專利名稱：：1，5-苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型1，5-苯并二氮雜衍生物，及它們的制備方法，及含有它們的藥物組合物及其在藥品中的應(yīng)用。縮膽囊素(CCK)和促胃液素在結(jié)構(gòu)上與存在于胃腸組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽類有關(guān)。縮膽囊素包括CCK-33，這是一種神經(jīng)肽，在其初始分離形式中有33個(gè)氨基酸，其羧基端基是八肽硫酸鹽、CCK-8，這也是一種天然存在的神經(jīng)肽，以及39和12氨基酸的形式。促胃液素以34-、17-和14-氨基酸的形式存在，最低活性鏈段是C-端四肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，這是CCK和促胃液素都共有的共同結(jié)構(gòu)單元。CCK和促胃液素是胃腸激素，是神經(jīng)及外周系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞介質(zhì)，通過(guò)與位于身體各部位的特定受體結(jié)合來(lái)表現(xiàn)其各自的生物學(xué)作用。至少有兩類縮膽囊素受體，分別稱作CCK-A和CCK-B，在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)都發(fā)現(xiàn)它們存在。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)表了許多CCK和促胃液素受體拮抗劑，用來(lái)預(yù)防和治療動(dòng)物界，特別是人類胃腸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CCK有關(guān)的和/或促胃液素有關(guān)的疾病。美國(guó)專利4,988,692敘述了一組作為縮膽囊素拮抗劑的3-?；被?-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮雜衍生物。此專利說(shuō)明書還告訴我們，該化合物對(duì)于CCK-A受體的親合力遠(yuǎn)大于對(duì)CCK-B受體的親合力。目前，我們發(fā)現(xiàn)了一組新型3-取代的1，5-苯并二氮雜化合物，它們是有效的及特定的促胃液素和/或CCK拮抗劑，特別是促胃液素和/或CCK在CCK-B受體方面的拮抗劑，它顯示出特別優(yōu)越的活性分布。因此，本發(fā)明提供通式(I)的化合物以及其藥物上可接受的鹽和/或代謝不穩(wěn)定的酯。式中，R1代表苯基、C3-7環(huán)烷基、C7-11橋聯(lián)環(huán)烷基或C1-6烷基，這里的烷基可以被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環(huán)烷基或C7-11橋聯(lián)的環(huán)烷基取代；R2代表苯基，任選地由選自下例的1或2個(gè)取代基取代，這些取代基是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4，這里R4代表羥基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n為0或1；p是1～4的整數(shù)；R3代表基團(tuán)AlkNR8R9；R5代表氫或C1-4烷基；R6代表氫或C1-4烷基；R7代表氫、C1-4烷基、酰基、或由1個(gè)或幾個(gè)羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6與R7一起和與它們相連的氮原子構(gòu)成飽和的5～7元雜環(huán)，該環(huán)含有選自氧、硫或氮的另一個(gè)雜原子，和/或可以被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或羥基取代。R8和R9獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基或被1個(gè)或多個(gè)羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8及R9同與它們相連的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)5～7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以另含有一個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，和/或者可被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或羥基取代；Alk代表一個(gè)直鏈或支鏈的C2-6亞烷基鏈，任選地被一個(gè)羥基取代。R10代表氫或一個(gè)鹵原子；m是0、1或2；X是氧或NH；應(yīng)該意識(shí)到，式(I)的化合物至少具有1個(gè)非對(duì)稱碳原子(即占據(jù)二氮雜環(huán)3-位置的碳原子)，因此，本發(fā)明的化合物包括全部立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物。在式(I)的化合物中，當(dāng)“烷基”一詞用作是取代基或取代基的一部分時(shí)，意味著這個(gè)基團(tuán)可是直鏈的或支鏈的。因此，C1-6烷基就包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。對(duì)于基團(tuán)R1來(lái)說(shuō)，C3-7環(huán)烷基一詞作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指的是一種單環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。C7-11橋聯(lián)環(huán)烷基一詞指的是像金剛烷基、降冰片烷基或降冰片烯基等。對(duì)于基團(tuán)R5、R6、R7、R8及R9，C1-4烷基一詞包括3～4環(huán)烷基(如環(huán)丙基或環(huán)丁基)以及如上所定義的直鏈或支鏈烷基。在通式(I)化合物的定義中，鹵素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。當(dāng)R2是一個(gè)被單取代基取代的苯基時(shí)，可以位于鄰位，或更好位于間位或?qū)ξ?。?dāng)基團(tuán)R6及R7與氮原子一起代表一個(gè)飽和雜環(huán)基時(shí)，適當(dāng)基團(tuán)的例子包括嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、4，4-二甲基哌啶基以及吡咯烷基。當(dāng)R6和R7都是烷基時(shí)，它們一般是相同的，例如甲基。當(dāng)R7代表?；鶗r(shí)，它可以是例如C1-6烷?；?，如甲酰基或乙?；?。當(dāng)Alk代表一個(gè)直鏈或支鏈C2-6亞烷基鏈時(shí)，這種基團(tuán)的例子包括亞乙基、2-甲基亞乙基、亞丙基、亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基。當(dāng)Alk代表一個(gè)被羥基取代的C2-6亞烷基鏈時(shí)，這種鏈的例子包括被羥甲基任選取代的亞乙基或亞丙基，如2羥基甲基-亞乙基。當(dāng)R8和R9與它們所連接的氮原子一起代表一個(gè)雜環(huán)基時(shí)，適當(dāng)基團(tuán)的例子包括嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、六亞甲基亞氨、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。當(dāng)R8和R9獨(dú)立代表C1-4烷基時(shí)，這樣基團(tuán)的例子包括甲基或乙基。當(dāng)R10為鹵素時(shí)，最好為氯或氟。當(dāng)m為1或2時(shí)，鹵原子(如氯或氟)最好在7和/或8位。當(dāng)R1代表一個(gè)由羥基取代的烷基時(shí)，最好是由羥基取代的C3-6烷基。這樣基團(tuán)的例子包括2-羥基丙基、2-羥基-3-甲基丁基和2-羥基-3，3-二甲基丁基，其中特別優(yōu)選2-羥基-3-甲基丁基和2-羥基-3，3-二甲基丁基。當(dāng)R1代表由C3-7環(huán)烷基取代的烷基時(shí)，它最好是一個(gè)C1-3烷基，如被C3-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基、或環(huán)己基)取代的甲基、乙基或1-甲基乙基。當(dāng)R1是一個(gè)橋聯(lián)C7-11環(huán)烷基時(shí)，比如可以是一個(gè)金剛烷基，如1-金剛烷基或2-金剛烷基或2-降冰片烷基。當(dāng)R1是一個(gè)由橋聯(lián)的C7-11環(huán)烷基取代的烷基時(shí)，它最好是被橋聯(lián)的C7-11環(huán)烷基取代的乙基或更特別的是甲基。適當(dāng)?shù)臉蚵?lián)環(huán)烷基的例子包括金剛烷基，如1-金剛烷基或2-金剛烷基、2-降冰片烷基或5-降冰片烯基。R1最好是1-金剛烷基甲基。當(dāng)R1是苯基取代烷基時(shí)，它可以比如是芐基或苯乙基。當(dāng)R1是一個(gè)由烷氧羰基取代的烷基時(shí)，它最好是由烷氧羰基取代的甲基，如甲氧羰基或叔丁氧羰基。適當(dāng)?shù)腞1的例子包括苯基、金剛烷基、降冰片烷基、苯乙基、C4-6烷基如正丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基，C3-6羥烷基如2-羥丙基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-3，3-二甲基丁基、由C7-10橋聯(lián)環(huán)烷基取代的C1-2烷基，如2-降冰片烷基甲基、5-降冰片烯基甲基、2-金剛烷基甲基、2-金剛烷基乙基、2-(1-金剛烷基)乙基、1-金剛烷基甲基、烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基、環(huán)己基甲基或2-環(huán)戊基乙基等。R1一般代表苯基、環(huán)己基甲基、3-甲基丁基或1-金剛烷基甲基，更特定的是3-甲基丁基或1-金剛烷基甲基。適當(dāng)?shù)腞2基的例子包括苯基或被1個(gè)或2個(gè)選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基或硫甲基等基團(tuán)取代的苯基。R2一般是苯基或者在間位或?qū)ξ槐贿x自氟、氧、溴、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基或甲硫基的單取代基取代的苯基。R2最好代表苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基，更特定的為苯基。基團(tuán)X一般代表NH。基團(tuán)Alk一般代表亞乙基、亞丙基或2-羥基甲基亞乙基?；鶊F(tuán)NR8R9一般代表氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或六亞甲基亞氨基。R10一般代表氟或氯或特別是氫。適當(dāng)?shù)腞3基團(tuán)的例子包括嗎啉基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、氨基丙基、2-羥甲基-2-氨基乙基或六亞甲基亞氨基乙基。R3一般代表嗎啉基乙基、哌啶基乙基、吡咯烷基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基或2-羥甲基-2-氨基乙基或六亞甲基亞氨基乙基。R3最好代表嗎啉基乙基。適當(dāng)?shù)氖?I)化合物的例子是式中R1代表1-金剛烷基甲基、R3代表嗎啉基乙基、X代表NH而R10代表氫。優(yōu)選的一組式(I)化合物包括式中R1是1-金剛烷基甲基、R2是被鹵素如氟或溴任選取代的苯基、R3代表2-(4-嗎啉基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-羥甲基-2-氨基乙基、3-氨基丙基，X是NH而R10為氫或氟，m等于1。進(jìn)一步優(yōu)選的一組式(I)化合物包括式中R1是3-甲基丁基、R2是被甲基、甲氧基、氯、溴、氟、三氟甲基、羥基或甲氧基任選取代的苯基、R3是2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基或2-(4-嗎啉基)乙基、X是NH、R10是氫或氟以及m等于1。式中R1是環(huán)己基甲基、R2是苯基或3-甲基苯基、R3是2-(二乙基氨基)乙基或2-(4-嗎啉基)乙基、X是NH以及R10是氫代表本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的一組化合物。按照本發(fā)明的另一組優(yōu)選化合物包括式中R1是苯基、R2是被甲基、氟或3-甲硫基任選取代的苯基、R3是2-(1-六亞甲基亞氨基)乙基、X是NH而R10是氫。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-氟苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯并脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-羥基苯基)脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-N′-(4-氟苯基)脲；N-[(1-金剛烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基)甲基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羥基-2(R)-氨基丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲鹽酸鹽；N-[1-(1-環(huán)己基)甲基-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)-乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞氨基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲；以及它們的對(duì)映體和生理可接受的鹽。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(-)[1-(1-金剛烷基甲基)]-2，4-二氧代-5-[2-(N-嗎啉基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基}-N′-苯基脲及其生理可接受的鹽。通式(I)化合物藥物可接受的鹽包括由比如藥物可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的一般的鹽以及季銨的鹽加合鹽。適當(dāng)?shù)柠}的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基乙酸鹽(glycolic)、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、苯基乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽等。另外一些酸，如草酸，雖然其自身并不是藥物可接受的，但是在制備用作得到本發(fā)明化合物及其藥物可接受的鹽的中間體使用的鹽時(shí)是可以使用的。式中R5代表氫的式(I)化合物可以與適當(dāng)?shù)年?yáng)離子形成藥物可接受的鹽。適當(dāng)?shù)乃幬锟山邮荜?yáng)離子包括堿金屬(如鈉或鉀)及堿土金屬(如鈣或鎂)陽(yáng)離子。也可以與有機(jī)堿比如N-甲基葡萄糖胺形成鹽。本發(fā)明也包括了式中R5代表氫的式(I)化合物的代謝不穩(wěn)定的酯。這樣代謝不穩(wěn)定的酯的例子包括C1-4烷基酯，比如甲基或乙基酯、取代或未取代的氨基烷基酯(如氨乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-嗎啉代)乙基酯)或酰氧基烷基酯如酰氧基甲基酯或1-酰氧基乙基酯(如特戊酰氧甲酯、1-特戊酰氧乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基乙酰氧基乙酯、1-苯甲酰氧基乙酯、異丙氧基甲酰氧基甲酯、1-異丙氧基甲酰氧基乙酯、環(huán)己基甲酰氧基甲酯、1-環(huán)己基甲酰氧基乙酯、環(huán)己基氧甲酰氧基甲酯、1-環(huán)己基氧甲酰氧基乙酯、1-(4-四氫吡喃氧甲酰氧基乙酯或1-(4-四氫吡喃基甲酰氧基)乙酯。式(I)的化合物及其鹽和代謝不穩(wěn)定的酯可以形成溶劑化物如水合物，而且本發(fā)明包括了這樣的溶劑化物。本發(fā)明的化合物是促胃液素和/或CCK，特別是促胃液素和/或在CCK-B受體上的CCK的有效而特異的拮抗劑。正如通過(guò)本發(fā)明化合物能夠在分離了回腸縱向肌層叢的豚鼠中在CCK-A拮抗劑存在下抑制CCK-4的收縮作用，表明本發(fā)明化合物是CCK，特別是在CCK-B受體上的拮抗劑。正如本發(fā)明化合物能夠抑制在分離了回腸縱肌層叢的豚鼠中CCK-8的收縮活性所表明，也發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)CCK-A受體比對(duì)促胃液素和/或CCK-B受體有弱得多的活性。K-HBuchheit等人在Nauyn-Schmeideberg′sArch.Pharmacol，(1985)，329p36～41以及V.L.Lucaites等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1991)，256，695～703中都敘述了分離回腸縱肌層叢豚鼠的制備和使用方法。正如本發(fā)明化合物能夠抑制分離胃粘膜鼠的五肽促胃酸激素所刺激的胃酸分泌(這個(gè)操作方法已由J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac.，1985，86，p.677～684中敘述)所表明，它也顯示出是促胃液素的拮抗劑。用G.DalForno等人在J.Pharmcol.Exp&Ther.261，1056～1063，1992中所述的CCK受體結(jié)合試驗(yàn)也證實(shí)了本發(fā)明化合物對(duì)CCK-B受體的親合力大于對(duì)CCK-A受體的親合力。因此，本發(fā)明化合物可用來(lái)治療和/或預(yù)防哺乳類，特別是人類的那些改變促胃液素或CCK的作用會(huì)帶來(lái)治療效果的那些疾病。所以本發(fā)明化合物可用來(lái)治療涉及CCK和/或促胃液素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。比如焦慮癥，包括驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社會(huì)恐怖癥、單純恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥狀、愈后緊張癥和一般性焦慮癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、帕金森氏病癥或精神病。本發(fā)明的化合物也可用來(lái)治療胃腸疾病，特別是那些降低胃酸性有利的那些疾病。這樣的疾病包括消化道潰瘍、反射性食管炎和ZollingerEllison綜合癥。它們也可用來(lái)治療一些胃腸疾病，如應(yīng)激性腸道綜合癥、胰分泌過(guò)量、急性胰腺炎、動(dòng)力性疾病、竇G細(xì)胞增生、底粘膜增生或胃腸腫瘤。它們也可用來(lái)治療藥物依賴或?yàn)E用物質(zhì)及戒除藥物的依賴性、GillesdelaTourette氏綜合癥或食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)機(jī)能障礙；以及治療某些肺部腫瘤、下食道腫瘤、胰、胃、腸和結(jié)腸腫瘤。本發(fā)明化合物也可用來(lái)直接誘發(fā)止痛或強(qiáng)化有藥物或無(wú)藥物器械止痛，以及感覺或者疼感喪失。也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在通常的藥理學(xué)試驗(yàn)中顯示出抗焦慮活性。比如在用老鼠進(jìn)行黑白盒測(cè)試和狨恐嚇測(cè)試中。因此，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，用來(lái)治療特別是用于人的藥物。按照本發(fā)明的另一側(cè)面，是提供式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制造用來(lái)治療那些改變促胃液素和/或CCK的作用就有療效的疾病時(shí)使用的藥物方面的用途。按照本發(fā)明的又一側(cè)面，我們提供一種治療哺乳類，包括人的方法，特別是治療那些改變促胃液素和/或CCK的作用就有療效的那些疾病的方法，這些方法包括向患者投入有效數(shù)量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。本領(lǐng)域的專業(yè)人員將會(huì)理解，本文所指的治療會(huì)擴(kuò)展到預(yù)防及治療某種確定的疾病或癥狀。進(jìn)一步還要理解，用于治療所需本發(fā)明化合物的數(shù)量將根據(jù)要治療的疾病的種類及患者的年齡和條件而變化，最終還是要看醫(yī)生的意見。不過(guò)在一般情況下，成人治療所用的劑量在0.01～2000毫克/日，比如0.01～500毫克/日。一般可以用一個(gè)單劑量來(lái)表示所需劑量，也可以按適當(dāng)?shù)拈g隔分成幾次服用，比如分成一天2次、3次、4次或更多次數(shù)的劑量。由于本發(fā)明的化合物拮抗動(dòng)物體內(nèi)CCK的功能，它們也可以用作食品添加劑，以每天大約1毫克/千克～10毫克/千克的劑量增加動(dòng)物的進(jìn)食量。在用于治療時(shí)，雖然本發(fā)明的化合物可以以原始的化學(xué)狀態(tài)給藥，但最好它是作為藥物配方中的一種活性成分。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提出了包括式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物可接受的載體，必要時(shí)還有其它治療和/或預(yù)防成分的藥物配方。該載體必須是“可接受的”意味著要與配方的其它成分相容，而且對(duì)它們的接受者是無(wú)害的。本發(fā)明的組合物包括呈特定配方用于口服、頰部給藥、腸外給藥、植入給藥或直腸給藥的制劑。優(yōu)選口服給藥。用于口服給藥的片劑和膠囊可含有賦形劑，如粘合劑(比如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基纖維素、淀粉漿或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(比如乳糖、蔗糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇)、潤(rùn)滑劑(如加氫植物油、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或濕潤(rùn)劑(如月桂基硫酸鈉)。可以按照先有技術(shù)中已知的方法給片劑加上涂層。口服液體制劑可以呈比如水懸浮液或油懸浮液狀、溶液乳液狀、糖漿或酏劑狀，或也可以以口服滴劑或干產(chǎn)品狀存在，在使用前用水或其它適宜的載體配成制劑。這樣的制劑可含有普通的添加劑，比如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或食用加氫油脂)、乳化劑(如卵磷脂、單油酸山梨聚糖酯或阿拉伯樹膠)、非水賦形劑(可以包括食用油，比如杏仁油、精餾椰子油、油脂、丙二醇或乙醇)以及防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)。該組合物也可配合成栓劑，比如含有普通的栓劑基料，如可可脂或其它甘油酯。對(duì)于頰部給藥，本組合物可采取按普通方法配合的片劑或錠劑的形式。按照本發(fā)明的組合物可以配方成為通過(guò)注射或連續(xù)灌注進(jìn)行腸道外給藥。注射用配方可以以單位劑量的形式存在于預(yù)先裝藥的注射器中，管形瓶或安瓿中，也可與加入的防腐劑一起裝在多劑量容器中。該組合物可以采取如懸浮液、溶液、油中乳液或水載體等形式，也可以含有配方劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以呈粉末狀，這可以通過(guò)冷凍干燥而制得，用適當(dāng)?shù)妮d體，如消毒無(wú)熱源水配成制劑后使用。按照本發(fā)明的組合物也可以配方成為緩釋型制劑，這種長(zhǎng)效配方可以通過(guò)植入(比如植入皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射來(lái)給藥。比如，本發(fā)明的組合物可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?比如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配方，或配合成為略溶衍生物，比如成為略溶的鹽類。按照本發(fā)明的組合物可含有0.1～99％的活性組分，一般片劑和膠囊為30～95％、液體制劑為3～50％。通式(I)的化合物及其鹽可通過(guò)下文中簡(jiǎn)述的一般方法進(jìn)行制備。在下面的敘述中，除非另有說(shuō)明，基團(tuán)R1～R10都如對(duì)通式(I)的化合物所定義。按照第一種通用方法(A)，可以通過(guò)將式中Y代表NHCOR11基團(tuán)，(這里R11是一種任選取代的苯氧基或1-咪唑基)的式(II)化合物與式(III)的胺，任選地在堿(如叔胺，像三乙基胺)存在下反應(yīng)，制備出式中X是NH的式(I)化合物。H2NR2(III)此反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥琨u代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)或酰胺(如任選地N，N-二甲基甲酰胺)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。在方法(A)的一個(gè)特定情況下，當(dāng)Y是NHCOR11基而R11是1-咪唑基時(shí)，可以就地形成式(II)的?；溥?，在這種情況下，式(III)的胺將在前述條件下，在羰基二咪唑存在下與式(IV)的化合物混合。對(duì)于方法A，當(dāng)Y是NHCOR11基，而R11是一個(gè)任選被取代的苯氧基時(shí)，與伯胺(III)的反應(yīng)最好在堿如叔胺(如三乙基胺)存在下進(jìn)行。可以在如吡啶的堿存在下，通過(guò)與相應(yīng)任選取代的氯甲酸苯酯反應(yīng)，從伯胺(IV)制備式中R11為任選取代的苯氧基的式(II)化合物。此反應(yīng)在0～50℃，在鹵代烴(如二氯甲烷)之類的溶劑中進(jìn)行?？梢栽?～80℃之間的溫度下(一般在室溫下)，在鹵代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)之類的適當(dāng)溶劑存在下，通過(guò)式(IV)的化合物與羰基二咪唑反應(yīng)，制備式中R11為1-咪唑基的式(II)化合物。按照另一種通用方法(B)，可通過(guò)式(IV)的化合物與式(V)的異氰酸酯或式(VI)的酰氯反應(yīng)制備式(I)的化合物。O＝C＝N-R2(V)CICO(X)R2(VI)此反應(yīng)一般在如鹵代烴(如二氯甲烷)、醚(如四氫呋哺)或腈(如乙腈)或它們的混合物之類的適當(dāng)溶劑存在下，在0～80℃的溫度下進(jìn)行。通過(guò)還原式(VII)的化合物可制備式(IV)的化合物式中R3a代表如式(I)中所定義的R3基團(tuán)。式(VII)的化合物通過(guò)與鋅和醋酸反應(yīng)可被還原為式(IV)的化合物。此反應(yīng)在0～50℃的溫度下進(jìn)行。也可以在甲醇之類的溶劑中，用碳載鈀及甲酸銨進(jìn)行此還原反應(yīng)?？梢栽诿?如四氫呋喃)或酯(如醋酸乙酯)之類的適當(dāng)溶劑中，通過(guò)鄰亞苯基二胺(VIII)與二酸的酰氯(IX)反應(yīng)制備式(VII)的化合物。式(VIII)的化合物既是已知的化合物，或也可用相似的方法制備。比如可通過(guò)胺(X)的烷基化來(lái)制備式(VIII)的化合物。比如，必要時(shí)可在碘化鈉存在下，在N，N-二甲基甲酰胺之類的溶劑存在下，使胺(X)與式中L是如氯、溴之類的離去基的化合物R1L反應(yīng)。也可以按另外方式引入R1基，這時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)還原烷基化條件下，胺(X)與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)。式(III)、(V)和(VI)的化合物一般是已知的化合物，可按照制備這些已知化合物所用的方法進(jìn)行制備。按照又一種方法(C)，可以通過(guò)式(XI)的化合物與烷基化試劑R8R9NAlkL(其中L是一個(gè)離去基，如鹵素)反應(yīng)來(lái)制備式(I)的化合物。一般在堿金屬碳酸鹽(如K2CO3)或NaH之類的強(qiáng)堿存在下，在N，N-二甲基甲酰胺之類的質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行此方法。通過(guò)在上述由胺(IV)制備式(I)化合物所用的條件下，與異氰酸酯(V)或酰氯(VI)反應(yīng)，可以由式中R1、R10及m如式(I)中所定義，而R3a是一個(gè)氫原子或氮保護(hù)基的胺(XII)制備式(XI)的化合物，然后如有必要再除去氮保護(hù)基R3a。由式中R3a是氮保護(hù)基(如芐基或?qū)籽跗S基)的式(VII)化合物可制備式(XII)的化合物。因此，可以在甲酸銨存在下，用碳載鈀來(lái)還原式(VII)的化合物，得到式中R3a代表一個(gè)氫原子的所需式(XII)化合物。也可以通過(guò)還原式中R3a是氮保護(hù)基的式(VII)化合物，然后如果需要再用普通的方法除去所述R3a氮保護(hù)基來(lái)制備所需的式(XII)化合物。比如可以用鋅和醋酸來(lái)還原腙，如果需要，隨后通過(guò)氫解或與硝酸鈰銨反應(yīng)來(lái)除去氮保護(hù)基，式中R3a為氫的式(VIII)或式(XI)的胺是已知的化合物，或可以從相應(yīng)的硝基衍生物(XIII)或(XIV)來(lái)制備。硝基化合物(XIII)或(XIV)與Na2S2O4反應(yīng)得到相應(yīng)的伯胺，然后將其用普通的方法烷基化得到需要的二胺(VIII)?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)的操作程序，比如說(shuō)用氫和鈀催化劑進(jìn)行氫解的方法除去N-芐氧基羰基保護(hù)基，從式(XV)的化合物制備式中R3a為氫的式(XII)化合物可以用適當(dāng)?shù)乃崛琨}酸處理化合物(XVI)來(lái)制備式(XV)的化合物可以通過(guò)被保護(hù)的二胺(XVII)在二環(huán)己基甲酰亞胺存在下與酸(XVIII)反應(yīng)制備式(XVI)的化合物?？赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，從相應(yīng)的硝基衍生物(XIII)制備被保護(hù)的二胺(XVII)。比如，可通過(guò)與Na2S2O4反應(yīng)來(lái)還原該硝基，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的操作程序?qū)⒌玫降陌忿D(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的N-叔丁氧羧基衍生物。按照另一個(gè)方法(D)，可通過(guò)讓式中R1、R2、R10、m和Alk都有如式(I)的定義，而L是離去基的式(XIX)化合物與式中R8a和/或R9b的定義分別與R8和R9相同，或者它們每個(gè)獨(dú)立地表示一個(gè)如芳甲基(如芐基或?qū)籽跗S基)的氮保護(hù)基的胺R8aR9bNH反應(yīng)，然后在必要時(shí)除去任何所述的氮保護(hù)基，來(lái)制備式(I)的化合物。此反應(yīng)可在有或無(wú)任何附加的溶劑(如四氫呋喃之類的醚)存在下進(jìn)行。離去基L一般是如氯、溴或碘的鹵原子，或者是烷基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基)之類的磺酰氧基。可以用普通的方法比如加氫分解來(lái)除去氮保護(hù)基R8a或R9b?？梢杂闷胀ǖ牟僮鞒绦蛴墒街蠰代表羥基的式(XIX)相應(yīng)化合物制備式(XIX)的化合物。比如，在有機(jī)季堿存在下，使相應(yīng)的羥基化合物與適當(dāng)?shù)耐榛?或芳基磺酰氯反應(yīng)來(lái)制備式中L是磺酰氧基的式(XIX)化合物。用將羥基轉(zhuǎn)化為鹵素衍生物的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，可以以相應(yīng)的羥基化合物制備L是鹵原子的式(XIX)化合物。比如用四溴化碳和三苯基膦處理相應(yīng)的羥基化合物，可以制備式中L是溴的式(XIX)化合物。通過(guò)與二酰氯(IX)反應(yīng)，然后再還原如此形成的腙，以得到式中R3a是羥烷基或基被保護(hù)衍生物的胺(XII)，就可以由式中R3a是被保護(hù)羥烷基的相應(yīng)的胺(VIII)制備式中L是羥基的式(XIX)化合物。得到的胺(XII)與異氰酸酯(V)或酰氯(VI)反應(yīng)，得到所需的式中L是羥基的化合物(XIX)。按照又一個(gè)方法(E)，用普通的技術(shù)可以將一種式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物。比如，通過(guò)普通的方法(如與碘化鋁反應(yīng))可以由式中R2為甲氧基取代苯基的化合物制備式中R2是羥基取代苯基的式(I)化合物。通過(guò)對(duì)式中R2是烷氧羰基取代苯基的相應(yīng)式(I)化合物進(jìn)行水解可以制備式中R2是羧基取代苯基的類似式(I)化合物。在上述的各種方法中，中間體II、III、V和VI中的R1、R2和R3基團(tuán)可以是如在式(I)中所定義的基團(tuán)，或者是可以轉(zhuǎn)化成這些基團(tuán)的基團(tuán)。通過(guò)普通的方法由相應(yīng)的羧酸可以制備出式(I)化合物的代謝不穩(wěn)定的酯。通過(guò)普通的方法可以制備式(I)化合物的酸加合鹽。比如，可以用需要的酸，一般在烷基醇類溶劑存在下處理式(I)的化合物，得到所需鹽的溶液，然后用普通的方法將其分離。式(I)化合物含有至少1個(gè)不對(duì)稱碳原子，這就是NHCOXR2基團(tuán)與二氮雜環(huán)相連的那個(gè)環(huán)上的碳原子。通過(guò)用普通的操作方法(比如手性HPLC)來(lái)分離外消旋化合物就可以得到特定的式(I)化合物的對(duì)映體。另外也可以用前面敘述過(guò)的由式(IV)的化合物制備本發(fā)明化合物的方法，由式(IV)化合物的適當(dāng)?shù)膶?duì)映體來(lái)制備特定的式(I)化合物的對(duì)映體。特定的式(IV)化合物對(duì)映體可通過(guò)普通的方法制備。比如，用光學(xué)活性試劑(如苯基丙氨酸或苯乙醇酸的衍生物)可以與外消旋胺(IV)反應(yīng)，可用普通的方法分離得到的非對(duì)映異構(gòu)體。下面的非限定性實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。在“制備”和“實(shí)施例”部分，除非另有說(shuō)明，熔點(diǎn)(m.p.)是用Buchi熔點(diǎn)測(cè)量?jī)x測(cè)定的，而且是未加校正的。所有0溫度指的是0℃。紅外光譜是在氯仿-d1溶液中用FT-IR光譜儀測(cè)定的。質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)光譜是在300MHz作為在氯仿-d1溶液來(lái)記錄的。化學(xué)位移以距作為內(nèi)標(biāo)的Me4Si向弱場(chǎng)向以ppm表示，并分為單重態(tài)(s)、雙重態(tài)(d)、雙重雙重態(tài)(dd)或多重態(tài)(m)。柱色譜在二氧化硅凝膠(MerckAGDarmstadt，Germany)上進(jìn)行。溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥?！癙etrol”(汽油)表示沸點(diǎn)40～60℃的石油醚。二氯甲烷在氫化鈣上再蒸餾，四氫呋喃在鈉上再蒸餾，乙醚用鈉再蒸餾而乙酸乙酯用活化分子篩干燥。在文中使用了如下縮寫EA＝酯酸乙酯，CH＝環(huán)己烷，P＝40～60℃石油醚，THF＝四氫呋喃，DCM＝二氯甲烷，EE＝乙醚，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，TIc表示二氧化硅板上薄層色譜。除非另有說(shuō)明，所有化合物都指的是外消旋混合物。中間體1N-(4-甲氧基苯基甲基)-2-硝基苯胺在氮?dú)鈿夥障?，?0克1-氟-2-硝基苯與18.52毫升的4-甲氧基芐胺在100毫升無(wú)水四氫呋喃中于23℃攪拌18小時(shí)。然后過(guò)濾該混合物，并真空濃縮有機(jī)層成為油狀物。加入50毫升乙醇，并分離出固體。在過(guò)濾后，得到16.35克橙色固體標(biāo)題化合物。真空下濃縮過(guò)濾液，并用10毫升乙醇再次處理殘留物，又得到7.9克標(biāo)題化合物。M.p.81-2°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.55.中間體2N-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-二苯基二胺將96.95克K2CO3和80.96克NaHSO4加到24克的中間體1在500毫升95％的乙醇和500毫升水的懸浮液中。在23℃下攪拌此混合物1小時(shí)，然后用150毫升濃鹽酸酸化至pH＝3。在真空下濃縮該混合物至一半體積，用900毫升10％的NaOH堿化殘液至pH＝10。用1200毫升醋酸乙酯萃取該混合物。用600毫升鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮至棕色固體。用二乙基醚研制此物質(zhì)，得到17.7克灰棕色固體標(biāo)題化合物。M.p.91-2°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.22.中間體3N-(4-甲氧基苯基甲基)-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亞苯基二胺在氮?dú)鈿夥障略?9.5克中間體2與12.8克NaI在400毫升DMF中的溶液里加入10.68毫升的溴化-3-甲基丁烷。在氮?dú)鈿夥障聦⒃撊芤杭訜岬?0℃4小時(shí)，然后冷至室溫，用300毫升水稀釋并用2×700毫升二乙基醚萃取。合并有機(jī)萃取液用1000毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮至油狀物，用閃色譜(用CH-EA洗脫)提純，得到14.0克黃色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.42.IR1610和1601(C＝C)cm-1；1H-NMR7.31(d)；6.89(d)；6.84-6.74(m)；4.22(s)；3.81(s)；3.10(t)；1.75(m)；1.6-1.5(m)；0.94(d).中間體42，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障拢瑢?4.0克中間體3及13.8克2-苯基腙基丙二酰氯依次溶于100毫升THF中，然后滴加到裝有100毫升THF的燒瓶中。在滴加完成后，將溶液加熱到50℃2小時(shí)。在真空下濃縮該溶液，并用二乙基醚研制殘留物，得到8.9克黃色固體標(biāo)題化合物，在真空下濃縮過(guò)濾液，用閃色譜(用CH-EA8∶2洗脫)，又得到6.35克標(biāo)題化合物。m.p.189-191°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.30。中間體53-氨基-2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在15.25克中間體在150毫升醋酸的懸浮液中加入15.8克鋅粉。將該混合物加熱到40℃2小時(shí)，傾析除去鋅粉。用2000毫升10％的NaOH溶液堿化過(guò)濾液至pH＝10，再用2000毫升醋酸乙酯萃取該混合物。合并萃取液，用1000毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮至油狀物，用閃色譜(用EA洗脫)提純?cè)撚蜖钗?，得?.24克白色固體標(biāo)題化合物。m.p.115-6°T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.25。中間體63-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在3.0克中間體5于90毫升乙腈和10毫升水的溶液中加入17.45克硝酸鈰(IV)銨。在23℃下攪拌該溶液36小時(shí)，然后在真空下濃縮至漿狀固體。用150毫升10％NaOH溶液稀釋此物質(zhì)，在23℃下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾掉無(wú)機(jī)鹽。用4×100毫升醋酸乙酯萃取該水溶液。然后合并有機(jī)萃取液并用300毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到油狀物，用閃色譜(用DCM-MeOH95∶5洗脫)提純?cè)撚蜖钗铮玫?.6克白色固體標(biāo)題化合物。M.p.148-150°T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.20。中間體7N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢?.4克中間體6于5毫升無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入0.183毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌該混合物30分鐘，然后在真空下濃縮。用二乙基醚研制殘液得到0.478克白色固體標(biāo)題化合物。M.p.249-250°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.38。中間體8N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，?.19克中間體6于5毫升無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入0.1毫升4-甲氧基苯基異氰酸酯。在23℃攪拌該混合物30分鐘，然后在真空下濃縮。用二乙基醚研制殘液，得到0.197克白色固體標(biāo)題化合物。M.p.150-152°，T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.78。中間體9N-[2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.05克中間體5于1毫升乙腈的溶液中加入0.017毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌混合物30分鐘，然后過(guò)濾得到0.062克白色固體標(biāo)題化合物。M.p.206-8°，T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.40。中間體101-(3-甲基-1-丁基)氨基-2-硝基苯在氮?dú)鈿夥障拢?3℃，在2.4克2-氟硝基苯于20毫升THF溶液中滴加1.5克氨基-3-甲基丁烷于20毫升THF中的溶液。在23℃攪拌此混合物3小時(shí)，然后回流加熱1.5小時(shí)。使混合物冷卻到23℃，然后在真空下濃縮得到一種粗化合物，再在二氧化硅凝膠上用CH-EA9/1為洗脫液對(duì)該化合物進(jìn)行閃色譜提純，得到2.12克黃色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(8/2)，Rf0.79，IR3383(NH)；1620(C＝C)cm-1。中間體112-(3-甲基-1-丁基)氨基苯胺在2.12克中間體10在30毫升乙醇和70毫升水的混合物中加入9.1克K2CO3和8克NaHSO4在50毫升水中的溶液。在23℃將該混合物攪拌1小時(shí)，然后用濃鹽酸酸化至pH＝3。再用10％NaOH溶液堿化該混合物至pH＝10，用2×100毫升醋酸乙酯萃??；合并萃取液用150毫升鹽水洗滌，在真空下濃縮，得到1.8克棕色標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(8/2)，Rf0.36，IR3420(NH)；1620(C＝C)cm-1。中間體12N-(2，2-二甲基乙氧基羰基)-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亞苯基二胺在3克中間體11于50毫升THF/40毫升水的溶液中加入2.44克連二碳酸二叔丁酯和1.42克NaHCO3。在30℃將該混合物攪拌1.5小時(shí)，并在真空下濃縮。用150毫升醋酸乙酯稀釋殘液，并用50毫升水和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，在真空下濃縮至油狀物，用閃色譜(用CH/EA9/1洗脫)提純?cè)撚蜖钗?，得?.1克蠟狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.37，IR3420(NH)；1722-1697(C＝O)cm-1。中間體13N-(2，2-二甲基乙氧基羰基)-N′-[2-(1-芐基氧羰基氨基-1-乙氧基羰基)-2-氧代乙基]-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亞苯基二胺在0.90克芐氧羰基氨基丙二酸單乙酯于40毫升醋酸乙酯的溶液中加入0.76克N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.55克1-羥基苯并三唑水合物。完成添加后，在20℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后加入0.88克的中間體12在20毫升醋酸乙酯中的溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后在回流下加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)，并在20℃下放置20小時(shí)，過(guò)濾并用50毫升水及50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，在真空下濃縮，并用閃色譜(用CH/EA9/1洗脫)提純殘留物，得到0.64克油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.33，IR3500-3300(NH)；1726-1672(C＝O)cm-1。中間體141-(3-甲基-1-丁基)-3-芐氧羰基氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在0.64克中間體13于15毫升乙醇中的懸浮液里加入5毫升濃鹽酸。在23℃下攪拌該混合物2小時(shí)，用醋酸乙酯稀釋，再用水洗滌并干燥，在真空下濃縮成0.49克油狀物，用閃色譜洗脫，提純?cè)撚蜖钗铮玫?.23克白色泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-CH1∶1，Rf0.59，IR3431，3256(NH)；1734，1717(C＝O)cm-1。中間體155-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-(3-甲基-1-丁基)-3-芐氧羰基氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在回流下攪拌0.22克中間體14和0.24克K2CO3在30毫升丙酮/1毫升水中的溶液6小時(shí)。在真空下濃縮此溶液，用150毫升醋酸乙酯稀釋殘液并用50毫升水和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純?cè)撚蜖钗?，得?.194克標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-CH(3∶1)，Rf＝0.23，IR3400(NH)；1697-1668(C＝O)cm-1。中間體163-氨基-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-(3-甲基-1-丁基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在0.18克中間體15在20毫升甲醇的溶液里加入0.04毫克5％的Pd/C，在1大氣壓下將此混合物加氫2小時(shí)。用硅藻土濾出催化劑，在真空下濃縮濾液，將殘?jiān)苡?00毫升醋酸乙酯中，用100毫升水和10毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到0.27克蠟狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH(1∶1)，Rf0.3，IR1680-1651(C＝O)cm-1。中間體17N-(1-金剛烷基羰基)-N′-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-亞苯基二胺在氮?dú)鈿夥障?，?3℃，在1.83克中間體2和1.45毫升三乙胺于100毫升無(wú)水THF的溶液中，滴加1.91克1-金剛烷羰基氯。在回流下攪拌此混合物3小時(shí)，使之冷至20℃，然后用120毫升醋酸乙酯稀釋，用150毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用DCM/CH結(jié)晶3.21克此物質(zhì)，得到2.3克白色固體標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.34，IR3393，3304(NH)cm-1。中間體18N-(1-金剛烷基甲基)-N′-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-亞苯基二胺在預(yù)熱到回流的2.3克中間體17在70毫升無(wú)水THF中的溶液里，在氮?dú)鈿夥障碌渭?5毫升10M硼烷二甲基硫醚配合物溶液。蒸出二甲基硫醚和50毫升THF，讓此溶液冷卻至室溫，然后加入30毫升10％的K2CO3溶液，并在20℃下將此混合物攪拌40分鐘。再用20毫升甲醇將其稀釋并在回流下攪拌3小時(shí)，再在20℃下攪拌20小時(shí)。加入100毫升醋酸乙酯，分離兩層，用2×50毫升鹽水洗滌有機(jī)萃取液，干燥，在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用CH-EA9∶1洗脫)提純此油狀物，得到0.2克白色固體標(biāo)題化合物。M.p.132-134，T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.63。中間體191-(1-金剛烷基甲基)-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將1.22克中間體18和0.940克2-苯基腙基丙二酰氯先后溶于40毫升THF中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳胙b有40毫升THF的燒瓶中。完全加入后，將溶液加熱到50℃4小時(shí)。用100毫升醋酸乙酯稀釋此溶液，并用2×100毫升飽和NaHCO3水溶液和2×80毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到1.64克黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。M.p.170-88°，T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.60，IR3441(NH)；1661，1653(C＝O)cm-1。中間體201-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在1.36克中間體19于30毫升醋酸中的懸浮液里加入1.46克鋅粉。在20℃攪拌此混合物18小時(shí)，然后再加入在3毫升醋酸中的0.30克鋅粉，再攪拌1小時(shí)。傾析此混合物除去鋅，用150毫升醋酸乙酯稀釋濾液，用2×150毫升飽和NaHCO3溶液洗滌，再用200毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮成為1.31克油狀物，用閃色譜(用EA，再用EA/MeOH95/5洗脫)提純油狀物，得到0.90克淡黃色固體標(biāo)題化合物。M.p.223-5°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.34，IR1700和1670(C＝O)cm-1。中間體211-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在0.80克中間體20于125毫升乙腈和5毫升水的溶液中加入3.85克硝酸鈰(IV)銨。在23℃將此溶液攪拌36小時(shí)，然后在此懸浮液中加入5毫升水繼續(xù)在50℃攪拌30小時(shí)。在真空下將此溶液濃縮為漿狀固體。用250毫升10％NaOH溶液稀釋此物質(zhì)，并在23℃攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽。用2×150毫升醋酸乙酯萃取水溶液，合并有機(jī)萃取液，用300毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮得到0.750克油狀物，用閃色譜(用DCM-MeOH95∶5洗脫)提純油狀物，得到0.500克白色固體標(biāo)題化合物。T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.34，IR3213-3126(NH及NH2)；1705，1668和1660(C＝O)cm-1。中間體22N-[(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，?.14克中間體21于10毫升無(wú)水乙腈的溶液中加入0.05毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌該混合物30分鐘，然后過(guò)濾出固體，用乙腈洗滌，得到0.146克白色固體標(biāo)題化合物。M.p.＞280°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.46，IR3383，3215(NH)，1697和1676和1665(C＝O)，1597(C＝C)cm-1。中間體231-(1-金剛烷基羰基氨基)-2-硝基苯在氮?dú)鈿夥障?，?0.4克2-硝基苯胺和12.6毫升三乙胺于50毫升丙酮的溶液中滴加17.95克1-金剛烷基羰基氯在60毫升丙酮中的溶液。在23℃將該混合物攪拌22小時(shí)，然后再加入50毫升丙酮。在70℃將該混合物加熱3小時(shí)。將此混合物冷卻至23℃，然后過(guò)濾，得到的棕色固體在丙酮中結(jié)晶，得到17.3克黃色固體標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(10∶2)，Rf0.67，M.p.111-4°。中間體241-(1-金剛烷基甲基氨基)-2-硝基苯在氮?dú)鈿夥障?，在預(yù)冷到10℃的13.5克中間體23于160毫升無(wú)水甲苯的溶液中滴加6.0毫升10M的硼烷二甲基硫醚配合物溶液。在10℃將此溶液攪拌15分鐘，然后在110℃加熱1小時(shí)。讓此溶液冷卻至室溫，然后加入50毫升10％的K2CO3溶液，在23℃將該混合物攪拌40分鐘。分層，用50毫升鹽水洗滌有機(jī)萃取液，干燥并在真空下濃縮為漿狀固體。將其用閃色譜(用CH-EA10∶1洗脫)提純，得到7.0克橙色固體的標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(10∶1)，Rf0.68，M.p.106-9°。中間體252-(1-金剛烷基甲基氨基)-苯胺在6.9克中間體24于50毫升乙醇和130毫升水的混合物中加入23.2克K2CO3和20.9克NaHSO3在150毫升水中的溶液。在23℃將混合物攪拌30分鐘，然后用濃鹽酸酸化至pH＝3。然后用10％的NaOH溶液將混合物堿化至pH＝10，并濃縮到體積的一半。用2×300毫升醋酸乙酯萃取殘液，合并萃取液，用150毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮為殘?jiān)?，用閃色譜(用CH-EA10∶2洗脫)將其提純，得到5.0克灰色固體的標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(10∶2)，Rf0.36，M.p.101-104°。中間體26N-1-金剛烷基甲基-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.3克中間體25、0.76克NaI和0.94克2-(4-嗎啉代)乙基氯鹽酸鹽在40毫升無(wú)水DMF中的溶液在160℃加熱4小時(shí)。將溶液冷卻至23℃并在真空下濃縮。用150毫升醋酸乙酯稀釋殘留物，并用50毫升10％NaOH溶液與50毫升鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用CH-EA6∶4洗脫)將其提純，得到0.55克棕色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.39。中間體271-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障略?3℃，在0.4克2-苯基腙基丙二酰氯于30毫升醋酸乙酯的溶液中滴加0.5克中間體26于20毫升醋酸乙酯中的溶液。加完后在80℃加熱該溶液1小時(shí)。將溶液冷至23℃，用30毫升的10％NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并在真空下濃縮，用閃色譜(用CH-EA1∶5洗脫)提純殘?jiān)玫?.45克黃色固體的標(biāo)題化合物。M.p.110-120°，T.I.c.CH-EA(1∶5)，Rf0.48。中間體281-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在0.45克中間體27于20毫升冰醋酸的溶液中加入0.4克鋅粉。在23℃將混合物攪拌1.5小時(shí)，傾析除去鋅。在真空下濃縮有機(jī)層，然后用50毫升醋酸乙酯稀釋，再用20毫升10％的NaOH溶液和20毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并在真空下濃縮為黃色油狀物，用閃色譜(用EA-MeOH10∶1洗脫)將其提純，得到0.25克白色固體的標(biāo)題化合物。M.p.75-80°，T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.11。中間體29N-(1-金剛烷基甲基)-N′-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-亞苯基二胺在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.0克中間體25、1.17克NaI和1.33克2-(1-吡咯烷基)乙基氯鹽酸鹽在40毫升無(wú)水DMF中的溶液在160℃加熱4小時(shí)。將溶液冷卻至23℃并在真空下濃縮。用150毫升醋酸乙酯稀釋殘留物，并用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，并在真空下濃縮成為油狀物，用閃色譜(用EA-MeOH95∶5洗脫)將其提純，得到0.54克棕色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf＝0.33。中間體301-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障掠?3℃，在0.416克2-苯基腙基丙二酰氯于30毫升醋酸乙酯的溶液里滴加0.5克中間體29在20毫升醋酸乙酯中的溶液，加完后，在80℃加熱該溶液3小時(shí)。將該溶液冷卻至23℃，并用25毫升9MNH4OH溶液和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，在真空下濃縮，用閃色譜(用EA-MeOH10∶1洗脫)提純殘?jiān)玫?.27克黃色固體的標(biāo)題化合物。M.p.105-110°，T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.44。中間體311-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在0.25克中間體30于20毫升冰醋酸的溶液中加入0.23克鋅粉。在23℃將混合物攪拌15分鐘。傾析混合物除去鋅，再用25毫升醋酸乙酯稀釋，用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，并在真空下濃縮為黃色油狀物，用閃色譜(從EA-MeOH9∶1向EA-MeOH7∶3進(jìn)行梯度洗脫)將其提純，得到0.15克白色泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH7∶3，Rf0.3。中間體32N-(1-金剛烷基甲基)-N′-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亞甲基-1，2-亞苯基二胺在0.100克中間體25和0.125克1，1-二甲基乙基(R)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-噁唑烷羧酸酯于10毫升甲醇的溶液中加入0.027毫升醋酸和0.050克氰基硼氫化鈉。在23℃攪拌溶液1小時(shí)，然后加入50毫升飽和NaHCO3溶液并用50毫升醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用50毫升鹽水洗滌有機(jī)萃取液，干燥并在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用CH-EA9/1洗脫)將其提純，得到0.100克泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.cCH-EA(5∶25)，Rf＝0.4。中間體331-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亞甲基-噁唑烷]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障?，?3℃在20毫升THF的K2CO3懸浮液中滴加5.8克中間體32于20毫升THF中的溶液和4.5克苯基腙基丙二酰二氯在50毫升的THF中的溶液。加完后，在80℃加熱該溶液2小時(shí)。將該溶液冷卻至23℃，用30毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，在真空下濃縮，并用閃色譜(用CH-EA8/2洗脫)提純殘?jiān)?，得?.9克泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.8。中間體341-(1-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亞甲基-噁唑烷]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在1.0克中間體33于100毫升甲醇的溶液中加入0.33克10％的Pd/C和0.325克對(duì)甲苯磺酸。在23℃和4大氣壓下將混合物加氫1小時(shí)，然后在硅藻土上過(guò)濾，在真空下濃縮，得到0.25克白色固體的標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH26∶4，Rf0.4。中間體35N-[1-(1-金剛烷甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羥基-2(R)-(二甲基乙氧基羰基)氨基-1-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲，異構(gòu)體1和異構(gòu)體2在20℃攪拌3.30克中間體34在50毫升的0.5M三氟醋酸/二氯甲烷中的溶液1小時(shí)。加入100毫升5％的NaHCO3溶液，分離有機(jī)相，用100毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮，將得到的殘?jiān)苡?0毫升乙腈中。在得到的溶液中加入0.072毫升異氰酸苯酯，在23℃攪拌該混合物15小時(shí)，在真空下濃縮，得到作為異構(gòu)體1與異構(gòu)體2混合物的標(biāo)題化合物。用CH/EA9/1作為洗脫液進(jìn)行閃色譜提純，分離此混合物，得到0.6克白色固體狀的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體1)。M.p.188°.T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.6.Rf0.6.IR3431(NH，OH)，1699(C＝O)cm-1；1H-NMR7.66(m)；7.46-7.24(m)；7.05(m)；6.99(s)；6.34(d)；5.42(d)；5.16(d)；4.39(d)；4.30-4.18(m)；3.96-3.80(m)；3.66(t)；3.49(dd)；3.19(d)；1.83(m)；1.66-1.10(m)；1.44(s).進(jìn)一步洗脫得到0.34克混合級(jí)分，然后洗脫出0.9克標(biāo)題化合物(異構(gòu)體2)。T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.6.IR3364(NH，OH)，1697(C＝O)cm-1；1H-NMR7.70-7.10(m)；6.92(m)；6.69(d)；5.37(bd)；5.16(d)；4.38(d)；4.24-4.0(m)；3.96-3.68(m)；3.70-3.44(m)；3.35(d)；1.85(m)；1.68-1.20(m)；1.41(s).中間體36N-環(huán)己基甲基-1，2-亞苯基二胺在氮?dú)鈿夥障掠?2℃攪拌5.0克1，2-亞苯基二胺、7.0克環(huán)己基溴甲烷和7.0克NaI在250毫升無(wú)水DMF中的溶液24小時(shí)。用200毫升水稀釋此溶液，再用4×200毫升醋酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)萃取液用500毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用CH-EA8∶2洗脫)將其提純，得到1.8克白色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.HC-EA(1∶1)，Rf＝0.55，IR3400，3371和3271(NH2和NH)cm-1。中間體37N-環(huán)己基甲基-N′-[2-(二乙基氨基)乙基)]-1，2-亞苯基二胺在氮?dú)鈿夥障掠?60℃加熱2.42克中間體36、1.22克NaI和2.0克2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽在100毫升無(wú)水DMF中的溶液4小時(shí)。將溶液冷卻至23℃并在真空下濃縮。用100毫升10％的NaOH溶液稀釋殘留物，并用200毫升醋酸乙酯萃取。用150毫升鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用CH-EA4∶6洗脫)將其提純，得到1.7克棕色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.26，IR1601(C＝C)cm-1。中間體381-環(huán)己基甲基-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障?，?3℃在1.37克2-苯基腙基丙二酰二氯于50毫升醋酸乙酯的溶液中加入1.7克中間體37于50毫升醋酸乙酯中的溶液。加完以后，在80℃加熱此溶液4小時(shí)。將溶液冷卻至23℃，用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并在真空下濃縮，用閃色譜(用CH-EA6∶4洗脫)提純殘?jiān)?，得?.0克黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.34，IR3441-3186(NH)；1661(C＝O)cm-1。中間體393-氨基-1-環(huán)己基甲基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-IH-1，5-苯并二氮雜在0.38克中間體38在5毫升冰醋酸的溶液中加入0.3克鋅粉。在23℃攪拌混合物3小時(shí)，然后傾析除去鋅。用10％的NaOH溶液堿化濾液直至pH＝10，用2×40毫升醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液用60毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮為油狀物，用閃色譜(用DCM-MeOH9∶1洗脫)將其提純，得到0.17克黃色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.94-5°，T.I.c.DCM-MeOH85∶15，Rf0.78，IR1695和1664(C＝O)cm-1。中間體405-氟-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2-硝基苯胺在3.0克2，4-二氟硝基苯于30毫升THF的溶液中滴加2.45克2-(N-嗎啉代)乙胺在10毫升THF中的溶液，在23℃將混合物攪拌1.5小時(shí)。在真空下濃縮該混合物，用DCM-汽油進(jìn)行結(jié)晶，再用閃色譜(用CH-EA1∶1洗脫)提純，得到3.0克黃色固體標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.39，M.p.103-4°，IR(液體石蠟)3400(N-H)；1632(C＝C)；1570，1312(NO2)cm-1。中間體415-氟-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在150毫升的中間體40于乙醇/水(1∶1)中的懸浮液中加入9.7克K2CO3和8.4克NaHSO3，在23℃將混合物攪拌1小時(shí)。在真空下濃縮此混合物，用濃鹽酸酸化至pH＝3，再用150毫升醋酸乙酯萃取。然后用10％的NaOH溶液堿化水層，再用2×150毫升醋酸乙酯萃取。用200毫升鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮，得到1.9克棕色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf＝0.28，IR(液體石蠟)3337(NH)；1614(C＝C)cm-1。中間體42aN-(1-金剛烷基羰基)-4-氟-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在1.9克中間體41與1.36毫升三乙胺在70毫升無(wú)水THF中的混合物中滴加1.78克1-金剛烷羰基氯在30毫升無(wú)水THF的溶液。在60℃加熱混合物1.5小時(shí)，然后在真空下蒸去溶劑。用200毫升醋酸乙酯溶解殘?jiān)?，?00毫升水和50毫升鹽水進(jìn)行洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到3.23克白色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.31，M.p.172-4°，IR(液體石蠟)3375，3314(NH)；1647(C＝O)；1618，1600(C＝C)cm-1。中間體42bN-(1-金剛烷基甲基)4-氟-N′-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在15分鐘內(nèi)向冷至0℃的3.23克中間體42a在40毫升甲苯中的懸浮液中滴加5.7毫升二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸二氫化鈉(即Vitride)在10毫升甲苯中的溶液。在0℃攪拌混合物10分鐘，再在23℃攪拌30分鐘。在15分鐘內(nèi)加入20毫升0℃的醋酸乙酯中止反應(yīng)。在又過(guò)15分鐘后，用100毫升醋酸乙酯稀釋混合物，并用3×100毫升水洗滌；用200毫升醋酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)萃取液并用150毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用CH-EA7∶3洗脫)提純殘?jiān)?，得?.2克蠟狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.49，IR(液體石蠟)3300(NH)；1612(C＝C)cm-1。中間體431-金剛烷基甲基-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在2.05克中間體42b于30毫升醋酸乙酯的溶液中滴加1.43克苯基腙基丙二酰二氯在50毫升醋酸乙酯中的溶液，在60℃加熱混合物3小時(shí)。用150毫升醋酸乙酯稀釋該混合物，再用100毫升5％的NaOH溶液洗滌。用100毫升醋酸乙酯重新萃取水層，合并有機(jī)層再用100毫升鹽水洗滌，干燥、在真空下濃縮。用閃色譜(用CH-EA7∶3洗脫)提純殘?jiān)玫?.05克黃色泡沫的標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.42，IR(液體石蠟)1663(C＝O)；1603，1590(C＝C)cm-1.中間體441-金剛烷基甲基-3-氨基-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在2.05克中間體43于30毫升冰醋酸的溶液中加入1.76克鋅粉，在23℃攪拌混合物4小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾，用醋酸乙酯洗滌固體，再用10％的NaOH溶液堿化濾液。分離水和有機(jī)層，用2×50毫升醋酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)萃取液并用50毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純殘?jiān)?，得?.1克白色泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH(8∶2)，Rf0.5，IR(液體石蠟)3400(NH)；1693-1663(CO)；1605(C＝C)cm-1。中間體45N-(3-甲基-1-丁基)-N′-[(2-(4-嗎啉代)乙基]-1，2-亞苯基二胺在5.7克2-[2-(4-嗎啉代乙基)氨基]苯胺和2.7毫升3-甲基丁醛在100毫升甲醇的溶液中加入1.5毫升冰醋酸。在23℃攪拌該混合物10分鐘，然后分幾次加入3.5克氰基硼氫化鈉。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后在真空下濃縮混合物，用500毫升醋酸乙酯稀釋殘?jiān)?，再?×100毫升5％的NaHCO3溶液及150毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下蒸去溶劑。用閃色譜(用CH-EA55∶45洗脫)提純粗產(chǎn)品，得到3.3克無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.33.IR1601(C＝O)cm-1；1H-NMR6.79；6.66(m)；3.71；3.13(m)；2.69；2.49；1.79；1.58；0.97.中間體462，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[(2-(4-嗎啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在3.3克中間體45于150毫升醋酸乙酯的溶液中滴加3.6克2-苯基腙基丙二酰二氯在250毫升醋酸乙酯中的溶液，在回流下攪拌該混合物2小時(shí)。在真空下濃縮混合物，用閃色譜(用EA洗脫)提純殘?jiān)?，得?.6克黃色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.13，M.p.76-8°，IR1653和1626(C＝O)cm-1。中間體473-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在3.6克中間體46于60毫升冰醋酸的溶液里分批加入3.8克金屬鋅，在23℃攪拌該混合物15分鐘，再用150毫升醋酸乙酯稀釋，并過(guò)濾，用100毫升醋酸乙酯和20毫升10％NaOH溶液洗滌固體。再在過(guò)濾液中加入150毫升10％的NaOH溶液，直至pH＝10，然后用150毫升醋酸乙酯萃取該溶液。用100毫升鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH10∶1洗脫)提純殘?jiān)?，得?.5克淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.37，M.p.117-9℃，IR1691(C＝O)cm-1。中間體48N-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-N′-苯基-1，2-苯二胺在4.48克K2CO3及2.16克KI在無(wú)水二甲苯中的混合物中加入2.0克N-苯基-1，2-苯二胺和2.57克2-(六亞甲基亞胺基)氯乙烷鹽酸鹽，在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔锘亓?小時(shí)。用100毫升二氯甲烷稀釋混合物，用50毫升5％的氨水、50毫升水和70毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下蒸出溶劑。用閃色譜(用CH-EA6∶4洗脫)提純粗產(chǎn)物，得到2.09克深顏色油狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(4∶6)，Rf0.45，IR3252(NH)；1597(C＝C)cm-1。中間體492，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在2.08克中間體48于115毫升醋酸乙酯的溶液中滴加1.81克2-苯基腙基丙二酰二氯在115毫升醋酸乙酯中的溶液，在23℃攪拌混合物1小時(shí)，然后在50℃攪拌1小時(shí)。用100毫升10％的NaOH溶液和100毫升鹽水洗滌該混合物，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA洗脫)提純殘?jiān)?，得?.03克黃色泡沫的標(biāo)題化合物。T.I.c.EA，Rf0.34，IR1664(C＝O)；1591(C＝C)cm-1。中間體503-氨基-2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在0.50克中間體49于20毫升無(wú)水甲醇中的溶液里加入0.656克甲酸銨和0.463克10％的碳載鈀。在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔锘亓?0分鐘，然后冷卻至23℃并在硅藻土上過(guò)濾。在真空下濃縮過(guò)濾液，將殘留物溶于50毫升醋酸乙酯中，并用50毫升10％的鹽酸溶液萃取。用固體NaHCO3中和水相，然后用2×50毫升醋酸乙酯萃取。用50毫升鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮，得到0.36克橙色泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.DCM-MeOH95∶5，Rf0.42。中間體51(S)-(+)-2-(4-甲苯磺酰氧基)苯基乙酸甲酯方法A)將3.0克(S)-(+)-苯乙醇酸甲酯和6.13毫升三乙胺溶于40毫升無(wú)水二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃，然后在攪拌下加入6.87克4-甲苯磺酰氯。在此溫度下保持此溶液40分鐘，然后在20分鐘內(nèi)升溫至23℃。經(jīng)過(guò)此段時(shí)間后，用20毫升二氯甲烷稀釋該混合物，用50毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用CH/EA先5∶1然后2∶1洗脫)提純粗產(chǎn)物，得到5.75克白色蠟狀標(biāo)題化合物。T.I.c.(CH/EA2∶1)，Rf＝0.54，HPLC(+)/(-)＝91.4/8.6e.e.＝82.8％，M.p.＝57-58。方法B)將3.0克(S)-(+)-苯乙醇酸甲酯和2.9毫升吡啶溶于40毫升無(wú)水二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃，然后在攪拌下加入6.87克4-甲苯磺酰氯。溶液保持此溫度15分鐘，然后升溫至23℃。4小時(shí)后，用50毫升二氯甲烷稀釋該混合物，用80毫升的5％HCl和80毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用CH/EA先是4∶1，然后2∶1洗脫)提純粗產(chǎn)物，得到無(wú)色油狀物，再用閃色譜(用CH/EA5∶1洗脫)提純，得到2.2克白色蠟狀標(biāo)題化合物。T.I.c.(CH/EA2∶1)，Rf＝0.54，HPLC(+)/(-)＝99.8/0.2e.e.＝99.6％，M.p.＝57-58°。中間體52[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-氨基苯乙酸甲酯(異構(gòu)體1和異構(gòu)體2)在0.905克中間體28和1.28克中間體51在30毫升無(wú)水THF中的混合物里加入0.348毫升二異丙基乙基胺?；旌衔锘亓?小時(shí)，然后用100毫升二氯甲烷稀釋，用100毫升飽和氯化銨溶液和100毫升鹽水洗滌，然后干燥，并在真空下濃縮。用閃色譜(用CH-EA由1∶3至1∶9進(jìn)行梯度洗脫，然后用EA-MeOH4∶1洗脫)提純粗產(chǎn)品兩次，得到0.336克白色泡沫狀標(biāo)題化合物(異構(gòu)體1)，T.I.c.(EA-MeOH24∶1)，Rf＝0.65，IR1742，1700，1666(C＝O)。0.081克白色泡沫狀標(biāo)題化合物(異構(gòu)體2)，T.I.c.(EA-MeOH24∶1)，Rf＝0.61，HPLCd.e.＝90.6％。中間體53N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基苯胺在3克D-苯基苯胺于54毫升二噁烷/水(2∶1)與18毫升1NNaOH溶液混合物的溶液中加入4.32克聯(lián)二碳酸二叔丁酯。在23℃攪拌混合物3小時(shí)，在真空下蒸出二噁烷，用30毫升醋酸乙酯萃取冷卻的水相。加入固體檸檬酸酸化水溶液為pH＝3，用2×30毫升醋酸乙酯萃取。用30毫升鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)得到4.3克油狀粗標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.1(m)，5.0-4.5(bm)，3.3-2.7(bm)，1.4(s)。中間體54N-{1-金剛烷基甲基-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜-3-基}-2-D-(3-叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺在中間體53于150毫升醋酸乙酯的溶液中加入0.784克N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.565克1-羥基苯并三唑。在23℃下攪拌溶液2小時(shí)，然后加入1.5克中間體28在10毫升醋酸乙酯中的溶液。在23℃攪拌得到的溶液3小時(shí)，然后過(guò)濾并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-CH由1∶1到純EA進(jìn)行梯度洗脫)提純殘?jiān)?，得?.84克泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-CH(2∶1)，Rf＝0.2，IR3400(N-H)，1707，1672(C＝O)cm-1。中間體55N-{1-金剛烷基甲基-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基}-2-D-氨基-3-苯基丙酰胺(異構(gòu)體1和異構(gòu)體2)將1.84克中間體54溶于6毫升三氟醋酸和6毫升二氯甲烷的混合物中，并在23℃攪拌30分鐘。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，用二乙基醚研制得到標(biāo)題化合物的三氟醋酸鹽，過(guò)濾并將其干燥(1.78克)。將此鹽懸浮在50毫升醋酸乙酯中，用70毫升5％的氨水萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮，得到1.24克白色泡沫。通過(guò)閃色譜，用EA-MeOH由98∶2至95∶5進(jìn)行梯度洗脫，分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，得到0.618克白色泡沫標(biāo)題化合物(異構(gòu)體1)，T.I.c.EA-MeOH(9.25∶0.75)，Rf＝0.380.440克白色泡沫標(biāo)題化合物(異構(gòu)體2)，T.I.c.EA-MeOH(9.25∶0.75)，Rf＝0.22，IR1705，1666(C＝O)cm-1。中間體56N-{1-金剛烷基甲基-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基}-3-苯基-2-D-(3-苯基硫脲基)-丙酰胺在0.61克中間體55(異構(gòu)物1)在50毫升二氯甲烷的溶液中加入0.149克異硫氰酸苯酯。在23℃攪拌溶液3小時(shí)，再在50℃攪拌30分鐘。蒸掉溶劑，用閃色譜(用EA-CH1∶1洗脫)提純殘?jiān)玫?.66克泡沫狀標(biāo)題化合物。T.I.c.EA-CH(1∶1)，Rf＝0.38，IR1705，1666(C＝O)cm-1。中間體57(-)3-氨基-1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜方法A在0.187克中間體52(異構(gòu)體1)在10毫升甲醇中的溶液里加入0.218克20％的碳載氫氧化鈀(II)。在大氣壓下加氫5小時(shí)，然后在硅藻土墊上過(guò)濾。蒸出溶劑后，用閃色譜(用CH-EA1∶1，然后用EA-MeOH3∶2洗脫)提純粗產(chǎn)物，得到0.140克白色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.(EA-MeOH1∶1)，Rf＝0.44，M.p.180-5℃，αD＝-36°，-IR3480-3350(N-H)，1695，1664(C＝O)cm-1。方法B將0.65克中間體57溶于15毫升三氟醋酸中，在60℃攪拌30分鐘。在真空下濃縮此溶液，用60毫升醋酸乙酯稀釋殘留物，再用20毫升5％的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)相并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-CH1∶1，然后用EA-MeOH9∶1洗脫)提純殘?jiān)?，得?.05克標(biāo)題化合物，回收原料0.508克。由標(biāo)題化合物與異氰酸苯酯反應(yīng)得到的產(chǎn)物有與實(shí)施例11的異構(gòu)體1相同的保留時(shí)間(柱PrikleDDNBPGC5(25×2.4)洗脫劑DCM-IPA93∶7)。在40℃在10毫升三氟醋酸中將0.169克回收的原料進(jìn)行攪拌22小時(shí)對(duì)其再次加工，經(jīng)過(guò)一般的處理后，又得到0.050克標(biāo)題化合物(對(duì)映體純度97∶3)。實(shí)施例1N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲方法A在氮?dú)鈿夥障?，?10毫克中間體7于5毫升無(wú)水DMF的溶液中加入19.8毫克NaH。在23℃下攪拌混合物30分鐘，然后加入67.6毫克4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。在70℃加熱混合物5小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，然后用30毫升5％的NaHCO3溶液稀釋，再用3×30毫升醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液并用60毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮為油狀物。用閃色譜(用EA洗脫)將其提純，再用二乙基醚研制進(jìn)一步提純得到的固體，得到78毫克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.129-130°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.46.方法B在75℃攪拌50毫克中間體7、54毫克K2CO3、26.6毫克的4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、10毫升丙酮和1毫升水的混合物17小時(shí)。將懸浮液冷卻至23℃，過(guò)濾出無(wú)機(jī)化合物，并在真空下濃縮濾液。用乙腈研制殘?jiān)?，得?5毫克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.129-130°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.46.IR3400(NH)，1695和1637(C＝O)，1601和1558(C＝C)cm-1；1H-NMR7.6-7.54(m)；7.46-7.24(m)；7.05(t)；6.75(s)；6.22(d)；5.09(d)；4.4-4.2(m)；3.8-3.6(m)；2.6-2.35(m)；1.6-1.35(m)；0.88(d)；0.86(d).實(shí)施例2N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在75℃攪拌50毫克中間體7、54毫克K2CO3、26.33毫克4-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽、10毫升丙酮和1毫升水的混合物18小時(shí)。將懸浮液冷卻至23℃，過(guò)濾掉無(wú)機(jī)化合物，并在真空下濃縮濾液。用二乙基醚研制殘?jiān)?，得?4毫克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.107-9°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.2.IR3429和3192(NH)，1699和1647(C＝O)，1601(C＝C)cm-1；1H-NMR7.6(m)；7.44-7.30(m)；7.05(t)；6.75(s)；6.22(d)；5.08(d)；4.4-4.2(m)；3.8-3.65(m)；2.5-2.3(m)；1.56-1.3(m)；0.87(d)；0.84(d).實(shí)施例3N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯并脲在75℃攪拌50毫克中間體7、54毫克K2CO3、20.6毫克2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽、10毫升丙酮和1毫升水的混合物20小時(shí)。將懸浮液冷卻至23℃，過(guò)濾掉無(wú)機(jī)化合物并在真空下濃縮濾液。用閃色譜(用于EA-MeOH95∶5洗脫)提純殘?jiān)o出45毫克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.159-161°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.39.IR3350(NH)，1695和1641(C＝O)，1601(C＝C)cm-1；1H-NMR7.54-7.2(m)；7.055(t)；6.71(s)；6.20(d)；5.08(d)；4.4-4.25(m)；3.8-3.6(m)；2.5-2.3(m)；2.17(s)；1.5(m)；1.45-1.35(m)；0.87(d)；0.85(d).實(shí)施例4N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲在75℃攪拌0.175克中間體8、0.178克K2CO3、0.087克4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、20毫升丙酮和2毫升水的混合物18小時(shí)。將懸浮液冷卻至23℃。過(guò)濾掉無(wú)機(jī)化合物并在真空下濃縮濾液。用閃色譜(用EA-MeOH98∶2洗脫)提純殘?jiān)?，得?78毫克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.161-3°.T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf0.53.IR3346(NH)，1728，1700和1653(C＝O)cm-1；1H-NMR7.54(m)；7.42-7.32(m)；7.26(d)；6.86(d)；8.43(s)；6.06(d)；5.06(d)；4.4-4.1(m)；3.78(s)；3.8-3.6(m)；3.62(t)；2.6-2.2(m)；1.6-1.3(m)；0.87(d)；0.84(d).實(shí)施例5N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-羥基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，?.05克實(shí)施例4在20毫升無(wú)水乙腈的溶液中加入0.194克碘化鋁。在90℃加熱該溶液24小時(shí)。再加入0.194克碘化鋁，在90℃再加熱混合物24小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，用5毫升水和25毫升5％的硫代硫酸鈉溶液稀釋，并用2×30毫升醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用50毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮，用二乙基醚研制得到的殘?jiān)玫?.030克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.104-5°(dec).T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.2.IR3450和3340(NHandOH)，1697和1663(C＝O)cm-1；1H-NMR7.55(m)；7.46-7.32(m)；7.07(m)；6.62(m)；6.46-6.10(m)；5.07(d)；4.34(m)；4.20(m)；3.9-3.6(m)；2.7-2.3(m)；1.8-1.3(m)；0.86(d)；0.84(d).實(shí)施例6N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯并脲在0.07克中間體16于3.5毫升乙腈的溶液中加入0.022毫升異氰酸苯酯。在23℃將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后過(guò)濾固體，用乙腈洗滌，得到0.066克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p147°.T.I.c.EA/MeOH8∶2，Rf0.64.IR3315(NH)，1703and1666(C＝O)cm-1；1H-NMR7.57(m)；7.39(m)；7.37-7.29(m)；7.04(t)；6.84(bs)；6.26(d)；5.08(d)；4.36-4.2(m)；3.74(m)；3.62(m)；2.63(m)；2.49(q)；1.48(m)；1.38(m)；0.94(t)；0.86(d)；0.83(d).實(shí)施例7N-[1-(1-金剛烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在20℃攪拌0.134克中間體22和0.020克80％的油懸浮NaH在5毫升無(wú)水DMF中的混合物15分鐘，然后加入0.052克2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽，在80℃加熱得到的混合物4小時(shí)。將此懸浮液冷卻至23℃，用50毫升醋酸乙酯和50毫升飽和NaHCO3溶液稀釋，收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純0.16克殘?jiān)?，得?.13克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.150-21°.T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf0.31.IR3400(NH)，1697和1666(C＝O)，cm-1；1H-NMR7.66-7.41(m)；7.40-7.20(m)；7.07(m)；6.50(bs)；6.08(d)；5.10(d)；4.39(d)；4.11-3.79(m)；3.23(d)；2.9-2.66(m)；2.33(s)；1.83(m)；1.66-1.40(m)；1.24(m).實(shí)施例8N-[1-(1-金剛烷基甲基)-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在20℃攪拌0.103克中間體22和0.017克80％的油懸浮NaH在5毫升無(wú)水DMF中的混合物15分鐘，然后加入0.043克3-(二甲基氨基)丙基氯鹽酸鹽，在80℃將得到的混合物加熱4小時(shí)。將此懸浮液冷卻至23℃，用50毫升醋酸乙酯和50毫升飽和NaHCO3溶液稀釋，收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。用閃色譜(用EA-MeOH9∶1洗脫)提純0.12克殘?jiān)?，得?.09克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.138-40°.T.I.c.DCM-MeOH(9∶1)，Rf0.24.IR3315(NH)，1699和1639(C＝O)，1610(C＝C)cm-1；1H-NMR7.52-7.24(m)；；7.04(t)；6.87(bs)；6.27(d)；5.09(d)；4.39(d)；4.08-3.80(m)；3.24(d)；2.45(m)；2.28(s)；2.2-2.0(m)；1.98-1.70(m)；1.6-1.2(m).實(shí)施例9N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.16克中間體28于7毫升乙腈中的溶液里加入0.041毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在真空下濃縮。用二乙基醚研制殘?jiān)玫?.1克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.188-190°.T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.18.IR3317(NH)，1699和1666(C＝O)cm-1；1H-NMR7.80(m)；7.5-7.2(m)；7.05(t)；6.81(s)；6.24(d)；5.12(d)；4.39(d)；4.14(m)；3.9-3.6(m)；3.23(d)；2.94-2.76(m)；1.83(s)；1.7-1.1(m).實(shí)施例10N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.1克中間體31在7毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.026毫升異氰酸苯酯。在23℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在真空下濃縮。用二乙基醚研制殘?jiān)?，得?.08克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.155-160°.T.I.c.EA-MeOH10∶1，Rf0.43.IR3200(NH)，1695和1664(C＝O)cm-1；1H-NMR7.65(m)；7.4-7.28(m)；7.03(t)；6.91(s)；6.31(d)；5.11(d)；4.38(d)；4.15(m)；3.88(m)；3.22(d)；2.94(m)；2.66-2.54(m)；1.86-1.76(m)；1.58(d)；1.46(d)；1.25(d)；1.20(d).實(shí)施例11N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲，異構(gòu)體1和異構(gòu)體2方法A通過(guò)制備HPLC(PirkleD-DNBPGC25×2.4厘米，用二氯甲烷-異丙醇93/7v/v作洗脫劑)將實(shí)施例9的化合物解析為純對(duì)映體(異構(gòu)體1和異構(gòu)體2)標(biāo)題化合物異構(gòu)體1保留時(shí)間tr＝5.2分，αD＝-50.0(CHCl3)。標(biāo)題化合物異構(gòu)體2保留時(shí)間tr＝7.8分，αD＝+42.0(CHCl3)。方法B在0.102克方法A得到的中間體57在5毫升無(wú)水乙腈中的溶液中加入0.049毫升異氰酸苯酯，在23℃將混合物攪拌5分鐘。過(guò)濾掉固體，用乙腈洗滌，用EE-CH1∶1研制，得到0.094克白色固體狀標(biāo)題化合物(異構(gòu)體1)。T.I.c.(EA-CH1∶1)Rf＝0.30，HPLCe.e.＝94％.αD＝-40°.M.p.157-159℃.1H-NMR7.80(m)，7.44-7.24(m)，7.05(m)，6.75(bs)，6.21(bd)，5.12(d)，4.39(d)，4.14(m)，3.78(m)，3.75(m)，3.22(d)，2.93(m)，2.75(m)，2.57(m)，1.83(m)1.64-1.18(m).IR3400(N-H)，1699，1668，1641(C＝O).實(shí)施例12N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[(3-羥基-2(R)氨基)丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲鹽酸鹽在20℃將0.34克外消旋中間體35在50毫升預(yù)先用HCl飽和的甲醇中的溶液攪拌4小時(shí)，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，溶于二乙基醚，再用甲醇/二乙基醚結(jié)晶，得到0.175克白色固體狀外消旋標(biāo)題化合物。M.p.＞240°dec.IR3440-2500(NH，OH，NH3+)，1697和1684(C＝O)，cm-1；1H-NMR9.20(bs)；8.36(bs)；8.09(bs)；7.74(m)；7.46(m)；7.33(m)；7.21(m)；6.90(m)；6.90(m)；5.69(t)；5.41(t)；4.92(d)；4.21(m)；4.04-3.82(m)；3.82-3.56(m)；3.40(m)；1.79(m)；1.64-1.08(m).實(shí)施例13N-[1-(環(huán)己基甲基)-2，4-二氧代-5-[(2-二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.057克中間體39在2毫升無(wú)水乙腈的溶液中加入0.018毫升異氰酸苯酯。在23℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后過(guò)濾得到0.05克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.186-188°.T.I.c.DCM-MeOH9∶1，Rf0.8.IR3400(NH)，1699，1666and1641(C-O)cm-1；1H.實(shí)施例14N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲在0.091克中間體44于4毫升乙腈的溶液中加入0.23毫升異氰酸苯酯，在23℃將混合物攪拌30分鐘。在真空下濃縮該混合物，用閃色譜(用DCM洗脫)提純殘?jiān)?，然后用汽油研制得?.074克白色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)Rf0.37。IR(液體石蠟)3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。使用PirkleD-DNBPGC5柱子(25厘米×2厘米內(nèi)徑)、流速1.0毫升/分，在235納米(UV檢出器)及用DCM-IPA93∶7v/v洗脫，用手性HPLC將實(shí)施例14的化合物分離為其對(duì)映體(異構(gòu)體1和異構(gòu)體2)。異構(gòu)體1(0.048克)白色固體，HPLC保留時(shí)間4.4分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％，IR(液體石蠟)3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。異構(gòu)體2(0.045克)白色固體，HPLC保留時(shí)間6.0分鐘，對(duì)映體過(guò)量96％，αD＝+31.3。IR(液體石蠟)3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。實(shí)施例15N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲在0.05克中間體47在2毫升乙腈的溶劑中加入0.019毫升異氰酸4-氯苯酯。在23℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在真空下蒸去溶劑。用二乙基醚研制殘?jiān)?，得?.046克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p210-2℃.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.53.IR1693-1641(C＝O)cm-1；實(shí)施例16N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲在0.090克中間體47在2毫升無(wú)水乙腈的溶液中加入0.021毫升異氰酸4-三氟甲基苯酯。過(guò)濾出固體，用二乙基醚洗滌，得到0.06克白色固體狀標(biāo)題化合物。T.I.c.(EA/MeOH19∶1)Rf＝0.65，M.p.208-210°.實(shí)施例17N-{2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲在0.154克中間體50在7毫升乙腈的溶液中加入0.040毫升異氰酸3-甲苯酯。在23℃攪拌混合物10分鐘，然后過(guò)濾出固體，烘干，得到0.130克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p120-1°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.53.IR1703，1643(C＝O)cm-1；實(shí)施例18(-)[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基}-N′-苯基脲鹽酸鹽將0.89克實(shí)施例11的異構(gòu)體1溶于15毫升已經(jīng)被氣體HCl飽和的甲醇中，在0℃攪拌混合物2小時(shí)。在真空下濃縮該混合物，先用二氯甲烷，再用二乙基醚共蒸發(fā)。用二乙基醚研制殘?jiān)?，得?.065克白色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.260-3°.T.I.c.，(EA-MeOH9∶1)Rf0.66.IR(CHCl3)3300-2500(NH)；1701，1666(C＝O)；1599(C＝C)cm-1.1H-NMR13.2(b)；7.56(m)；7.45-7.20(m)；7.06(m)；6.44(bd)；5.03(d)；4.51(m)；4.36(d)；4.20(m)；3.98(m)；3.52(m)；3.22(d)；3.01(m)；1.85(m)；1.70-1.10(m).藥劑實(shí)施例膠囊或片劑毫克/劑形活性成分0.1聚乙二醇15.0乳糖52.4淀粉30.0硬脂酸鎂0.5二氧化硅1.0月桂基硫酸鈉1.0100.0活性成分分散在與聚乙二醇在一起的溶劑(如乙醇)中。溶劑被除去。將這樣得到的粉末與其它賦形劑摻混。摻混物可用來(lái)裝入明膠膠囊或用適當(dāng)?shù)臎_模壓片?？捎贸Ｓ玫募夹g(shù)和材料將片劑涂上糖衣?；钚猿煞?.1聚乙烯基吡咯烷酮15.4乳糖74.0加氫植物油3.0二氧化硅1.0月桂基硫酸鈉1.5Crospovidone5.0100.0將活性成分與聚乙烯基吡咯烷酮一起分散在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇)中。將溶液噴在乳糖上，除去溶劑。將得到的粉與其它賦形劑摻混。摻混物用來(lái)裝入明膠膠囊中或用適當(dāng)?shù)臎_模壓片。可用常用的技術(shù)和材料將片劑涂上糖衣?？诜夯钚猿煞?0～100微克/劑乙醇5～15％糖精鈉0.1～1％丙二醇10～100％純水適量至100％包裝塑料瓶、玻璃瓶或其它適當(dāng)?shù)陌b注射劑活性成分0.1～100微克磷酸鈉1.50毫克/毫升NaOH適量至所需pH(3～9)丙二醇10～500毫克/毫升注射用水適量至0.5～10毫升包裝帶有橡膠塞的玻璃瓶(安瓿、長(zhǎng)形瓶、注射器)，帶有塑料/金屬封蓋(只用于長(zhǎng)形瓶)或其它適當(dāng)?shù)陌b?？稍谌萜鲀?nèi)頂部空間充入惰性氣體(如氮?dú)?。CCK受體結(jié)合使用GDalForno等人在J.Pharmacol.Exp&Ther.261-1056～1063中敘述的方法測(cè)定本發(fā)明化合物與CCK-A受體(胰腺測(cè)定)和CCK-B受體(豚鼠皮質(zhì)測(cè)定)的結(jié)合能力。對(duì)本發(fā)明代表性化合物測(cè)定的pKi值如下化合物實(shí)施例號(hào)pKiCCK-ACCK-B16.178.5425.698.1735.488.3345.298.1055.088.1365.398.8075.498.8984.698.4495.699.24105.028.9811(異構(gòu)體1)5.699.67125.048.18135.828.99145.888.36155.998.71165.838.44175.088.7本發(fā)明的化合物是基本無(wú)毒的，是可用于治療的劑量。比如當(dāng)實(shí)施例18的化合物或其相應(yīng)的自由堿(實(shí)施例11)以使該化合物能顯示出抗焦慮效果的劑量，給鼠口服時(shí)，沒有觀察到不適的效果。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽，或者其代謝不穩(wěn)定的酯其中R1代表苯基、C3-7環(huán)烷基、C7-11橋聯(lián)環(huán)烷基或C1-6烷基，這里的烷基都可被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環(huán)烷基或C7-11橋聯(lián)環(huán)烷基取代；R2代表可任選地被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4(這里R4代表羥基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n為0或1；p是1至4的整數(shù))等取代基取代的苯基；R3代表基團(tuán)AlkNR8R9；R5代表氫或C1-4烷基；R6代表氫或C1-4烷基；R7代表氫、C1-4烷基、?；虮?個(gè)或多個(gè)羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6及R7與和它們相聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)飽和的5～7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有另外一個(gè)選自氧、硫或氮而且/或者被1或2個(gè)C1-4烷基或羥基取代的雜原子。R8和R9獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基或被1個(gè)或多個(gè)羥基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8和R9與和它們相聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)飽和的5～7元雜環(huán)，該雜環(huán)還含有另外一個(gè)選自氧、硫或氮，而且/或者被1或2個(gè)C1-4烷基或羥基取代的雜原子；Alk代表一個(gè)可任選被羥基取代的直鏈或支鏈的C2-6亞烷基鏈；R10代表氫或鹵原子；m是0、1或2；X是氧或NH。2.如權(quán)利要求1的化合物，其中X是NH。3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表苯基、環(huán)己基甲基、3-甲基丁基或1-金剛烷基甲基。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表1-金剛烷基甲基。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表苯基或由1個(gè)或2個(gè)選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基或甲硫基的基團(tuán)取代的苯基。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基或者4-甲氧基苯基。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中Alk代表亞乙基、亞丙基或2-羥甲基亞乙基。8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中NR8R9代表氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉代、吡咯烷基、哌啶基或六亞甲基亞胺基。9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表嗎啉代乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、氨基丙基、2-羥甲基-2-氨基乙基。10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表嗎啉代乙基。11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R10代表氫。12.(-)[1-(1-金剛烷基甲基)]-2，4-二氧代-5-[2-(N-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基}-N′-苯基脲及其生理可接受的鹽。13.化合物N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-氟苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯并脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-羥苯基)脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-N′-(4-氟苯基)脲；N-[(1-金剛烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基)甲基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羥基-2(R)-氨基丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲鹽酸鹽；N-[1-(1-環(huán)己基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-嗎啉代)-乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-嗎啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基-1-基)-5-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲；N-[1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-[2-(六亞甲基亞胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲。14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)，用于治療的化合物。15.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，在用于治療那些改變促胃酸激素或CCK就有治療效果的疾病使用的藥物合成過(guò)程中的應(yīng)用。16.含有如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，同時(shí)混有一種或多種生物學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。17.包括人在內(nèi)的哺乳類動(dòng)物，對(duì)于那些改變促胃酸激素和/或CCK的作用就有治療效果的疾病的治療方法，它包括給入有效量的如權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物。18.如權(quán)利要求1所定義的化合物的制造方法，這包括(a)將式(II)的化合物與胺(III)NH2R2反應(yīng)，這里R1、R3、R10和m的定義如式(I)中的定義，Y代表一個(gè)基團(tuán)NHCOR11，其中R11是任選取代的苯氧基或1-咪唑基(b)將式(IV)的化合物與式(V)的異氰酸酯或式(VI)的酰氯反應(yīng)O＝C＝NR2(V)CICO(X)R2(VI)(c)式(XI)的化合物與烷基化試劑R8R9NAlkL反應(yīng)，這里R8、R9和Alk如式(I)中所定義，L是一個(gè)離去基(d)式(XIX)的化合物(其中R11、R2、R10、m、Alk和X如式(I)中所定義，L是一個(gè)離去基)與胺R8aR9bNH反應(yīng)，這里R8a和R9b分別有如R8和R9的定義，或者R8a和/或R9b是氮保護(hù)基，以后如有必要可按如下一種或幾種方法處理得到的化合物(i)除去1個(gè)或幾個(gè)保護(hù)基；(ii)將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物；(iii)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌峒雍消}。全文摘要式(I)的化合物及其在藥物上可接受的鹽和其代謝不穩(wěn)定的酯，它們是促胃酸激素和CCK的拮抗劑，式(I)中RRRRRRRRX是氧或NH。文檔編號(hào)C07D243/12GK1138853SQ94193283公開日1996年12月25日申請(qǐng)日期1994年7月18日優(yōu)先權(quán)日1993年7月20日發(fā)明者A·烏辛尼,M·科西,D·多納蒂申請(qǐng)人:意大利葛蘭素股份公司