專利名稱：N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯，其中一條有取代的烷基鏈形成該N-取代基及其鹽的組成部分，涉及其制備方法，涉及含有這類化合物的組合物，及其在臨床治療γ-氨基丁酸神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能異常方面的用途。
背景技術(shù)：
近年來，關(guān)于γ-氨基丁酸(以下簡(jiǎn)稱GABA)這種哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)，已經(jīng)進(jìn)行了大量藥理學(xué)研究。
GABA攝取的抑制導(dǎo)致這種抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)在突觸裂中的可得性提高，從而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治療諸如焦慮、疼痛和癲癇，以及肌肉和運(yùn)動(dòng)失調(diào)(例如，參闋P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
從突觸裂進(jìn)入前突觸神經(jīng)末稍和膠質(zhì)細(xì)胞的GABA攝取的一種眾所周知和強(qiáng)力抑制劑，是諸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一種相當(dāng)極性的化合物，因而不能穿越血-腦屏障，3-哌啶羧酸本身不能發(fā)揮作為藥物的實(shí)際效用。
在美國專利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP 236342和EP231996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮雜環(huán)羧酸的一些衍生物作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。在EP342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分別構(gòu)成其N-取代基組成部分的N-取代雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。此外，在W09107389和WO9220658中，提出了N-取代氮雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。EP221572聲稱1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA攝取抑制劑。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為Sk&F89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氫煙酸(取名為SK&F100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-β-脯氨酸(取名為SK&F100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為Sk&F100604J)是經(jīng)口活性的GABA攝取抑制劑。這些資料已綜合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及新型N-取代氮雜環(huán)羧酸及其酯，其通式為 式中A是一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)，任選地可被一個(gè)苯基、亞芐基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基取代，所述苯基或亞芐基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且所述飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)可以任選地與一個(gè)苯并環(huán)稠合；R1和R2代表氫，或可合在一起代表一個(gè)鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是1、2、3、4或5；或其藥物上可接受的鹽。
通式I的化合物可以作為幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體存在，所有異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。異構(gòu)體可借助于標(biāo)準(zhǔn)方法如色譜技術(shù)或適用鹽的分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行分離。
按照本發(fā)明的化合物可以任選地以藥物上可接受的酸加成鹽形式存在，或當(dāng)羧酸基團(tuán)未被酯化時(shí)以藥物上可接受金屬鹽形式存在，或任選地被烷基化時(shí)以銨鹽形式存在。
這樣的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、酞酸鹽、富馬酸鹽、馬為酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽，或類似的藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，并包括列為本文參考文獻(xiàn)的Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)較好實(shí)施方案中，C1-4烷基是甲基或乙基，C2-4鏈烯基是亞乙基，C1-4烷氧基是甲氧基或乙氧基，X包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丙氧基，且n包括2、3或4。
通式I化合物比無N-取代基的母體化合物(即哌啶甲酸和四氫煙酸)有更大的親油性，因而對(duì)大腦有更大的有效性。
業(yè)已證明，對(duì)從突觸裂攝取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，是因?yàn)樗鼈円餑ABA的能活性的選擇性增強(qiáng)。通式I化合物可以用來治療諸如疼痛、焦慮、嘧啶過多性運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇和某些肌肉與運(yùn)動(dòng)失調(diào)。它們也可用作鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗抑郁藥。
通式I化合物是用如下方法制備的方法A 通式II的化合物，式中A和n的定義同上，且Y是一個(gè)適用離去基團(tuán)如鹵素、對(duì)甲苯磺酸根或甲磺酸根，可以與通式III的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)，式中R1、R2和X的定義同上。這個(gè)烷基化反應(yīng)可以在一種溶劑如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀和一種催化劑如堿金屬碘化物的存在下，在可高達(dá)所用溶劑的回流溫度的溫度，進(jìn)行諸如1～120小時(shí)。如果已制備了其中X為烷氧基的酯，則其中X為OH的通式I化合物可以通過該酯基的水解來制備，較好在室溫下，在堿金屬氫氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中進(jìn)行諸如約0.5～6小時(shí)。方法B 其中A如以上所定義的通式IV化合物可以與其中R1、R2、n和X如以上所定義，且Z是一個(gè)適用離去基團(tuán)如鹵素、對(duì)甲苯磺酸根或甲磺酸根的通式V化合物反應(yīng)。這個(gè)烷基化反應(yīng)可以在一種適用溶劑如二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀或氫化鈉的存在下，在可高達(dá)所用溶劑的回流溫度的溫度下，進(jìn)行諸如1～120小時(shí)。如果已制備了其中X為烷氧基的酯，則其中X為OH的通式I化合物可以通過該酯基的水解來制備，較好在室溫，在堿金屬氫氧化物水溶液和一種醇如甲醇或乙醇的混合物中進(jìn)行諸如約0.5～6小時(shí)。
通式II、III和IV的化合物可以容易地用技術(shù)熟練人員所熟悉的方法制備。通式V的化合物可以按照EP374801中描述的步驟制備。
在某些情況下，可能有必要用適用的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)以上方法中使用的中間體，如通式III或V的化合物。例如，可以使該羧酸基團(tuán)酯化。這樣的基團(tuán)的引進(jìn)和脫除詳見“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
藥理學(xué)方法本發(fā)明化合物的[3H]-GABA攝取的離體抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)評(píng)價(jià)的。
雄性Wistar品系大鼠皮質(zhì)組織用一臺(tái)玻璃/PTFE勻化器，以10倍體積的0.32M蔗糖，用手徐徐勻化。用一種含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nM CaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl緩沖劑(30℃ pH7.5)在30℃培養(yǎng)60分鐘。
表1列出了一些代表性化合物的GABA攝取抑制值。
表1[3H]-GABA攝取抑制值
對(duì)于以上指示值，劑量將因所采用的通式I化合物、給藥方式和所希望的治療而異。然而，一般來說，能得到令人滿意的結(jié)果的劑量是約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物，方便地每天給藥1～5次，任選地以緩釋形式。通常，適用于經(jīng)口給藥的劑量形式包含與藥物載體或稀釋劑摻合的約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以藥物上可接受的酸加成鹽形式，或在可能的情況下以金屬鹽或低級(jí)烷基銨鹽形式給藥。
本發(fā)明也涉及含有通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，且通常這樣的組合物也含有藥物載體或稀釋劑。含有本發(fā)明化合物的組合物可以用常用技術(shù)制備，并呈常用形式，例如膠囊、片劑、溶液或懸浮液。
采用的藥物載體可以是常用固體載體或液體載體。固體載體的實(shí)例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。
類以地，載體或稀釋劑可以包括任何一種技術(shù)上已知的延時(shí)材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，單獨(dú)或與蠟混合使用。
如果使用經(jīng)口給藥用的固體載體，則該制劑可制成片劑、以粉末或小丸形式放進(jìn)硬膠囊膠中，也可以將其制成含片或糖錠形式。固體載體的用量差異很大，但通常將是約25mg～約1g。如果使用液體載體，則該制劑可制成糖漿、乳液、軟膠囊或無菌可注射液體如水或非水液體懸浮液或溶液劑等形式。
一般來說，本發(fā)明的化合物是配制成單元?jiǎng)┝啃问降模繂卧獎(jiǎng)┝堪?0～200mg活性組分或同時(shí)含有藥物上可接受的載體。
按照本發(fā)明的化合物的劑量，當(dāng)以藥物形式對(duì)患者如人給藥時(shí)，是1～500mg/日，例如，每劑約100mg。
一種可通過常用壓片技術(shù)制備的典型片劑包含片芯活性化合物(游離化合物或其鹽) 100mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC大約 9mg*Mywacett9-40T 大約0.9mg*?；瘑胃视王ィ米鞅∧ぐ略鏊軇?。
給藥途徑可以是能有效地將該活性化合物輸送到適當(dāng)或預(yù)期作用部位的任何一種途徑，例如經(jīng)口或非經(jīng)腸，如經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)或經(jīng)鼻內(nèi)，較好是經(jīng)口途徑。
實(shí)例以下實(shí)例進(jìn)一步說明通式I化合物的制備方法，然而不要將其理解為限制。
下文中，TLC是薄層色譜法，THF是四氫呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亞砜。這些化合物的結(jié)構(gòu)或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)證實(shí)，在此情況下，只要適當(dāng)，就列出標(biāo)題化合物中特征質(zhì)子對(duì)應(yīng)的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔點(diǎn)，用℃表示。柱色譜法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技術(shù)(Art.9385)用Merck硅膠60進(jìn)行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制備的化合物。
實(shí)例1(R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽2-苯氧基乙基溴(20g，100mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(34g，112mmol)、碳酸鉀(41g，298mmol)和甲基異丁基酮(200ml)的混合物回流加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后過濾。溶劑從濾液中減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠柱色譜法(800g，庚烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，給出17.1g油狀(R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
上述酯(3.5g，13mmol)溶于乙醇(35ml)中，加入4N氫氧化鈉(3.2ml)?；旌衔锍?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，添加4M鹽酸(6.3ml)。混合物減壓濃縮，向殘留物中添加二氯甲烷(50ml)和丙酮?；旌衔餃p壓濃縮，給出一種固體殘留物，該殘留物與丙酮(500ml)一起回流加熱?；旌衔锍脽徇^濾，讓濾液過夜結(jié)晶。所形成的固體用過濾法分離，干燥，結(jié)出1.0g固態(tài)標(biāo)題化合物。M.p.169-170℃。計(jì)算值C14H19NO3.HClC，58.8％，H，7.1％，N，4.9％；實(shí)測(cè)值C，58.8％，H，7.2％，N，4.8％。
實(shí)例2(R)-1-(4-苯氧基-1-丁基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽4-苯氧基-1-丁基溴(10g，44mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(15g，44mmol)、碳酸鉀(18g，131mmol)和甲基異丁基酮(100ml)的混合物回流加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后過濾。使濾液中的溶劑減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠柱色譜法(300g，庚烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，給出12.1g油狀(R)-1-(4-苯氧基-1-丁基)-3-哌啶羧酸乙酯。
上述酯(3.5g，11.5mmol)溶于乙醇(35ml)中，加入4N氫氧化鈉(5.7ml)。混合物常溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，添加4M鹽酸(11.5ml)。混合物減壓濃縮，向殘留物中添加二氯甲烷(50ml)和丙酮?；旌衔餃p壓濃縮，給出一種殘留物，后者與丙酮(700ml)一起回流加熱?；旌衔锍脽徇^濾，讓濾液結(jié)晶。所形成的固體用過濾法分離，干燥，給出1.9g固態(tài)標(biāo)題化合物。M.p.176-177℃。計(jì)算值C16H23NO3HClC，61.2％，H，7.7％，N，4.5％；實(shí)測(cè)值C，61.4％，H，7.9％，N，4.5％。
實(shí)例3(R)-1-(2-(2-芐基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽氫化鈉(0.8g，20mmol，60％油分散液)分批添加到放在氮?dú)夥障聰嚢璧?-芐基苯酚(1.8g，10mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中?；旌衔飻嚢?0分鐘，分批添加(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(3.5g，10mmol，EP374801)。反應(yīng)混合物常溫?cái)嚢?小時(shí)，加水(50ml)。將各相分離，有機(jī)相用10％檸檬酸溶液(200ml)萃取。這種酸性溶液用一小份甲苯萃取，將有機(jī)萃取物拋棄。向酸性水相中添加4N氫氧化鈉直至pH7～8，混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，給出1.7g油狀(R)-1-(2-(2-芐基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
上述酯(1.7g，4.6mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入4N氫氧化鈉(3.5ml)?；旌衔镌诔?cái)嚢?小時(shí)。添加過量濃鹽酸，隨后添加二氯甲烷(300ml)。將兩相分離，有機(jī)相干燥(Na2SO4)。溶劑減壓蒸發(fā)，給出一種泡沫狀殘留物，將后者溶于丙酮(15ml)中。所形成的固體用過濾法分離，干燥，給出1.3g固體標(biāo)題化合物。M.p.165-167℃。計(jì)算值C21H25NO3·HClC，67.1％，H，7.0％，N，3.7％實(shí)測(cè)值C，66.9％，H，7.0％，N，3.4％。
實(shí)例4(R)-1-(2-(3-苯基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽氫化鈉(0.46g，11.6mmol，60％油分散液)分批添加到放在氮?dú)夥障聰嚢璧?-羥基聯(lián)苯(0.99g，5.8mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中。混合物攪拌30分鐘，分批添加(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(2.0g，5.8mmol，EP374801)。反應(yīng)混合物常溫?cái)嚢柽^夜，加水(50ml)。將兩相分離，水相用甲苯(20ml)萃取。減壓蒸發(fā)合并有機(jī)相中的溶劑，給出一種殘留物，后者溶于乙酸乙酯(100ml)中。加水(50ml)，用一種34％酒石酸溶液把pH調(diào)到4。將兩相分離，有機(jī)相用34％酒石酸(2×5ml)萃取。向合并的水相中添加乙酸乙酯(30ml)，用2N氫氧化鈉把pH調(diào)至7.5。有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，給出1.5g油狀(R)-1-(2-(3-苯基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
上述酯(1.4g，4mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入4N氫氧化鈉(4.5ml)?；旌衔锍?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，給出一種殘留物，向殘留物中添加二氯甲烷(175ml)。把混合物放在冰浴上，添加濃鹽酸(2.1ml)。進(jìn)行相分離、有機(jī)相干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，給出一種殘留物，把后者溶于二氯甲烷(175ml)和少量水的混合物中。進(jìn)行相分離，有機(jī)相干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，給出0.4g油狀物標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 4.55(brs，2H)。
實(shí)施例5(R)-1-(2-(2-苯基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽2-羥基聯(lián)苯(3.0g，17.6mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(6.1g，17.6mmol，EP374801)、碳酸鉀(9.7g，71mmol)和甲基異丁基酮(50ml)的混合物回流加熱22小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，用甲基異丁基酮稀釋，過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯＝2/3)純化，給出2.7g油狀(R)-1-(2-(2-苯基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
上述酯(2.0g，5.7mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入4N氫氧化鈉(6.4ml)?；旌衔锍?cái)嚢?小時(shí)。添加過量濃鹽酸，隨后添加少量水?；旌衔餃p壓濃縮，添加二氯甲烷(100ml)和水(25ml)。進(jìn)行相分離，有機(jī)相干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，給出一種固體殘留物，后者用丙酮重結(jié)晶，給出1.2g固體標(biāo)題化合物。M.p.171-172℃。計(jì)算值C20H23NO3·HClC，66.4％，H，6.7％，N，3.9％；實(shí)測(cè)值C，66.4％，H，6.8％，N，3.7％。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其藥物上可接受的鹽 式中A是一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)，任選地可被一個(gè)苯基、亞芐基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基取代，所述苯基或亞芐基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且所述飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)可以任選地與一個(gè)苯并環(huán)稠合；R1和R2代表氫，或可合在一起代表一個(gè)鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是1、2、3、4或5。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(4-苯氧基-1-丁基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-芐基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(3-苯基苯氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-苯基苯氧基)乙基)-2-哌啶羧酸；或其藥物上可接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于a)讓通式II的化合物A-O-(GH2)n-Y (II)式中A和n的定義同上且Y是一個(gè)離去基團(tuán)，與通式III的化合物反應(yīng) 式中R1、R2和X的定義同上；或b)讓通式IV的化合物A-OH (IV)式中的A的定義同上，與通式V的化合物反應(yīng) 式中R1、R2、X和n的定義同上，且Z是一個(gè)離去基團(tuán)；或c)讓通式I的化合物水解 式中R1、R2、A和n的定義同上，且X是C1-4烷氧基，以給出通式I的化合物，式中R1、R2、A和n的定義同上，且X是羥基。
4.以按照權(quán)利要求1的化合物為活性成分同時(shí)含有藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
5.含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑、適用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥物組合物。
6.按照權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其中每單元?jiǎng)┝亢?.5mg～1000mg按照權(quán)利要求1的化合物。
7.對(duì)需要治療的患者進(jìn)行與GABA攝取有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
8.對(duì)需要治療的患者進(jìn)行與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對(duì)所述患者施用按照權(quán)利要求5的藥物組合物。
9.按照權(quán)利要求1的化合物用于制備治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及有治療活性的通式(I)氮雜環(huán)化合物，該化合物的制備方法，以及含有該化合物的藥物組合物。這類新型化合物可用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。所述通式中，A是一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)，任選地可被一個(gè)苯基、亞芐基、苯基取代的C
文檔編號(hào)C07D211/78GK1128988SQ9419305
公開日1996年8月14日 申請(qǐng)日期1994年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月23日
發(fā)明者P·O·索倫森, J·劉, K·E·安德遜, H·彼得森, B·F·龍?zhí)?申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司