液脫去三氟乙酰胺保護(hù)基得所需部分。 或此部分可從4-溴苯甲酸制備，見下列反應(yīng)方案。 a]H2SO4，HOCH2NHCOCHCl2b]H+，boc-ONc]CuCN，DMF d]H2-催化劑這些環(huán)取代環(huán)化部分可用于合成環(huán)化合物中間體。
環(huán)化合物中間體113環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NH2))
此化合物可按對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)取代環(huán)取代環(huán)化部分所述的方法制備，其中Z＝NH2。
環(huán)化合物中間體114，115及116 X1＝2-丙基、乙基或?qū)αu苯甲基X2＝H。
化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-CH2NHX2)，環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-CH2NHX2)，及環(huán)-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-CH2NHX2))可通過上述的方法使用環(huán)取代環(huán)化部分(其中Y＝CH2NH2)制備。
環(huán)化合物中間體117，118，和119。 X1＝2-丙基、乙基或?qū)αu苯甲基X2＝H化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2)，環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2)，及環(huán)-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2))可通過上述的方法使用環(huán)取代環(huán)化部分(其中Z＝CH2NH2)制備。
其他R31環(huán)化部分本發(fā)明的環(huán)肽中，用作為環(huán)化部分R31用作Mamb的包括氨基烷基萘甲酸及氨基烷基四氫萘甲酸殘基。合成本發(fā)明環(huán)肽的具代表性的氨基烷基萘甲酸及氨基烷基四氧萘甲酸中間體描述如下。這些中間體的合成見下面反應(yīng)方案7。
反應(yīng)方案7
鹽酸8-氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸(8)標(biāo)題化合物按文獻(xiàn)中先前報(bào)道(Earnest，I.，Kalvoda，J.，Rihs，G.，and Mutter，M.，Tett.Lett.，Vol.31，No.28，pp 4011-4014，1990)的改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
如上述反應(yīng)方案7所示，4-苯基丁酸(1)轉(zhuǎn)化為乙基酯(2)，其通過氯化鋁及乙酰氯?；?-乙?；交∷嵋阴?3)。此酯皂化得4-乙?；交∷?4)。然后，乙?；趸?-羧基苯基丁酸(5)，用氯化鋁進(jìn)行Friedel-Crafts環(huán)化反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為1-四氫化萘-7-羧酸(6)，其產(chǎn)率相當(dāng)高。同時(shí)，四氫萘酮裂解成兩部分，并使用乙酸鈉及鹽酸羥胺將其中一些轉(zhuǎn)化成肟(7)。氫解肟得鹽酸鹽形式的8-氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸(8)的外消旋混合物，其可用作引入環(huán)肽的中間體。
A部分----4-苯基丁酸(50.0g，0.3mmol)的乙醇(140ml)溶液，其中含濃硫酸(0.53ml)，將其回流攪拌5小時(shí)以上。冷卻后，溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層以鹽水回洗，以硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得4-苯基丁酸乙酯(56.07g，0.29mol，97％)，為黃色液體。
1H NMR(CDCl3)d 7.3-7.1(m，5H)，4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，2.7(t，2H，J＝7.7Hz)，2.3(t，2H，J＝7.5Hz)，1.95(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J=7.1Hz)。
B部分----向氯化鋁(153g，1.15mol)及乙酰氯(38.5ml，42.5g，0.54mol)的二氯甲烷(1500ml)溶液中，滴加4-苯基丁酸乙酯(50.0g，0.26mol)的二氯甲烷(500ml)溶液。室溫?cái)嚢?5分鐘。將溶液倒入冷濃鹽酸(2000ml)中并再以二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層以鹽水回洗，以硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得4-乙酰基苯基丁酸乙酯(53.23g，0.23mol，88％)，為淡黃色液體。
1H NMR(CDCl3)d 7.9(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，2.75(t，2H，J＝7.6Hz)，2.6(s，3H)，2.35(t，2H，J＝7.6Hz)，2.0(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)。
C部分----向4-乙?；交∷嵋阴?50.0g，0.21mol)的乙醇(1250ml)溶液中，滴加氫氧化鈉(50.0g)的水(1250ml)溶液?；亓鲾嚢?小時(shí)以上。溶液濃縮至一半體積并用鹽酸(1N)將其酸化至pH為1.0。收集所得沉淀并用水洗得4-乙?；交∷?53.76g，0.26mol，99％)，為白色固體。mp＝50-52℃；1H NMR(CDCl3)d 7.9(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝9.1Hz)，2.75(t，2H，J＝7.7Hz)，2.6(s，3H)，2.4(t，2H，J＝7.3Hz)，2.0(五重峰，2H，J＝7.4Hz)D部分----將次氯酸鈉(330ml，17.32g，0.234mol)的氫氧化鈉溶液(50％，172ml)溫?zé)嶂?5℃，分批加入固體4-乙?；交∷?16.0g，0，078mol)，與此同時(shí)保持溫度在60-70℃。在55℃攪拌20小時(shí)以上。冷卻的溶液用滴加亞硫酸氫鈉(25％，330ml處理。反應(yīng)混合物再轉(zhuǎn)移至燒杯中并小心加入濃鹽酸酸化。收集所得固體。以水洗并干燥，然后順序用氯丁烷和己烷研制得4-羧基苯基丁酸(15.31g，0.074mol，95％)，為白色固體。
mp＝190-195℃；1H NMR(DMSO)d 12.55(bs，1H)，8.1(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.3(d，2H，J＝8.1Hz)，2.7(t，2H，J＝7.5Hz)，2.2(t，2H，J＝7.4Hz)，1.8(五重峰，2H，J＝7.5Hz)。
E部分----將4-羧基苯基丁酸(10.40g，0.05mol)、氯化鋁(33.34g，0.25mol)及氯化鈉(2.90g，0.05mol)的混合物不斷攪拌加熱至190℃保持30分鐘以上。當(dāng)混合物冷卻至60℃時(shí)，小心加入冷鹽酸(1N，250ml)。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有機(jī)層用稀鹽酸和水洗滌，以硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。所得固體以氯丁烷研制得1-四氫萘酮-7-羧酸(9.59g，0.05mol，100％)，為棕色固體。
mp＝210-215℃；1H NMR(DMSO)d 8.4(s，1H)，8.1(d，2H，J＝8.0Hz)，7.5(d，1H，J＝7.9Hz)，3.0(t，2H，J＝6.0Hz)，2.65(t，2H，J＝6.6Hz)，2.1(五重峰，2H，J＝6.3Hz)。
F部分----將1-四氫萘酮-7-羧酸(1.0g，0.0053mol)及乙酸鈉(1.93g，0.024mol)和鹽酸羥胺(1.11g，0.016mol)在甲醇和水混合物(1∶1，15ml)的溶液回流攪拌4小時(shí)以上。混合物冷卻后再加入水(50ml)。收集固體，以水洗滌，并干燥，再以己烷研制得1-四氫萘酮肟-7-羧酸(0.78g，0.0038mol，72％)，為白色固體。
mp＝205-215℃；1HNMR(DMSO)d 11.3(s，2H)，8.4(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.7Hz)，7.3(d，1H，J＝7.7Hz)，2.8(t，2H，J＝5.9Hz)，2.7(d，2H，J＝6.6Hz)，1.9-1.7(m，2H)。
G部分----1-四氫萘酮肟-7-羧酸(0.75g，0.0037mol)的甲醇(25ml)混合物中含濃鹽酸(0.54ml，0.20g，0.0056mol)及披鈀碳催化劑(0.10g，5％Pd/C)，在氫氣氛(60psi)下室溫?fù)u動(dòng)20小時(shí)。反應(yīng)混合物以硅藻土過濾并以甲醇洗滌。減壓蒸流濾液至干，殘余物通過閃式色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得外消旋混合物鹽酸8-氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸(0.225g，0.001mol，27％)，為白色固體。
mp＝289-291℃；1H NMR(DMSO)d 8.55(bs，3H)，8.2-8.1(m，1H)，7.85-7.8(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，4.5(m，1H)，2.9-2.8(m，2H)，2.1-1.9(m，3H)，1.85-1.7(m，1H)。
N-(BOC)-8-氨甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸(12)如上述反應(yīng)方案7中所示，殘留的四氫萘酮轉(zhuǎn)化成甲酯(9)。以Gregory，G.B.and Johnson，A.L，JOC，1990，55，1479的方法將四氫萘酮甲酯(9)先以三甲基甲硅烷基氰化物和碘化鋅處理轉(zhuǎn)化成氰醇，再通過就地以磷酰氯的吡啶溶液脫水得8-氰基-5，6-二氫-2-萘甲酸甲酯(11)。此萘甲酸酯分成兩部分，其中一些氫解，N-BOC保護(hù)并皂化得N-(BOC)-8-氨甲基-5，67，8-四氫-2-萘甲酸(12)，其可作為引入環(huán)肽的中間體。
A部分----1-四氫萘酮-7-羧酸(7.0g，0.037mol)在甲醇(13.6ml，10.8g，0.30mol)中的混合物，其中含催化劑量的鹽酸(0.07ml，0.12g，0.0012mol)，將其回流攪拌5小時(shí)以上。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層以水和鹽水回洗以無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。所得固體通過閃式色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯(75∶25)洗脫。所得固體以己烷研制得1-四氫萘酮-7-羧酸甲酯(3.61g，0.018mol，49％)，為黃色固體。mp＝170-172℃；1H NMR(CDCl3)d 8.7(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，3.95(s，3H)，3.05(d，2H，J＝6.1Hz)，(t，2H，J＝6.4Hz)，2.15(五重峰，2H，J＝6.2Hz)B部分----1-四氫萘酮-7-羧酸甲酯(3.50g，0.017mol)，三甲基甲硅烷基氰化物(1.98g，0.02mol)和碘化鋅(0.10g)的苯(20ml)溶液，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)以上。然后順序滴加吡啶(20ml)及磷酰氯(4.0ml，6.55g，0.0425mol)。反應(yīng)混合物回流攪拌1小時(shí)后減壓蒸發(fā)至干。殘余物用氯仿溶解，以水回洗，以無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得8-氰基-5，6-二氫-2-萘甲酸甲酯(1.70g，0.008mol，47％)，為黃色固體。
mp＝73-75℃；1H NMR(CDCl3)d 8.0-7.9(m，1H)，7.3-7.2(m，1H)，6.95(t，1H，J＝4.8Hz)，3.95(s，3H)，2.9(t，2H，J＝8.3 Hz)，2.6-2.4(m，3H)C部分----8-氰基-5，6-二氫-2-萘甲酸甲酯(0.80g，0.0038mol)在甲醇(25ml)中的混合物含濃鹽酸(0.56ml)及披鈀碳催化劑(0.40g，5％Pd/C)，在氫氣氛(50psi)下室溫?fù)u動(dòng)20小時(shí)。反應(yīng)混合物以硅藻土過濾并以甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液至干，殘余物用己烷研制得外消旋混合物8-氨甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸甲酯(0.80g，0.0037mol，97％)，為白色固體。mp＝172-179℃；1H NMR(DMSO)d 8.2-8.0(m，4H)，7.9-7.7(m，6H)，7.5-7.2(m，4H)，3.9-3.8(m，7H)，3.3-2.7(m，10H)，20-1.6(m，8H)。
D部分----向8-氨甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸甲酯(0.78g，0.0036mol)及三乙胺(0.55ml，0.40g，0.004mol)在四氫呋喃水溶液(50％，75ml)中的溶液，分批加入固體2-(叔丁氧羰基氧亞胺基)-2-苯基乙腈(0.99g，0.004mol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液濃縮至一半體積并以乙醚萃取。以鹽酸(1N)將水層酸化至pH為1.0，然后以乙酸乙酯萃取。合并的的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過閃式色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫得N-(BOC)-8-氨甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸甲酯(0.54g，0.0017mol，47％)，為白色固體。mp＝72-80℃；1H NMR(DMSO)d 13.8(s，1H)，7.8-7.65(m，3H)，7.6-7.5(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.15-7.C5(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.2-2.8(m，4H)，1.8-1.6(m，3H)，1.4(s，6H)。
E部分----向N-(BOC)-8-氨甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸甲酯(0.50g，0.0016mol)的乙醇(12.5ml)溶液中，滴加氫氧化鈉(0.50g)的水(12.5ml)溶液?；亓鲾嚢?小時(shí)以上。反應(yīng)混合物濃縮至一半體積并用鹽酸(1N)酸化至pH等于1.0。殘余物通過閃式色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)梯度洗脫。得標(biāo)題化合物N-(BOC)-2-氨甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸的外消旋混合物(0.19g，0.00062mol，39％)，為白色固體。
mp＝172-176℃；1H NMR(DMSO)d 7.8(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1-7.0(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，3.0-2.7(m，4H)，1.8-1.6(m，4H)，1.4(s，9H)。
N-(BOC)-8-氨甲基-2-萘甲酸(14)剩余的萘甲酸酯(11)以二噁烷中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)處理使相鄰環(huán)芳香化得8-氰基-2-萘甲酸甲酯(13)。然后，通過氫化還原腈并將此甲酯皂化成羧酸。此酸再N-BOC保護(hù)得N-(BOC)-8-氨甲基-2-萘甲酸(14)，其可作為引入環(huán)肽的中間體。
A部分----8-氰基-5，6-二氫-2-萘甲酸甲酯(1.0g，0.0047mol)及2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.07g，0.0047mol)的二噁烷(50ml)溶液，在120℃攪拌16小時(shí)以上。反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。所得殘余物通過閃式色譜用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化得8-氰基-2-萘甲酸甲酯(0.72g，0.0034mol，73％)為褐色固體。
mp＝178-182℃；1H NMR(CDCl3)d 8.95(s，1H)，8.3-8.2(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.0-7.95(m，2H)，7.7-7.6(m，1H)，4.05(s，1H)。
B部分----8-氰基-2-萘甲酸甲酯(1.0g，0.0047mol)在甲醇中的(35ml)混合物中含濃鹽酸(0.69ml)及披鈀碳催化劑(0.20g，5％Pd/C)，在氫氣氛(50psi)下室溫?fù)u動(dòng)6小時(shí)。反應(yīng)混合物以硅藻土過濾并以甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液至干，殘余物用己烷研制得8-氨甲基-2-萘甲酸甲酯(0.76g，0.0035mol，75％)，為油狀物。1H NMR(DMSO)d 8.75(s，1H)，8.5(bs，2H)，8.2-8.05(m，3H)，7.75-7.70(m，2H)，4.6(s，2H)，3.95(m，3H)。
C部分----向冷卻至0℃的8-氨甲基-2-萘甲酸甲酯(0.75g，0.0035mol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中，加入氫氧化鋰溶液(0.5M，5.83ml)。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)以上。再加入另一等分的氫氧化鋰，再攪拌20小時(shí)。收集固體并減壓蒸發(fā)濾液至干。固體用乙醚研制得8-氨甲基-2-萘甲酸(0.67g，0.0033mol，95％)，為白色固體。mp＝223-225℃；1H NMR(DMSO)d 8.6(s，1H)，8.1-7.9(m，1H)，7.8-7.7(m，4H)，7.55-7.5(m，1H)，7，45-7.35(m，2H)，4.2(s，2H)。
D部分----向8-氨甲基-2-萘甲酸(0.50g，0.00025mol)及三乙胺(0.038ml，0.028g，0.000275mol)的四氫呋喃水溶液(50％，5ml)中，分批加入固體2-(叔丁氧羰基氧亞胺基)-2-苯基乙腈(0.068g，0.000275mol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)以上。溶液濃縮至一半體積并以乙醚萃取。以鹽酸(lN)將水層酸化至pH為1.0，然后以乙酸乙酯萃取。合并的的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得標(biāo)題化合物N-(BOC)-8-氨甲基-2-萘甲酸(0.050g，0.00017mol)，為白色固體。
mp＝190-191℃；1H NMR(DMSO)d13.1(bs，1H)，8.8(s，1H)，8.0(q，2H，J＝7.9Hz)，7.9(d，1H，J＝8.1Hz)，7.6(t，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.55(m，2H)，4.6(d，2H，J＝5.5Hz)，1.4(s，9H)。
環(huán)化合物中間體89a及89b環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-氨基四氫化萘羧酸)；通式(VIII)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H標(biāo)題化合物用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)的所述一般方法制備。用DCC/DMAP方法將Boc-氨基四氫化萘-羧酸連接到肟樹脂上.以0.164mmol的肽制備保護(hù)的環(huán)肽(69mg，49.3％)。用無水HF在0℃處理肽(69mg)及茴香醚(0.069ml)30分鐘。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干得標(biāo)題化合物(59.7mg，大于定量產(chǎn)率；按氟鹽計(jì)算)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分鐘的梯度，用16.2至27％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松白色固體，有兩個(gè)異構(gòu)體；異構(gòu)體#1(12.5％回收率，總產(chǎn)率6.2％，F(xiàn)AB-MS[M＋H]＝615.34)；異構(gòu)體#2(18.6％回收率，總產(chǎn)率9.3％，F(xiàn)AB-MS[M＋H]＝615.35)。
環(huán)化合物中間體89c環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-氨甲基萘甲酸)；通式(IX)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H標(biāo)題化合物用對(duì)環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(環(huán)化合物中間體4)的上述一般方法制備。用DCC/DMAP方法將Boc-氨甲基萘甲酸連接到肟樹脂上，以0.737mmol的肽制備保護(hù)的環(huán)肽(463mg，73.1％)。用無水HF在0℃處理肽(463mg)及茴香醚(0.463ml)20分鐘。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙腈水溶液中，并凍干得標(biāo)題化合物(349mg，大于定量產(chǎn)率；按氟鹽計(jì)算)。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.5cm)柱上，以0.45％/分鐘的梯度，用4.5至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松白色固體(12.1％回收率，總產(chǎn)率7.8％)；FAB-MS[M＋H]＝625.32。
合成連接物修飾的環(huán)化合物中間體連接物修飾的環(huán)化合物中間體的合成，既可通過讓環(huán)部分結(jié)合一個(gè)合適的保護(hù)的連接物，再合成連接物修飾的環(huán)化合物中間體，也可通過將連接物連接到環(huán)化合物中間體上進(jìn)行。
連接物修飾的環(huán)化部分連接物修飾的環(huán)化部分的合成，既可通過上述將連接物連接到環(huán)取代的環(huán)化部分，也可通過將一個(gè)合適的保護(hù)的連接物引入合成環(huán)化部分中進(jìn)行。
例如，上述環(huán)取代的環(huán)化部分(其中X＝NH2)，可與琥珀酰亞氨基連接物(RCOOSu(R＝-(CH2)5-NH2或CH2-C6H5-p-NH2))反應(yīng)，使連接物通過酰胺基連接在X位上。 a]Boc-ON b]RCOOSuX＝OH的環(huán)取代的環(huán)化部分可與四甘醇衍生的連接物反應(yīng)。連接物由被醚基團(tuán)分離的四個(gè)亞乙基單位構(gòu)成，且在鏈的一端有Z-保護(hù)的胺基，其另一端有離去基如甲苯磺酸基。這可使連接物通過醚基連接到位置X上。
Z＝NH2的環(huán)取代的環(huán)化部分可與(Z-NH(CH2)5CO)2O反應(yīng)使連接物通過酰胺基連接到Z位上。 連接物可連接到環(huán)取代的環(huán)化部分(Z＝OH)上。連接物與環(huán)的連接需要連接物有適于與酚鹽離子反應(yīng)的離去基。此離去基包括鹵素，芳基磺酸酯(如甲苯磺酸酯)，及烷基甲苯磺酸酯(如甲基甲苯磺酸酯)。例如，烷基鏈一端有甲苯磺?；?，而另一端為保護(hù)的胺基。文獻(xiàn)提供了在羧酸基團(tuán)存在時(shí)在酚基上烷基化的幾個(gè)例子(見，如Brockmann，Kluge，and Muxfeldt(1957)，Ber.Deutsch.Chem.Ges.，90，2302)。 Z＝CH2NH2的環(huán)取代的環(huán)化部分可與Z-NH(CH2)n-COOSu反應(yīng)使連接物通過酰胺甲基連接到位置Z上。

前幾個(gè)實(shí)例例舉了終端為保護(hù)的胺的連接物。終端為羧基或酯基的連接物也是適合需要的。幾個(gè)這樣的連接物可連接到上述環(huán)化部分上。例如，在如下的反應(yīng)方案中，t-Boc保護(hù)的3-氨甲基-4-羥基苯甲酸以氯乙酸芐酯及堿處理，即連接了終端為酯基的短連接物。 連接物可連接到Y(jié)＝NH2的環(huán)取代環(huán)化部分上。如反應(yīng)方案8中，在弱堿條件下，t-Boc保護(hù)的3-氨甲基-5-氨基苯甲酸甲酯的甲基酯水解，再用丙烯酸芐基酯(Lancaster Synthesis，Inc.)及乙酸催化劑處理可得Michael加成產(chǎn)物。即使該連接物修飾的環(huán)化部分含一個(gè)未保護(hù)的仲胺，也可直接用于固相合成。胺基如需保護(hù)，則可通過以氯甲酸芐基酯及弱堿處理完成。
反應(yīng)方案8連接物也可參與環(huán)化部分的合成。合成連接物修飾的環(huán)化部分5-Aca-Mamb就是一例。
合成Boc-Mamb(Z-5-Aca)此合成見下面反應(yīng)方案9。
A部分----3-硝基-5-羥甲基苯甲酸甲酯用1小時(shí)向3-硝基間苯二甲酸單甲酯(396.0g，1.76mol)的無水THF(1000ml)溶液，滴加2.0M BMS(甲硼烷二甲硫復(fù)合物)的THF(880ml，1.76mol)溶液。所得溶液加熱至回流12小時(shí)，慢慢加入MeOH(750ml)終止反應(yīng)。溶液濃縮得黃色固體，用甲苯重結(jié)晶，得固體產(chǎn)品(297.5g，80％)。1H NMR(CDCl3)8.71-8.70(m，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.31-8.30(m，1H)，4.86(s，2H)，3.96(s，3H)，2.47(s，1H)；MP＝76.5-77.5℃； DCI-MS[M＋H]＝212。
B部分----甲磺酸3-甲酯基-5-硝基芐基酯3-硝基-5-羥甲基苯甲酸甲酯(296.0g，1.40mol)及質(zhì)子海綿(360.8g，1.68mol)溶于二氯乙烷(150ml)中。將三氟甲磺酸酐(292.3g，1.68mol)溶于二氯乙烷(800ml)中，并用90分鐘將其滴加到上述懸浮液中，在氮?dú)夥罩袛嚢?8小時(shí)。加入H2O(2000ml)終止反應(yīng)，分離兩層，有機(jī)層用各1000ml的1N HCl、H2O、飽和NaHCO3、H2O及飽和NaCl洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并減壓濃縮。所得黃色固體以甲苯重結(jié)晶得褐色固體標(biāo)題化合物(366.8g，91％)。1H NMR(CDCl3)8.84-8.85(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.40-8.39(m，1H)，5.35(s，2H)，3.98(s，3H)，3.10(s，3H)；MP＝96-97℃； DCI-MS[M＋NH4]＝307。
C部分----3-疊氮基甲基-5-硝基苯甲酸甲酯甲磺酸3-甲酯基-5-硝基芐基酯(300.0g，1.04mol)及疊氮化鈉(81.0g，1.25mol)懸浮于DMF(1700ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)物以乙酸乙酯(2000ml)稀釋，以各1000ml的H2O(2X)及飽和NaCl(1X)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓濃縮。所得琥珀色漿液在40℃真空干燥得褐色固體標(biāo)題化合物(226.59，92％)。1H NMR(CDCl3)8.60(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，4.52(s，2H)，3.88(s，3H)；MP＝44-46℃。D部分----3-氨基-5-氨基甲基苯甲酸甲酯3-疊氮基甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(15.50g，65.7mmol)及苯磺酸(22.14g，140mmol)的溫甲醇(320ml)溶液置于Parr搖瓶中，充入氮?dú)?5分鐘。加入披鈀碳催化劑(10％Pd/C，4.0g)，搖瓶再經(jīng)7個(gè)加壓抽空循環(huán)，再加壓，搖動(dòng)18小時(shí)，在此期間消耗所需量的氫氣。用硅藻土床過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得褐色油狀物。以回流的EtOAc(2×150ml)研制，再在-5℃冷卻12小時(shí)，得褐色固體，過濾收集該固體，以EtOAc(2×50ml)洗滌，并真空干燥，得產(chǎn)品(25.82g，80％)。1H NMR(CD3OD)8.25-8.23(m，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.86-7.80(m，5H)，7.49-7.42(m，6H)，4.29(s，2H)，3.97(s，3H)。E部分----3-氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-甲基苯甲酸甲酯將3-氨基-5-氨基甲基苯甲酸甲酯(19.32g，39.0mmol)，TEA(7.89g，78.0mmol)，及連二碳酸二-叔-丁基酯(8.51g，39.0mmol)的MeOH(350ml)溶液在室溫反應(yīng)24小時(shí)并濃縮得無色固體。通過閃式色譜(硅膠；1∶1己烷EtOAc)純化得無色固體產(chǎn)物(9.21g，84％)。
1HNMR(CD3OD)7.26-7.25(m，2H)，6.86-6.85(m，1H)，4.16(s，2H)，3.88(s，3H)，1.48(s，9H)；MP＝57-65℃.ESI-MS[M＋H]＝281。F部分----Boc-Mamb(Z-5-Aca)-OMeN-CBZ-e-氨基己酸(7.77g，29.3mmol)和TEA(2.97g，29.3mmol)溶于無水lTHF(250ml)中，冷卻至-20℃。滴加氯甲酸異丁酯(4.00g，29.3mmol)，在-20℃使混合物反應(yīng)5分鐘。3-氨基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-甲基苯甲酸甲酯(8.20g，29.3mmol)溶于無水THF(50ml)中，冷卻至-20℃，加入反應(yīng)物中。反應(yīng)混合物溫度慢慢溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?天。過濾除去固體，減壓濃縮濾液。所得殘余物溶于EtOAc(125ml)，并用兩份5ml0.2N HCl，飽和NaHCO3及飽和NaCl洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)并減壓濃縮。粗品通過閃式色譜(硅膠；1∶2己烷∶EtOAc)純化，用CCl4重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(10.09g，65％)，為無色固體。
1H NMR(CDCl3)8.03-7.63(m，3H)，7.32-7.28(m，5H)，5.12-4.92(m，4H)，4.27-4.25(m，2H)，3.85(s，3H)，3.17-3.12(m，2H)，2.34-2.28(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.48-1.53(m，2H)，1.43(s，9H)，1.36-1.34(m，2H)；MP＝52-54℃。ESI-MS[M＋H]＝528。G部分----Boc-Mamb(Z-5-Aca)Boc-Mamb(Z-5-Aca)-OMe(22.58g，43.0mmol)溶于1∶1 NaOH∶MeOH(500ml)并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)液分配于EtOAc(300ml)和H2O(200ml)之間，分離兩層。將水層pH降至4.5，所得油狀沉淀以EtOAc(2×300ml)萃取。有機(jī)提取物干燥(MgSO4)并濃縮成黃色固體。此固體以回流的CCl4(3×100ml)研制得無色固體產(chǎn)物(14.17g，64％)。
1H NMR(CD3OD)8.04(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.30-7.23(m，5H)，5.02(s，2H)，4.24(s，2H)，3.32(s，3H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.74-1.35(m，15H)；MP＝168-169℃.DCI-MS[M＋NH4]=531。 反應(yīng)方案9反應(yīng)方案10是關(guān)于如何合成通過反向酰胺基團(tuán)與環(huán)化部分結(jié)合的連接物。以披鈀碳還原3-硝基間苯二酸單甲酯(Fluka)的硝基得3-氨基間苯二酸單甲酯，其可通過Sandmeyer方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腈。以單保護(hù)的二胺處理此酯可得相應(yīng)的酰胺。二胺上的保護(hù)基在氫化條件下必須穩(wěn)定。此反應(yīng)方案使用Teoc(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)基團(tuán)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他基團(tuán)也可使用。以披鈀碳還原腈得連接物修飾的環(huán)化部分。

反應(yīng)方案10連接物通過醚鍵連接在環(huán)取代的環(huán)化部分的位置Y，其合成可起始于3-羥基-5-氨基苯甲酸?？捎肧andmeyer反應(yīng)將胺轉(zhuǎn)化成3-羥基-5-氰基苯甲酸。上述烷基化引入連接物。以披鈀碳催化劑還原腈得氨甲基基團(tuán)。連二碳酸二-叔-丁基酯用t-Boc基團(tuán)保護(hù)胺，得連接物修飾的環(huán)化部分，以備用于固相合成。這示于反應(yīng)方案11中。 反應(yīng)方案11
一端為羧酸基團(tuán)的連接物可用環(huán)酸酐合成。反應(yīng)方案12例舉了用琥珀酸酐進(jìn)行的這種合成。t-Boc保護(hù)的3-氨甲基-5-氨基苯甲酸甲酯與琥珀酸酐反應(yīng)得羧酸連接物。羧酸活化并與肼基甲酸芐基酯(Lancaster Synthesis，Inc.)縮合得保護(hù)的酰肼。此酰肼在剩余部分的合成中用于保護(hù)羧酸。甲酯水解得連接物修飾的環(huán)化部分，準(zhǔn)備用其于固相合成中。合成完成后，從酰肼上移除Cbz保護(hù)基，以準(zhǔn)備制備疊氮化物及疊氮化物與螯合劑偶合(Hofmann，Magee，and Lindenmann(1950)J.Amer，Chem.Soc.，72，2814)。這示于反應(yīng)方案12中。

反應(yīng)方案12連接物還可以結(jié)合到另一環(huán)化部分的合成中。例如，連接物修飾的雜環(huán)環(huán)化部分可從4-氨基-6-乙酯基-1-羥甲基嘧啶合成(Boger(1994)，J，Amer.Chem.Soc.，116，82-92)。醇分三步轉(zhuǎn)化為胺。首先，以甲苯磺酰氯和堿處理得甲苯磺酸酯，對(duì)其繼續(xù)以疊氮化鈉處理得疊氮化物。以披鈀碳催化劑還原疊氮化物得二胺。此二胺的親核性有很大不同，這樣就可用連二碳酸二-叔-丁基酯選擇性保護(hù)氨甲基。連接保護(hù)的連接物(如Z-5-Aca)到剩下的胺上，這可通過使用混和酸酐或?qū)ΨQ的酸酐完成。最后，乙基酯水解得連接物修飾的雜環(huán)環(huán)化部分，備于偶合至固相合成樹脂上。這示于反應(yīng)方案13中。
反應(yīng)方案13連接物制備上述四甘醇鏈見反應(yīng)方案14。合成起始于1-氨基-11-疊氮基-3，6，9-三氧雜十一烷(Bertozzi and Bednarski(1990)，J.Org.Chem.，56，4326-4329)。以披鈀碳催化劑還原疊氮化物得胺，其以Cbz保護(hù)基保護(hù)(在反應(yīng)方案14中以″Z″表示，后同)。醇此時(shí)以甲苯磺酰氯和堿轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯。 反應(yīng)方案14
第二種類型的由1，2-乙二醇單位組成的連接物列于下個(gè)反應(yīng)方案。連接物的一端有羧酸基團(tuán)，使其能連接于含有胺官能團(tuán)的環(huán)化部分。合成起始于上述Cbz保護(hù)的氨基醇。以重氮基乙酸乙酯和乙酸銠(II)二聚物處理醇得羥基乙酸酯，其帶有四甘醇尾基。乙基酯水解得備用于偶合至環(huán)化部分的連接物。這示于反應(yīng)方案15中。 反應(yīng)方案15如下所示，這些連接物修飾的環(huán)化部分可用于合成連接物修飾的環(huán)化合物中間體。
連接物修飾的環(huán)化合物1環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))標(biāo)題化合物的合成描述于反應(yīng)方案16中，見下。
向60ml肽反應(yīng)器中加入肟樹脂(1.61g，取代水平＝0.62mmol/g)。用DMF(30ml)洗一次使樹脂膨脹。向反應(yīng)器中加入Boc-Mamb(Z-5-Aca)(513mg，1.0mmol)、HBTU(379mg，1.0mmol)及DIEA(0.52ml，3mmol)。懸浮液室溫?cái)嚢?6小時(shí)。樹脂用每份30ml的DMF(3x)、MeOH(1x)、DCM(3x)、MeOH(2x)及DCM(3x)徹底洗滌。以苦味酸試驗(yàn)測(cè)定取代水平為0.381mmol/g。未反應(yīng)的肟基團(tuán)以30ml 0.5M三甲基乙酰氯/0.5M DIEA的DMF溶液處理2小時(shí)得以封閉。
再繼續(xù)如下步驟(步驟1)樹脂分批用每份30ml的DMF(3x)、MeOH(1x)、DCM(3x)、MeOH(2x)及DCM(3x)洗滌。(步驟2)樹脂用30ml的50％TFA的DCM溶液洗滌，用30ml的50％TFA的DCM溶液處理30分鐘脫去t-Boc保護(hù)基。(步驟3)樹脂用DCM(3x)、MeOH(1x)、DCM(2x)、MeOH(3x)及DMF(3x)徹底洗滌。(步驟4)Boc-Asp(OBzl)(0.982g，3.04mmol)、HBTU(1.153g，3.04mmol)、DIEA(1.59ml，9.14mmol)及DMF(14ml)加入到樹脂中，反應(yīng)進(jìn)行22小時(shí)。(步驟5)偶合反應(yīng)的完成程度由苦味酸試驗(yàn)監(jiān)測(cè)。重復(fù)步驟1-5直至得到所需的序列。
線型肽裝配完成后，先用50％TFA的DCM溶液洗滌，再以50％TFA的DCM溶液(30ml)處理30分鐘脫去N末端的t-Boc保護(hù)基。樹脂以DCM(3x)、MeOH(2X)、DCM(3X)徹底洗滌，并以每份30ml10％DIEA的DCM溶液分批中和(2×1min.)。樹脂以DCM(3X)和MeOH(3x)洗滌，真空干燥得1.965g棕色樹脂。樹脂通過懸浮于含HOAc(35ul，0.609mmol)的DMF(20ml)中，并于50℃加熱72小時(shí)環(huán)化。在燒結(jié)玻璃漏斗中過濾樹脂并以10ml DMF(3X)徹底洗滌。DMF濾液蒸發(fā)所得油狀物溶于1∶1乙腈∶H2O(20ml)中，凍干后得保護(hù)的環(huán)肽(342mg)。使用制備多孔層實(shí)心球C18柱(2.1cm)及含0.1％ TFA的1∶1乙腈∶H2O isocratic流動(dòng)相經(jīng)反相HPLC純化。凍干產(chǎn)品得純化的保護(hù)的肽(127mg)。
肽(120mg，0.11mmol)以含茴香醚(0.2ml)的TFA(1ml)和triflic acid(1ml)在-10℃處理三小時(shí)，使其脫保護(hù)。加入乙醚并冷卻至-35℃保持1.5小時(shí)使肽沉淀。過濾收集肽，以乙醚洗滌并干燥。所得固體溶于1∶1丙酮∶H2O(12ml)并用Bio-RadAG1-8X乙酸根離子交換樹脂處理，將pH調(diào)節(jié)至4-6。過濾樹脂并以水洗滌。濾液凍干得HPLC純的肽(75mg，總產(chǎn)率13.5％)； FAB-MS[M＋H]＝703.3951。
反應(yīng)方案16連接物修飾的環(huán)化合物2環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))本標(biāo)題化合物的制備使用對(duì)上述環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))所述的一般方法。以1.35mmol的規(guī)模制備肽，得到粗品環(huán)保護(hù)的肽(1.05g，73％)。肽(500mg)以含茴香醚(0.8ml)的TFA(4ml)和triflic acid(4ml)在-10℃處理三小時(shí)，使其脫保護(hù)。加入乙醚并冷卻至-35℃保持1.5小時(shí)使肽沉淀。過濾收集肽，以乙醚洗滌并干燥。所得固體溶于1∶1丙酮∶H2O(50ml)并凍干。在制備多孔層實(shí)心球C18(2.1cm)柱上，以0.36％/分鐘的梯度，用9至18％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化并凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松無色固體(218mg，69％回收率，總產(chǎn)率37％)； FAB-MS[M＋H]＝689.3735。
連接物修飾的環(huán)化合物3-8 R＝-(CH2)5-NH2或CH2-C6H5-p-NH2X1＝2-丙基，乙基，或?qū)αu基苯甲基化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NHCOR))，環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NHCOR))，和環(huán)-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NHCOR))可通過上述方法制備。
連接物可參與環(huán)化合物中間體的合成。
連接物修飾的環(huán)化合物9、10和11 X＝CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2環(huán)(O-2-氨乙基-D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)，環(huán)(O-3-氨丙基-D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)，環(huán)(O-4-氨丁基-D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)這些化合物可用連接物修飾的D-Tyr以對(duì)上述環(huán)(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的方法制備。在堿存在下，以氨基保護(hù)的2-溴乙胺(或3-溴丙胺，4-溴丁胺)使boc-D-Tyr烷基化，可以制備O-衍生的D-Tyr。
連接物也可連接至環(huán)化合物中間體上。
連接物修飾的環(huán)化合物12環(huán)-(D-Lys(5-Aca)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
本標(biāo)題化合物的制備描述于反應(yīng)方案17，見下。
環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(100mg，0.12mmol)，Boc-5-氨基己酸羥基琥珀酰亞胺酯(47mg，0.144mmol)及Et3N(50μl，0.36mmol)的DMF(1.5ml)溶液，在室溫反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)的進(jìn)程以茚三酮和Sakaguchi試驗(yàn)通過正相TLC(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶HOAc)監(jiān)測(cè)。減壓除去DMF。粗品共軛物以TFA(3ml)室溫處理45分鐘除去t-Boc保護(hù)基。減壓除去TFA，在制備多孔層實(shí)心球C18(2.1cm)柱上，用含0.1％TFA的6％的乙腈純化20分鐘，再以3.0％/分鐘的梯度，用6至36％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相HPLC純化共軛物并凍干，得標(biāo)題化合物的TFA鹽，為蓬松無色固體(80mg，70％)；FAB-MS[M＋H]＝
反應(yīng)方案17連接物修飾的環(huán)化合物13環(huán)-([3-(4-羥苯基)丙基-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)將N-琥珀酰亞胺基-3-(4-羥苯基)丙酸酯(Bolton-Hunterreagent；0.022g，0.08mmol)和DIEA(0.02ml，0.10mmol)的二噁烷(5ml)溶液，加至環(huán)-(D-Lys-N-MeArg-Gly-Asp-MAMB)(0.026g，0.04mmol)的pH9磷酸鹽緩沖液(5ml)溶液中，反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?天。凍干溶液，所得白色固體，在多孔層實(shí)心球C18(2.1cm)柱上，以0.36％/分鐘的梯度，用9至18％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脫，經(jīng)反相制備HPLC純化，得標(biāo)題化合物，為無色固體(0.018g，60％)。MP＝146-155℃；ESI-MS[M]＝751。
連接物修飾的環(huán)化合物14環(huán)-((N-E-Tyr-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) 可通過環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)與boc-Tyr-OSu在溶劑如DMF中，在堿如三乙胺的存在下反應(yīng)，再脫保護(hù)制備所需化合物。
連接物修飾的環(huán)化合物15環(huán)-((N-E-(4-氨基苯乙?；?-D-Lys)-NMeArg-Gly-ASp-Mamb) 可通過環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)與fmoc-4-氨基苯乙酸琥珀酰亞胺基酯在溶劑如DMF中，在堿如三乙胺的存在下反應(yīng)，再脫保護(hù)制備所需化合物。
連接物修飾的環(huán)化合物16環(huán)((N-E-(4-氨基-2-羥苯甲?；?-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) 可通過環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)與4-氨基-2-羥基苯甲酸琥珀酰亞胺基酯在溶劑如DMF或THF中，在堿如三乙胺的存在下反應(yīng)制備所需化合物。
采用用于蛋白衍生作用的雙官能交聯(lián)劑可合成多種連接物修飾的環(huán)化合物。這些試劑由兩個(gè)被隔離基團(tuán)分離的親電子基團(tuán)(如活性酯或異氰酸酯)構(gòu)成。此試劑可以是同種雙官能團(tuán)(即兩個(gè)活性基團(tuán)為相同的)，或異種雙官能團(tuán)。隔離基可為脂肪族的或芳族的，并可含附加的官能度以改進(jìn)共軛物的親油性，或使鏈裂解。以下實(shí)施例將表明幾個(gè)市售交聯(lián)劑用作以4-氨甲基Mamb單位合成的環(huán)化合物中間體的起始端。
在第一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)化合物以在含水溶劑或有機(jī)溶劑中過量的DSS(辛二酸二琥珀酰亞胺基酯，Pierce ChemicalCo.)(pH在7至9之間)處理。這是這些交聯(lián)劑的典型反應(yīng)條件。過量的交聯(lián)劑使二聚物的形成降至最小。pH7-9使胺以合理的速率反應(yīng)，而不產(chǎn)生任何可水解的第二活性基團(tuán)并防止其與精氨酸上的胍基反應(yīng)。連接物末端的活性酯很穩(wěn)定，使其足以通過HPLC或閃式色譜純化。一經(jīng)純化，連接物修飾的環(huán)化合物可與含親核基團(tuán)的螯合劑(如胺或硫醇)共軛。這描述于反應(yīng)方案18。 反應(yīng)方案18異種雙官能試劑可典型地用以得到特別選擇活化的肽和蛋白質(zhì)。在如下的實(shí)施例中，SMPB(4-(對(duì)馬來酰亞胺基苯基)丁酸琥珀酰亞胺基酯，Pierca Chemical Co.)用來修飾含胺的環(huán)化合物并準(zhǔn)備將其偶合到含硫醇的螯合劑上。以SMPB在弱堿條件下處理環(huán)化合物得連接物修飾的環(huán)化合物，其中連接物的末端為馬來酰亞胺基團(tuán)。其具選擇性是因馬來酰亞胺基對(duì)胺基表現(xiàn)出低反應(yīng)性，并使二聚合降到最小。純化后，馬來酰亞胺基團(tuán)可與含硫醇的螯合劑偶合。這描述于反應(yīng)方案19。 反應(yīng)方案19
含內(nèi)部官能團(tuán)的連接物可用反應(yīng)方案20中的所示試劑制備。EGS(乙二醇二(琥珀酰亞胺酸琥珀酰亞胺基酯)，SigmaChemical Co.)為二-琥珀酰亞胺基酯，其優(yōu)先與胺反應(yīng)。3，3′-二硫代二丙酰亞胺酸二甲酯(DTBP，也稱為Wang and Richards試劑；Pierce Chemical Co.)也優(yōu)先與胺反應(yīng)。二硫化物被硫醇裂解。Meares和其同事指出(Int.J.CancerSupplement 2，1988，99-102)，111In標(biāo)記的通過含二硫化物的連接物結(jié)合的抗體-螯合劑共軛物，在小鼠中的放射性的快速清除率比不含可裂解的連接物的軛合物的快速清除率更快。反應(yīng)方案20的第三個(gè)實(shí)施例表明使用BSOCOES(二[2-(琥珀酰亞胺基氧基羰基氧基)乙基]砜，Pierce Chemical Co.)，一個(gè)含內(nèi)部砜基的同種雙官能交聯(lián)物。此試劑產(chǎn)生與胺共軛的氨基甲酸酯基。
反應(yīng)方案20反應(yīng)方案21指明使用二異氰酸酯和二異硫氰酸酯制備連接物修飾的環(huán)化合物。這些試劑與胺反應(yīng)分別形成脲和硫脲基。此試劑過量使用以使二聚物的形成降為最小。連接物末端的異氰酸酯基和異硫氰酸酯基在純化產(chǎn)品過程中必須足夠穩(wěn)定。 反應(yīng)方案21螯合劑本發(fā)明也提供用以制備放療藥物的新試劑。這些試劑由一個(gè)螯合劑Ch通過一個(gè)連接基團(tuán)Ln連接到一個(gè)環(huán)化合物中間體Q上構(gòu)成。這些試劑可通過幾種方式合成，既可通過將一個(gè)螯合劑連接到連接物修飾的環(huán)化合物中間體上，也可通過將含連接基團(tuán)的螯合劑連接到環(huán)化合物中間體上合成。優(yōu)選螯合劑連接到連接物修飾的環(huán)化合物中間體上。
只要其能與放射性同位素形成穩(wěn)定的復(fù)合物，本發(fā)明可使用任何一種螯合劑。典型的放射性同位素為金屬或過渡金屬，且與螯合劑的復(fù)合物為金屬螯合復(fù)合物。金屬螯合復(fù)合物的實(shí)例可見于最近的綜述(S.Jurisson et.al.，Chem Rev.，1993，93，1137-1156)，在此引入本文供參考。
螯合劑與連接物的連接，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方式進(jìn)行。總之，連接物上的活性基團(tuán)可與螯合劑反應(yīng)或螯合劑上的活性基團(tuán)可與連接物反應(yīng)。適當(dāng)?shù)幕钚曰鶊F(tuán)包括活性酯，異硫氰酸酯，鹵代烷基和鹵代芳基，胺，硫醇，肼，馬來酰亞胺，等等。幾個(gè)含活性基團(tuán)的連接物修飾的環(huán)化合物描述于以下實(shí)施例中。
具代表性的螯合劑包括二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺四乙酸(EDTA)，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N′，N″，N_-四乙酸(DOTA)，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N′，N″-三乙酸，羥芐基-乙二胺二乙酸，N，N′-二(吡哆醇基(pyridoxyl)-5-磷酸基)乙二胺，N，N′-二乙酸，3，6，9-三氮雜-12-氧雜-3，6，9-三羧基亞甲基-10-羧基-13-苯基-十三酸，1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷基-N，N′，N″-三乙酸，1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷基-N，N′，N″，N_-四乙酸，2，3-二(S-苯甲?；?巰基乙酰氨基丙酸和下述螯合劑。其他螯合劑可包括自金屬結(jié)合蛋白衍生的金屬結(jié)合區(qū)(regions)，例如，金屬勞氏紫，其為存在于脊椎動(dòng)物、無脊椎動(dòng)物及真菌中的富含巰基的細(xì)胞質(zhì)蛋白。
螯合劑的合成合成4，5-二((S-苯甲?；?巰基乙酰氨基)戊酸(mapt)此螯合劑的合成見Fritzberg et.al.，Appl.Radiat.Isot.1991，42，525-530。
合成(S-苯甲酰基)巰基乙?；拾滨８拾滨８拾彼?MAG3)此螯合劑的合成見Brandau，W.et.al.，Appl.Radiat.Isot.1988，39，121-129。
合成6-Boc-肼基吡啶-3-羧酸琥珀酰亞胺基酯(SHNH)此螯合劑的合成見Schwartz et.al.，1990，歐洲專利申請(qǐng)90301949.5。
合成N-[4-(羧基)苯甲基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羥基琥珀酰亞胺酯此標(biāo)題化合物的合成見下面反應(yīng)方案22。
A部分----S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇鹽酸半胱胺(79.5g，0.7mol)的TFA(500ml)溶液，用三苯基甲醇(182g，0.7mol)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。TFA在45℃減壓除去，所得深桔黃色油狀物溶于EtOAc(700ml)。EtOAc溶液以冷卻的2N NaOH(3×350ml)、H2O(2×350ml)、飽和NaHCO3(350ml)，及飽和NaCl(350ml)洗滌。合并的洗滌水溶液再用EtOAc(350ml)萃取。結(jié)合的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮成黃色固體。用乙醚(500ml)研制得無色固體產(chǎn)物(97.2g，43％)，MP 90-92℃(D.Brenner et.al.，J.Inorg.Chem.1984，23，3793-3797，MP93-94C)。濃縮乙醚研制物至體積100ml并冷卻可再得40.9g產(chǎn)物，MP 89-91℃，總產(chǎn)率為62％。
B部分----N-2-溴乙?；?S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇將S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇(48g，0.15mol)和Et3N(20.9ml，0.15mol)的DCM(180ml)溶液在-20℃慢慢加入攪拌著的溴乙酰溴(13.9ml，0.15mol)的DCM(100ml)溶液中。反應(yīng)物用1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)物用每份500ml的H2O、0.2N HCl、飽和NaHCO3，飽和NaCl洗滌。有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并濃縮成油狀物。此油狀物在DCM-己烷中結(jié)晶得無色固體產(chǎn)物(54.9g，83％)，MP137-139.5℃(J.A.Wolff，Ph.D.Thesis，Mas sachusettsInstitute of Technology，F(xiàn)ebruary 1992，MP 130-135℃)。
C部分----N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺將N-2-溴乙酰基-S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇(35.2g，0.08mol)、S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇(25.5g，0.08mol)及Et3N(16.7ml，0.12mol)的DCM(375ml)溶液置于室溫24小時(shí)。溶液以每份200ml的H2O(1X)、飽和NaHCO3(2X)、H2O(1X)及飽和NaCl(1X)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮得粘稠油狀物，此油狀物溶于70∶30DCM∶EtOAc(150ml)并在冰浴中冷卻。過濾除去形成的固體。濾液濃縮至粘稠油狀物。此油狀物通過閃式色譜(在200-400目，60_硅膠上，使用70∶30 DCM∶EtOAc流動(dòng)相)純化，得無色無定形泡沫狀固體產(chǎn)物(34.4g，63％)。1H NMR(CDCl3)7.42-7.18(m，30H)，3.12-3.01(m，4H)，2.48-2.27(m，6H)。
D部分----4-(甲磺?；谆?苯甲酸甲酯4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(10.8g，0.065mol)和質(zhì)子海綿(19.5g，0.091mol)的DCM(200ml)溶液，以甲磺酸酐(13.94g，0.08mol)處理并在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物以每份100ml的H2O(1X)、1N HCl(2X)、H2O(1X)、飽和NaHCO3(1X)及H2O(1X)洗滌。有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得15.5g淡黃色固體。用CCl4(150ml)重結(jié)晶，以活性碳脫色得無色針狀結(jié)晶產(chǎn)物(14.2g，90％)，MP 91-94℃。
E部分----N-[4-(甲酯基)芐基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺將N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(16.27g，0.024mol)和4-(甲磺?；谆?苯甲酸甲酯(4.88g，0.02mol)的二氯甲烷(200ml)溶液加熱回流28小時(shí)。反應(yīng)物以每份200ml的飽和NaHCO3和H2O洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得淺棕色油狀物(30g)。此油狀物通過閃式色譜(在200-400目，60_硅膠柱上，使用DCM∶EtOAc流動(dòng)相)純化，得無色無定形泡沫狀固體產(chǎn)物(9.9g，60％)。
1H NMR (CDCl3)7.90 (d，2H，J＝6.5Hz)，7.49-7.18(m，32H)，3.91(s，3H)，3.47(s，2H)，3.01(q，2H，J＝6.2Hz)，2.88(s，2H)，2.43(t，2H，J＝6.2Hz)，2.39-2.27(m，4H)。
F部分----N-[4-(羧基)芐基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-[4-(甲酯基)芐基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(6.00g，7.62mmol)的二噁烷(65ml)和1N NaOH(65ml)的溶液，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)?；旌衔镆?.5M檸檬酸(100ml)酸化，形成的膠質(zhì)沉淀物以EtOAc(400ml)萃取。EtOAc溶液以H2O(3×200ml)及飽和NaCl(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得無色無定形泡沫狀固體產(chǎn)物(5.90g，100％)。1H NMR(CDCl3)7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40-7.16(m，32H)，3.71(s，3H)，3.49(s，2H)，3.00(q，2H，J＝5.4Hz)，2.91(s，2H)，2.44(t，2H，J＝5.4Hz)，2.38-2.30(m，4H)。
G部分----N-[4-(羧基)苯甲基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羥基琥珀酰亞胺基酯N-[4-(羧基)芐基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(450mg，0.55mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(76mg，0.66mmol)的DCM(10ml)溶液，以WSCD·HCl(122mg，0.66mmol)的DCM(7ml)溶液處理并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，所得固體再溶于EtOAc(60ml)。EtOAc溶液用H2O(2×25ml)、0.1N NaOH(35ml)、H2O(2×25ml)、及飽和NaCl(35ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮得無色固體產(chǎn)物(469mg，93％)。 反應(yīng)方案22N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-g-氨基-丁酸(Bz-Me-MAG2-gaba)的合成按照反應(yīng)方案23，從購自Aldrich的N-(2-巰基丙酰)-甘氨酸(1)來制備標(biāo)題化合物。在產(chǎn)生化合物2的堿性條件下，通過與苯甲酰氯反應(yīng)來完成化合物1中硫醇基的保護(hù)?？赏ㄟ^形成其琥珀酰亞胺酯(3)來激活羧基，在90％的甲醇溶液中，該酯與甘氨酰-9-氨基丁酸反應(yīng)產(chǎn)生苯甲?；Ｗo(hù)的Me-MAG2-gaba(4)，光譜(IR，1H-NMR和FAB-MS)數(shù)據(jù)與預(yù)計(jì)的結(jié)構(gòu)完全一致。 步驟1N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酸(2)。將氫氧化鈉(4.5g，0.109mol)和N-(2-巰基丙酰)甘氨酸(8.20g，0.05mol)溶解在水(40ml)和甲苯(30ml)的混合物中。用冰浴將溫度降低至5-15℃。在劇烈攪拌下，滴入加苯甲酰氯(4.6ml，0.051mol)的甲苯(10ml)溶液。加入后，將混合物在5-15℃下再攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)層，用水(2×20ml)洗洗滌并棄去有機(jī)層，合并含水部分并用濃HCL酸化到PH約1.5，與此同時(shí)，產(chǎn)生白色固體。過濾收集沉淀，用水和少量乙醇洗滌并于真空干燥。產(chǎn)量13.0g(97％)。C12H13NO4S分析計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)為C，53.90(53.89)；H，4.90(4.81)；N，5.24(5.22).IR(KBr片，單位cm-1)3375(s，nN-H)3200-2500(br，nO-H)；1745(vs，硫酯nC＝O)；1663，1625(vs，酰胺和carboxylic nC＝O).1HNMR(DMSO-d6，d in ppm)1.47(d，3H，CH3，J＝7.0Hz)；3.79(d，2H，CH2，J＝5.9Hz)；4.40(q，1H，CH，J＝7.0Hz)；7.53(m，2H，＝CH)；7.69(m，1H，＝CH)；7.90(dd，2H，＝CH，J＝7.0Hz)；8.59(t，1H，NH，J＝5.8Hz)；12.6(bs，1H，COOH)。DCI-MSm/z＝268([M＋H]+)。
步驟2N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酸琥珀酰亞胺酯(3)。在5-10℃，向N-羥基琥珀酰亞胺(5.80g，0.05mol)和N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酸(13.35g，0.05moL)的無水THF(400ml)中的懸浮液中加入在相同溶劑(100ml THF)中的DCC(12.0g，0.052mol)。在5-10℃下攪拌該混合物2小時(shí)，然后在室溫下攪拌2天，向反應(yīng)混合物中加入2-3ml醋酸并再攪拌2小時(shí)。濾去固體，用2×150ml THF洗滌。合并有機(jī)部分并在減壓下除去溶劑，得到白色固體，收集該固體，用乙醚洗滌并在空氣中干燥。產(chǎn)量14。5(80％)。Cl6H16N206S的分析計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，52.72(52.70)；H4.43(4.21)；N，7.69(7.69).IR(KBr片，cm-1)3290(s，nN-H)；1820(m，琥珀酰亞胺nC＝O)；1785(m，酯nC＝O)；1735(vs，硫酯nC=O)；1600(vs，酰胺nc＝o)，1H NMR(CDCl3，d in ppm)1.57(d，3H，CH3，J＝7.0Hz)；2.79(s，4H，CH2)；4.33(q，1H，CH，J＝7.0Hz)；4.39(m，2H，CH2)；7.00(t，1H，NH，J＝5.8Hz)；7.44(m，2H，＝CH)；7.59(m，1H，＝CH)；7.93(dd，2H，＝CH，J＝7.0Hz)。DCI-MSm/z＝365([M＋H]+)。步驟3N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-g-氨基丁酸(3Z-Me-MAG2-gaba，4)。將N-[2-(苯甲酰硫基)-丙酰]甘氨酸琥珀酰亞胺酯(1.82g，5mmol)和甘氨酰-g-氨基丁酸(0.80g，5mmol)懸浮在甲醇(150ml)和水(30ml)的混合物中。該混合物加熱回流5小時(shí)，在此期間，渾濁的混合物變?yōu)槌吻宓娜芤?。然后，冷卻該溶液至室溫并攪拌過夜。在減壓下蒸去溶劑，產(chǎn)生白色固體，通過用水洗滌來純化并真空干燥。產(chǎn)量1.85g(93％)。C18H23N306S的分析計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，52.78(52.69)；H，5.66(5.70)；N，10.27(10.17).IR(KBr片，cm-1)3380，3320(s，nN-H)；3100-2500(br，nO-H)；1725(vs，硫酯nC＝O)；1680，1640，1624(vs，酰胺nC＝O)，1HNMR(DMSO-d6，d in ppm)1.49(d，3H，CH3，J＝7.0Hz)；1.62(qin，2H，CH2，J＝7.1Hz)；2.21(t，2H，CH2COOH，J＝7.5Hz)；3.05(qart，2H，NH-CH2，J＝7.0Hz)；3.67(d，2H，NH-CH2，J＝5.7Hz)；3.75(d，2H，NH-CH2，J＝7.0Hz)；4.42(q，1H，CH，J＝7.0Hz)；7.57(m，2H，＝CH)；7.70(m，1H，＝CH)；7.80(t，1H，NH，J＝3.0Hz)；7.90(dd，2H，＝CH，J＝7.0Hz)；8.14(t，1H，NH，J＝5.70Hz)；8.57(t，1H，NH，J＝5.90Hz)，12.0(bs，1H，COOH).DCI-MSm/z＝410([M＋H]+)。N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰甘氨酸(Bz-Me-MAG3)的合成按照Bz-Me-MAG2-gaba中所述方法，通過用甘氨酰甘氨酸代替甘氨酰-g-氨基丁酸來合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為83％。C16H19N3O6S的分析計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，50.39(50.59)；H，5.02(5.78)；N，11.02(10.70).IR(KBr片，Cm-1)3380，3300(s，nN-H)；3100-2500(br，nO-H)；1738(vs，硫酯nC＝O)；1680，1660(vs，酰胺 nC＝O)。1H NMR(DMSO-d6，din ppm)1.48(d，3H，CH3，J＝7.05Hz)；3.78(m，4H，CH2)；3.85(d，2H，CH2，J＝6.00Hz)；4.41(m，1H，CH)；7.52(m，2H，＝CH)；7.70(m，1H，＝CH)，7.90(rm，2H，＝CH)；8.15(t，1H，NH，J＝3.00 Hz)；8.51(t，1H，NH，J＝3.00Hz)； 8.80(t，1H，NH，J＝3.00Hz)。FAB-MSm/z＝382([M＋H]+).ESI-MSm/z＝381.9([M＋H]+)。
N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-4-氨基-甲基環(huán)己烷羧酸(Bz-Me-MAG2-ACA)的合成合成Bz-Me-MAG2-ACA包括幾步(反應(yīng)方案24)。可以容易地將化合物1轉(zhuǎn)變成它的氯化物2，該氯化物2與4-反式-氨基-甲基環(huán)己烷羧酸反應(yīng)，產(chǎn)生化合物3。用肼的乙醇液脫去化合物3的保護(hù)，再加入HCL產(chǎn)生4。在Et3N存在下，4與Bz-Me-MA-Succ在甲醇中反應(yīng)，得到Bz-Me-MAG2-ACA5。 步驟1鄰苯二甲酰甘氨酰氯。將鄰苯二甲酰甘氨酸(40g)懸浮在氯仿(4000ml)中，再加入亞硫酰氯(6ml)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，在此期間，混合物變?yōu)榫怀吻宓娜芤?。在減壓下，除去溶劑和過量的亞硫酰氯，產(chǎn)生灰白色固體，真空干燥，無需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR與預(yù)計(jì)結(jié)構(gòu)一致。
步驟24-反式-[(鄰苯二甲酰甘氨酰)氨甲基]環(huán)己烷羧酸。將4-反式-氨甲基環(huán)己烷羧酸(7.85g，50mmol)和K2CO3(5g，50mmol)懸浮在DMF(150ml)中。向該懸浮液中加入鄰苯二甲酰甘氨酰氯(11.85g，50mmol)的乙腈(150ml)液。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)并趁熱過濾。在減壓下，除去溶劑，產(chǎn)生油狀物。加入乙醚(50ml)后即產(chǎn)生白色固體。過濾收集固體，用乙醚洗滌并于空氣中干燥。產(chǎn)量為10.32g(60％)。1H NMR(在DMS0-d6中，d為相對(duì)TMS的ppm)0.87-2.00(m，9H，CH2和CH來自環(huán)己烷環(huán))；2.10(m，1H，CHCOOH)；2.92(t，2H，CH2，J＝4.6Hz)；4.19(s，2H，CH2)；7.85(m，4H，-CH＝)；8.21(t，1H，NH，J＝4.1Hz)。
步驟3甘氨酰-4-反式-(氨甲基)環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽(Gly-ACA.HCl)。向4-反式-[(鄰苯二甲酰甘氨酰)氨甲基]環(huán)己烷羧酸(10.32g，30mmol)的乙醇(300ml)混懸液中加入85％肼水合物(100ml)。混合物加熱回流12小時(shí)，在此期間，產(chǎn)生白色沉淀。除去溶劑后，向殘留物中加入2NHCl(200ml)。將混合物溫?zé)嶂?0-70℃，持續(xù)20分鐘，濾去固體并棄去。將濾液濃縮至原來體積的1/3。在冰浴中冷卻混合物2小時(shí)。過濾收集沉淀，用少量水和乙醇洗滌，并真空干燥。產(chǎn)量為3.45g(45％)。1H NMR(在D2O中，d為相對(duì)TMS的ppm)1.04(m，2H，CH2)；1.45(m，2H，CH2)；1.57(m，1H，CH)，1.81-2.05(m，4H，CH2)；2.35(m，1H，CHCOOH)；3.15(d，2H，CH2，J＝4.9Hz)；3.84(s，2H，CH2)。
步驟4N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-4-氨基-甲基環(huán)己烷羧酸(Bz-Me-MAG2-ACA)；將Glg-ACA.HCl(1.25g，5mmol)，Et3N(1.0g，10mmol)和Bz-Me-MAG-Succ(1.82g，5mmol)懸浮在甲醇(200ml)和乙腈(100ml)的混合物中，將混合物回流過液。在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生白色固體殘留物，向該殘留物中加入6N HCl(10ml)。過濾分得固體，用水和少量乙醇洗滌，并真空干燥。產(chǎn)量為1.35g(58％).C22H29N3O6S的分析計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，57.00(58.41)；H，6.31(6.70)；N，9.06(9.72).IR(KBr片，cm-1)3600-2000(br，OH---N)；3270(s，nN-H)；1720，1655，1625，和1565(vs，nC＝O)。FAB-MSm/z＝464(M＋1)。1H NMR(在DMSO-d6中，d為相對(duì)干TMS的ppm)0.81-1.90(m，9H，CH2和CH來自環(huán)己烷環(huán))；1.48(d，3H，CH3，J＝5.2Hz)；2.10(t，1H，CHCOOH，J＝9.0Hz)；2.91(t，2H，CH2，J＝4.6Hz)；3.68(d，2H，CH2，4.2Hz)；3.75(d，2H，CH2，J＝4.1Hz)；4.42(q，1H，CH，J＝5.2Hz)；7.50(t，2H，-CH＝，J＝5.8Hz)；7.71(t，2H，-CH＝，J＝5.4Hz)；7.91(d，1H，-CH＝，J＝6.4Hz)；8.14(t，1H，NH，J＝4.2Hz)；8.60(t，1H，NH，J＝4.1Hz)，12.00(bs，1H，COOH)。
3，4-二[3-(苯甲酰硫基乙酰)酰氨基]苯甲酸(Bz-MABA)的合成向S-苯甲酰硫基乙酰氯(8.69g，40mmol)(由S-苯甲酰硫代乙酸與過量亞硫酰氯的氯仿溶液反應(yīng)新鮮制備的)的無水THF(300ml)溶液中加入3，4-二氨基苯甲酸(3.04g，20mmol)，此時(shí)溶液變成棕色。將溶液回流過夜，在此期間產(chǎn)生沉淀。冷卻該混合物，并過濾分得固體，用THF、乙醇和乙醚洗滌，并真空干燥產(chǎn)生灰白色固體。產(chǎn)量為5.8g(54％)。C25H20N2O6S2的分析計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，59.04(58.82)；H，3.96(4.04)；N，5.51(5.46).IR(KBr片，cm-1)3600-2000(br，OH---N)；3340(s，nN-H)；1690，1670，1655，1610和1595(s or m，nc＝o)。FAB-MSm/z＝509(M＋1)。1H NMR(在CDCL3中，d為相對(duì)于TMS的ppm)TMS)4.12和4.14(s，4H，CH2)；7.50-8.30(m，13H，芳香H′s)；9.85和9.89(s，2H，NH)；12.99(bs，1H，COOH)。
2-(S-三苯基甲基巰基)乙基氨基乙酰-S-三苯甲基-L-半胱氨酸乙酯(Tr2-MA-MAMA)的合成 反應(yīng)方案25。a三苯甲醇；TFA b溴乙酰溴；TEA，THF cS-三苯甲基-2-氨基乙硫醇，TEA，二氯甲烷
S-三苯基甲基-L-半胱氨酸乙酯(2)向鹽酸L-半胱氨酸乙酯。HC1(18.6g，0.1mole)的200ml TFA溶液中加入三苯甲醇(52g，0.2mole)。將產(chǎn)生的深棕色溶液在氮?dú)夥障?，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑并向殘留物中加入乙醇(100ml)。將1M乙醇鈉溶液(50ml)加到該乙醇溶液中并攪拌90分鐘。在此期間，溶液變渾濁。過濾混合物，真空濃縮濾液，產(chǎn)生油狀殘留物。用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)和乙酸乙酯進(jìn)行閃式柱層析，獲得所需產(chǎn)物(含有一些乙酸乙酯，其難以除去)并在真空下貯存。N-溴乙酰-S-三苯甲基-L-半胱氨酸乙酯(3)在氮?dú)夥障?，將S-三苯甲基-L-半胱氨酸乙酯(18g，46mmol)和三乙胺(6.4ml，46mmmol)的無水THF(250ml)溶液冷卻至0℃。滴入溴乙酰溴(9.28g，46mmol)的無水THF(60ml)液，在此期間，溶液變渾濁。在0℃，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液，產(chǎn)生油狀物。該油狀物在二氯甲烷和水(各60ml)間分配，用5％HCl、NaHCO3洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并除去揮發(fā)物，產(chǎn)生需要的產(chǎn)品(69％)。
2-(S-三苯基甲基巰基)乙基氨基乙酰-S-三苯基甲基-L-半胱氨酸乙酯(4)向N-溴乙酰-S-三苯基甲基-L-半胱氨酸乙酯(1.0g，1.98mmol)和三乙胺(0.4ml，2.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液中加入S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇(0.64g，2.0mmol)、在室溫下，攪拌該反應(yīng)混合物7天。加入水(10ml)。用NaHCO3(2×10ml)，水(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，產(chǎn)生泡沫狀產(chǎn)物。用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)進(jìn)行閃式層析。產(chǎn)生產(chǎn)率為22％的產(chǎn)品。MS(M＋H)＝751，計(jì)算值為751.3。
反應(yīng)方案26顯示合成具有一個(gè)能與連接基團(tuán)結(jié)合的單羧酸基團(tuán)的螯合劑。該合成由Cys(Acm)OMe和溴乙醛縮二甲醇的N-烷基化開始。烷基化產(chǎn)物的仲胺用Teoc基團(tuán)保護(hù)以防進(jìn)一步反應(yīng)。也可以使用其它對(duì)弱酸和弱堿穩(wěn)定并在硫存在下可除去的保護(hù)基。使用對(duì)硝基苯基碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯來引入Teoc基團(tuán)。用弱性水溶液酸水解縮醛并用S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇將醛還原胺化。用Teoc基團(tuán)保護(hù)螯合劑的一個(gè)游離胺并用堿性水溶液水解甲酯，產(chǎn)生準(zhǔn)備與連接物修飾的環(huán)化合物的活性基團(tuán)反應(yīng)的羧酸。 反應(yīng)方案26.
按照反應(yīng)方案27的方法可以合成具有一個(gè)附加胺的螯合劑，該附加胺用于與連接物修飾的環(huán)化合物共軛。使用肽合成的任何標(biāo)準(zhǔn)偶合方法，可將Acm保護(hù)的巰基乙酸與N-叔丁氧羰基乙二胺偶合。用TFA可除去Boc保護(hù)基，且產(chǎn)生的胺將與Boc-Cys(Acm)-OH偶合。除去Boc保護(hù)基，產(chǎn)生適宜與連接物修飾的環(huán)化合物的活性基團(tuán)反應(yīng)的S-保護(hù)的螯合劑。 反應(yīng)萬案27.
本發(fā)明也涉及用于進(jìn)行放射標(biāo)記的分子式為(QLn)dCh的試劑，它包括一個(gè)以上與螯合劑連接的連接物修飾的環(huán)化合物中間體，以及分子式為(Q)d′Ln-Ch的試劑，它具有兩個(gè)或多個(gè)連接到同一連接基團(tuán)上并帶有螯合劑的環(huán)化合物中間體。
如下列(反應(yīng)方案28和29)顯示試劑的實(shí)例，它包含兩個(gè)連接到螯合劑上的連接物修飾的環(huán)化合物中間體。后面的反應(yīng)方案顯示其它有代表性的實(shí)例。在該反應(yīng)方案中，兩個(gè)連接基團(tuán)中間體化合物上的胺基與所顯示的兩個(gè)活性酯基反應(yīng)得到分子式為(QLn)2Ch的本發(fā)明化合物。 反應(yīng)方案28.
上述顯示的硫的保護(hù)基(Pg)以及所有本文要求的Pg基團(tuán)可以是任何能在與金屬核素反應(yīng)中被取代的硫的保護(hù)基。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這些保護(hù)基。適宜的保護(hù)實(shí)例見美國(guó)專利4,897,255；4,965,392和4,980,147，這些專利均引入本文供參考。 反應(yīng)方案29.
在Chervu等人的美國(guó)專利4,883,862和Bergstein等人的美國(guó)專利5,279,811中描述了用于合成這些試劑的螯合劑。下面反應(yīng)方案描述了其它有用的螯合劑的合成。
下列實(shí)例說明怎樣制備三種這樣的螯合劑。反應(yīng)方案30概括了具有兩個(gè)可與靶向環(huán)化合物共軛的羧酸基團(tuán)的N2S2配體的合成。通過用S-三苯基甲基-2-溴乙硫醇將DL-2，3-二氨基丁二酸(Sigma Chemical Co.)上的兩個(gè)胺進(jìn)行烷基化反應(yīng)開始合成。必須保護(hù)仲胺以避免當(dāng)羧酸活化時(shí)自身縮合?？梢杂萌魏螛?biāo)準(zhǔn)胺保護(hù)基來完成該步驟。Z基為優(yōu)選的，因?yàn)樵谒嵝詶l件下(HBr/HOAc或TFA/三氟甲磺酸)三苯甲游基保護(hù)在硫上的同時(shí)，該2基就可被除去。 反應(yīng)方案30.
反應(yīng)方案31顯示合成具有兩個(gè)羧酸基團(tuán)的第二個(gè)N2S2。用S-三苯基甲基-2-溴乙硫醇將乙二胺-N，N′-二丙酸(AmericanTokyo Kasei)進(jìn)行烷基化，產(chǎn)生N2S2以備共軛用。該胺為叔胺并且不需另外保護(hù)。 反應(yīng)方案31反應(yīng)方案32概括了合成具有兩個(gè)附加胺基以與帶有活性親電子基(例如，活性酯)的靶向環(huán)化合物共軛的N2S2配體。在芐胺和乙二醛之間進(jìn)行還原氨化反應(yīng)，產(chǎn)生N，N′-二芐基乙二胺。將此二胺用N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行烷基化產(chǎn)生完全保護(hù)的四胺。通過催化還原除去兩個(gè)仲胺上的芐基保護(hù)基，并用S-三苯基甲基-2-溴乙硫醇來使游離胺烷基化，產(chǎn)生完全保護(hù)的配體。用肼來選擇性地除去伯胺的保護(hù)。 按照反應(yīng)方案33顯示的途徑可以合成具有兩個(gè)靶基團(tuán)和一個(gè)結(jié)合在同一連接基團(tuán)上的螯合劑的試劑。芐胺與N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺的反應(yīng)產(chǎn)生N，N-雙(3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基)芐胺(Niitsu和Samejima(1986)，Chem.Pharm.Bul.，34，1032-1038)。用肼處理將除去鄰苯二甲酰亞氨基保護(hù)基。然后N，N-雙(3-氨基丙基)芐胺與丁二酸酐反應(yīng)產(chǎn)生二酸，用DCC和N-羥基丁二酰亞胺可將該二酸轉(zhuǎn)化成兩個(gè)活性酯。將這兩個(gè)活性酯與連接物修飾的環(huán)化合物共軛。氫化除去芐基保護(hù)基并與活性螯合劑共軛產(chǎn)生最終產(chǎn)物。 反應(yīng)方案33.
用星狀體(Starburst)或級(jí)聯(lián)樹枝體(Cascade dendrimers)作為連接基團(tuán)可將多于兩個(gè)化合物Q和多于一個(gè)螯合劑連接在一起。通過在官能核心(functionalized core)上加分支片段，產(chǎn)生具有作為原始核心的兩倍官能基團(tuán)數(shù)的產(chǎn)物，這就是構(gòu)建的dendrimers?？赏ㄟ^幾次加上分支單元來產(chǎn)生大的多官能分子。一個(gè)實(shí)例為PAMAM(聚酰氨基胺)dendrimers(AldrichChemical Co.)，它以乙二胺作為起始物核心。反應(yīng)方案34顯示基于含2∶1的靶向環(huán)化合物和螯合劑的PAMAM dendrimer一般性地制備放射性藥物。就其結(jié)構(gòu)而言，次數(shù)＝0(n＝1)的dendrimer有兩個(gè)靶向環(huán)化合物和一個(gè)螯合劑。次數(shù)＝1(n＝2)的dendrimer有四個(gè)靶向環(huán)化合物和兩個(gè)dendrimers。通過共軛反應(yīng)的化學(xué)計(jì)算來控制靶向環(huán)化合物和螯合劑的比率和絕對(duì)數(shù)量。 反應(yīng)方案34
為了便于產(chǎn)生抗體，Posnett，McGrath和Tam(J.Biol.Chem.，263，(1988)，1719)開發(fā)了叫做多抗原肽(MAP)系統(tǒng)的類似系統(tǒng)。該系統(tǒng)用賴氨酸的兩個(gè)氨基在固體支持物上構(gòu)建分支網(wǎng)。因?yàn)榭梢哉坏乇Ｗo(hù)賴氨酸上兩個(gè)不同的氨基，所以該系統(tǒng)允許較高水平地控制共軛反應(yīng)。在反應(yīng)方案35中，以四個(gè)賴氨酸基終止的MAP系統(tǒng)首先在α-氨基上與四個(gè)靶向環(huán)化合物連接，然后在ε-氨基上與四個(gè)螯合劑連接。 反應(yīng)方案35
放射性標(biāo)記化合物的合成用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法，用鹵素(如氯、氟、溴和碘)、锝和銦及其它放射性同位素，可合成本發(fā)明放射性標(biāo)記的環(huán)狀血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物。優(yōu)選的放射性同位素包括123I，125I，131I，99mTc和111In。
本發(fā)明環(huán)狀血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物可以直接標(biāo)記(即，將放射性標(biāo)記物直接引入該化合物中)或間接標(biāo)記(即，將放射性標(biāo)記物通過已經(jīng)引入該化合物中的螯合劑引入到該化合物中)。對(duì)于直接標(biāo)記，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的那樣，該標(biāo)記可以是同位素的或非同位素的。用同位素標(biāo)記的，則用放射性同位素取代(交換)環(huán)化合物中已存在的一個(gè)基團(tuán)。用非同位素標(biāo)記的，則將放射性同位素加到未用已存在的基團(tuán)取代(或交換)的環(huán)化合物上。
通常，在合成的后期通過引入標(biāo)記原子的步驟來制備標(biāo)記的化合物。這樣產(chǎn)生的放射性化學(xué)試劑產(chǎn)率最大，并減少放射性物質(zhì)的操作時(shí)間。當(dāng)用半衰期較短的同位素處理時(shí)，主要考慮的是合成過程需要的時(shí)間和純化方法。在Tubis和Wolf.Eds.＂Radiopharmarcy＂，Wiley-Interscience，New York(1976)；Wolf，Christman，F(xiàn)owler，Lambrecht，＂Synthesis ofRadiopharmaceuticals and Labeled Compounds UsingShort-Lived Isotopes＂，In Radiopharmaceuticals andLabeled Compounds，Vol，p.345-381(1973)中，描述了合成放射性藥物的方法，將公開的全部?jī)?nèi)容都引入本文供參考。
在制備放射性標(biāo)記物為鹵素的本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物時(shí)，可使用各種方法。鹵素同位素標(biāo)記芳香族化合物的某些常規(guī)的合成方法，如本文出現(xiàn)的類型有碘脫重氮化(iododediazonization)，碘脫硼化(iododeborobation)，碘脫甲錫烷基化(iododestannylation)，碘脫硅化(iododesilation)，碘脫鉈化(iododethallation)和鹵素交換反應(yīng)。對(duì)于非同位素鹵素標(biāo)記芳香族化合物的最常規(guī)的合成法，如本文出現(xiàn)的類型有碘脫質(zhì)子化作用或親電子芳香族取代反應(yīng)。在Merkushev，Synthesis，923(1988)和Seevers等，Chem.Rev.，82575(1982)中，描述了這些方法及別的方法，將公開的全部?jī)?nèi)容都引入本文供參考。
用上述合成未標(biāo)記化合物的常規(guī)方法可制備作為實(shí)例的、同位素放射性標(biāo)記的4、5和6-鹵代叔丁氧基羰基-3-氨甲基苯甲酸衍生物。在進(jìn)行放射性標(biāo)記時(shí)，選擇半衰期比反應(yīng)操作時(shí)間長(zhǎng)得多的同位素是重要的。公知的起始物包括2、3和4-碘代(123I，125I和131I)苯甲酸。
也可以按Ellis et at Aust.J.Chem.，26907(1973)中所述的Sandmeyer反應(yīng)從苯胺類開始同位素地制備碘放射性標(biāo)記的Mamb衍生物。
或者，可通過各種兩步反應(yīng)順序，同位素標(biāo)記未標(biāo)記的溴或碘衍生物來制備這些化合物，如Wilsonet at J.Org.Chem.，51483(1986)和Wilbur et al J.Label.Compound.Radiopharm.，191171(1982)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纖維，Chumpradit et al J.Med.Chem.，34877(1991)和Chumpraditet al J.Med.Chem.，321431(1989)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纖維，和Kabalka et al J.Label.Compound.Radiopharm.，19795(1982)和Koch et al Chem.Ber.，1242091(1991)中描述使用硼酸合成纖維。在下面反應(yīng)方案36中概述了這些合成的轉(zhuǎn)變過程。

盡管可使用前面所述的方法制備本發(fā)明放射性標(biāo)記的化合物，來最大限度地增加放射性藥物的產(chǎn)率，減小放射性物質(zhì)的操作時(shí)間和制備半衰期短的鹵素標(biāo)記的化合物，但優(yōu)選以同位素鹵素標(biāo)記作為環(huán)化合物合成的最后步驟之一。下面提供這種后期標(biāo)記的實(shí)驗(yàn)方法。
未標(biāo)記的碘化合物為能用的前體，它可以通過任何上述的兩步反應(yīng)順序轉(zhuǎn)變成標(biāo)記的衍生物。結(jié)合到環(huán)狀化合物Mamb部分有用的官能度包括溴，硝基，三烷基甲硅烷基，三烷基錫和硼酸基。前面描述了各前體的合成和應(yīng)用。
在其制備的最終階段，經(jīng)同位素標(biāo)記使本發(fā)明環(huán)化合物放射性碘化的最簡(jiǎn)單方法是用放射性碘化物取代分子中存在的穩(wěn)定的碘原子。該步驟常通過在適宜溶劑中加熱該化合物和放射性碘化物來進(jìn)行，如Elliset al.，Aust.J.Chem.，26907(1973)中所述的溶劑。當(dāng)用于芳香族碘化物時(shí)，使用相當(dāng)小量和低濃度的放射性碘化物導(dǎo)致最好的不過分放射性比度的結(jié)合。反應(yīng)方案37概述了該反應(yīng)順序。

按Ellis et al.，Aust.J.Chem.，26907(1973)中所述的Sandmeyer反應(yīng)，也可以在其從苯胺類制備的最后階段，同位素碘標(biāo)記環(huán)化合物。這種方法使標(biāo)記的環(huán)化合物具有高的放射性比度。為避免在合成環(huán)化合物時(shí)混亂，硝基給苯胺提供理想的合成纖維。
或者，如上所述，可以通過各種兩步反應(yīng)順序，在反應(yīng)流程后期由未標(biāo)記的溴或碘衍生物同位素標(biāo)記環(huán)化合物，如Wilsonet al.，J.Org.Chem.，514833(1986)和Wilbur et al.，j.Label.Compound.Radiopharm.，191171(1982)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纖維，Chumpradit et al.，J.Med.Chem.，34877(1991)和Chumpradit et al.，J.Med.Chem.，321431(1989)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纖維和Kabalka et al.，J.Label.Compound.Radiopharm.，19795(1982)和Koch et al.，Chem.Ber.，1242091(1991)中描述使用硼酸合成纖維。
在合成流程后期進(jìn)行同位素鹵素放射性標(biāo)記的相關(guān)方法包括將取代的Mamb衍生物轉(zhuǎn)化為已結(jié)合三烷基甲硅烷基、三烷基錫或硼酸基的環(huán)化合物。各Mamb衍生物的合成已在前面章節(jié)描述過。反應(yīng)方案38概述了前面所述的環(huán)化合物合成的轉(zhuǎn)化過程。

如Arora et al J.Med.Chem.，30918(1987)中所述，也可以從氨基、羥基或甲氧基取代的環(huán)化合物容易地非同位素制備標(biāo)記的碘衍生物。通過給電子取代基可促進(jìn)親電子芳香族取代反應(yīng)。反應(yīng)方案39和40概述了該合成順序。 反應(yīng)方案39 反應(yīng)方案40結(jié)合放射性標(biāo)記鹵素的另一方法是，在游離基鹵化條件下，用NES或NCS將甲基取代的環(huán)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)棣?鹵代甲苯衍生物。通過親核取代反應(yīng)，可平穩(wěn)地用放射性標(biāo)記的碘化物置換該鹵代甲苯。反應(yīng)方案41概述該合成順序。 反應(yīng)方案41
盡管起初描述的是放射性標(biāo)記的碘化合物，但可以用上述的化學(xué)方法來制備任何放射性的鹵素同位素。
通過與18F官能化的苯基中間體共軛，可制備這些環(huán)化合物的18F衍生物。如反應(yīng)方案42所示(R.H.Mach et al.，J.Med.Chem.，1993，36，3707-3720)可制備18F官能化的環(huán)化合物。對(duì)三甲基銨-苯甲醛與[18F]CsF/DMF水溶液在120℃反應(yīng)10分鐘(也可以用[18F]KF/Kryptofix/ACN水溶液由相應(yīng)的三甲基銨或硝基產(chǎn)生18F-苯基化合物)，然后與LAH/THF/戊烷和57％HI水溶液反應(yīng)產(chǎn)生對(duì)18F-芐基碘化物。 反應(yīng)方案42與環(huán)化合物中間體環(huán)(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)或連接物修飾的環(huán)狀化合物環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))的胺官能度的反應(yīng)可產(chǎn)生適用于正電子發(fā)射斷層描掃(PET)的18F標(biāo)記產(chǎn)物 在制備放射性標(biāo)記為金屬，如放射性標(biāo)記為锝或銦的本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物中，也可以使用各種不同的方法。這些方法用于標(biāo)記分子式為(QLn)dCh和(Q)d′Ln-Ch的本發(fā)明化合物。例如，在cerqueiraet al.，Circulation，Vol.85，No.1，pp.298-304(1992)，Pak et al.，J.Nucl.Med.，Vol.30 No.5，p.793，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)，Eppsetal.，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.5，p.794，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)，Pak et al.，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.5，p.794，36thAnn.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)和Dean et al.，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.5，p.794，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)中，公開了锝或銦標(biāo)記的典型方法，本文引入所公開的全部?jī)?nèi)容供參考。另外，在下面的實(shí)例中，提供了具體方法。
標(biāo)記本發(fā)明環(huán)化合物使用的另一種方法包括制備99mTc螯合劑(痕跡量)并將它與環(huán)狀化合物中間體或連接物修飾的環(huán)化合物共軛。該方法稱作預(yù)先螯合法。例如，如下面反應(yīng)方案所示的，4，5-雙(S-苯甲?；?巰基乙酰氨基戊酸(1)與99mTcO4在還原條件下復(fù)合形成(2)。然后將(2)轉(zhuǎn)化成含四氟苯基的活性酯(3)?？蓪?fù)合物(3)與適宜的環(huán)化合物中間體如(5)或(6)反應(yīng)，產(chǎn)生放射性標(biāo)記的化合物(4)。另一個(gè)適宜的锝螯合劑為2，3-雙(S-苯甲酰基)巰基乙酰氨基-丙酸(7)。在每一步都可以進(jìn)行99mTc復(fù)合物的HPLC純化。反應(yīng)方案43描述了該方法。

實(shí)施例A節(jié)，放射性標(biāo)記的試劑實(shí)施例1環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))-N-[4-(羧基)芐基]-N，N′-雙[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺共軛物在室溫下，攪拌N-[4-(羧基)芐基]-N，N′-雙[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羥基琥珀酰亞胺酯(0.017mmol)、環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))(13.9mg，0.015mmol)和Et3N(6.25μl，0.045mmol)的DMF(350μl)溶液14小時(shí)。通過正相TLC(90∶8∶2CHCl3∶MeOH∶HOAc)用茚三酮和Sakaguchi試驗(yàn)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。在減壓下除去DMF。使用制備Vydac C18柱(2.1cm)進(jìn)行反相HPLC，以1.0％/分鐘的梯度，用含有0.1％TFA的18-36％的乙腈進(jìn)行梯度洗脫，來純化共軛物，并冷凍干燥產(chǎn)生松散無色固體狀的標(biāo)題化合物的TFA鹽(11mg，53％)；FAB-MS[M＋H]＝實(shí)施例2環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)-N-[4-(羧基)芐基]-N，N′-雙[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺共軛物在室溫下，攪拌N-[4-(羧基)芐基]-N，N′雙[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羥基琥珀酰亞胺酯(30mg，0.033mmol)、環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(23.8mg，0.029mmol)和Et3N(12μl，0.087mmol)的DMF(0.60ml)溶液63小時(shí)。通過正相TLC(90∶8∶2CHCl3∶MeOH∶HOAc)，用茚三酮和Sakaguchi試驗(yàn)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。在減壓下除去DMF。用制備Vydac C18柱(2.1cm)的反相HPLC，用含0.1％TFA的18-36％的乙腈的0.9％/分鐘梯度洗脫，來純化共軛物并冷凍干燥產(chǎn)生松散無色固體狀的標(biāo)題化合物的TFA鹽(24mg，60％)；ESI-MS[M]＝1397.3。
實(shí)施例3環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基-煙酰基(nicotinyl)-5-Aca))TFA鹽部分A，環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基-煙?；?5-Aca))TFA鹽的合成向環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)(10mg，0.011mmol)、boc-肼基煙酸琥珀酰亞胺基酯(4.6mg，0.0132mmol)的DMF(0.3ml)溶液中加入三乙胺(0.0061ml，0.044mmol)并在氮?dú)夥障略谑覝財(cái)嚢柙摲磻?yīng)物24小時(shí)。真空除去溶劑并將殘留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷凍干燥過夜，產(chǎn)生灰白色固體，在制備VydacC-18柱上通過反相HPLC，以2.0％/分鐘的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液梯度洗脫來純化部分產(chǎn)品，并冷凍干燥，產(chǎn)生松散固體狀標(biāo)題化合物的TFA鹽。MS(M＋H＝938.4849，計(jì)算值938.4848)。
部分B，環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基煙酰基-5-Aca))TFA鹽的脫保護(hù)將環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基煙?；?5-Aca)TFA鹽溶解在98∶2TFA∶苯甲醚(2ml)的混合物中并攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。真空除去溶劑并將殘留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷凍干燥產(chǎn)生白色固體。在制備Vydac C-18柱上通過反相HPLC，以2.0％/分鐘的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液梯度洗脫來進(jìn)行純化并冷凍干燥，產(chǎn)生松散固體狀標(biāo)題化合物的TFA鹽。MS(M＋H＝838.4324，計(jì)算值838.4324)。
實(shí)施例4環(huán)(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基-煙酰基-5-Aca))TFA鹽部分A.環(huán)(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基-煙?；?5-Aca))TFA鹽的合成向環(huán)(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))TFA鹽(10mg，0.0109mmol)、boc-肼基煙酸琥珀酰亞胺基酯(4.55mg，0.0131mmol)的DMF(0.4ml)溶液中加入三乙胺(0.0061ml，0.044mmol)并在室溫和氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)物24小時(shí)。真空除去溶劑并將殘留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷凍干燥過夜，產(chǎn)生灰白色固體。通過在制備Vydac C-18柱上進(jìn)行反相HPLC，以2.0％/分鐘的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液梯度洗脫來純化部分產(chǎn)物并冷凍干燥，產(chǎn)生松散固體狀標(biāo)題化合物的TFA鹽。MS(M＋H＝924.4699，計(jì)算值924.4692)。
部分B.環(huán)(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基-煙?；?5-Aca))TFA鹽的脫保護(hù)環(huán)(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基煙酰基-5-Aca))TFA鹽將環(huán)(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基煙?；?5-Aca))TFA鹽溶解在98∶2的TFA∶苯甲醚(2ml)的混合物中并攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。真空除去溶劑并將殘留物溶解在乙腈-水溶液中，冷凍干燥產(chǎn)生白色固體。通過在制備VydacC-18柱上進(jìn)行反相HPLC，以2.07％/分鐘的梯度，用含0.1％TFA的6.3-85.5％的乙腈水溶液梯度洗脫來純化并冷凍干燥，產(chǎn)生松散固體狀標(biāo)題化合物的TFA鹽。MS(M＋H＝××，計(jì)算值××)。
實(shí)施例5環(huán)((N-E-肼基煙?；?D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA鹽部分A.環(huán)((N-E-boc-肼基煙?；?D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA鹽的合成向環(huán)(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb).2TFA(4.2mg，0.005mmol)，boc-肼基煙酸琥珀酰亞胺基酯(2.1mg，0.006mmol)的DMF(0.15ml)溶液中加入三乙胺(0.003ml，0.02mmol)，并在室溫氮?dú)夥障聰嚢柙摲磻?yīng)物48小時(shí)。真空除去溶劑并將殘留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷凍干燥過夜，產(chǎn)生灰白色固體。通過在制備Vydac C-18柱上進(jìn)行反相HPLC，以1.7％/分鐘的梯度，用含0.1％TFA的6.3-85.5％的乙腈水溶液梯度洗脫來純化并冷凍干燥，產(chǎn)生松散固體狀標(biāo)題化合物的TFA鹽。MS(M＋H＝839.4157，計(jì)算值839.4164)。部分B.環(huán)((N-E-肼基煙?；?D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA鹽的脫保護(hù)環(huán)((N-E-肼基煙?；?D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA鹽將環(huán)((N-E-boc-肼基煙?；?D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA鹽(3mg)溶解在98∶2的TFA∶苯甲醚(2ml)的混合物中并攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。真空除去溶劑并將殘留物溶解在乙腈-水溶液中，冷凍干燥產(chǎn)生白色固體。通過在制備Vydac C-18柱上進(jìn)行反相HPLC，以2.0％/分鐘的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液來純化并冷凍干燥，產(chǎn)生松散固體狀標(biāo)題化合物的TFA鹽。MS(M＋H＝739.3629，計(jì)算值739.3640)。
實(shí)施例6環(huán)-([DTPA-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)共軛物在室溫下，向250mg(2mmol)環(huán)(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的208ml 0.1M硼酸鹽(pH9.88)的溶液中加入DTPA酐(743mg，10mmol)，并不斷攪拌。攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)。通過制備HPLC(Vydac C-18柱，用含0.1％TFA的0-50％ACN梯度洗脫60分鐘，流速20ml/分鐘)來純化除去溶劑后得到的粗產(chǎn)品混合物。分出兩個(gè)主要組分。組分A是環(huán)-([DTPA-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)。MS979.1(M＋H+)實(shí)施例7[環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)]2-DTPA共軛物從實(shí)施例6中所述的合成中得到的組分B為[環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)]2-DTPA。MS1565.4(M+)。B節(jié).放射標(biāo)記的化合物直接標(biāo)記實(shí)施例8環(huán)-((125I)D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)向5ml小瓶中加入22mCi(45μ1)Na125I水溶液，100μl 0.5MpH7.5的磷酸鹽緩沖液、4.5μl 1N HCL，75μg溶解在75μl0.1％TFA水溶液中的環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)和50μg溶解在50μl H2O中的氯胺-T。反應(yīng)進(jìn)行1分鐘后加入50μg溶解在H2O中的偏亞硫酸氫鈉。通過制備HPLC(Zorbax-Rx C-18柱，流速1ml/分鐘，100％A-100％B梯度洗脫30分鐘；溶劑A＝0.1％TFA水溶液，溶劑B＝在A中的40％乙醇)來純化產(chǎn)品。產(chǎn)品保留時(shí)間為30分鐘。
實(shí)施例9[(125I)N-3-(4-羥苯基)丙酰]-環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)向5ml小瓶中加入11.4mCi(25μl)Na125I水溶液、100μl 0.5M pH7.5的磷酸鹽緩沖液、4.5μl 1N HCL、50μg溶解在50μl 0.1％TFA水溶液中的連接物修飾的環(huán)化合物[N-3-(4-羥苯基)丙酰]-環(huán)-(D-Lyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)和5μg溶解在5μl H2O中的氯胺-T。反應(yīng)進(jìn)行1分鐘后加入50μg溶解在H2O中的偏亞硫酸氫鈉。通過制備HPLC，用實(shí)施例10所述的條件純化產(chǎn)品。產(chǎn)品保留時(shí)間為32分鐘。間接標(biāo)記實(shí)施例10
99mTcO(MAMA)-環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))部分A.脫保護(hù)除去實(shí)施例1所述的試劑上的三苯甲基保護(hù)基向—個(gè)潔凈的10cc小瓶中加入該試劑和0.1ml三氟乙酸(TFA)，固體溶解產(chǎn)生黃色溶液。部分.葡庚糖酸99m锝的合成用1.0ml Milli-Q H2O再配制Glucoscan_小瓶。取出0.2ml該溶液并加入潔凈的10cc小瓶中，然后加入約200mCi99mTcO4-。在室溫下，進(jìn)行20分鐘反應(yīng)。部分C.99mTcO(MAMA)-環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))的合成向部分A得到的脫保護(hù)試劑溶液中加入0.2ml 5N NaOH和0.4ml 0.2M pH6的磷酸鹽緩沖液。測(cè)定pH值并按需要調(diào)至6。將此溶液立即加到含葡庚糖酸99m锝溶液的小瓶中，旋轉(zhuǎn)使成波形(Crimped)并在100℃加熱15分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表1)分析20μl該溶液。
實(shí)施例1199mTcO(MAMA)-環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)部分A.脫保護(hù)除去實(shí)施例2所述試劑上的三苯甲基保護(hù)基向—個(gè)潔凈的10cc小瓶中加入該試劑和0.1ml三氟乙酸(TFA)。固體溶解產(chǎn)生黃色的溶液。
部分B.99mTcO(MAMA)-環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的合成向部分A中得到的脫保護(hù)試劑溶液中加入0.2ml 5N NaOH和0.4ml 0.2M pH6的磷酸鹽緩沖液。測(cè)定pH值并按需要調(diào)至6。立即將該溶液加到含葡庚糖酸99m锝溶液的小瓶中，如實(shí)施例11所述產(chǎn)生部分B，旋轉(zhuǎn)成波形并在100℃加熱15分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表1)分析20μl該溶液。
實(shí)施例1299mTc(麥黃酮)2-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙?；?5-Aca))向70mg麥黃酮(tricine)的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0NNaOH來升高pH至7。加入0.1-1.0ml99mTcO4-的鹽水溶液(10-100mCi)后，再加入10μg溶解在10μl 0.1NHCl中的實(shí)施例3所述試劑和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室溫下，反應(yīng)進(jìn)行45分鐘。通過HPLC、用方法1和通過TLC、用方法2(見表1)來分析該產(chǎn)品。
實(shí)施例1399mTc(EDDA)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙?；?5-Aca))向10mg乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0N NaOH來升高pH至7。加入0.1-1.0ml99mTcO4-的鹽水溶液(10-100mCi)后再加入5μg溶解在10μl 0.1N HCl中的實(shí)施例3所述試劑和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室溫下，反應(yīng)進(jìn)行45分鐘。通過HPLC、用方法1和通過TLC、用方法2(見表1)來分析該產(chǎn)品。
實(shí)施例1499mTc(麥黃酮)2-環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙?；?5-Aca))向70mg麥黃酮的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0N NaOH來升高pH至7。加入0.1-1.0ml99mTcO4-的鹽水溶液(10-100mCi)后再加入10μg溶解在100μ10.1N HCL中的實(shí)施例4所述試劑和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室溫下，反應(yīng)進(jìn)行45分鐘。通過HPLC、用方法1和通過TLC、用方法2(見表1)來分析該產(chǎn)品。
實(shí)施例1599mTc(麥黃酮)2-環(huán)(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙?；?5-Aca))向70mg麥黃酮的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0N NaOH來升高pH至7。加入0.1-1.0ml99mTcO4-的鹽水溶液(10-100mCi)后，再加入10μg溶解在100μ10.1N HCl中的實(shí)施例5所述試劑和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室溫下，反應(yīng)進(jìn)行45分鐘。通過HPLC、用方法1和通過TLC用方法2(見表1)來分析該產(chǎn)品。
表1.99mTc標(biāo)記試劑的分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率數(shù)據(jù)

實(shí)施例16環(huán)-([111In-DTPA-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)將50μl購于DuPont-NEN Products，Billerica，MA的111InCl3(約100mCi/ml，在0.05M HCl中)與等體積新鮮配制的1.0M的乙酸銨合并。約5分鐘后，加入0.1-1mg溶解在0.25ml水中的實(shí)施例6所述的試劑。在室溫下，反應(yīng)進(jìn)行30分鐘，通過HPLC用方法3分析產(chǎn)品。
實(shí)施例17111In-DTPA-[環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)]2向0.5ml實(shí)施例7所述試劑的水(0.9mg/1ml)溶液中加入111InCl3(約3mCi)的0.5ml 1N NH4OAc溶液。該混合物在室溫放置30分鐘后，通過HPLC，用方法3(見表2)進(jìn)行分析。
表2111In標(biāo)記試劑的分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率數(shù)據(jù)

C節(jié)。經(jīng)預(yù)先螯合方法合成99mTc標(biāo)記試劑用預(yù)先螯合方法合成這些實(shí)施例中所述的99mTc標(biāo)記的試劑。預(yù)先螯合法包括步驟(1)用螯合劑螯合99mTc；(2)通過形成其四氟苯基(TFP)酯，在所得復(fù)合物上激活非配對(duì)羧酸基；和(3)通過與環(huán)化合物中間體或連接物修飾的環(huán)化合物形成酰胺鍵使TFP酯復(fù)合物共軛。
實(shí)施例18環(huán)-([(99mTcO(mapt)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)部分A.99mTc的螯合向潔凈的10cc小瓶中加入0.35ml Bz-mapt(3.0mg/ml，在1NNaOH中)、0.10mlSnCl2.2H2O(10mg/ml，在1N HCl中)和200mCi99mTcO4-的鹽水溶液。旋轉(zhuǎn)小瓶成波形并在100℃水浴中放置25分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC用方法1來分析10μl該溶液。
部分B.激活向部分A得到的溶液中加入0.3ml 0.5M pH6的磷酸鈉，0.3ml 2，3，5，6-四氟苯酚(100mg/ml，在90％乙腈中)、0.3ml 1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(100mg/ml，在90％乙腈中)和約0.1ml1N HCl。按需要調(diào)至pH6，旋轉(zhuǎn)小瓶成波形并在40℃加熱25分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC用方法1來分析20μl該溶液。
部分C.共軛將1.0-2.5mg環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸鹽緩沖液中并加到部分B得到的溶液中。使用1N NaOH將pH調(diào)至9。在40℃，將反應(yīng)物加熱30分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例19環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(mapt)]--5-Aca))將1.0-2.5mg連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸鹽緩沖液中并加到實(shí)施例18部分B得到的溶液中。用1N NaOH將pH調(diào)至9。在40℃加熱反應(yīng)物30分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例20環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(mapt)]-5-Aca))將1.0-2.5mg連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9磷酸鹽緩沖液中，并加到實(shí)施例18部分B得到的溶液中。用1N NaOH將pH調(diào)至9。反應(yīng)物在40℃加熱3分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例21環(huán)-([([99mTcO(mapt)]--5-Aca)D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)將1.0-2.5mg連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-((5-Aca)D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸鹽緩沖液中并加到實(shí)施例18部分B得到的溶液中。用1N NaOH將PH調(diào)至9。在40℃將反應(yīng)物加熱30分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例22環(huán)-([[99mTcO(MeMAG2gaba)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)部分A.螯合向10ml小瓶中加入100-250mCi99mTcO4-的1.0ml鹽水溶液、1.0mlBz-MeMAG2gaba溶液(1mg/1ml，在0.5M pH12的磷酸鹽緩沖液中)，接著加入0.15-0.20ml SnCl2.2H2O溶液(15mg/3ml，在1N HCl中)。將pH調(diào)至約11，且在100℃加熱該混合物30分鐘。通過HPLC，用方法1分析該溶液。
部分B.激活向部分A得到的溶液中加入0.2ml 1N HCl，0.5ml四氟苯酚溶液(100mg/ml，在90％CH3CN中)和0.5ml(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺氯化物)溶液(100mg/ml，在90％CH3CN中)。將pH值調(diào)至6.0并在50℃將該混合物加熱30分鐘。
部分C.共軛將1.0-2.5mg環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)溶解在0.3ml 0.5M pH9磷酸鹽緩沖液中并加到部分B得到的溶液中。用1N NaOH將pH調(diào)至9。在40℃將反應(yīng)物加熱30分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例23環(huán)-(D-Val-NMeArg-G1y-Asp-Mamb([99mTCO(MeMAG2gaba)]--5-Aca))將1.0-2.5mg連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸鹽緩沖液中并加到實(shí)施例22部分B得到的溶液中。用1N NaOH將pH值調(diào)至9。在40℃將反應(yīng)物加熱30分鐘，冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例24環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MeMAG2gaba)]--5-Aca))將1.0-2.5mg連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9磷酸鹽緩沖液中并加到實(shí)施例22部分B得到的溶液中。用1NNaOH將pH調(diào)至9。在40℃將反應(yīng)物加熱30分鐘。冷卻約2分鐘后，通過HPLC，用方法1(見表3)來分析25μl該溶液。
實(shí)施例25環(huán)-([[99mTcO(MAG2)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)按實(shí)施例22所述的方法，用Bz-MAG3作螯合劑(見表3)來合成本實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例26環(huán)-([[99mTcO(Me-MAG3)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)按實(shí)施例22所述方法，用Bz-Me-MAG3作螯合劑(見表3)來合成本實(shí)施例的化合物。實(shí)施例27環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MeMAG2ACA)]--5-Aca))按實(shí)施例22所述的方法，在部分A中以Bz-Me-MAG2-ACA作螯合劑并在部分C中用環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))作連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物(見表3)來制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28環(huán)-([[99mTcO(MABA)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)部分A.螯合向10ml小瓶中加入50-300mCi99mTcO4-的0.5ml鹽水溶液，接著加入0.5ml Bz-MABA溶液(1mg/1ml，在0.5M pH12磷酸鹽緩沖液中)和0.15ml Na2S2O4溶液(5mg/ml，在0.5M pH11.5磷酸鹽緩沖液中)。用1N NaOH將pH調(diào)至10-12并在100℃將混合物加熱30分鐘，然后通過HPLC，用方法1來分析。
部分B.激活向部分A得到的溶液中加入0.2ml1N HCl、0.5ml TFP溶液(50mg/0.5ml，在90％ CH3CN中)和0.5ml DCI溶液(50mg/0.5ml，在90％ CH3CN中)。如果需要將pH調(diào)至6并在45-50℃將混合物加熱30分鐘，然后通過HPLC，用方法1來分析。
部分C.共軛向部分B得到的溶液中加入2-3mg溶解在0.5ml 0.5M pH9磷酸鹽緩沖液中的環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)并將pH調(diào)至9.5-10。在50℃將該溶液加熱30分鐘，然后通過HPLC，用方法1(見表3)來分析。
實(shí)施例29環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MABA)]--5-Aca))按實(shí)施例28所述的方法，用連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))取代部分C中的環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)來合成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例30環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MABA)]-5-Aca))按實(shí)施例28所述的方法，用連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))取代部分C中的環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)來合成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例31環(huán)-([[99mTcO(MA-MAMA)]-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
部分A.脫保護(hù)通過將6mg的螯合劑MA-MAMA溶解在1ml無水三氟乙酸(TFA)中來除去該螯合劑MA-MAMA上的三苯甲基。將產(chǎn)生的黃色溶液在室溫放置5分鐘。將三乙基硅烷(0.5ml)加到該黃色溶液中，產(chǎn)生澄清的兩層混合物。在減壓下除去揮發(fā)性組分產(chǎn)生白色殘留物。
部分B.乙酯的水解向部分A得到的白色殘留物中加入0.5ml 5N NaOH和1ml THF。將該混合物在水浴中(100℃)加熱5分鐘，此時(shí)，多數(shù)THF蒸發(fā)。向該反應(yīng)混合物中加入3ml 0.5M pH11.5的磷酸鹽緩沖液。將pH調(diào)至10-12并加入連二亞硫酸鈉(15-30mg)。將該混合物過濾并用0.5MpH11.5磷酸鹽緩沖液將總體積調(diào)至6ml。
部分C.螯合向10ml小瓶中加入50-150mCi99mTcO4-的0.5ml鹽水溶液，接著加入0.5ml部分B得到的配體溶液。用1N NaOH調(diào)節(jié)DH至10-12，并在100℃將該混合物加熱30分鐘，然后通過HPLC，用方法1來分析。
部分D.激活向部分C得到的溶液中加入0.2ml 1N HCl，0.5ml TFP溶液(50mg/0.5ml的90％CH3CN溶液)和0.5ml DCI溶液(50mg/0.5ml的90％CH3CN溶液)。如果需要，將pH調(diào)至6并在45-50℃將混合物加熱30分鐘，然后通過HPLC，用方法1來分析。
部分E.共軛向部分D得到的溶液中加入2.5mg溶解在0.5ml 0.5M pH9磷酸鹽緩沖液的環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)并將pH調(diào)至9.5-10。在50℃加熱30分鐘后，通過HPLC，用方法1來分析該溶液。
實(shí)施例32環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MA-MAMA)]-5-Aca))按實(shí)施例31所述的方法，用連接基團(tuán)修飾的環(huán)化合物環(huán)-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))取代部分E中的環(huán)化合物中間體環(huán)-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)來合成標(biāo)題化合物。
表3.99mTc標(biāo)記試劑的分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率數(shù)據(jù)

分析方法HPLC方法1柱Vydac C18，250mm×4.6mm，孔徑大小300A溶劑A10mM磷酸鈉，pH6.0溶劑B100％乙腈梯度0％B30％B75％B0′ 15′ 25′流速1.0ml/分鐘用NaI探針檢測(cè)TLC方法2ITLC-SG條，1cm×7.5cm，以1∶1丙酮水展開。HPLC力法3柱Vydac C18，250mm×4.6mm，孔徑大小300A溶劑A10mM磷酸鈉，pH6.0溶劑B75％乙腈，在溶劑A中。梯度5％B5％B100％B0′ 5′ 40′流速1.0ml/分鐘用NaI探針檢測(cè)應(yīng)用本發(fā)明放射性標(biāo)記的化合物可作為放射性藥物用于血栓成像(如患有不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、短時(shí)局部缺血發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、血栓靜脈炎、肺栓塞的病人或修復(fù)的心臟裝置如心臟瓣膜可能存在血栓)，如此可用于診斷這種已有的或潛在的疾病?；颊呖梢允侨魏尾溉轭悇?dòng)物，但優(yōu)選人。放射性標(biāo)記的化合物可單獨(dú)使用，或者可作為一個(gè)組分與放射性藥學(xué)可接受的載體一起使用，和/或與其它診斷或治療劑合用。適宜的放射性藥物載體及其適宜的量在本領(lǐng)域是公知的，并且在文獻(xiàn)中可查到，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，A.R.，ed.，MackPublishing Company，Easton.PA(1985)，和The United StatesPharmacopia-The National Formulary，22nd Revision，MackPrinting Company，Easton，PA(1990)(藥學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書)。方便時(shí)，也可以加入其它物質(zhì)來穩(wěn)定組合物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，包括抗氧化劑如本領(lǐng)域公知的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸、2，5-二羥苯甲酸或檸檬酸(或它們的鹽)或乙二胺四乙酸鈉(EDTA鈉)。其它物質(zhì)及其適宜的量也在上述Remington′sPharmaceutical Sciences和The United States Pharmacopia-The National Formulary中進(jìn)行了敘述。
本發(fā)明也包括含有本發(fā)明標(biāo)記化合物的放射性藥盒。這種藥盒可包含無菌冷凍干燥劑型的標(biāo)記化合物，也可包括含放射性藥學(xué)可接受的重配制液體的無菌容器。適宜的重配制液體公開于上述Remington′s Pharmaceutical Sciences和The United StatesPhamacopia-The National Formulary中?；蛘哌@種藥盒也可以包含本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物的組合物的無菌容器。如果需要，這種藥盒也可包含其它常規(guī)藥盒的組成部分，例如，一種或多種載體、一種或多種混合用的附帶小瓶。指出本發(fā)明標(biāo)記化合物和載體的用量，指導(dǎo)混合這些組分的說明書(以插或瓶簽形式)，和給藥方法也可包含在藥盒中。用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)滅菌和冷凍干燥法可實(shí)現(xiàn)藥盒中包含的容器和任何材料的滅菌和實(shí)現(xiàn)本發(fā)明標(biāo)記化合物的冷凍干燥(也稱作凍干)。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，通常通過注射濃縮藥團(tuán)，靜脈給予放射標(biāo)記化合物，盡管它們可以通過任何使化合物與血小板接觸的方法來給藥。對(duì)本專業(yè)技術(shù)人員而言，適宜的用量是容易弄清的，本公開曾經(jīng)描述過。當(dāng)然，給藥劑量將隨這些已知因素而變化，如給予的特定的化合物、年齡、健康狀況和體重或病人感受到的任何癥狀的性質(zhì)和程度、放射性標(biāo)記的量、標(biāo)記用的特定放射性核素、放射性標(biāo)記化合物從血中的清除速度。例如在Medical Exonomics Company出版的著名參考書Physicians Desk Reference(PDR)for NuclearMedicine中，列表顯示了給予放射性標(biāo)記物質(zhì)的適宜范圍。在Eckelman et al.，J.Nucl.Med.，Vol.209，pp.350-357(1979)中，討論了前面所述的某些問題。總的來說，本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物的劑量范圍可以為大約1-約40mCi。
一旦給予本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物，用標(biāo)準(zhǔn)放射性閃爍照相成像系統(tǒng)，例如γ照相機(jī)或計(jì)算斷層X射線照相裝置就可以看見血栓的存在并且發(fā)現(xiàn)血栓栓塞性疾病。這種成像系統(tǒng)在本領(lǐng)域是公知的，并且，例如在Macovski，A.，Medical Imaging Systems，Information and Systems Science Series，Kailath，T.，ed.，Prentice-Hall，Inc.，Englewood Cliffs，NJ(1983)中進(jìn)行了討論。特別優(yōu)選單光子發(fā)射計(jì)算斷層x射線照相法(SPECT)和正電子發(fā)射斷層x射線照相法(PET)。尤其是，通過用放射性閃爍照相系統(tǒng)掃描病人全身或懷疑有血栓形成的特定區(qū)域并檢測(cè)放射性同位素信號(hào)來完成成像。然后系統(tǒng)檢測(cè)信號(hào)轉(zhuǎn)化成血栓成像。所得圖像應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的觀察者，例如核醫(yī)學(xué)醫(yī)生來譯讀。本文稱前面的過程為給病人″成像″。通常，在給予本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物約1分鐘至約48小時(shí)后進(jìn)行成像。準(zhǔn)確的成像時(shí)間取決于這些因素如所用放射性同位素的半衰期和所給予化合物的清除速率，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員也是顯而易見的。優(yōu)選地在給藥后約1分鐘至約4小時(shí)進(jìn)行成像。
使用具有特異局部能力和與血栓高親和力的本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物來檢測(cè)血栓的存在和/或診斷病人血栓栓塞性疾病的好處對(duì)于本專業(yè)技術(shù)人員而言是顯而易見的，本公開曾經(jīng)描述過。
動(dòng)靜脈分路模型用戊巴比妥鈉(35mg/kg，i.V.)麻醉任一性別的成年雜種狗(9-13kg)，并經(jīng)過氣管內(nèi)插管與室內(nèi)空氣交換(12搏/分鐘，25ml/kg)。為測(cè)定動(dòng)脈壓，用充滿鹽水的聚乙烯導(dǎo)管(PE-240)在左頸動(dòng)脈插管并連接到Statham壓力換能器上(P23ID；Oxnard，CA)。經(jīng)過衰減搏動(dòng)壓信號(hào)來測(cè)定平均動(dòng)脈血壓。使用通過肢導(dǎo)聯(lián)產(chǎn)生II導(dǎo)心電圖觸動(dòng)的心率計(jì)(Biotach，Grass Quincy，MA)來監(jiān)測(cè)心率。頸靜脈插管(PE-240)用來給藥。股動(dòng)脈和股靜脈都用硅處理(Sigmacote，Sigma Chemical Co.St Louis，Mo)的充滿鹽水的聚乙烯管(PE-200)插管并與5cm截面的硅處理管(PE-240)連接形成體外動(dòng)靜脈分路(A-V)。用多普勒流動(dòng)系統(tǒng)(model VF-1，CrystalBiotech Inc，Hopkinton，MA)和放在分路近端的流動(dòng)探針(2-2.3mm，Titronics Med.Inst.，Iowa City，IA)來監(jiān)測(cè)不閉合分路。在多種波動(dòng)描記器(model 7D Grass)上以10mm/min或25mm/sec的紙速連續(xù)監(jiān)測(cè)所有的參數(shù)。
術(shù)后15分鐘進(jìn)入穩(wěn)定期，通過將形成血栓的表面(4-0 braided絲線，5cm長(zhǎng)，Ethicon Inc.，Somerville，NJ)引入到具有其它控制作用的分路中而形成閉塞性血栓。在插入形成血栓的表面前5分鐘，以輸液形式開始給予試驗(yàn)試劑5分鐘以便進(jìn)行兩個(gè)連續(xù)1小時(shí)的分路過程。在每個(gè)1小時(shí)分路過程結(jié)束時(shí)，小心地除去絲線并稱重及通過準(zhǔn)確的計(jì)數(shù)來測(cè)定其結(jié)合％。通過從分路中除去的絲線的總重量中減去先前放置的絲線的重量來計(jì)算血栓的重量。表4顯示該結(jié)果。在第一個(gè)分路之前提取動(dòng)脈血并在其后每30分鐘測(cè)定血液的清除情況，全血膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集，凝血酶誘導(dǎo)的血小板脫粒(血小板ATP釋放)，前凝血酶時(shí)間和血小板計(jì)數(shù)。還以30分鐘的間隔測(cè)定膜板出血時(shí)間。
犬深靜脈血栓形成模型該模型體現(xiàn)形成富含纖維蛋白的靜脈自動(dòng)產(chǎn)生血栓所必需的三個(gè)特征(高凝固狀態(tài)，停滯期，低剪切環(huán)境)。方法如下用戊巴比妥鈉(35mg/kg，i.v.)麻醉任一性別的成年雜種狗(9-13kg)，并經(jīng)過氣管內(nèi)插管與室內(nèi)空氣交換(12搏/分鐘，25ml/kg)。為了測(cè)定動(dòng)脈壓，用充滿鹽水的聚乙烯導(dǎo)管(PE-240)在右股動(dòng)脈插管并連到Statham壓力換能器上(P23ID；Oxnard，CA)。通過衰減搏動(dòng)壓信號(hào)來測(cè)定平均動(dòng)脈血壓。使用通過肢導(dǎo)聯(lián)產(chǎn)生II導(dǎo)聯(lián)心電圖觸動(dòng)的心率計(jì)(Biotach，Grass Quincy，MA)來監(jiān)測(cè)心率。右股靜脈插管(PE-240)用來給藥。分離5cm截面的兩個(gè)頸靜脈，與筋膜分離并用絲縫線系住。將微型熱敏電阻器探針放到間接測(cè)量靜脈血流的血管上。用氣囊形栓子切除術(shù)導(dǎo)管來誘導(dǎo)產(chǎn)生15分鐘的停滯期，在此期間，用5U凝血酶(American Diagnosticia，Greenwich CT)注入閉塞部分引起高凝固狀態(tài)。15分鐘后，放出氣囊中的氣體，重新建立起血流。于再流動(dòng)的最初5分鐘輸入試劑并用γ閃爍法監(jiān)測(cè)結(jié)合速度。圖1顯示實(shí)施例12和19的結(jié)果。
實(shí)施例33表4.動(dòng)靜脈分路模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(平均值＋SEM，T/B＝血栓/背景)

血小板凝集測(cè)定收集犬血加到10ml檸檬酸化的Vacutainer管中。在室溫，以150xg的轉(zhuǎn)速離心分離該血液15分鐘并移出富含血小板的血漿(PRP)。剩余的血在室溫下，以1500xg的轉(zhuǎn)速離心分離15分鐘并移出不含血小板的血漿(PPP)。在集合度計(jì)(PAP-4 PlateletAggregation Profiler)上，用PPP作空白(100％傳導(dǎo))來測(cè)定樣品。每個(gè)微試管中加入200μl PRP，將傳導(dǎo)設(shè)置為0％。將20μl各種激動(dòng)劑(ADP，膠原蛋白，花生四烯酸鹽，腎上腺素，凝血酶)加到每個(gè)試管中，并繪出凝集圖(傳導(dǎo)對(duì)時(shí)間的百分?jǐn)?shù))。結(jié)果以激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板凝集抑制百分?jǐn)?shù)來表達(dá)。為了評(píng)估IC50，在血小板激活前，加入各種濃度的試驗(yàn)化合物。
血小板-纖維蛋白原結(jié)合測(cè)定按照Bennett等在(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 802417-2422中所述方法完成125I-纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，某些修飾描述如下。將人PRP(h-PRP)加到Sepharose柱中來純化血小板部分。在凝膠純化的人血小板(h-GPP)激活前，將血小板的等分試樣(5×108個(gè)細(xì)胞)與1mM氯化鈣加到可移動(dòng)的96孔板中。在配體125I-纖維蛋白原存在下，用ADP、膠原蛋白、花生四烯酸鹽、腎上腺素和/或凝血酶來激活凝膠純化的人血小板。通過離心將結(jié)合到激活的血小板上的125I-纖維蛋白原與其游離形式分離，并用γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。為了評(píng)估IC50，在激活血小板前，加入各種濃度的試驗(yàn)化合物。
本發(fā)明新的環(huán)糖蛋白IIb/IIIa化合物也具有血栓溶解功效，即它們能溶解(破碎)已形成的富含血小板的纖維蛋白血凝塊并因此可用于治療血栓形成，正如下述試驗(yàn)中由它們的活性所證明的那樣。用于血栓溶解的優(yōu)選的本發(fā)明環(huán)化合物包括IC50值(即能獲得50％凝塊溶解的環(huán)化合物的摩爾濃度)小于約1mM的化合物，更優(yōu)選IC50值小于約0.1mm，還更優(yōu)選IC50值小于約0.01mM，進(jìn)一步更優(yōu)選IC50值小于約0.001mM而最優(yōu)選IC50值約為0.0005mM。
如下所述，用標(biāo)準(zhǔn)血栓溶解測(cè)定法可以測(cè)定IC50。另一類本發(fā)明優(yōu)選的溶解血栓的化合物包括Kd＜100nM的化合物，優(yōu)選Kd＜10nM的化合物，最優(yōu)選Kd為0.1-1.0nM的化合物。
溶解血栓的測(cè)定從采血前至少兩周沒有服藥和阿斯匹林的健康人受試者臂上取得靜脈血，并放入10ml檸檬酸化的Vacutainer試管中。在室溫，以1500xg的轉(zhuǎn)速將該血液離心15分鐘，并移出富含血小板的血漿(PRP)。然后向PRP中加入1×10-3M的激動(dòng)劑ADP、腎上腺素、膠原蛋白、花生四烯酸鹽、5-羥色胺或凝血酶、或其混合物，并且將PRP恒溫培養(yǎng)30分鐘。在室溫，以2500xg的轉(zhuǎn)速，將PRP離心12分鐘。傾去上清液，將留在試管中的血小板重新懸浮在少含血小板的血漿(PPP)中，以此作為纖維蛋白溶酶原的來源。為測(cè)定0時(shí)點(diǎn)的血小板數(shù)，在Coulter計(jì)數(shù)器(Coulter Electronics，Inc.，Hialeah.FL)上測(cè)定該懸浮液。得到0時(shí)點(diǎn)后，以各種濃度加入試驗(yàn)化合物。在不同的時(shí)間取出試驗(yàn)樣品，并用Coulter計(jì)數(shù)器讀出血小板數(shù)。為了測(cè)定溶解百分?jǐn)?shù)，用0時(shí)點(diǎn)的血小板數(shù)減去加入試驗(yàn)化合物后各時(shí)間點(diǎn)的血小板數(shù)，并將得到的數(shù)除以0時(shí)點(diǎn)的血小板數(shù)。該結(jié)果乘以100產(chǎn)生由試驗(yàn)化合物得到的凝塊溶解百分?jǐn)?shù)。為評(píng)估IC50，以各種濃度加入試驗(yàn)化合物，并計(jì)算試驗(yàn)化合物所產(chǎn)生的溶解百分?jǐn)?shù)。
本文所引用的每個(gè)專利公開的內(nèi)容和出版物的所有內(nèi)容都引入本文供參考。
除本文所示和描述的內(nèi)容外，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明對(duì)前面所描述內(nèi)容的各種修改是顯而易見的。這些修改將包括在所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于制備放射藥物的下式試劑或其可藥用鹽或藥物前體形式(QLn)dCh；(Q)d ′Ln-Ch，其中，d是1-3，d′是2-20，Ln是連接基團(tuán)，Ch是金屬螯合劑，并且Q是式(I)化合物 (I)其中R31是C6-C14飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)環(huán)系，它被0-4個(gè)R10或R10a取代，并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；雜環(huán)環(huán)系，它被或不被0-4個(gè)R10或R10a取代，并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R32選自-C(＝O)-；-C(＝S)--S(＝O)2-；-S(＝O)-；-P(＝Z)(ZR13)-；Z是S或O；n″和n′獨(dú)立地為0-2；R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，被0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；被0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；一個(gè)與Ln連接的鍵；被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；或者R1和R21可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n′是2時(shí)，R1或R21可以與在相鄰的碳原子上的R1或R21結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；R21和R23獨(dú)立地選自氫；被或不被1-6個(gè)鹵素取代或不取代的C1-C4烷基；芐基；或者R22和R23可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n″是2時(shí)，R22或R23可以與在相鄰的碳原子上的R22或R23結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在相鄰碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；當(dāng)R21是H時(shí)，R1和R2可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的5-8元碳環(huán)；R11選自一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C4烷基(被1-5個(gè)獨(dú)立地選自-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13a或-S(＝O)R13a的基團(tuán)取代的烷基)，被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；R12選自一種或多種下列基團(tuán)苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，－OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N鍵合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；R2是H或C1-C8烷基；R10和R10a獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4鹵代烷基(包括-CvFw，其中v＝1-3，和w＝1至(2v＋1))、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5選自氫，被0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；被0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；一個(gè)與Ln連接的鍵；被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，-SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X； 其中q獨(dú)立地為0、1； -(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，其中m＝1、2并且p′＝0-2；其中X如下所定義；和R3和R4也可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0，1和X是 或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4并且p′＝0-2；或者R4和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7選自-(C1-C7烷基)X； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在環(huán)己基上的取代位置是3或4位；-(C1-C6烷基) -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2并且p′＝0-2；和X選自 -N(R13)R13；-C(＝NH)(NH2)；-SC (＝NH)-NH2；-NH-C (＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；-NH-C(＝N-OR13)(NH2)；或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中每個(gè)q獨(dú)立地為1或2，并且其中n＝0或1并且X是-NH2或 L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35獨(dú)立地選自-OH，-F，-N(R13)2，或C1-C8烷氧基；或者R34和R35可以結(jié)合在一起形成環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；環(huán)硼酰胺酯，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子。
2.權(quán)利要求1的試劑，其中R31與在所述碳環(huán)上兩個(gè)不同原子處的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′鍵合。
3.權(quán)利要求1的試劑，其中n″是0且n′是0；n″是0且n′是1；n″是0且n′是2；n″是1且n′是0；n″是1且n′是1；n″是1且n′是2；n″是2且n′是0；n″是2且n′是1；或n″是2且n′是2。
4.權(quán)利要求1的試劑，其中R6是甲基、乙基或丙基。
5.權(quán)利要求1的試劑，其中R32選自-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-；R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，被0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；被0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；被0-2個(gè)R11取代的C3-C8環(huán)烷基；被0-2個(gè)R11取代的C6-C10雙環(huán)烷基；一個(gè)與Ln連接的鍵；被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，NO2；或者R1和R21可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的5-7元碳環(huán)；當(dāng)n′是2時(shí)，R1或R21可以與在相鄰的碳原子上的R1或R21結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；或者R22和R23可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n″是2時(shí)，R22或R23可以與在相鄰的碳原子上的R22或R23結(jié)合在一起形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子之間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；當(dāng)R21是H時(shí)，R1和R2可以連接在一起形成被0-2個(gè)R12取代的5-8元碳環(huán)；R11選自一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C (＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H-，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2；C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基(被-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13或-S(＝O)R13a取代的烷基)，被0-2個(gè)R12取代的芳基；含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；R3是H或CH3；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；一個(gè)與Ln連接的鍵；或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R7選自-(C1-C7烷基)X； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2，并且在環(huán)己基上的取代位置是3或4位；-(C1-C6烷基) -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；和X選自-NH-C(＝NH)(NH2)，-NHR13，-C(＝NH)(NH2)，-SC(NH)-NH2；或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0或1并且X是-NH2或-NH-C(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35獨(dú)立地選自-OH，-F，-NR13R14，或C1-C8烷氧基；或者R34和R35可以結(jié)合在一起形成環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；環(huán)硼酰胺酯，其中所述的鏈或環(huán)含有2-20個(gè)碳原子和可有可無的1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子。
6.權(quán)利要求1的試劑，其中R31選自下列基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R10或R10a取代、并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵的6元飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)；(b)被0-3個(gè)R10或R10a取代、并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵的8-11元飽和的、部分飽和的、或芳族稠合雙環(huán)碳環(huán)；或(C)被0-3個(gè)R10或R10a取代、并且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵的14元飽和的、部分飽和的、或芳族稠合的三環(huán)碳環(huán)。
7.權(quán)利要求1的試劑，其中R31選自下列基團(tuán)(a)下式的6元飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán) 其中形成碳環(huán)的任何鍵可以是單鍵或雙鍵，并且其中所述的碳環(huán)被0-3個(gè)R10取代且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；(b)下式的10元飽和的、部分飽和的、或芳族的雙環(huán)碳環(huán) 其中形成碳環(huán)的任何鍵可以是單鍵或雙鍵，其中所述的碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10取代且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；(C)下式的9元飽和的、部分飽和的、或芳族的雙環(huán)碳環(huán) 或 其中形成碳環(huán)的任何鍵可以是單鍵或雙鍵，其中所述的碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10取代且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵。
8.權(quán)利要求1的試劑，其中R31選自下列基團(tuán)(虛線鍵可以是單鍵或雙鍵) ；或 其中R31可以獨(dú)立地被0-3個(gè)R10或R10a取代，且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；n″是0或1；和n′是0-2。
9.權(quán)利要求1的試劑，其中R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
10.權(quán)利要求1的試劑，其中R31選自 其中R31可以獨(dú)立地被0-3個(gè)R10或R10a取代，且可帶有也可不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R32是-C(＝O)-；n″是0或1；n′是0-2；R1和R22獨(dú)立地選自H，C1-C4烷基，苯基，芐基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；和一個(gè)與Ln連接的鍵；R21和R23獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；R2為H或C1-C8烷基；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；R10和R10a獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H，C1-C8烷基，苯基，鹵素或C1-C4烷氧基；J是β-A1a或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；和一個(gè)與Ln連接的鍵；或R3和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R4和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；或被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0或1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、O或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
11.權(quán)利要求1的試劑，是式(II)的1，3-二取代苯基化合物 (II)其中式(II)中所示的苯基環(huán)可以被0-3個(gè)R10取代，并且可以帶有也可以不帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R10獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、苯基、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是H、C1-C4烷基、苯基、芐基、苯基-(C1-C4)烷基或一個(gè)與Ln連接的鍵；R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或一個(gè)與Ln連接的鍵；或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-CH2CH2CH2-；或者R4和R5可以結(jié)合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；或被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)，X不是-NH2；或者R6和R7可以結(jié)合在一起形成 其中n＝0、1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH、O或S；并且v＝1、2；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基是5-10元的，并且?guī)в?-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
12.權(quán)利要求1的試劑，是式(II)的1，3-二取代苯基化合物 (II)其中式(II)中所示的苯基環(huán)可以被0-3個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、苯基、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是H、C1-C4烷基、苯基、芐基或苯基-(C2-C4)烷基；R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H；R5是氫，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，其中s＝3-5；或一個(gè)與Ln連接的鍵；或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R6是H或C3-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)，X不是-NH2；或L是-YCH2C(＝O)-，其中Y是NH或O；M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是1；R17是H、C1-C3烷基；R8選自-CO2H或-SO3R13。
13.權(quán)利要求1的試劑，是上述式(II)化合物，其中式(II)中的苯基環(huán)帶有一個(gè)與Ln連接的鍵，并且可以進(jìn)一步被0-2個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、苯基、鹵素或C1-C4烷氧基；R1是H；R2是H；R13獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C12烷基環(huán)烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與同一個(gè)N結(jié)合時(shí)，所述兩個(gè)R13基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體的氨基酸，其中R3是H且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5烷基)NHR16；或者R3是CH3且R5是氫；或或者R3和R5可以結(jié)合在一起形成-CH2CH2CH2-；’R16選自氨基保護(hù)基；1-2個(gè)氨基酸；被氨基保護(hù)基取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體的氨基酸，其中R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；L是-NHCH2C(＝O)-；和M是結(jié)構(gòu)如下的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的氨基酸 其中q′是1；R4是H或CH3；R17是H；R8是-CO2H；-SO3H。
14.權(quán)利要求1的試劑，是上述式(II)化合物，其中式(II)中的苯基環(huán)帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自′D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala，Nε-對(duì)疊氮基苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-色氨酰-D-Lys，Nε-鄰-芐基苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)-乙酰苯甲酰-D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-對(duì)-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)-苯基苯甲酰-D-Lys，Nε-間-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε- 鄰-苯甲酰苯甲酰-D-Lys；K選自NMeArg，Arg；L選自Gly，β-Ala，Ala；M選自Aspαx MeAsp；MeAsp NMeAsp；D-Asp。
15.權(quán)利要求1的試劑，其中R31帶有一個(gè)與Ln連接的鍵；R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala；K是NMeArg；L是Gly；M選自Asp；α MeAsp；β MeAsp NMeAsp；D-Asp。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的試劑，其中Ch選自 其中每次出現(xiàn)的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NR40R41，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR42R43，P(O)R42R43，P(S)R42R43，P(NR44)R42R43；W是一個(gè)鍵、CH或選自下列基團(tuán)的間隔基團(tuán)被0-3個(gè)R52取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳基，被0-3個(gè)R52取代的環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的雜環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳烷基和被0-3個(gè)R52取代的烷芳基；Wa是C1-C10烷基或C3-C14碳環(huán)；R40、R41、R42、R43和R44各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，氫，被0-3個(gè)R52取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳基，被0-3個(gè)R52取代的環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的雜環(huán)烷基，被0-3個(gè)R52取代的芳烷基，被0-3個(gè)R52取代的烷芳基和一個(gè)電子，條件是當(dāng)R40或R41中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子，以及條件是當(dāng)R42或R43中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；另外，R40和R41可以結(jié)合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；每次出現(xiàn)的R52獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a，-SO3H，-SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2個(gè)R53取代的芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；每次出現(xiàn)的R53、R53a和R54獨(dú)立地選自一個(gè)與Ln連接的鍵，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵素，硝基，氰基和三氟甲基；和Pg是與放射性核素反應(yīng)時(shí)能夠被置換的硫羥保護(hù)基。
17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的試劑，其中Ch選自下列基團(tuán) 其中每次出現(xiàn)的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7獨(dú)立地選自NR40R41，S，SH，S(Pg)，OH；W是一個(gè)鍵、CH或選自下列基團(tuán)的間隔基團(tuán)被0-3個(gè)R52取代的C1-C3烷基；Wa是亞甲基或C3-C6碳環(huán)；R40、R41、R42、R43和R44各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，氫，被0-3個(gè)R52取代的C1-C10烷基，和一個(gè)電子，條件是當(dāng)R40或R41中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子，以及條件是當(dāng)R42或R43中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；另外，R40和R41可以結(jié)合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；每次出現(xiàn)的R52獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一個(gè)與Ln連接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a，-SO3H，-SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53,-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；and每次出現(xiàn)的R53、R53a和R54獨(dú)立地選自一個(gè)與Ln連接的鍵，C1-C6烷基。
18.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的試劑，其結(jié)構(gòu)式為(QLn)dCh，其中d是1；和Ch選自 其中A1和A4是SH或SPg；A2和A3是NR41；W獨(dú)立地選自下列基團(tuán)CHR52，CH2CHR52，CH2CH2CHR52和CHR52C＝O；和R41和R52獨(dú)立地選自氫和一個(gè)與Ln連接的鍵，和 其中A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；W是一個(gè)鍵；A2是NHR40，其中R40是被R52取代的雜環(huán)，其中的雜環(huán)選自吡啶、吡嗪、脯氨酸、呋喃、噻吩、噻唑和二嗪，并且R52是一個(gè)與Ln連接的鍵。
19.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的試劑，其結(jié)構(gòu)式為(QLn)dCh，其中d是1；和Ch是 其中A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；W是一個(gè)鍵；A2是NHR40，其中R40是被R52取代的雜環(huán)，其中的雜環(huán)選自吡啶和噻唑，并且R52是一個(gè)與Ln連接的鍵。
20.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的試劑，其中Ln是Q和Ch之間的一個(gè)鍵；或下式化合物M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h″Y2]h′-M2其中M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)g″-；M2是-(CR55R56)g″-[Z1(CH2)g]g′-；g獨(dú)立地為0-10；g′獨(dú)立地為0-1；g″是0-10；h是0-10；h′是0-10；h″是0-1；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自一個(gè)鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的Z1獨(dú)立地選自被0-4個(gè)R57取代的C6-C14飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)環(huán)系，被或未被0-4個(gè)R57取代的雜環(huán)環(huán)系；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；0-5個(gè)R57取代的C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5個(gè)R57取代；每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自氫，OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者當(dāng)與另一分子Q連接時(shí)，每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自O(shè)，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；和，每次出現(xiàn)的R58獨(dú)立地選自氫；C1-C6烷基；芐基和苯基。
21.權(quán)利要求16的試劑，其中Ln是下式化合物M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h＂Y2]h′-M2其中M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)gn-；M2是-(CR55R56)g＂-[Z1(CH2)g]g′-；g獨(dú)立地為0-10；g′獨(dú)立地為0-1；g″是0-10；h是0-10；h′是0-10；h″是0-1；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自一個(gè)鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的Z1獨(dú)立地選自被0-4個(gè)R57取代的C6-C14飽和的、部分飽和的、或芳族的碳環(huán)環(huán)系，被或未被0-4個(gè)R57取代的雜環(huán)環(huán)系；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；0-5個(gè)R57取代的C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5個(gè)R57取代；每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自氫，OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者當(dāng)與另一分子Q連接時(shí)，每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自 O，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S，并且R57與另一分子Q連接；和每次出現(xiàn)的R58獨(dú)立地選自氫；C1-C6烷基；芐基和苯基。
22.權(quán)利要求17的試劑，其中Ln是-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，其中g(shù)″是1-10；h是0-10；h′是1-10；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自一個(gè)鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；0-5個(gè)R57取代的C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5個(gè)R57取代；每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自氫，OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者當(dāng)與另一分子Q連接時(shí)，每次出現(xiàn)的R57獨(dú)立地選自O(shè)，NR58，C＝O,C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S，并且R57與另一分子Q連接；和每次出現(xiàn)的R58獨(dú)立地選自氫；C1-C6烷基；芐基和苯基。
23.權(quán)利要求18的試劑，其中Ln是-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)gn-，其中g(shù)″是1-5；h是0-5；h′是1-5；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫；C1-C10烷基；(C1-C10烷基)芳基。
24.權(quán)利要求19的試劑，其中Ln是-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，其中g(shù)″是1-5；h是0-5；h′是1-5；每次出現(xiàn)的Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；每次出現(xiàn)的R55和R56獨(dú)立地選自氫。
25.權(quán)利要求1的試劑，所述試劑是 和
26.用于制備放射性藥物的藥盒，該藥盒含有預(yù)定量的無菌的藥學(xué)上可接受的權(quán)利要求23的試劑。
27.用于制備放射性藥物的藥盒，該藥盒含有預(yù)定量的無菌的藥學(xué)上可接受的權(quán)利要求24的試劑。
28.用于制備放射性藥物的藥盒，該藥盒含有預(yù)定量的無菌的藥學(xué)上可接受的權(quán)利要求25的試劑。
29.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求1-15的試劑與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一種放射性核素的配合物。
30.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求16的試劑與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一種放射性核素的配合物。
31.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求17的試劑與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl的一種放射性核素的配合物。
32.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求1 8的試劑與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一種放射性核素的配合物。
33.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求19的試劑與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一種放射性核素的配合物。
34.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求20的試劑與選自99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl的一種放射性核素的配合物。
35.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求21的試劑與選自99mTc，111In，和62Cu的一種放射性核素的配合物。
36.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求22的試劑與選自99mTc，111In，和62Cu的一種放射性核素的配合物。
37.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求23的試劑與選自99mTc，111In，和62Cu的一種放射性核素的配合物。
38.一種放射性藥物，其含有權(quán)利要求24的試劑與選自99mTc，和111In的一種放射性核素的配合物。
39.權(quán)利要求29的放射性藥物，其為 和
40.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求29的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
41.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求30的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
42.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求31的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
43.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求32的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
44.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求33的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
45.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求34的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
46.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求35的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
47.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求36的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
48.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求37的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
49.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求38的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
50.一種通過放射性成象在哺乳動(dòng)物中顯示血小板沉積部位的方法，其包括(i)給予上述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求39的放射性藥物，和(ii)使用放射性成象設(shè)備掃描該哺乳動(dòng)物。
51.直接進(jìn)行放射標(biāo)記的式(I)化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥形式， (I)其中R31是一C6-C14飽和的、部分飽和的或芳香碳環(huán)環(huán)系，它以0-4個(gè)R10或R10a取代；R32選自-C(＝O)-；-C(＝S)--S(＝O)2-；-S(＝O)-；-P(＝Z)(ZR13)-；Z為S或O；n″和n′獨(dú)立地為0-2；R1和R22獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，以0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；以0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；以0-2個(gè)R12取代的芳基；含有獨(dú)立地選自N、S和O的1-4個(gè)雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝C)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基；R1和R21可選擇性結(jié)合形成以0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n′為2時(shí)，R1或R21可選擇性地與相鄰碳原子上的R1或R21形成一個(gè)直接鍵，從而在所述碳原子間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；R22和R23可選擇性結(jié)合形成以0-2個(gè)R12取代的3-7元碳環(huán)；當(dāng)n′’為2時(shí)，R22或R23可選擇性地與相鄰碳原子的R22或R23形成一個(gè)直接鍵，從而在相鄰的兩個(gè)碳原子間形成一個(gè)雙鍵或三鍵；如果R21為H，R1和R2可選擇性地結(jié)合形成以0-2個(gè)R12取代的5-8元碳環(huán)；R11選自下述一種或多種＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基(被獨(dú)立地選自-NR13R14，-CF3，NO2，-SO2R13a，或-S(＝O)R13a的1-5個(gè)基團(tuán)取代的烷基)，以0-2個(gè)R12取代的芳基，含有獨(dú)立地選自N、S和O的1-4個(gè)雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；R12選自下述一種或多種苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，芐氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a為C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)與一個(gè)N相連時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地結(jié)合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；R21和R23獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，任意選擇地被1-6個(gè)鹵素取代或不取代；芐基；R2為H或C1-C8烷基；R10和R10a獨(dú)立地選自下述一種或多種苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，芐氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，C1-C4鹵代烷基(包括-CvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v＋1))，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5選自氫，以0-2個(gè)R11取代的C1-C8烷基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈烯基；以0-2個(gè)R11取代的C2-C8鏈炔基；以0-2個(gè)R11取代的C3-C10環(huán)烷基；以0-2個(gè)R12取代的芳基；含有獨(dú)立地選自N、S或O的1-4個(gè)雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R12取代；＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，-SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X； 其中q獨(dú)立地為0、1； -(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，其中m＝1，2和P′＝0-2；其中X在后定義；和R3和R4可一起形成 其中n＝0、1及X為 R3和R5可選擇性地一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4，p′＝0-2；或者R4和R5可選擇性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7選自-(C1-C7烷基)X； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2以及苯基上的取代基在3或4位； 其中每個(gè)q獨(dú)立地為0-2以及環(huán)己基上的取代基在3或4位；-(C1-C6烷基) -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2和p′＝0-2；和X選自 -N(R13)R13；-C(＝NH)(NH2)；-SC(＝NH)-NH2；-NH-C(＝NHCH);-NH-C(＝NCN)(NH2)；-NH-C(＝N-OR13)(NH2)；R6和R7可選擇性地一起形成 其中每個(gè)q獨(dú)立地為1或2并且其中n＝0或1，X為-NH2或 L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH，N(C1-C3烷基)，O，或S；v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基為5-10元并且具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35獨(dú)立地選自-OH，-F，-N(R13)2，或C1-C8烷氧基；R34和R35可選擇性地一起形成一個(gè)環(huán)硼酯，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇性地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；二價(jià)環(huán)硼酰胺，其中所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇性地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；一個(gè)環(huán)硼酰胺酯，其所述鏈或環(huán)含有2至20個(gè)碳原子，并且，任意選擇性地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子；以及其中放射性標(biāo)記選自123I，125I，131I，18F，11C，13N，15O，75Br。
52.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R31與所述碳環(huán)上兩個(gè)不同的原子上的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′鍵合。
53.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中n″是0和n′是0；n″是0和n′是1；n″是0和n′是2；n″是1和n′是0；n″是1和n′是1；n″是1和n′是2；n″是2和n′是0；n″是2和n′是1；或者n″是2和n′是2。
54.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。
55.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自下列基團(tuán)(a)6元飽和的、部分飽和的或芳族的碳環(huán)，所述碳環(huán)被0-3個(gè)R10或R10a取代；(b)8-11元飽和、部分飽和的或芳族稠合雙環(huán)碳環(huán)，所述碳環(huán)被0-4個(gè)R10或R10a取代；或者(c)14元飽和、部分飽和的或芳族稠合三環(huán)碳環(huán)，所述碳環(huán)被0-4個(gè)R10或R10a取代。
56.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自下列基團(tuán)(a)下式的6元飽和的、部分飽和的或芳族的碳環(huán)， 其中形成該碳環(huán)的任一鍵可以為單鍵或雙鍵，并且所述碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10取代；(b)下式的10元飽和、部分飽和或芳族的雙環(huán)碳環(huán)， 其中形成該碳環(huán)的任一鍵可以為單鍵或雙鍵，并且所述碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10或R10a取代；(c)下式的9元飽和、部分飽和或芳族的雙環(huán)碳環(huán)， 或 其中形成該碳環(huán)的任一鍵可以為單鍵或雙鍵，并且所述碳環(huán)獨(dú)立地被0-4個(gè)R10或R10a取代。
57.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自(虛線鍵為單鍵或雙鍵) 或 n″是0或1；和n′是0-2。
58.權(quán)和要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R22獨(dú)立地選自苯基，芐基，苯乙基，苯氧基，芐氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6環(huán)烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，－OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
59.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其中R31選自 或 其中R31可獨(dú)立地被0-3個(gè)R10或R10a取代；R32為-C(＝O)-；n″是0或1；n′是0-2；R1和R22獨(dú)立地選自H，C1-C4烷基，苯基，芐基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；R21和R23獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；R2為H或C1-C8烷基；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；R10和R10a獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或者R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；或被胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；R3和R5可選擇性地一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R4和R5可選擇性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及Xis-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或者R6和R7可選擇性地一起形成 其中n＝0或1并且X為-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH，O，或S；并且v＝1或2；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基為5-10元，并且具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
60.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其為放射性標(biāo)記的1，3-二取代的式(II)苯基化合物 (II)其中在式(II)中所示的苯環(huán)可進(jìn)一步被0-3個(gè)R10取代；R10獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，芐基，或苯基-(C1-C4)烷基；R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在同一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或者R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；或被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；R3和R5可選擇性地一起形成-CH2CH2CH2-；或者R4和R5可選擇性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)X不是-NH2；或者R6和R7可選擇性地一起形成 其中n＝0，1并且X為-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中Y是NH，O，或S；并且v＝1，2；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-雜芳基(所述雜芳基為5-10元，并且具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
61.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其為放射性標(biāo)記的1，3-二取代的式(II)苯基化合物 (II)其中式(II)中的苯環(huán)可進(jìn)一步被0-3個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，芐基，或苯基(C2-C4)烷基；R2是H或甲基；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H或CH3；R4是H；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C1-C6環(huán)烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，其中s＝3-5；R3和R5可選擇性地一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體氨基酸，其中R6是H或C3-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6； -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及Xis-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，條件是當(dāng)r＝4時(shí)X不是-NH2；或者L是-YCH2C(＝O)-，其中Y是NH或O；M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是1；R17是H，C1-C3烷基；R8選自-CO2H或-SO3R13。
62.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其為上述放射標(biāo)記的式(II)化合物，其中式(II)苯環(huán)可進(jìn)一步被0-2個(gè)R10或R10a取代；R10或R10a獨(dú)立地選自H，C1-C8烷基，苯基，鹵素，或C1-C4烷氧基；R1是H；R2是H；R13獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C4-C12烷基環(huán)烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；當(dāng)兩個(gè)R13基團(tuán)連在同一個(gè)N原子上時(shí)，所述R13基團(tuán)可選擇性的一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14為OH，H，C1-C4烷基，或芐基；J是β-Ala或結(jié)構(gòu)為-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體氨基酸，其中R3是H并且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5烷基)NHR16；或者R3是CH3并且R5是H；或者R3和R5可選擇性的一起形成-CH2CH2CH2-；R16選自胺保護(hù)基團(tuán)；1-2個(gè)氨基酸；被一個(gè)胺保護(hù)基團(tuán)取代的1-2個(gè)氨基酸；K是結(jié)構(gòu)為-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的一種L-異構(gòu)體氨基酸，其中R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；L是-NHCH2C(＝O)-；以及M是結(jié)構(gòu)如下的一種D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體氨基酸， 其中q′是1；R4是H或甲基；R17是H；R8是-CO2H；-SO3H。
63.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記化合物，其為式(II)的放射標(biāo)記化合物或其可藥用的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala，Nε-對(duì)疊氮基苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-色氨酰-D-Lys，Nε-鄰芐基苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)乙?；郊柞?D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-對(duì)苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-對(duì)苯基苯甲酰-D-Lys，Nε-間苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-鄰苯甲酰苯甲酰-D-Lys；K選自NMeArg，Arg；L選自Gly，β-Ala，Ala；M選自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
64.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記化合物，其為式(II)的放射標(biāo)記化合物或其可藥用的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自H，甲基；J選自D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala；K選自NMeArg；L是Gly；M選自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
65.權(quán)利要求51的放射標(biāo)記的化合物，其為式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-2-氨基丁酸；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Leu；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Gly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Pro；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Lys；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是β-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是NMeGly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是甲基(異構(gòu)體1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是甲基(異構(gòu)體2)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是苯基(異構(gòu)體1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中J＝D-Met，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中J＝D-Abu，K＝二NMe-胍基-Orn，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中J＝D-Abu，K＝diNMe-Lys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε對(duì)疊氮苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε對(duì)苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-色氨酰基-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε鄰芐基苯甲酰基-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp。式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε對(duì)乙?；郊柞；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-丹酰-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰對(duì)苯甲酰苯甲酰基-D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε對(duì)苯基苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε間苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε鄰苯甲酰苯甲?；?D-賴氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(III)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是ASD； (III)；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是D-NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Nle；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phg；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phe；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(V)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ile；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp； (V)；式(V)的放射標(biāo)記的化合物，其中n″＝1；R1，R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(V)的放射標(biāo)記的化合物，其中n″＝0；R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VI)的放射標(biāo)記的化合物，其中R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp； (VI)式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1，R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp； (VII)式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是MeO；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VII)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Tyr；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeAmf；L是Gly；并且M是Asp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是βMeAsp；式(II)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1是H；R2是CH3；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(III)的放射標(biāo)記的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；式(VIII)的放射性標(biāo)記的化合物，其中J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly并且M是Asp；
66.權(quán)利要求51-65之一的放射標(biāo)記的化合物，其中放射性標(biāo)記選自18F，11c，123I，和125I。
67.權(quán)利要求66的放射標(biāo)記的化合物，其中放射性標(biāo)記是123I 。
68.放射性藥物組合物，其含有一種放射藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求51-67中任何一個(gè)放射性標(biāo)記化合物。
69.一種在哺乳動(dòng)物中確定血小板沉積的方法，其包括給上述哺乳動(dòng)物施用一種放射性藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求51-67中任一化合物，并且使上述哺乳動(dòng)物成像。
70.一種診斷哺乳動(dòng)物中與血小板沉積有關(guān)的疾病的方法，其包括給上述哺乳動(dòng)物施用一種放射性藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求51-67中任一化合物，并且使上述哺乳動(dòng)物成像。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的放射藥物，它們是含有碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系的放射標(biāo)記的環(huán)化合物，它們用作血小板糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合物的拮抗劑；用所述放射藥物作為成象劑、用于診斷動(dòng)脈和靜脈血栓的方法；用于制備所述放射藥物的新的試劑；以及含有所述試劑的藥盒。
文檔編號(hào)C07D277/60GK1122577SQ94192010
公開日1996年5月15日 申請(qǐng)日期1994年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月30日
發(fā)明者W·F·迪格多, S·A·穆沙, M·施沃林, J·A·巴列特, D·S·愛德華斯, T·D·哈里斯, M·拉佐帕海, S·劉 申請(qǐng)人:杜邦麥克制藥有限公司