專利名稱：革寧息吐治療手術(shù)后惡心嘔吐的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的治療和預(yù)防及其藥物組合物。
手術(shù)后惡心嘔吐是病人所面臨的一個(gè)重要的問題，患者認(rèn)為它是手術(shù)過程中甚于疼痛的最令人痛苦的一個(gè)癥狀。因此，從患者的觀點(diǎn)來看，非常需要這方面的一種有效的鎮(zhèn)吐藥。手術(shù)后惡心嘔吐作為一個(gè)臨床問題是令人煩惱的并需要周圍的醫(yī)務(wù)人員確保嘔吐物不反流，否則會(huì)引起很嚴(yán)重的臨床后遺癥。在某些手術(shù)過程中病人不嘔吐具有重大臨床意義。例如，在眼外科手術(shù)中，顱內(nèi)壓或眼壓會(huì)升高到使縫線破裂的程度，這樣從成功的意義上來說，這種手術(shù)方法便完全失敗了。
因此從患者和臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)看來，手術(shù)后惡心嘔吐的控制是必要的。
從經(jīng)濟(jì)上來看，手術(shù)后惡心嘔吐的控制也很重要。例如在美國，許多外科是采用門診的形式的，對(duì)于能送患者回家而不整夜守護(hù)的重要性在經(jīng)濟(jì)上是很有吸引力的。在其他國家，門診外科的人數(shù)仍在增加、在5-10年內(nèi)有可能超過50％。
在西方國家和日本每年的手術(shù)量為六千五百萬。目前許多麻醉師使用預(yù)防性鎮(zhèn)吐藥如手術(shù)前或手術(shù)中用小劑量的甲氧氯普胺(10mg)，由于通用的藥物的效果差和肌張力障礙反應(yīng)、嗜睡等令人討厭的副作用，許多人根本不用預(yù)防性的鎮(zhèn)吐藥。因此，目前需要一種安全而有效的手術(shù)后惡心嘔吐的鎮(zhèn)吐藥。
EP-A-200444(Beecham Group p.l.c)的實(shí)施例6描述了化合物即革寧息吐(granisetron)(或BRL 43694單鹽酸鹽)的制備，它是治療因細(xì)胞毒素藥所誘發(fā)的惡心和嘔吐的一種藥物，在英國可以KYTRIL(Smithkline Beecham p.l.c的注冊商標(biāo))買到。
我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)革寧息吐對(duì)預(yù)防和治療手術(shù)后惡心和嘔吐具有效用。
因此，本發(fā)明提供了革寧息吐在制造一種治療(包括預(yù)防)手術(shù)后惡心嘔吐的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了一種治療(包括預(yù)防)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的手術(shù)后惡心嘔吐的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用革寧息吐。
革寧息吐的給藥可以通過眾所周知的方式，如口服或腸胃外給藥。
治療上述病癥的有效劑量有賴于一般因素如病癥性質(zhì)和嚴(yán)重性以及哺乳動(dòng)物的體重量。但是，單位劑量一般包括0.5-10mg，例如1-3mg的革寧息吐。通常手術(shù)前例如在施用麻醉劑之前或在手術(shù)過程中和/或手術(shù)后施用單位劑量的藥物。
對(duì)于口服或腸胃外用藥，最優(yōu)選的是以單位劑量組合物形式如單位劑量的口服或腸胃外的組合物施用革寧息吐。
這些組合物可通過混合制得，較合適的為口服或腸胃外給藥，這些組合物本身可以采用的劑型可以是片劑、膠囊劑、口服液劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、可重新配制的粉劑、可注射的和輸注的溶液劑或懸浮液劑或者栓劑。
用于口服的片劑或膠囊通常以單位劑量存在，且包含常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法可以給片劑包衣。
較適用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其他相似試劑。較適合的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羥基乙酸鈉。較合適的潤滑劑包括如硬脂酸鎂。較適合的藥學(xué)上可接受的潤濕劑包括月桂基硫酸鈉。
通過混合、充填或制片等常規(guī)的方法可以制備這些固體的口服組合物。采用重復(fù)的混合操作來把性劑分散到含有大量的填充劑的混合物中。當(dāng)然，這些操作在本技術(shù)領(lǐng)域中是常規(guī)的。
口服液劑可以是例如水性或油性懸浮液劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者是在使用前用水或其他合適的賦形劑重新配制的干品形式。這些液體制劑可以包含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑如卵磷脂、脫水山梨酵單油酸酯或金合歡膠；非水賦形劑(可包括食用油)，如苦扁桃油、分餾的椰子油、油基酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要的話可包括常規(guī)的芳香劑或著色劑。
口服制劑也包括常用的緩釋制劑，比如有腸溶包衣的片劑或顆粒劑。
對(duì)于腸胃外給藥，制備包括革寧息吐和一種無菌賦形劑的液體單位劑量形式。依賴于賦形劑和濃度，化合物可以被懸浮或被溶解。腸胃外給藥的溶液通常是通過將化合物溶解在賦形劑和填料中，并在裝入合適的藥瓶或安瓿瓶之前滅菌，再封閉而制得。較有助的，諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等佐劑也被溶解在賦形劑中。為增加穩(wěn)定性，這些組合物在裝入藥瓶后進(jìn)行冷凍，并在真空下除去水。
除了化合物懸浮在而不是溶解在賦形劑中并且在懸浮在無菌賦形劑之前將它暴露在環(huán)氧乙烷中滅菌以外，腸道外給藥的懸浮液以基本上相同的方法制備較有利地，組合物中還包括一種表面活性劑或濕潤劑，從而促進(jìn)本發(fā)明化合物的均勻分布。
由于是普通的應(yīng)用，組合物還常常應(yīng)附有與治療有關(guān)的書寫或印刷的說明書。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種用于治療和/或(包括預(yù)防)手術(shù)后惡心嘔吐的藥物組合物，它包括革寧息吐和一種藥學(xué)上可接受的載體。這些組合物可通過上述的方法制備。
以下的臨床研究結(jié)果用來詳細(xì)說明本發(fā)明。臨床研究概要題目在預(yù)防做過外科手術(shù)病人的術(shù)后惡心嘔吐時(shí)，用安慰劑作對(duì)照的雙盲平行組中靜脈內(nèi)給予革寧息吐的劑量變化研究。
適應(yīng)證手術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防。
目的確定為預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐靜脈內(nèi)給予革寧息吐的最佳劑量。
研究的人群480例可使用的病人(每組120人)，為了施行如婦科手術(shù)或膽囊切除術(shù)的選擇性開放外科手術(shù)對(duì)這些病人計(jì)劃進(jìn)行全身麻醉。
功效參數(shù)基本功效評(píng)定是在0-6小時(shí)和0-24小時(shí)內(nèi)沒有嘔吐出現(xiàn)。其次的功效評(píng)定包括對(duì)下述內(nèi)容的時(shí)間分析ⅰ)總治愈率(無惡心，無嘔吐/干嘔，沒有使用應(yīng)急止吐藥，且沒有回復(fù)(withdrawn))。
ⅱ)部分治愈。
ⅲ)首次嘔吐發(fā)作。
ⅳ)首次惡心發(fā)作。
ⅴ)0-6天內(nèi)惡心和嘔吐率。安全參數(shù)根據(jù)下面記錄評(píng)定安全性a主要癥狀b實(shí)驗(yàn)的變量c不良的感受d并存的投藥法劑量安排對(duì)病人隨機(jī)使用安慰劑，在引入麻醉時(shí)，30秒鐘靜脈注射革寧息吐，劑量為0.1mg，1.0mg或3.0mg。功效評(píng)定在第0天分別對(duì)慢性腎功能衰竭(CRF)病人在第1小時(shí)、第2小時(shí)、第6小時(shí)和第24小時(shí)時(shí)的惡心(無、輕度的、中度的和重度的)和嘔吐(無、1次、2次、3次、4次或＞4次發(fā)生)進(jìn)行評(píng)定。在第1-6天每天評(píng)定惡心和嘔吐情況并記錄在每日的卡片上。
結(jié)果劑量變化研究(術(shù)后惡心嘔吐)安慰劑與0.1MG、1.0MG及3.0MG I.V.無嘔吐治療組安慰劑 0.1MG 1.0MG 3.0MGn％n ％n ％ n ％0-6小時(shí)嘔吐情況嘔 吐 67 50.38 55 41.67 29 21.64 30 23.44無嘔吐 66 49.62 77 58.33 105 78.36 98 76.560-24小時(shí)嘔吐情況嘔 吐 88 66.17 73 55.30 49 36.57 49 38.28無嘔吐 45 33.83 59 44.70 85 63.43 79 61.72置信區(qū)間對(duì)每一治療組已采用Bonferroni校正項(xiàng)(保持雙尾顯著性水平為5％)，以類似對(duì)數(shù)的二次近似為基礎(chǔ)，計(jì)算出了嘔吐反應(yīng)者的比例的差異性的近似的配對(duì)置信區(qū)間。0-6小的配對(duì)比較 置信區(qū)間 p值 *顯著性BRL0.1MG IV與安慰劑IV[-4.95％，22.37％]p＝0.155無顯著性差異BRL1.0MG IV與安慰劑IV[16.17％，41.29％]p＜0.001有顯著差異BRL3.0MG IV與安慰劑IV[14.11％，39.77％]p＜0.001有顯著差異0-24小時(shí)的配對(duì)比較置信區(qū)間 p值*顯著性BRL0.1MG IV與安慰劑IV[-2.50％，24.22％]p＝0.07無顯著差異BRL1.0MG IV與安慰劑IV[16.51％，42.69％]p＜0.001有顯著差異BRL3.0MG IV與安慰劑IV[14.57％，41.19％]p＜0.001有顯著差異*顯著性是用Modified Bonferroni校正項(xiàng)。
安慰劑與0.1MG、1.0MG和3.0MG I.V無惡心治療組安慰劑0.1MG 1.0MG 3.0MGn ％n ％ n ％ n ％0-6小時(shí)惡心情況惡 心 87 65.41 81 61.36 49 36.57 55 42.97無惡心 46 34.59 51 38.64 85 63.43 73 57.030-24小時(shí)惡心情況惡 心104 78.20 95 71.97 67 50.00 74 57.81無惡心 29 21.80 37 28.03 67 50.00 54 42.19置信區(qū)間對(duì)每一治療組已采用Bonferroni校正項(xiàng)(保持雙尾顯著性水平為5％)，以類似對(duì)數(shù)的二次近似為基礎(chǔ)，計(jì)算出了嘔吐反應(yīng)者的比例的差異性近似的配對(duì)置信區(qū)間。0-6小時(shí)的配對(duì)比較 置信區(qū)間p值 *顯著性BRL0.1MG IV與安慰劑IV[-9.20％，17.30％]p＝0.494無顯著性差異BRL1.0MG IV與安慰劑IV[15.73％，41.97％]p＜0.001有顯著性差異BRL3.0MG IV與安慰劑IV[ 8.97％，35.91％]p＜0.001有顯著性差異0-24小時(shí)的配對(duì)比較 置信區(qū)間 p值 *顯著性BRL0.1MG IV與安慰劑IV[-5.64％，18.10％]p＝0.241無顯著性差異BRL1.0MG IV與安慰劑IV[15.63％，40.77％]p＜0.001有顯著性差異BRL3.0MG IV與安慰劑IV[ 7.73％，33.03％]p＜0.001有顯著性差異*顯著性是用Modified Bonferroni校正項(xiàng)。
安慰劑與0.1MG、1.0MG和3.0MG I.V全部治愈治療組安慰劑 0.1MG 1.0MG 3.0MGn ％ n ％ n ％ n ％0-6小時(shí)全部治愈情況部分治愈91 68.42 83 62.88 49 36.57 58 45.31全部治愈42 31.58 49 37.12 85 63.43 70 54.690-24小時(shí)全部治愈情況部分治愈 109 81.95 97 73.48 68 50.75 74 57.81全部治愈24 18.05 35 26.52 66 49.25 54 42.19置信區(qū)間對(duì)每一治療組已采用Bonferroni校正項(xiàng)(保持雙尾顯著性水平為5％)，以類似對(duì)數(shù)的二次近似為基礎(chǔ)，計(jì)算出了嘔吐反應(yīng)者的比例的差異性近似的配對(duì)置信區(qū)間。0-6小的配對(duì)比較置信區(qū)間 p值*顯著性BRL0.1MG IV與安慰劑IV[-7.51％，18.59％]p＝0.342無顯著性差異BRL1.0MG IV與安慰劑IV[18.87％，44.83％]p＜0.001有顯著性差異BRL3.0MG IV與安慰劑IV[ 9.74％，36.48％]p＜0.001有顯著性差異0-24小時(shí)的配對(duì)比較 置信區(qū)間 p值 *顯著性BRL0.1MG IV與安慰劑IV[-2.93％，19.87％]p＝0.097無顯著性差異BRL1.0MG IV與安慰劑IV[18.99％，43.43％]p＜0.001有顯著性差異BRL3.0MG IV與安慰劑IV[11.84％，36.44％]p＜0.001有顯著性差異*顯著性是用Modified Bonferroni校正項(xiàng)。時(shí)間與首次嘔吐(24小時(shí)內(nèi))的關(guān)系安慰劑組45例(33.83％)、0.1MG組59例(44.70％)、1.0MG組85例(63.43％)和3.0MG組79例(61.72％)患者在24小時(shí)內(nèi)均沒有出現(xiàn)任何嘔吐。這表明時(shí)間(times)相對(duì)于首次嘔吐發(fā)作的幸免(Survival)分布是有差異的(X2＝36.1544，df＝3，P＜0.001)。
用Modified Bonferroni校正上述三組配對(duì)比較，表明在時(shí)間對(duì)首次嘔吐發(fā)作的幸免分布中，安慰劑與0.1MG組之間沒有顯著性差異(X2＝3.0313，df＝1，p＝0.082)，但安慰劑與1.0MG組之間(X2＝25.9298，df＝1，p＜0.001)，安慰劑與3.0MG組之間(X2＝21.9885，df＝1，p＜0.001)有顯著性差異。時(shí)間與首次惡心發(fā)作(24小時(shí)內(nèi))的關(guān)系在24小時(shí)內(nèi)安慰劑組29例患者(21.80％)、0.1MG組的37例(28.03％)、1.0MG組的67例(50.00％)和3.0MG組的54例患者(42.19％)均沒有出現(xiàn)任何惡心。這說明時(shí)間相對(duì)于首次惡心發(fā)作的幸免分布是有差異的(X2＝30.1666，df＝3，p＜0.001)。
用Modified Bonferroni校正上述三組配對(duì)比較，表明在時(shí)間相對(duì)于首次惡心發(fā)作的幸免分布中，安慰劑組與0.1MG組之間(X2＝1.5899，df＝1，p＝0.2073)沒有顯著性差異，但安慰劑與1.0MG組之間(X2＝23.3685，df＝1，p＜0.001)和安慰劑與3.0MG組之間(X2＝13.9814.df＝1，p＜0.001)有顯著性差異。時(shí)間與部分治愈(24小時(shí)內(nèi))的關(guān)系在整整24小時(shí)內(nèi)，安慰劑組24例患者(18.05％)，0.1MG組35例(26.52％)、1.0MG組66例(49.25％)和3.0MG組54例(42.19％)患者均全部治愈。這說明時(shí)間相對(duì)于部分治愈的幸免分布有顯著性差異(X2＝37.0051，df＝3，p＜0.001)。
用Modified Bonferroni校正上述三組配對(duì)比較，表明在時(shí)間相對(duì)于部分治愈的幸免分布中，安慰劑組與0.1MG組之間(X2＝2.7620，df＝1，p＝0.097)沒有差異性，但安慰劑組與1.0MG組間(X2＝29.5533，df＝1，p＜0.001)和安慰劑組與3.0MG組間(X2＝18.2882，df＝1，p＜0.001)均有顯著性差異。時(shí)間與首次使用應(yīng)急藥(24小時(shí)內(nèi))的關(guān)系在24小時(shí)觀察期間，安慰劑組8例患者(60.15％)、0.1MG組89例(67.42％)、1.0MG組101例(75.37％)和3.0MG組99例患者(77.34％)均沒有給予應(yīng)急藥物治療。表明時(shí)間相對(duì)于使用止吐藥治療的幸免分布有顯著性差異(X2＝12.1904，df＝3，p＝0.007)。
用Modified Bonferroni校正上述三組配對(duì)比較，表明在時(shí)間相對(duì)于首次使用應(yīng)急治療的幸免分布中，安慰劑組與0.1MG組之間無顯著性差異(X2＝1.4836，df＝1，p＝0.223)，但安慰劑組與1.0MG組之間(X2＝7.3467，df＝1，p＝0.007)和安慰劑組與3.0MG組之間(X2＝9.0949，df＝1，p＝0.003)之間均有顯著性差異。
權(quán)利要求
1.革寧息吐(granisetron)在制備一種治療術(shù)后惡心嘔吐的藥物中的應(yīng)用。
2.一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的術(shù)后惡心嘔吐的方法，該方法是給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用革寧息吐。
3.一種用于治療術(shù)后惡心嘔吐的藥物組合物，它包括革寧息吐和藥學(xué)上可接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或3所述的應(yīng)用、方法或組合物，其中所述藥物適合于靜脈內(nèi)給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、或4所述的應(yīng)用、方法或組合物，其中革寧息吐的給藥量為1-3mg單位劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、或5所述的應(yīng)用、方法或組合物，其中于手術(shù)前、手術(shù)期間或手術(shù)后施用革寧息吐。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、或5所述的應(yīng)用、方法或組合物，其中于手術(shù)前施用革寧息吐。
全文摘要
革寧息吐(Granisetron)在制備一種治療手術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D471/00GK1122570SQ94192028
公開日1996年5月15日 申請日期1994年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月18日
發(fā)明者G·J·桑格, P·T·戴維, C·S·多特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司