專利名稱：新的活性的化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新化合物及其在治療方面可接受的鹽，它們能抑制外源或內源刺激的胃酸分泌，因此可用于預防及治療胃腸炎癥。進一步講，本發(fā)明涉及用于治療的本發(fā)明化合物，涉及這類新化合物的制備方法，涉及含有至少一種本發(fā)明化合物或其在治療方面可接受的鹽為活性成分的藥物組合物，以及涉及該活性化合物在制造可以在上述醫(yī)療應用中使用的藥物時的用途。
背景技術：
在先有技術中，比如從EP-A1-259,174和EP-A1-330,485中可知道能抑制胃酸分泌的取代喹啉衍生物。
本發(fā)明敘述意外地發(fā)現，作為在8位被烷硫基乙氧基、烷硫基丙氧基、烷基亞磺酰乙氧基、烷基亞磺酰丙氧基、烷基磺酰乙氧基或烷基磺酰丙氧基取代的喹啉，式I化合物4-氨基-3-?；苌镒鳛槲杆岱置谝种苿┦怯行У?，而且它們是通過抑制胃腸H+、K+-腺苷三磷酸酶來發(fā)揮此效能。
因此，在一個方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其在藥物上可接受的鹽 其中R1是(a)C1～C6烷基，(b)C3～C6環(huán)烷基，或者(c)C3～C6、C1～C6環(huán)烷基烷基；R2是(a)H，(b)C1～C6烷基，(c)C1～C6烷氧基，或者(d)鹵素；R3是C1～C6烷基；R4是(a)H(b)C1～C4烷基，
(c)鹵素，或者(d)OH；m是整數2或3；以及n是整數0、1或2。
在全篇說明書和所附的權利要求中，給定的化學式或化學名稱將包含全部立體異構體及光學異構體，以及它們的外消旋體，在此有這些異構體，以及它們的藥物可接受的酸加成鹽和它們的溶劑化物，比如水合物。
在全篇說明書和所附的權利要求中都將采用如下的定義。
除非另有規(guī)定或說明，術語“C1～C6烷基”代表具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈及支鏈戊基和己基。
除非另有規(guī)定或說明，術語“環(huán)烷基”代表其環(huán)含有C3～C6的環(huán)烷基，在環(huán)上可任意含有低級烷基的取代基。所述環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基和環(huán)庚基。
除非另有規(guī)定或說明，術語“C1～C6烷氧基”代表含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。所述低級烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈及支鏈戊氧基和己氧基。
除非另有規(guī)定或說明，術語“鹵素”將意味著氟、氯、溴或碘。
根據工藝條件和原料不同，最終以中性形式或鹽的形式得到式I的產物。無論是自由堿還是這些最終產物的鹽都在本發(fā)明范圍之內。
該新化合物的酸加成鹽可以以其自身是公知的方法，使用堿性試劑如堿或離子交換轉變成自由堿。該得到的自由堿也可以與有機酸或無機酸形成鹽。
在制備酸加成鹽時，最好使用能形成適宜治療學可接受的鹽的酸。這類酸的例子是氫鹵酸、磺酸、磷酸、硝酸、脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對羥基苯甲酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
優(yōu)選的式I化合物是有如下定義的化合物R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；R2是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或鹵素；R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、CH2CH3、鹵素或OH。
更優(yōu)選的式I化合物其中，R1是CH2CH3或CH2CH2CH3；R2是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3或Cl；R3是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、F、Cl或OH。
在最優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R1是CH2CH2CH3；R2和R3是CH3；R4是H；m是2；n是1，即3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲基亞磺酰乙氧基)喹啉。
再進一步講，本發(fā)明涉及在治療中使用的通式I的化合物。
制備本發(fā)明也提供了具有通式I的化合物的制造方法。這類化合物按下面方法制備(A)通式II的化合物與通式III的化合物反應 這里R2和R4如前面定義， 式中R1、R3、m和n如前面所定義，X是一個離去基團，如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
式III的化合物是新型化合物，表現為本發(fā)明的又一方面。
在有溶劑或無溶劑下進行此反應。當使用溶劑時，優(yōu)選的溶劑是乙腈、四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
當用溶劑進行反應時，反應溫度一般從約20℃至約所用溶劑的沸點，更優(yōu)選從約20℃至約110℃。反應時間一般從約1小時至約24小時。
當不用溶劑進行反應時，反應溫度一般從約30℃至約170℃。反應時間一般從15分鐘至約2小時。
(B)通過將式中R1、R2、R3、R4和m如前面(A)中定義及n＝0的式I化合物進行氧化可以制備式中R1、R2、R3、R4及m如前面(A)中定義而n為1或2的式I化合物。
使用氧化劑如次氯酸鈉、硝酸、過氧化氫(必要時在釩化合物存在下)、過酸類、過酯類、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-鹵代琥珀酰亞胺、1-氯苯并三唑、叔丁基次氯酸酯、二氨雜二環(huán)[2，2，2]-辛烷溴配合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸高鈰銨、溴、氯和磺酰氯可以進行此氧化反應。此氧化發(fā)生在如鹵代烴、醇類、醚類或酮類的溶劑中。
氧化反應也可以用酶進行酶催化或用適當的微生物進行發(fā)酵來進行。
通式II的化合物是商品可外購，也可以按已知的方法制備。
通式III的化合物可按照已知的方法和下面的實施例來制備。
應用在又一方面，本發(fā)明涉及如前面所定義的化合物在制造抑制胃酸分泌或治療胃腸炎癥藥物方面的應用。
在更一般的意義上，本發(fā)明的化合物可用來防治包括人類在內的哺乳動物的胃腸炎癥和與胃酸有關的癥狀，如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎和Zollinger-Ellisn綜合癥。
再有，此化合物可用于治療希望抑制胃分泌作用的胃腸障礙，比如胃潰瘍病人和急性上胃腸道出血病人。它們也可用于強化護理狀態(tài)和手術前手術后的病人，防止胃酸分泌和應激反應性潰瘍。
藥配方在又一個方面，本發(fā)明涉及含有至少一種本發(fā)明化合物或其在治療上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物也可與其它活性成分一起配伍使用，比如用于治療或預防涉及由于人胃粘膜幽門螺旋桿菌引起的感染。這些其它活性成分可以是抗微生物制劑，具體有β-內酰胺抗菌素，如羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、頭孢噻吩鈉、氯頭孢菌素或頭孢克肟(cefixime)；或者大環(huán)內酯物，如紅霉素或甲紅霉素(clarithromycin)；或者四環(huán)素類，如四環(huán)素或強力霉素；或者氨基糖甙類，如慶大霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素；或者喹諾酮類(quinolones)，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)和依諾沙星(enoxacin)；或者其它類，如滅滴靈、呋喃妥因或氯霉素；或者含鉍鹽的制劑如堿式檸檬酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍或堿式棓酸鉍。
為進行臨床使用，將本發(fā)明化合物配制成為供口服、直腸、腸外或其它給藥方式的藥劑配方。藥劑配方在含有本發(fā)明化合物同時還含有一種或多種藥物可接受的成分。載體可以呈固體、半固體或液體稀釋劑狀，也可以是膠囊。這些藥物制劑是本發(fā)明的又一目標?；钚曰衔锏挠昧恳话闶侵苿┲亓康?.1～95％，優(yōu)選為腸外用制劑重量的0.2～20％，是口服制劑的1～50％。
在制備含有呈口服制劑單位狀的本發(fā)明化合物的藥物配方時，所選的化合物可以與固體、粉末成分相混合，比如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其它適用的成分，也可與崩解劑和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十八烷醇、富馬酸鈉(sodium steryl fumarate)和聚乙二醇蠟混合。然后將混合物加工成顆粒或壓成片。也可以用含有活性化合物即本發(fā)明化合物、植物油、脂肪或其它適于軟明膠膠囊的載體的混合物制成軟明膠膠囊。硬明膠膠囊可含有活性化合物顆粒。硬明膠膠囊在含有活性化合物的同時也可含有固體粉末成分，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。
直腸給藥的劑量單位可配成如下形式的制劑(i)含有與中性脂肪基料相混合的活性物的栓劑；(ii)含有與植物油、石蠟油或其它適于用作明膠直腸膠囊載體相混合的活性物的明膠直腸膠囊；(iii)現成的微灌腸劑；或者(iv)在給藥前用適當的溶劑進行再配制的微灌腸方劑口服液體制劑可配制成糖漿或懸浮液，比如含活性成分0.2～20％(重量)的溶液或懸浮液，其余部分是蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如有需要，這樣的液體制劑可含有著色劑、香味劑、糖精、和羧甲基纖維素或其它增稠劑。口服液體制劑也可制備成干粉狀，在服用前用適當的溶劑沖配。
非腸道給藥溶液可配制成本發(fā)明化合物在制藥上可接受溶劑中的溶液，其濃度最好為0.1～10％(重量)。此類溶液也可含有穩(wěn)定化組分和/或緩沖組分，并分散成為呈安瓿或小瓶的單位劑量。非腸道給藥溶液也可配制成干制劑，使用前即時用適當的溶劑沖配。
活性物的典型日劑量在很寬范圍內變化，這將取決于各種因素，比如每個病人的個體需求、給藥途徑及疾病種類。一般說來，口服和非腸道給藥的劑量為每天5～1000毫克活性物。
實施例1.本發(fā)明化合物的制備實施例1制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.67克(2.1毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.24克(2.3毫摩爾)鄰甲苯胺的混合物在乙腈中加熱至55℃，并攪拌3.5小時。蒸發(fā)掉溶劑并將殘渣在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)之。用二異丙基醚研制該殘渣。過濾出沉淀的產物并用二異丙基醚洗滌，得到0.55克(66％)的標題化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.84(m，2H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，3.10(m，4H)，4.34(t，2H)，6.89(d，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.27(d，1H)，9.26(s，1H)，11.84(s，1H).
實施例2制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉將0.15克(0.38毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于3毫升二氯甲烷并冷卻至-20℃。滴加0.089克(0.36毫摩爾)71％的m-CPBA在1毫升二氯甲烷中的溶液。讓溫度升至室溫，然后在室溫攪拌此溶液15分鐘。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該反應混合物。用硫酸鈉干燥有機層，并將之蒸發(fā)，用10∶1的二氯甲烷∶甲醇作為洗脫液色譜分離出0.064克(41％)所需的產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.04(t，3H)，1.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.80(s，3H)，3.08(t，2H)，3.21(m，1H)，3.44(m，1H)，4.62(m，2H)，6.89(d，1H)，6.94-7.16(m，5H)，7.28(d，1H)，9.20(s，1H)，11.82(s，1H).
實施例3制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉將0.037克(0.092毫摩爾)的3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于15毫升二氯甲烷中，并冷卻到-20℃。滴加0.047克(0.19毫摩爾)71％的m-CPBA在0.5毫升二氯甲烷中的溶液。讓溫度升至室溫，然后在室溫將該溶液攪拌30分鐘，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌該有機層。用硫酸鈉干燥有機層并將其蒸發(fā)。用二異丙醚進行研制，使產物結晶。用二氯甲烷∶醋酸乙酯(1∶1)作為洗脫液，在末尾時變?yōu)榧兇姿嵋阴Τ恋磉M行色譜提純后，分離出0.022克(56％)的標題化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.07(t，3H)，1.84(m，2H)，2.35(s，3H)，3.10(t，2H)，3.39(s，3H)，3.62(t，2H)，4.61(t，2H)，6.89(d，1H)，6.94-7.17(m，5H)，7.28(m，1H)，9.15(s，1H)，11.86(s，1H).
實施例4制備3-丁酰-4-(2-異丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將400毫克(1.23毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1.0克(7.4毫摩爾)2-異丙基苯胺的混合物加熱到150℃30分鐘。用CHCl3稀釋該混合物并用2N鹽酸萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用SiO2；CH2Cl2MeOH 95∶5對殘渣進行色譜提純，得到340毫克(80.5％)所需產品。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.0(t，3H)，1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，1.75(m，2H)，2.15(s，3H)，3.1(m，3H)，3.2(t，2H)，4.3(t，2H)，6.8(d，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(m，2H)，9.4(d，1H).
實施例5制備3-丁酰-4-(2-異丙基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉將0.22克(0.52毫摩爾)的3-丁酰-4-(2-異丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于15毫升二氯甲烷中，并加到0.093克NaHCO3在15毫升水中的混合物中。在4℃滴加0.12克(0.50毫摩爾)的71％m-CPBA在7毫升二氯甲烷中的溶液。在此溫度下攪拌該溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用二氯甲烷∶甲醇10∶1作為洗脫液進行色譜提純，得到0.130克(57％)的所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3).1.0(t，3H)，1.3(m，6H)，1.8(m，2H)，2.78(s，3H)，3.08(t，2H)，3.2(m，6H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，4.6(m，2H)，6.82(d，1H)，6.86(t，1H)，7.05(m，3H)，7.2(t，1H)，7.38(d，1H)，9.18(s，1H)，11.8(s，1H).
實施例6制備3-丁酰-4-(2-異丙基苯基氨基)-8-(2-甲磺?；已趸?喹啉將0.22克(0.52毫摩爾)的3-丁酰-4-(2-異丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在15毫升二氯甲烷中的溶液和0.186克碳酸氫鈉(2.2毫摩爾)在15毫升水中的溶液形成的混合物冷卻至4℃。滴加0.24克(1.0毫摩爾)70％的m-CPBA在7毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時后，用Na2SO4干燥有機層，并蒸發(fā)之。用色譜(SiO2CH2Cl2MeOH 90∶10)進行提純，得到16毫克(6.8％)的所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.2(m，6H)，1.8(m，2H)，3.1(t，2H)，3.35(s，3H)，3.45(m，1H)，3.65(m，2H)，4.6(m，2H)，6.85(d，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.4(d，1H)，9.1(s，1H)，11.8(s，1H).
實施例7制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.60克(1.9毫摩爾)的3-丙?；?4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.25克(2.3毫摩爾)鄰甲苯胺的混合物在乙腈中加熱至55℃并攪拌3.5小時。蒸掉溶劑，將殘渣在二氯乙烷及10％碳酸鈉溶液之間分配。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶醋酸乙酯60∶40)提純，得到0.45克(61％)的標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，3.06(t，2H)，3.10(q，2H)，4.33(t，2H)，6.87(d，1H)，6.96-7.12(m，5H)，7.25(d，1H)，9.26(s，1H)，11.78(s，1H).
實施例8制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉將0.10克(0.26毫摩爾)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入45毫克NaHCO3在5毫升水中的溶液。將混合物冷卻至4℃。滴加0.062克(0.25毫摩爾)的71％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃攪拌1小時后，用飽和NaHCO3溶液洗滌該有機層，用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)。色譜(SiO2；CH2Cl2∶乙醇90∶10)提純，得到50毫克(48％)的所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.33(s，3H)，2.78(s，3H)，3.10-3.50(m，4H)，4.61(m，2H)，6.85(d，1H)，6.92-7.11(m，5H)，7.28(d，1H)，9.18(s，1H)，11.81(2，1H).
實施例9制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺?；已趸?喹啉將0.12克(0.32毫摩爾)3-丙?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入110毫克NaHCO3在10毫升水中的溶液。將該混合物冷至4℃。滴加0.17克(0.69毫摩爾)71％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃攪拌1小時以后用飽和NaHCO3溶液洗滌該有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶乙酸乙酯50∶50)提純得到0.060克(45％)的標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.34(d，3H)，3.15(q，2H)，3.37(s，3H)，3.61(t，2H)，4.58(t，2H)，6.86(d，1H)，6.95-7.11(m，5H)，7.26(d，1H)，9.13(s，1H)，11.81(s，1H).
實施例10制備3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.093克(0.34毫摩爾)的3-丙酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.048克(0.39毫摩爾)2-乙基苯胺的混合物在1毫升乙腈中加熱到65℃，并攪拌4.0小時。蒸去溶劑，在二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液之間分配殘渣。用Na2SO4干燥有機相并蒸發(fā)之。用色譜(SiO2；醋酸乙酯)提純殘渣，得到40毫克(30％)的所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.22-1.30(m，6H)，2.22(s，3H)，2.76(q，2H)3.06(t，2H)，3.15(q，2H)，4.34(t，2H)，6.82(d，1H)，6.91-7.06(m，2H)，7.14(m，1H)，7.28(m，1H)，9.21(s，1H)，11.83(s，1H).
實施例11和12制備3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉(實施例11)和3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲基磺?；已趸?喹啉(實施例12)將0.022克(0.056毫摩爾)3-丙酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于0.7毫升二氯甲烷中。加入12毫克NaHCO3在0.7毫升水中的溶液。將此混合物冷卻到4℃。滴加0.017克(0.07毫摩爾)71％的m-CPBA在0.5毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃攪拌1小時后用飽和NaHCO3溶液洗滌該有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 90∶10)提純，得到8毫克(35％)按照實施例11的化合物和10毫克(42％)按照實施例12的化合物。實施例11(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.25(m，6H)，2.73-2.81(m，5H)，3.15(q，2H)，3.22(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，4.62(m，2H)，6.84(d，1H)，6.93-7.19(m，5H)，7.31(d，1H)，9.19(s，1H)，11.88(s，1H).實施例12(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.29(m，6H)，2.77(q，2H)，3.16(q，2H)，337(s，3H)，3.61(t，2H)，4.60(t，2H)，6.85(d，1H)，6.94-7.20(m，5H)，7.31(d，1H)，9.14(s，1H)，11.90(s，1H).
實施例13制備3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將2.75克(82毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1.34克(10.7毫摩爾)4-氟-2-甲基苯胺的混合物在20毫升乙腈中回流8小時。將該溶液冷卻并過濾出1.52克結晶產物。蒸發(fā)濾液并用色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純，得到0.4克所需產物?？偟寐?.92克(57％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.85(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，3.05(m，4H)，4.35(t，2H)，6.75-6.90(m，2H)，7.00(m，4H)，9.20(s，1H)，11.80(s，1H).
實施例14和15制備3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉(實施例14)和3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲基磺酰乙氧基)喹啉(實施例15)將1.6克(3.88毫摩爾)3-丁酰-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于35毫升二氯甲烷中。加入36毫升0.3M NaHCO3溶液。將此混合物冷卻至4℃。滴加1.22克(5.04毫摩爾)70％的m-CPBA在16毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃攪拌1小時后，用0.3M NaHCO3溶液洗滌該有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純得到1.55克(93％)的按照實施例14的化合物和0.31克(18％)的按照實施例15的化合物。實施例14(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.95(t，3H)，1.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.70(s，3H)，3.00(t，2H)，3.10(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，4.50(m，2H)，6.70(m，1H)，6.75(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.00(m，1H)，9.10(s，1H)，11.85(s，1H).實施例15(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.30(s，3H)，3.10(t，2H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，4.60(t，2H)，6.75-6.80(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.05(m，4H)，9.15(s，1H)，11.85(s，1H).
實施例16制備3-丙酰-4-(2-異丙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將305毫克(1毫摩爾)3-丙酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1毫升2-異丙基苯胺的混合物在25毫升乙腈中回流過夜。蒸去溶劑并在二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液之間進行分配。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用制備薄層色譜(二氯甲烷∶醋酸乙酯1∶1)對殘渣提純，得到30毫克(8％)的所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.3(m，9H)，2.25(s，3H)，3.05(t，2H)，3.15(q，2H)，3.4(m，1H)，4.3(t，2H)，6.8(d，1H)，7.0(m，4H)，7.2(t，1H)，7.4(d，1H)，9.2(s，1H).
實施例17制備3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將3.69克(9.84毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和1.55克(12.8毫摩爾)2-乙基苯胺的混合物在20毫升乙腈中回流6小時。蒸發(fā)該溶液，用色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 97∶3)提純得到2.79克(69％)所需的產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.00(t，3H)，1.25(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.80(m，2H)，3.10(m，4H)，4.35(t，2H)，6.85(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15(t，1H)，7.30(m，1H)，9.20(s，1H).
實施例18和19制備3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉(實施例18)和3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲基磺?；已趸?喹啉(實施例19)將1.98克(4.85毫摩爾)3-丁酰-4-(2-乙基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于40毫升二氯甲烷中。加入45毫升0.3M NaHCO3溶液。將混合物冷卻至4℃。滴加1.54克(6.31毫摩爾)70％的m-CPBA在20毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃攪拌1小時后，用0.3M的NaHCO3溶液洗滌該有機層用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之，色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 97∶3)提純得到0.62克(30％)實施例18的化合物和0.39克(18％)實施例19的化合物。Example 18(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.85(m，2H)，2.75(m，2H)，2.85(s，3H)，3.05(t，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.65(m，2H)，6.85(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.15(t，1H)，7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.95(s，1H).Example 19(1H-NMR，300，CDCl3)1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.85(m，2H)，2.75(m，2H)，3.10(t，2H)，3.40(s，3H)，3.65(m，2H)，4.60(m，2H)，6.85(d，1H)，6.95-7.10(m，4H)，7.20(t，1H)，7.30(m，1H)，9.10(s，1H).
實施例20制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉將2.5克(7.40毫摩爾)3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉和0.95克(8.86毫摩爾)鄰甲苯胺在10毫升乙腈中回流2小時。蒸發(fā)溶劑并將殘渣在二氯甲烷和10％Na2CO3溶液之間進行分配。用硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)之。用柱色譜(二氯甲烷∶醋酸乙酯80∶20)提純該粗產物，得到1.8克(60％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.00(t，3H)，1.28(t，3H)1.66(m，2H)，2.35(s，3H)2.62(t，2H)，3.09(t，2H)，3.14(q，2H)，4.32(t，2H)，6.80-7.25(m，7H)，9.22(s，1H)，11.76(s，1H).
實施例21制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙亞磺酰乙氧基)喹啉將0.5克(1.22毫摩爾)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中。加入250毫克(3.0毫摩爾)NaHCO3在10毫升水中的溶液。將該混合物冷卻至2～4℃。在10分鐘內滴加295毫克(1.20毫摩爾)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。讓溫度升至室溫，并在此溫度下攪拌該混合物30分鐘。用Na2SO4干燥此有機層。用柱色譜(二氯甲烷∶乙醇90∶10)提純殘渣，得到380毫克(73％)的標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.11(t，3H)，1.28(t，3H)，1.87(m，2H)，2.35(s，3H)，2.89(m，2H)，3.10-3.20(m，3H)，3.40(m，1H)，4.63(q，2H)，6.90-7.40(m，7H)，9.19(s，1H)，11.85(s，1H).
實施例22制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙磺酰乙氧基)喹啉將500毫克(1.22毫摩爾)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中。加入在10毫升水中的500毫克(5.95毫摩爾)NaHCO3溶液。將此混合物冷卻至2～4℃。滴加600毫克(2.43毫摩爾)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。讓溫度升到室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。分離二氯甲烷層并用水洗滌。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用柱色譜(二氯甲烷∶醋酸乙酯50∶50)提純此粗產品。得到340毫克(63％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.13(t，3H)，1.27(t，3H)，1.96(m，2H)，2.35(s，3H)，3.16(q，2H)，3.47(t，2H)，3.58(t，2H)，4.58(t，2H)，6.85-7.25(m，7H)，9.12(s，1H)，11.81(s，1H).
實施例23制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙硫基丙氧基)喹啉將2.0克(5.7毫摩爾)3-丙酰-4-氯-8-(丙硫基丙氧基)喹啉和0.7克(6.5毫摩爾)鄰甲苯胺在10毫升乙腈中回流2小時。蒸去溶劑，并將殘渣在二氯甲烷和10％ Na2CO3溶液之間進行分配。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用柱色譜(二氯甲烷∶醋酸乙酯70∶30)提純粗產品。得到1.3克(54％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.94(t，3H)，1.26(t，3H)，1.57(m，2H)，2.25(m，2H)，2.34(s，3H)，2.49(t，2H)，2.75(t，2H)，3.15(q，2H)，4.27(t，2H)6.83-7.23(m，7H)，9.22(s，1H)，11.73(s，1H).
實施例24制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙亞磺酰丙氧基)喹啉將200毫克(0.47毫摩爾)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙硫基丙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入在5毫升水中80毫克(0.95毫摩爾)碳酸氫鈉的溶液。將該混合物冷卻至2～4℃。在10分鐘內滴加115毫克(0.47毫摩爾)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。讓溫度升溫，并在室溫下將混合物攪拌30分鐘。分離二氯甲烷層并用水洗滌。然后用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用柱色譜(二氯甲烷∶乙醇95∶5)提純粗產品，得到160毫克(77％標題化合物)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.06(t，3H)，1.27(t，3H)，1.79(m，2H)，2.33(s，3H)，2.49(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，2.93(m，1H)，3.17(q，2H)，4.34(m，2H)，6.85-7.30(m，7H)，9.26(s，1H)，12.01(s，1H).
實施例25制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙磺酰丙氧基)喹啉將200毫克(0.47毫摩爾)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-丙硫基丙氧基)喹啉溶于5毫升二氯甲烷中。加入160毫克(1.90毫摩爾)碳酸氫鈉在5毫升水中的溶液。將此混合物冷卻至2～4℃。在5分鐘內滴加230毫克(0.94毫摩爾)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。讓溫度升溫，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離二氯甲烷層并用水洗滌。然后用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用柱色譜(SiO2；二氯甲烷∶醋酸乙酯50∶50)提純粗產物，得到110毫克(51％)標題產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.06(t，3H)，1.28(t，3H)，1.88(m，2H)，2.35(s，3H)，2.50(m，2H)，2.97(t，2H)，3.16(q，2H)，3，32(t，2H)，4.35(t，2H)，6.85-7.30(m，7H)，9.19(s，1H)，11.78(s，1H).
實施例26制備3-丁酰-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將2.48克(6.63毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉與1.06克(8.62毫摩爾)4-羥基-2-甲基苯胺的混合物在20毫升乙腈中回流8小時。蒸發(fā)反應混合物，色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純殘渣，得到1.22克(45％)所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，6H)，3.00-3.10(m，4H)，4.30(m，2H)，6.55(m，1H)，6.75-6.85(m，2H)，6.95(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，9.15(s，1H).
實施例27和28制備3-丁酰-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉(實施例27)和3-丁酰-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉(實施例28)將1.06克(2.59毫摩爾)3-丁酰-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于25毫升二氯甲烷中。加入24毫升0.3M NaHCO3溶液。將該混合物冷卻至4℃。滴加0.82克(3.37毫摩爾)70％的m-CPBA在15毫升二氯甲烷中的溶液。在2～4℃攪拌1.5小時后，用0.3M NaHCO3溶液洗滌有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。在硅膠色譜上用醋酸乙酯∶二氯甲烷1∶1作為洗脫液，得到0.4克(35％)的實施例27化合物；再用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，得到0.52克(47％)實施例28的化合物。實施例27(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，4.55(m，2H)，6.55-6.60(m，H)，6.75-6.80(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，9.15(s，1H).實施例28(1H-NMR，300MHz，CD(CDl3)1.05(t，3H)，1.80(m，2H)，2.25(s，3H)，3.05(t，2H)，3.35(s，3H)，3.60(m，2H)，4.55(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10(m，1H)，9.10(s，1H).
實施例29制備3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.8克(2.5毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.47克(3.7毫摩爾)2-氯苯胺的混合物在12毫升甲苯中加熱至90℃，并攪拌3.0小時。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷和水。用飽和NaHCO3溶液中和該混合物。用Na2SO4干燥有機層。用異丙基醚進行研制，得到0.84克(81％)所需化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.25(s，3H)，3.10-3.15(m，4H)，4.35-4.40(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，7.05-7.15(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，9.30(s，1H)，11.55(s，1H)實施例30制備3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉將0.34克(0.82毫摩爾)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.37毫升5％次氯酸鈉溶液，攪拌該混合物2小時。再加入一份0.5毫升次氯酸鈉，并繼續(xù)攪拌2小時。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用醋酸乙酯和異丙基醚進行結晶，得到0.25克(71％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.85(s，3H)，3.10(t，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.60-4.70(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.40-7.50(m，1H)，9.30(s，1H)，11.60(s，1H)實施例31制備3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉將0.4克(0.96毫摩爾)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與5毫升飽和NaHCO3溶液的混合物冷卻至4℃。滴加0.48克(1.97毫摩爾)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時后，用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，然后用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制，得到0.28克(65％)所需產物。(1H-NMR，300MHZ，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，3.10(t，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.60-4.70(m，2H)，6.85-6.90(m，H)，7.00-7.20(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，9.20(s，1H)，11.65(s，1H)實施例32制備3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.8克(2.5毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.45克(3.7毫摩爾)2-甲氧基苯胺的混合物在12毫升甲苯中的混合物加熱至90℃并攪拌3.0小時。在冷卻至室溫后加入二氯甲烷和水。用飽和的NaHCO3溶液中和混合物。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制，得到0.80克(77％)所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，3.85(s，3H)，4.35-4.40(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.25(s，1H)，11.55(s，1H)實施例33制備3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉將0.35克(0.85毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.42毫升5％次氯酸鈉溶液并攪拌該混合物2小時。再加入另一份0.5毫升次氯酸鈉并繼續(xù)攪拌2小時。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用醋酸乙酯和異丙基醚結晶殘渣，得到0.32克(88％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.80(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.80(s，3H)，4.60-4.70(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，7.30-7.35(m，1H)，9.20(s，1H)，11.60(s，1H)實施例34制備3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉將0.35克(0.85毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與5毫升飽和NaHCO3溶液的混合物冷卻至4℃。滴加0.43克(1.74毫摩爾)70％m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃下攪拌1小時后用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制，得到0.28克(65％)所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，3.85(s，3H)，4.60-4.65(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，7.30-7.35(m，1H)，9.15(s，1H)，11.60(s，1H)實施例35制備3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.8克(2.5毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.45克(3.7毫摩爾)2，4-二甲基苯胺的混合物在12毫升甲苯中加熱至90℃并攪拌3.0小時。在冷卻至室溫后加入水和二氯甲烷。用飽和的NaHCO3溶液中和該混合物。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制，得到0.77克(75％)的所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，4.30-4.40(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.10(m，5H)，9.20(s，1H)，11.85(s，1H)實施例36制備3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺?；已趸?喹啉將0.34克(0.83毫摩爾)3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.39毫升5％的次氯酸鈉水溶液并攪拌該混合物2小時。再加入另一份0.5毫升次氯酸鈉，并繼續(xù)攪拌2小時。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制，得到0.32克標題化合物(91％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.80(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.60-4.65(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，5H)，9.15(s，1H)，11.85(s，1H)實施例37制備3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉將0.33克(0.81毫摩爾)3-丁酰-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與5毫升飽和NaHCO3溶液的混合物冷卻至4℃。滴加0.40克(1.66毫摩爾)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時后用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。在用異丙基醚研制后得到結晶產物。用色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 90∶10)提純，得到0.17克(48％)所需化合物(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.65(m，2H)，4.60-4.65(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，5H)，9.10(s，1H)，11.90(s，1H)實施例38制備3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.8克(2.5毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.45克(3.7毫摩爾)2，6-二甲基苯胺的混合物在12毫升甲苯中加熱至90℃，并攪拌3.0小時。冷卻至室溫后加入二氯甲烷和水。用飽和NaHCO3溶液中和該混合物。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；醋酸乙酯)提純得到0.7克(68％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10(s，6H)，2.25(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，4.30-4.35(m，2H)，6.85-7.20(m，6H)，9.20(s，1H)，12.25(s，1H)實施例39制備3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉將0.33克(0.81毫摩爾)3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.7毫升5％的次氯酸鈉水溶液，攪拌該混合物3小時。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制，得到0.20克(58％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.10(s，3H)，2.15(s，3H)，2.80(s，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.55-4.65(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05-7.25(m，4H)，9.20(s，1H)，12.25(s，1H)實施例40制備3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉將0.36克(0.88毫摩爾)3-丁酰-4-(2，6-二甲基苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與5毫升飽和NaHCO3的混合物冷卻至4℃。滴加0.42克(1.76毫摩爾)70％m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時以后，用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。用異丙基醚研制后得到結晶產物。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 90∶10)提純再用醋酸乙酯進行結晶，最終得到0.070克(18％)所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.10(s，6H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.65(m，2H)，4.55-4.60(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.00-7.25(m，4H)，9.10(s，1H)，12.30(s，1H)實施例41制備3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉將0.8克(2.5毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉和0.52克(3.7毫摩爾)2-甲基，6-氯苯胺的混合物在12毫升甲苯中加熱至90℃并攪拌3.0小時。在冷卻至室溫后，加入二氯甲烷和水。用飽和NaHCO3溶液中和該混合物。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；醋酸乙酯)提純得到0.77克(72％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，4.30-4.40(m，2H)，6.85-6.90(1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.15-7.35(m，3H)，9.20(s，1H)，12.15(s，1H)實施例42制備3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉將0.35克(0.82毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉溶于4毫升二氯甲烷中。加入2毫升水和1.7毫升5％的次氯酸鈉溶液并將該混合物攪拌3小時。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。用醋酸乙酯結晶殘渣，得到0.10克(27％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.15(m，3H)，2.85(m，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.55-4.70(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.15-7.35(m，3H)，9.20(s，1H)，12.20(s，1H)實施例43制備3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲磺酰乙氧基)喹啉將0.34克(0.79毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲基，6-氯苯基氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與5毫升飽和NaHCO3溶液的混合物冷卻至4℃。滴加0.38克(1.58毫摩爾)70％的m-CPBA在5毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時后用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。用醋酸乙酯結晶得到0.11克(30％)所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.15(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30-7.35(m，1H)，9.15(s，1H)，12.20(s，1H)實施例44制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉將1.2克(3.71毫摩爾)3-丙酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉與0.795克(7.42毫摩爾)鄰甲苯胺一起在18毫升乙腈中回流100分鐘。蒸去溶劑然后用柱色譜(二氯甲烷∶甲醇100∶3)提純殘渣，得到1.45克(99％)標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.3(t，3H)，2.15(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.33(s，3H)，2.75(t，2H)，3.15(q，2H)，4.28(t，2H)，6.83-6.92(m，1H)，6.95-7.18(m，5H)，7.25-7.33(m，1H)，9.25(s，1H)，11.75(s，1H).
實施例45和46制備3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲亞磺酰丙氧基)喹啉(實施例4 5)和3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉(實施例46)將1.O3克(2.611毫摩爾)3-丙酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于30毫升二氯甲烷中。加入26毫升(7.83毫摩爾)0.3M NaHCO3溶液。將該混合物冷卻至4℃。在45分鐘內滴加0.895克(3.66毫摩爾)70.5％的m-CPBA在27毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌30分鐘后，分離有機相并用0.3M NaHCO3溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。柱色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 100∶3及100∶6)提純，得到0.48克(45％)實施例45的化合物及0.50克(45％)實施例46的化合物。實施例45(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.3(t，3H)，2.38(s，3H)，2.44-2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9-3.02(m，1H)，3.08-3.23(m，3H)，4.28-4.4(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.95-7.18(m，5H)，7.25-7.34(m，1H)，9.25(s，1H)，11.8(s，1H)實施例46(1H-NMR，300MHz，CDCl3)12.8(t，3H)，2.35(s，3H)，2.45-2.58(m，2H)，2.95(s，3H)，3.18(q，2H)，3.4(t，2H)，4.35(t，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.22-7.33(m，1H)，9.23(s，1H)，11.83(s，1H)實施例47制備3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉將0.95克(2.8毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉和1.51克(11.8毫摩爾)2-氯苯胺在甲苯中的混合物加熱到55℃并攪拌過夜。蒸去溶劑并在二氯甲烷及飽和NaHCO3溶液之間分配殘渣。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之，用色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純殘渣，得到0.95克(74％)所需產物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)0.95-1.05(t 3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.10(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.0-3.10(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，6.80(d，1H)，6.95-7.10(m，5H)，7.40(d，1H)，9.20(s，1H)，11.6(s，1H).
實施例48制備3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲亞磺酰丙氧基)喹啉將0.31克(0.72毫摩爾)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中，加入5毫升水，然后加入1.5毫升(1.09毫摩爾)的5％NaOCl在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌該混合物4小時。分離有機相并蒸發(fā)之。用二氯甲烷∶甲醇95∶5作洗脫液色譜提純，得到0.104克(32％)的標題化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，2.90-3.0(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，6.85(d，1H)，7.0-7.15(m，5H)，7.45(d，1H)，9.25(s，1H)，11.60(s，1H)實施例49制備3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉將0.31克(0.72毫摩爾)3-丁酰-4-(2-氯苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與0.27克(3.2毫摩爾)NaHCO3在5毫升水中的溶液形成的混合物冷卻至4℃。滴加0.4克(1.63毫摩爾)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時以后，用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純，得到69毫克(21％)的所需產物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，9.25(s，1H)，11.60(s，1H)實施例50制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉將0.95克(2.97毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉和1.27克(11.8毫摩爾)2-甲基苯胺的混合物在甲苯中加熱至55℃并攪拌過夜。蒸出溶劑并在二氯甲烷及飽和NaHCO3溶液之間分配殘渣。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純殘渣，得到0.98克(80.9％)所需產物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.80(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.35(s，3H)，2.75-2.80(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，4.25-4.30(m，2H)，7.85-7.90(d，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25(d，1H)，9.20(s，1H)，11.75(s，1H)
實施例51制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲亞磺酰丙氧基)喹啉將0.33克(0.8毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于15毫升二氯甲烷中，加入5毫升水，然后加入1.5毫升(1.09毫摩爾)5％的NaOCl在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫將此混合物攪拌4小時。分離出有機相并蒸發(fā)之。用二氯甲烷∶甲醇95∶5作洗脫液色譜提純，得到0.18克(53％)標題化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.90-3.15(m，4H)，4.25-4.40(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.90(s，1H)實施例52制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉將0.33克(0.81毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與0.27克(3.2毫摩爾)NaHCO3在5毫升水中的溶液組成的混合物冷卻至4℃。滴加0.4克(1.63毫摩爾)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃下攪拌1小時以后，用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH95∶5)提純，得到99毫克(28％)所需產物。(1H-NMR，500MHz， CDC13)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.35(s，3H)，2.50-2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.85(s，1H)
實施例53制備3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉將0.95克(2.97毫摩爾)3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉與1.46克(11.8毫摩爾)2-甲氧基苯胺的混合物在甲苯中加熱至55℃，并攪拌過夜。蒸出溶劑并在二氯甲烷與飽和NaHCO3溶液之間分配殘渣。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之，用色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純殘渣，得到0.90克(71％)所需產物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，3.80(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，6.90-7.20(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.65(s，1H)實施例54制備3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲亞磺酰丙氧基)喹啉將0.30克(0.70毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉溶于10毫升二氯甲烷中，加入5毫升水，然后加入1.5毫升(1.09毫摩爾)5％的NaOCl在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌該混合物4小時。分離出有機相并蒸發(fā)之。用二氯甲烷∶甲醇95∶5作洗脫液色譜提純，得到14毫克(4.6％)標題化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.0(t，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.63(s，3H)，2.95(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，3.15(m，1H)，3.8(s，3H)，4.30(m，1H)，4.40(m，1H)，6.80-7.20(m，6H)，7.30(m，1H)，9.20(s，1H)，11.6(s，1H)
實施例55制備3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲磺酰丙氧基)喹啉將0.30克(0.71毫摩爾)3-丁酰-4-(2-甲氧基苯基氨基)-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉在5毫升二氯甲烷中的溶液與0.27克(3.2毫摩爾)NaHCO3在5毫升水中的溶液組成的混合物冷卻至4℃。滴加0.4克(1.63毫摩爾)70％的m-CPBA在10毫升二氯甲烷中的溶液。在4℃攪拌1小時以后，用飽和的NaHCO3溶液洗滌該有機層。用Na2SO4干燥有機層并蒸發(fā)之。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 95∶5)提純，得到41毫克(13％)的所需產物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.80(s，3H)，4.35-4.40(m，2H)，6.80-7.15(m，6H)，7.30-7.35(m，1H)，9.20(s，1H)，11.60(s，1H)實施例56析開3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉外消旋體將9.3克(0.023毫摩爾)的3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉與3.45克(0.023毫摩爾)D-(-)-酒石酸的混合物在180毫升甲醇中加熱回流。讓溶液冷至室溫再攪拌60小時。過濾出沉淀，用總數量20毫升的甲醇進行洗滌，得到6.1克酒石酸鹽(濾液用在實施例57中)。用甲醇重復進行3次重結晶得到3.05克、1.30克和最后1.05克實施例57的酒石酸鹽。用NaHCO3的二氯甲烷和水的飽和溶液中和此鹽，用Na2SO4干燥有機層，蒸出溶劑，用異丙基醚研制，得到0.7克的純對映體。
實施例57析開3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉蒸發(fā)在實施例56中第一次結晶得到的濾液。用在二氯乙烷和水中的飽和NaHCO3溶液中和此鹽。用Na2SO4干燥該有機層，并蒸去溶劑。將4.6克(0.011摩爾)的固體殘留物和1.68克(0.011摩爾)L-(+)-酒石酸溶于110毫升溫甲醇中。將此溶液冷卻至室溫并攪拌72小時。濾出沉淀并用總數量11毫升的甲醇洗滌，得到1.5克酒石酸鹽。用甲醇重結晶，得到1.05克實施例57的酒石酸鹽。用在二氯甲烷和水中的飽和NaHCO3溶液中和此鹽。用Na2SO4干燥有機層，并蒸去溶劑。用異丙基醚研制得到0.7克純對映體。
在250×4.6mm i.d.的Chiralpak AD(Daciel，日本)柱子上使用如下參數分離對映體正己烷∶2-丙醇∶乙腈∶二乙胺(82∶18∶2∶0.1)；溫度35℃；流速0.8毫升/分鐘。
實施例56的對映體保留時間14.5分鐘實施例57的對映體保留時間18.4分鐘表1本發(fā)明的實施例化合物匯總表



2.中間體制備下面各實施例說明在制備按照本發(fā)明化合物使用的中間體實施例I制備2-(2-甲硫基乙氧基)硝基苯將18.0克(0.16摩爾)2-甲硫基氯乙烷、20.8克(0.15摩爾)鄰硝基苯酚和24.7克(0.18摩爾)碳酸鉀在乙腈中回流24小時。過濾反應混合物并蒸出溶劑。將殘渣溶于二氯甲烷中，并用水洗一次，然后再用飽和Na2CO3溶液洗2次。用Na2SO4干燥該有機層，蒸出溶劑，得到20.2克(63％)油狀殘留物的標題化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)，2.21(s，3H)，2.90(t，2H)，4.27(t，2H)，7.04(m，2H)，7.50(m，1H)，7.79(m，1H).
實施例II制備2-(2-甲硫基乙氧基)苯胺將57.9克(0.26摩爾)二水合氯化錫在90毫升乙醇中的溶液加到18.1克(0.085摩爾)2-(2-甲硫基乙氧基)硝基苯、72.4毫升濃鹽酸和36毫升乙醇的混合物中。在室溫將反應混合物攪拌24小時。向反應混合物中加入270毫升6M的NaOH。用二氯甲烷萃取(3×400毫升)，在用Na2SO4干燥有機層并蒸出溶劑后，得到14.8克(95％)標題化合物。(1H-NMR，300，CDCl3)，2.28(s，3H)，2.90(t，2H)，4.18(t2H)，4.83(b，2H)，6.66-6.83(m，4H).
實施例III制備2-丁酰-3-(2-(2-甲硫基乙氧基)苯基氨基)丙烯酸乙酯將1.6克(8.7毫摩爾)2-(2-甲硫基乙氧基)苯胺、1.38克(8.7毫摩爾)丁酰醋酸乙酯和1.30克(8.8毫摩爾)原甲酸三乙酯的混合物加熱到120℃達1小時，蒸出乙醇。將反應混合物冷卻至室溫。用甲醇研制，得到1.08克(35％)固體所需化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.96(t，3H)，1.33(t，3H)，1.68(m，3H)，2.22(s，3H)，2.92(t，2H)，3.00(t，2H)，4.25(m，4H)，6.9-7.3(m，4H)，8.5(d，1H)，12.81(d，1H).
實施例IV制備3-丁酰-8-(2-甲硫基乙氧基)-4(1H)-喹諾酮將1.07克(3.04毫摩爾)2-丁酰-4-(2-(2-甲硫基乙氧基)苯基氨基)丙烯酸乙酯加到回流的二苯基醚中。此混合物回流50分鐘，將反應混合物冷卻至室溫。加入70毫升石油醚，在進一步攪拌該混合物90分鐘以后過濾掉沉淀，得到0.8克(85％)的標題化合物。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)，1.02(t，3H)，1.75(m，2H)，2.22(s，3H)，3.00(t，2H)，3.25(t，2H)，4.36(t，2H)，7.15(d，1H)，7.35(m，1H)，8.06(d，1H)，8.58(s，1H)，9.40(b，1H).
實施例V制備3-丁酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)-喹諾酮在室溫將0.8克(2.8毫摩爾)3-丁酰-8-(2-甲硫基乙氧基)-4(1H)-喹諾酮和10毫升氯氧化磷攪拌1小時。蒸發(fā)掉氯氧化磷。在水和二氯甲烷之間分配殘渣。用NaHCO3將pH調至8。用Na2SO4干燥有機層，蒸出溶劑，得到0.57克(68％)所需的化合物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)，0.97(t，3H)，1.86(m，2H)，2.22(s，3H)，3.00(t，2H)，3.05(t，2H)，4.38(t，2H)，7.16(d，1H)，7.57(m，1H)，7.87(d，1H)，8.84(s，1H).
實施例VI制備3-丙酰-4-氯-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉按照實施例V的方法制備標題化合物，產率0.6克(75％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.26(t，3H)，2.26(s，3H)，3.01-3.07(m，4H)，4.39(t，2H)，7.15(d，1H)，7.55(m，1H)，7.85(d，1H)，8.84(s，1H).
實施例VII制備3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉按照實施例V合成3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基乙氧基)喹啉，產率2.5克(88％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)0.97(t，3H)，1.23(t，3H)，1.62(m，2H)，2.61(t，2H)，3.00-3.09(m，4H)，4.36(t，2H)，7.15(d，1H)，7.57(t，1H)，7.87(d，1H)，8.85(s，1H)．實施例VIII制備3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基丙氧基)喹啉按照實施例V合成3-丙酰-4-氯-8-(2-丙硫基丙氧基)喹啉，產率5.5克(87％)。(1H-NMR，300MHz，CDC13)0.90(t，3H)，1.20(t，3H)，1.54(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(t，2H)，2.72(t，2H)，3.00(q，2H)，4．30(t，2H)，7.14(d，1H)，7.53(t，1H)，7，81(d，1H)，8，83(s，1H)．實施例IX制備3-丁酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉按照實施例V的方法合成標題化合物，產率2.9克(91％)(鹽酸鹽)。(1H-NMR，500MHz，CDCl3)1.02(t，3H)，1.8(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，2H)，2.90(t，2H)，3.10(t，2H)，4.50(t，2H)，7.52(d，1H)，7.90-7.95(m，1H)，8.30-8.50(m，1H)，9.48(s，1H)．實施例X制備3-丙酰-4-氯-8-(3-甲硫基丙氧基)喹啉按照實施例V的方法合成標題化合物，產率3.95克(96％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.28(t，3H)，2.1(s，3H)，2.3(q，2H)，2.8(t，2H)，3.08(q，2H)，4.38(t，2H)，7.23(d，1H)，7.6(t，1H)，7.9(d，1H)，8.9(s，1H).
3.制備藥物方劑用下列各實施例說明含有本發(fā)明化合物作為活性物的藥物方劑配方A.糖漿由下列各成分制備含活性物1％(重量/體積)的糖漿按照實施例2的化合物 1.0克蔗糖、粉 30.0克糖精0.6克甘油5.0克香味劑 0.05克乙醇96％5.0克蒸餾水適量使最終體積達100毫升將蔗糖和糖精溶于60克溫水中。冷卻后，將酸加成鹽溶于此糖溶液和甘油中，加入香味劑在乙醇中的溶液。用水稀釋此混合物，使最終體積達100毫升。
可以用其它藥物可接受的酸加成鹽代替上面給定的活性物。
配方B.片劑由如下各成分制備含有50毫克活性物的片劑I按照實施例2的化合物500克乳糖700克甲基纖維素6克交聯聚乙烯基纖維素 50克硬脂酸鎂 15克碳酸鈉6克蒸餾水 適量II羥丙基甲基纖維素 36克聚乙二醇 9克著色二氧化鈦 4克純水313克
I.粉末狀按照實施例2的化合物與乳糖混合，并用甲基纖維素和碳酸鈉水溶液造粒。將濕顆粒過篩并在烘箱中干燥。干燥后將這種顆粒與聚乙烯基吡咯烷酮及硬脂酸鎂混合，將此干混合物壓成片芯(10,000片)，每片含50毫克活性物，壓片使用7毫米直徑壓孔的壓片機。
II.制備羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇在純水中的溶液。在將二氧化鈦分散后，將該溶液在Accela Cota(Manestry涂布設備公司)涂布機內涂在藥片I上。得到最終重量為130毫克的片劑。
配方C靜脈給藥溶液靜脈內用腸外配方含有4毫克活性物/升，由如下各種成分配制。
按照實施例2的化合物 4克注射用聚乙二醇400 400克磷酸氫二鈉 適量滅菌水加到最終體積為 1000毫升將按照實施例2的化合物溶于聚乙二醇400中，并加入550毫升水。加入Na2HPO3水溶液將溶液的pH值調到pH7.4，再加水使最終體積達1000毫升。通過0.22微米過濾器過濾該溶液并立即分裝于10毫升滅菌安瓿中并將安瓿密封。
4.生物學試驗A.按照Berglindh等人(1976)在Acta Physiol.Scand.97，401-414中所述的方法，用分離兔胃腺進行對胃酸分泌抑制作用的試管內測量。按照實施例1～12的化合物的IC50值在0.5～0.6μM的范圍。按照實施例13～57的化合物的IC50值在0.75～14μM范圍。
B.按照如下方法測量未麻醉母鼠活體內對胃酸分泌的抑制作用。
使用Sprague-Dauly種母鼠。在其胃(腔)和十二指腸上部裝置了套管瘺管，分別用來收集胃的分泌和投放試驗物質。在手術后經過14天恢復期再開始試驗。
在分泌試驗之前，在20小時的時間內動物禁食，但不禁水。通過胃套管用37℃的自來水重復洗胃，再從皮下注射6毫升林格葡萄糖液。在3小時內，通過注入五肽促胃酸激素和氯化氨甲酰膽堿(皮下注射，速度為1.2毫升/時，注入量分別為20和110納摩爾/千克·小時)刺激胃酸分泌。在此期間內，每30分鐘間隔收集胃分泌物。通過靜脈內或十二指腸內給入試驗物質或載體，從開始刺激后60分鐘時給藥，給藥量1.2毫升/小時。將胃液樣品用0.1摩爾/升的NaOH滴定到pH值為7。按滴定容量與濃度乘積計算出出酸量。
基于4～5只鼠的組平均應答進行進一步計算。在給藥或載體后一段時間內的酸產生量表示為部分應答，沒投藥前30分鐘的酸分泌量為1.0。由測試化合物和載體激發(fā)的部分應答計算出抑制百分數。在對數劑量～應答曲線作圖內插計算出ED50，或者對全劑量—應答曲線假設一個類似的斜率由單劑量實驗估計出ED50。
表I中的化合物1～12的ED50值在1.0～12微摩爾/千克之間。此結果是基于在給藥/載體后第二小時內胃酸的分泌而得到的。
權利要求
1.通式I的化合物或所述化合物的藥物可接受的鹽， 其中R1是(a)C1～C6烷基，(b)C3～C6環(huán)烷基，或者(c)C3～C6、C1～C6環(huán)烷基烷基；R2是(a)H，(b)C1～C6烷基，(c)C1～C6烷氧基，或者(d)鹵素；R3是C1～C6烷基；R4是(a)H(b)C1～C4烷基，(c)鹵素，或者(d)OH；m是整數2或3；以及n是整數0、1或2。
2.按照權利要求1的化合物或所述化合物的藥物可接受的鹽，其中R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；R2是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或鹵素；R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、CH2CH3、鹵素或OH。
3.按照權利要求2的化合物或所述化合物的藥物可接受的鹽，其中R1是CH2CH3或CH2CH2CH3；R2是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3或Cl；R3是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及R4是H、CH3、F、Cl或OH。
4.按照權利要求3的化合物或所述化合物的藥物可接受的鹽，它們是下表所列的各種化合物之一，
5.化合物3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲亞磺酰乙氧基)喹啉或其藥物鹽。
6.如權利要求1至5中任何一項中所要求的化合物的制備方法，它包括(a)通式II的化合物與通式III的化合物反應，
其中R2和R4如權利要求1所定義， 其中R1、R3、m和n如權利要求1所定義，X是一個離去基團，如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；或者(b)通過氧化式中R1、R2、R3、R4和m如權利要求1所定義，而n＝0的式I化合物制備式中R1、R2、R3、R4和m如權利要求1所定義，而n＝1或2的式I化合物。
7.按照權利要求6的方法，其中所述氧化步驟通過以下方法實施(i)使用氧化劑，讓氧化反應在如鹵代烴、醇類、醚類或酮類的溶劑中進行；或者(ii)使用氧化酶進行酶氧化；或者(iii)用適當的微生物進行微生物氧化。
8.按照權利要求1至5中任一項所要求的用于治療的化合物。
9.按照權利要求1至5中任一項所要求的，用于抑制胃酸分泌和/或治療胃腸炎癥的化合物。
10.含有如權利要求1至5中任一項所要求的化合物為活性成分的藥物配方。
11.如權利要求1至5中任一項所要求的化合物在制備抑制胃酸分泌藥物方面的應用。
12.如權利要求1至5中任一項所要求的化合物在制備治療胃腸炎癥藥物方面的應用。
13.如權利要求1至5中任一項所要求的化合物在制備治療或預防涉及由于人胃粘膜幽門螺旋桿菌引起的感染病癥使用藥物方面的應用，其中采用所述化合物與抗菌劑一起給藥。
14.一種抑制胃酸分泌的方法，它包括給需要這種抑制的包括人在內的哺乳動物投入有效量的如權利要求1至5中任一項所要求的化合物。
15.一種治療胃腸炎癥的方法，它包括向需要進行這種治療的包括人類在內的哺乳動物投放有效量的如權利要求1至5中任一項所要求的化合物。
16.一種治療或預防涉及由人胃粘膜幽門螺旋桿菌引起感染的病癥的方法，這包括向需要這種治療的，包括人在內的哺乳動物投放有效量的如權利要求1至5中任一項所要求的化合物，其中所述化合物與抗菌劑一起給藥。
17.用來抑制胃酸分泌的藥物配方，其中的活性成分是按照權利要求1至5中之任一項的化合物。
18.用來治療胃腸炎癥的藥物配方，其中的活性成分是按照權利要求1至5中之任一項的化合物。
19.用來治療或預防涉及人胃粘膜幽門螺旋桿菌引起感染的病癥的藥物配方，其中的活性成分是與抗菌劑一起使用的按照權利要求1至5中任一項的化合物。
20.通式III的化合物 其中R1代表C1-C6烷基；R3代表C1-C6烷基；m代表2或3；n代表0、1或2；X是一個離去基團，如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的一種新型喹啉衍生物，它能抑制外生或內生刺激的胃酸分泌，因此可用來防治胃腸炎癥。
文檔編號C07D215/40GK1125438SQ94192410
公開日1996年6月26日 申請日期1994年6月8日 優(yōu)先權日1993年6月11日
發(fā)明者C·I·斯塔克 申請人:阿斯特拉公司