專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)c-22位加以穩(wěn)定化處理的雷帕霉素衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及環(huán)C-22位加以穩(wěn)定化處理的雷帕霉素(rapamycin)衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物被用于誘導(dǎo)免疫抑制作用和治療移植排斥反應(yīng)，治療由移植引起的宿主疾病、自身免疫疾病、炎癥、實(shí)體瘤、真菌感染、成年人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤，以及血管過(guò)厚增殖失調(diào)癥。
雷帕霉素是由吸濕鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，已發(fā)現(xiàn)其具有抗真菌活性，特別是于體內(nèi)和體外抗白色念珠菌活性[C.Vezina等人J.Antibiot28，721(1 975)；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot28，727(1975)；H.A.Baker等人J.Antibiot31，539(1978)；美國(guó)專(zhuān)利3929992和美國(guó)專(zhuān)利3993749]。
雷帕霉素單用(U.S.專(zhuān)利4885171)或與Picibanil(U.S.專(zhuān)利4401653)結(jié)合使用表現(xiàn)出抗腫瘤活性。R.Martel等人(Can.J.Physiol Pharmacol.55，48(1977))揭示雷帕霉素于實(shí)驗(yàn)過(guò)敏性腦脊髓炎模式(一種多發(fā)性硬化癥模式)，付關(guān)節(jié)炎模式(一種風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模式)，和有效抑制類(lèi)IgE抗體形成均很有效。
雷帕霉素的免疫抑制效果公開(kāi)于FASEB3，3411(1989)中，環(huán)孢菌素A和FK-506及其它大環(huán)分子也被證明作為免疫抑制劑是很有效的，因此被用來(lái)預(yù)防移植排斥反應(yīng)[FASEB3，3411(1989)；FASEB3，5256(1989)；R.Y.Cal ne等人，Lancet1183(1978)；和U.S專(zhuān)利5100899]。
雷帕霉素也被證明可用于預(yù)防和治療全身性紅斑狼瘡[U.S專(zhuān)利5078999]，肺部感染[U.S專(zhuān)利5080899]胰島素依賴(lài)性糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(文摘)(1990)]，平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增厚伴隨血管損傷[Morris，R.J.HeartLung Transplant 11(pt.2)197(1992)]。
雷帕霉素單?；蚨；苌?于第28位和43位酯化)已證明可用作抗真菌劑(U.S，專(zhuān)利4316885)，并用來(lái)制備雷帕霉素水溶性前藥(U.S，專(zhuān)利4650803)。目前雷帕霉素的編號(hào)規(guī)則已作過(guò)修改，因此根據(jù)“化學(xué)文摘”命名法，上面所述酯應(yīng)是在第31位和42位酯化的。U.S.專(zhuān)利5118678公開(kāi)雷帕霉素的氨基甲酸酯其作為免疫抑制，抗感染、抗真菌和抗腫瘤劑是有效的。U.S.專(zhuān)利5100883公開(kāi)了雷帕霉素的氟化酯。U.S.專(zhuān)利5118677公開(kāi)了雷帕霉素酰氨酯。U.S專(zhuān)利5130307公開(kāi)了雷帕霉素氨基酯。U.S.專(zhuān)利5117203公開(kāi)了雷帕霉素磺酸酯和氨基磺酸酯。U.S.專(zhuān)利5194447則公開(kāi)了雷帕霉素磺酰氨基甲酸酯。
本發(fā)明探討C-22位取代的雷帕霉素衍生物，這些衍生物在體內(nèi)具免疫抑制和/或抗真菌和/或抗感染活性，和/或在體外具抑制胸腺細(xì)胞增殖活性。因此，這些化合物被用來(lái)治療白色念珠菌感染，炎癥及移植排斥自身免疫疾病，包括紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病，多發(fā)性硬化癥等等。
更具體說(shuō)來(lái)，本發(fā)明涉及通過(guò)在C-22位上的取代作用，而使其穩(wěn)定化的雷帕霉素衍生物，及其藥物學(xué)上可接受的鹽。該衍生物結(jié)構(gòu)如下 其中R1是C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6烷硫基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳硫基、C7-C16芳烷硫基、氰基、C1-C6氟烷基，或C6-C10芳基，該芳基可未經(jīng)取代，或由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、C2-C7鏈烷?；蚯杌?；而R2、R3和R4各自分別選自a)氫；或b)SiEt3(三乙基硅烷基)；或c) 其中R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的氨基烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、-(CH2)dCO2R8、-(CH2)eNR9CO2R10、2-3個(gè)碳原子的氨基甲酰烷基、1-4個(gè)碳原子的羥烷基、2-4個(gè)碳原子的脒烷基、1-4個(gè)碳原子的巰烷基、2-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基、吲哚甲基、羥苯甲基、咪唑甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或者由選自下述取代基進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；R6和R9各自分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基，或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；R7、R8和R10各自分別選自1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、芴甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述的取代基單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；a是0-4；b是0-4c是1-2d是0-4e是0-4其中當(dāng)c＝2時(shí)，則每個(gè)亞單元 中的R5、R6、a和b是無(wú)關(guān)的；或d)-CONH(CR11R12)f-X其中
R11和R12各自分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素，或三氟甲基；X是氫、1-6個(gè)碳原子的低烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基、硝基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、鹵素、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的硫烷基，或Y；Y是苯基，該苯基可以是未被取代的，或是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基，每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、SO3H、PO3H、或CO2H；f＝0-5其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫，并且當(dāng)f＝0時(shí)，X是1-6個(gè)碳原子的低烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、或Y；或 其中R13是1-10個(gè)碳原子的一氟、二氟、多氟或全氟烷基(其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫)、1-10個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、或芳基，其中該芳基可以是未經(jīng)取代的，或者是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H和CO2H；或 其中X是-(CH2)g-或-Ar-；R14和R15各自分別選自氫、1-12個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)h-Ar、-(CH2)i-NR16R17或-(CH2)1-N+R16R17R18Y-；R16和R17各自分別選自氫、1-12個(gè)碳原子的烷基，或-(CH2)h-Ar；Ar是未經(jīng)取代的，或單取代、二取代的選自下面的基團(tuán) 其中所述的任意取代基選自由1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基組成的一類(lèi)基團(tuán)；R18是1-6個(gè)碳原子的烷基Y是鹵化物、硫酸根、磷酸根、或?qū)妆交撬岣庪x子；g＝1-6；h＝1-6；i＝1-6；或g)-CONHSO2-Ar其中Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；其中所述Ar可以是未經(jīng)取代的，或者是由選自下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H或CO2H；其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫；或當(dāng)Ar基含堿氮原子，或當(dāng)Ar基被每個(gè)烷基含1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、-SO3H、-PO3H或CO2H基取代時(shí)，也包括其藥物學(xué)上可接受的鹽；h)-SO2R19其中R19是含1-6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，或是選自由苯基和萘基組成的一類(lèi)芳香基，或是選自由噻吩基和喹啉基組成的一類(lèi)雜環(huán)基，或NHCO2R20(其中R20是1-6個(gè)碳原子的低烷基)； 其中R21和R22各自是氫或1-3個(gè)碳原子的烷基，或者R21和R22與它們所連接的氮原子一起形成有4-5個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)；而j＝1-3；或者R2和R3也連在一起代表一個(gè)下式的二價(jià)基團(tuán) 其中R24是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、(CH2)pNR25R26、1-4個(gè)碳原子的氨烷基、1-4個(gè)碳原子的羥烷基、2-4個(gè)碳原子的脒烷基、1-4個(gè)碳原子的巰烷基、2-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基，吲哚甲基、羥苯甲基、咪唑甲基，或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述取代基進(jìn)行一取代、二取代、或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；R25是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基，或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；R23和R26各自分別選自氫、甲酰基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳基鏈烷?；⒎减；?、或CO2R27；R27是1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、烯丙基芴甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述取代基進(jìn)行一取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基或羧酸基；k是0-4；l是0-4；m是0-1；n是0-4；o是0-4；p是0-4，或還包括以上化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，或其脯氨酸類(lèi)似物，或者其脯氨酸類(lèi)似物的藥物學(xué)上可接受的鹽。
上述所列R1的取代基中，更為優(yōu)選的是1-6個(gè)碳原子的低烷基，而這些低烷基中最為優(yōu)選的是甲基和乙基取代基。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，上面所列R1取代基可以是線性的或支鏈的，并包括經(jīng)進(jìn)一步取代的基團(tuán)。在這些R1取代基上，可以包括(但不限于)羥基、酮基、氰基和鹵素。上述c)部中所述氨基酯的情況下，優(yōu)選的化合物是其中a＝0、b＝0，而c＝1的化合物；a＝0，b＝0，而c＝2的化合物；b＝0，R5是-(CH2)dCO2R7的化合物；a＝0，b＝0，而R5是-(CH2)eNR9CO2R10的化合物；及a＝0，b＝0，而R5是氫的化合物。對(duì)于R1是C1-C6氟烷基的化合物而言，最優(yōu)選的是三氟甲基和三氟乙基取代基。
為更明確起見(jiàn)，“低烷基”當(dāng)單獨(dú)使用或結(jié)合使用時(shí)，均指碳鏈上有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。所謂“?；敝竿ㄊ綖?的取代基(其中R為1-6個(gè)碳原子的烴基)，例如乙酰基或丙?；?br> 本文中所用作為基團(tuán)或基團(tuán)之一部分的所謂“芳基”，例如“芳烷基”或“芳氧基”意指(i)具有芳香特性的任何單價(jià)碳環(huán)基，并包括6-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如苯基和萘基，(ii)具有5-10個(gè)環(huán)原子及一個(gè)或多個(gè)(例如2或3個(gè))選自氧、氮和硫雜原子的具芳香特性的雜環(huán)基。其后者例如是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基及咪唑基。這些基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的，也可以被取代，所謂取代意味著由一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代。這些取代基可以是藥物化學(xué)中使用的常用取代基，例如鹵素(如Cl、Br、F)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基(如CF3、CF3CH2-)、或鹵代(C1-C6)烷氧基(如CHF2O、CF3CH2O-)，NO2、NH2、CN、C1-C6烷氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、?；鵞如(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基]、酰氨基[如(C1-C6烷基)CONH]、芳基(如苯基)，或氨基(C1-C6)烷基。
所謂“芳烷基”意指有7-16個(gè)碳原子，其單價(jià)鍵位于側(cè)鏈的芳香取代基。此類(lèi)芳烷基取代基的典型例包括苯基、甲苯基、苯乙基、苯乙烯基。所謂“烷硫基”、“芳硫基”及“芳烷硫基”指結(jié)構(gòu)為-SR的取代基，其中R分別指所提到的低烷基、芳基和芳烷基。所謂“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
含有堿官能團(tuán)(例如氨基)的這些化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，可以從無(wú)機(jī)陽(yáng)離子(例如鈉、鉀等等)和有機(jī)酸(例如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸等等)來(lái)形成。
此類(lèi)氨基酯可通過(guò)將上述式1a和1b(其中一個(gè)或多個(gè)R2-4是氫)化合物與下述通式的酰化劑進(jìn)行?；磻?yīng)來(lái)制備 其中X是OH，反應(yīng)在偶合劑(如二環(huán)己基碳二亞胺)存在下完成。該氨基酯也可使用上述羧酸的混合酐作為?；瘎┲苽渲?。此外，該?；瘎┮部梢允酋｛u，即X可以是Cl，Br或I。用于制備本發(fā)明化合物的酰化物類(lèi)可購(gòu)自市場(chǎng)，或可按文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法制備。
上述d)部所介紹的氨基甲酰化合物之優(yōu)選者是R3是氫的化合物；R2是氫的化合物；R4是氫的化合物；f是0，而X是Y的化合物；R3是氫，f是0，且X是Y的化合物，以及f是0、X是Y；而Y是苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-硝基苯基或4-甲基苯基的化合物。
這些化合物的一個(gè)典型例、本發(fā)明的31-氨基甲?；衔锟梢灾苽淙缦掠檬宥』谆坠柰榛?lèi)的保護(hù)基，將雷帕霉素的42-醇加以保護(hù)，接著用下述通式的異氰酸酯在其31位進(jìn)行氨基甲酰化反應(yīng)OCN-C(R11R12)nX然后除去保護(hù)基便得到31-氨基甲?；衔?。若是用叔丁基二甲基甲硅烷基作為保護(hù)基，那么可以在弱酸性條件下完成脫保護(hù)基反應(yīng)。
31-位氨基甲?；?2-位脫保護(hù)之后，可以用與上面和31-位醇反應(yīng)之不同的的異氰酸酯來(lái)進(jìn)行42-位反應(yīng)，由此得到其31-位和42-位帶有不同氨基甲?；幕衔铩４送?，按上述制備方法制備的42-氨基甲酰化合物，與不同異氰酸酯反應(yīng)，而得到31-位和42-位帶不同氨基甲?；幕衔铩?br> 制備這些氨基甲?；衔锏漠惽杷狨ナ鞘惺鄣模蚩筛鶕?jù)已發(fā)表方法制備。
這些氨基甲酰雷帕霉素化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，是由乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、及類(lèi)似已知適用的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸衍生而來(lái)的。
上述e)部所述之類(lèi)優(yōu)選氟化酯是R3是氫的化合物；R13是1-6個(gè)碳原子的一氟、二氟、多氟或全氟烷基化合物；及R3是氫、而R13是1-6個(gè)碳原子的一氟、二氟、多氟或全氟烷基的化合物。
若c)-j)部的其它?；衔锖蓟蚍纪榛鶊F(tuán)時(shí)，則優(yōu)選該芳基部份為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，這些基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的，也可以是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行一取代、二取代、或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H。更為優(yōu)選的芳基是苯基、該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述的基團(tuán)進(jìn)行一取代、二取代、或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H和-CO2H。
本發(fā)明的?；衔锟梢杂孟率鐾ㄊ降孽；瘎；着撩顾囟苽?其中X是OH，該反應(yīng)在CMC[1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺N-對(duì)甲苯磺酸鹽]之類(lèi)的偶合劑存在下進(jìn)行。本發(fā)明的該化合物也可以用上述羧酸的酸酐作為?；瘎┲苽渲?。另外，?；?lèi)物質(zhì)也可以是酰鹵，即其中X還可以是Cl、Br或I。并且Ishikawa化試劑(N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺)之類(lèi)也可以用作酰化劑，得到本發(fā)明的化合物。
于27-，31和42-各位酰基化的本發(fā)明化合物，可以采用上述方式，再增加可變條件，例如反應(yīng)時(shí)間、溫度、和?；瘎┝縼?lái)制備。
作為一個(gè)例子，本發(fā)明的31-?；衔锟梢灾苽淙缦略谶溥蛑?lèi)的堿存在下，以叔丁基二甲基甲硅烷基之類(lèi)保護(hù)基對(duì)雷帕霉素的27-和42-醇加以保護(hù)，接著用上述通式的酰化劑在其31-位進(jìn)行?；磻?yīng)。除去保護(hù)基后即得到31-?；衔?。如果使用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，那么在弱酸性條件下，例如使用乙酸水溶液和THF混合物，便可完成脫保護(hù)基反應(yīng)。
于31-位酰化而42-位脫保護(hù)基后，可用所希望的?；瘎┰?2-位上反應(yīng)，得到其31-位和42-位有不同?；鶊F(tuán)的化合物。同樣，按上述方法制備的42-?；衔?，與不同結(jié)構(gòu)的?；瘎┓磻?yīng)，使其在31-位帶上不同?；Ｓ糜谥苽浔景l(fā)明化合物的?；?lèi)物質(zhì)是市售的，或可用文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法制備。
上述f)部所公開(kāi)的優(yōu)選雷帕霉素酰胺酯是X為-(CH2)g-的化合物；是X為-(CH2)g-，而R14和R15是1-6個(gè)碳原子的烷基的化合物；是X是-(CH2)g-，R14是氫，而R15是Ar或-(CH2)h-Ar的化合物。
若R14或R15是-(CH2)1-NR16R17，或Ar是未取代的，或一取代的，二取代的吡啶基或喹啉基時(shí)，這些化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽便可以形成。該藥物學(xué)上可接受的鹽是從乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸等等有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸衍生而來(lái)的。
雷帕霉素酰胺酯的生產(chǎn)方法已由U.S.專(zhuān)利5118677介紹過(guò)，該文列入本文作為參考。
上述g)部所述磺酰氨基甲酰雷帕霉素化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽是衍生自鈉、鉀等無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的化合物；衍生自每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一烷基、二烷基和三烷基胺，每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一、二和三羥烷基胺等有機(jī)堿的化合物；衍生自乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸等已知適宜的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的化合物。
這些化合物之優(yōu)選者是Ar為未取代的，或一取代、二取代或三取代苯基的化合物。若Ar被7-10個(gè)碳原子的芳烷基取代，那么優(yōu)選該芳烷基基團(tuán)的芳基部分為苯基。
27-、31-或42-醇位之一氨基甲?；?，或以上所有位均氨基甲酰化的本發(fā)明化合物，可通過(guò)將雷帕霉素與下述通式的異氰酸酯反應(yīng)來(lái)制備O＝C＝N＝SO2-Ar該反應(yīng)在中性條件或在吡啶之類(lèi)的堿存在下進(jìn)行。
本發(fā)明的氨基甲酰化合物可以制備如下將不準(zhǔn)備反應(yīng)的醇基用叔丁基二甲基甲硅烷基之類(lèi)的保護(hù)基加以保護(hù)，然后將未加保護(hù)的反應(yīng)位與上述通式的異氰酸酯反應(yīng)，除去保護(hù)基后便得到所需之氨基甲酰化合物。若用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，則可在弱酸性條件下完成脫保護(hù)基反應(yīng)。
在已有一位或兩位氨基甲酰化，且另一位已去除保護(hù)基后，那么該新的未保護(hù)的位置可以與和第一醇反應(yīng)時(shí)所用不同之異氰酸酯反應(yīng)，得到在所研究的各位具有不同氨基甲?；幕衔铩?br> 制備本發(fā)明化合物所用的異氰酸酯是市售的，或可用文獻(xiàn)中所介紹的方法制備。March[Advanced Organic Chemistry，3d ed.，pp，391，452和479(1985)]介紹過(guò)制備芳磺?；惽杷狨サ囊话惴椒ǎ梢栽诜蓟酋；惽杷狨o(wú)從購(gòu)買(mǎi)時(shí)應(yīng)用此法。下面的反應(yīng)流程圖描述從芳基開(kāi)始的一個(gè)方法。其它制備芳磺酰基異氰酸酯的方法是文獻(xiàn)中已知的。 如上面h)部所示的本發(fā)明雷帕霉素27-，31-和42-磺酸酯化合物，可用文獻(xiàn)所載標(biāo)準(zhǔn)方法制備，如下述一般反應(yīng)式概括
醇和磺酰鹵之間形成磺酸酯已被介紹過(guò)[Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，3rd edition，published in 1985，page444]。本發(fā)明所采用的特殊反應(yīng)條件由S.Rakhit(Ayerst實(shí)驗(yàn)室)提出，并在U.S.專(zhuān)利4316885(1982年2月23日)中報(bào)道過(guò)。
本發(fā)明的27-，31-和42-(N-烷氧羰基)氨基磺酸酯，可以由雷帕霉素與烷基(羧基氨基磺?；?三乙銨氫氧化物內(nèi)鹽(Burgess鹽；見(jiàn)G.M.Atkins Jr.和E.M.Burgess，J.A.m.Chem.Soc.，90，4744，1968；E.M.Burgess，H.R.Penton Jr.和E.A.Taylor，J.Org.Chem.38，26，1978)反應(yīng)制備。 其中R1和R2與上面定義同。
上面i)部的氨烷基酯化合物，可以用適當(dāng)?shù)孽；瘎┯谒栉恢眠M(jìn)行酰化反應(yīng)而制備，如U.S.專(zhuān)利4650803所述，該文所公開(kāi)的內(nèi)容列入本文作為參考。而27-位，31-位和42-位的剩余位以三乙基甲硅烷基之類(lèi)基團(tuán)加以保護(hù)。
如上述i)部所見(jiàn)，本發(fā)明含氨基二酯的化合物，可以使用下述通式的酰化劑?；着撩顾囟苽?其中R23、R24、k、l、m、n和o與上面定義相同，而X是OH，該反應(yīng)在偶合劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺，或水溶性碳二亞胺存在下進(jìn)行。本發(fā)明的該化合物也可使用混合酐來(lái)制備，或可使用上述羧酸的活性酯(例如對(duì)硝基酚、五氯或五氟酚、2，4，5-三氯酚、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基-1H-苯并三唑與上述羧酸形成的活性酯)作為該種反應(yīng)?；瘎４送?，該種?；瘎┛梢允酋｛u、即X可以是Cl、Br或F(除了R23或R27為叔丁基之外)，可以是所述酸的疊氮化物或咪唑化衍生物。
制備本發(fā)明化合物所用的酰化類(lèi)物質(zhì)是市售的或可用文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法制備。制備本發(fā)明化合物的氨基酸可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，而在轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物時(shí)，該光學(xué)活性碳保持其相對(duì)構(gòu)型不變。當(dāng)m＝1時(shí)，該類(lèi)酰化劑一般可通過(guò)將兩氨基酸縮合形成二肽，再使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化成上述該酰化劑而制備。
這些氨基二酯化合物之優(yōu)選者是m＝0的該化合物；是m＝0，1＝1-2的該化合物。本發(fā)明更為優(yōu)選的氨基二酯之一是C-22-甲基-42-二甲基甘氨酸雷帕霉素。該化合物的合成資料由下述實(shí)施例7提供。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知本發(fā)明的C-22取代的雷帕霉素衍生物可以包括R2、R3和R4每個(gè)均為氫，或其中R2、R3和R4的一個(gè)或二個(gè)為氫而其余的(一個(gè)或二個(gè))是上述b)-j)部所列之基團(tuán)的化合物。本發(fā)明也包括R2、R3和R4每個(gè)均選自上述a)-j)部之基團(tuán)的C-22取代雷帕霉素化合物，包括R2、R3、R4不選自b)-j)同一部的衍生物。也很清楚，本發(fā)明包括這些化合物所有藥物學(xué)上可接受的鹽、類(lèi)似物、消旋體以及個(gè)體對(duì)映體。
本發(fā)明的C-22取代化合物可以先將31-及42-羥基位加以保護(hù)，然后在C-22位完成取代而制得。此種取代反應(yīng)的典型例由下述流程

圖1的C-22甲基化反應(yīng)來(lái)表示。
流程圖1描述α-甲基化合物的合成法，首先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如三乙基甲硅烷基(TES)將31-位和42-位的羥基加以保護(hù)，然后用二異丙基酰胺鋰(LDA)與該二-TES雷帕霉素反應(yīng)，接著用三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)進(jìn)行烷基化反應(yīng)。按該圖，烷基化反應(yīng)只出現(xiàn)在C-22位上。用HF·Pyr復(fù)合物處理可除去TES保護(hù)基。然后31-位和42-位羥基可以按上述方法取代。此外，該C-22取代的TES保護(hù)物可以用L-Selectride還原，得到C-27-羥基-C-22-甲基的加以保護(hù)的衍生物。該31-位和42-位可按前面所述方法進(jìn)一步使其官能化。
其它的烷基化反應(yīng)可按相似方式進(jìn)行，下述流程圖2描述雷帕霉素的C-22乙基化反應(yīng)。
流程圖2
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解本發(fā)明的衍生物可很容易地制備出，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備C-42-?；苌?，如C-42-甘氨酸-C-22-甲基-雷帕霉素。該C-27位和C-31位也可同樣官能化。此外，因?yàn)槔着撩顾氐母彼犷?lèi)似物是已知的，那么就能制備出相應(yīng)的烷基化脯氨酸類(lèi)似物，如下述流程圖3所示流程圖3 其中取代的甲基代表所希望的烷基。也可制備出C-22烷基化脯氨酸類(lèi)似物的C-42和C-31官能化衍生物。同樣，按流程圖1所示過(guò)程，也制備出C-27還原的脯氨酸類(lèi)似物。該位置也可按上面所描述的進(jìn)行官能化處理。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易看出，C-22的烷基化反應(yīng)，可以通過(guò)文獻(xiàn)中完善記載的方法來(lái)完成。此類(lèi)烷基化反應(yīng)也應(yīng)包括利用下述類(lèi)型的醛來(lái)進(jìn)行的方法 用下述酰氯來(lái)進(jìn)行的方法 或用下述鹵代烷來(lái)進(jìn)行的方法 其中X表示氯、溴或碘。上述醛、酰氯、和鹵代烷各式中的R表示上述進(jìn)行C-22取代的R1取代基部分。
也可看出，C-22位的烷基化反應(yīng)也可利用磺酰氯RSCl例如其中R＝低烷基或苯基，或甲苯磺酰氰化物(TsCN)來(lái)進(jìn)行。還可看出，期望的硫代烷基化反應(yīng)也可用相似之方法來(lái)完成。比如，用TES保護(hù)羥基，用LDA處理，并用二甲基二硫醚或苯-S-溴進(jìn)行硫代烷基化反應(yīng)。
本發(fā)明有代表性的化合物之免疫抑制活性，以體外標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法測(cè)定淋巴細(xì)胞增殖(LAF)，和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)測(cè)定小片皮膚移植成活時(shí)間，來(lái)進(jìn)行估評(píng)。Comitogen誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞增殖法(LAF)被用作代表性化合物免疫抑制效果的體外測(cè)量法。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)該法是用PHA和IL-1將正常BALB/C小鼠的胸腺細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)，并在最后6小時(shí)以氚化胸腺嘧啶脈沖加入。該細(xì)胞分別被用(或不用)各種濃度的雷帕霉素、環(huán)孢菌素A或?qū)嶒?yàn)化合物培養(yǎng)。收集細(xì)胞，并測(cè)定所結(jié)合和放射性。淋巴增殖抑制作用以和非藥物處理的對(duì)照物相比，其每分鐘計(jì)數(shù)的變化百分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)。該結(jié)果以IC50表示。
本發(fā)明的代表性化合物，也以測(cè)定雄性DBA/2供體的小塊-皮膚移植到雄性BALB/c受體上的存活時(shí)間而設(shè)計(jì)的體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。該方法由Billinghan R.E.和Medawar P.B.，J.Exp.Biol.28385-402(1951)所述方法改變而來(lái)。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，從供體取小塊皮膚移植到受體的背部，此為同種移植，而在同一部位進(jìn)行自體移植作為對(duì)照。這些受體用不同濃度環(huán)孢菌A處理(作為試驗(yàn)對(duì)照)，或者用不同濃度試驗(yàn)化合物經(jīng)腹膜內(nèi)處理。不經(jīng)處理的受體則作為排斥對(duì)照物。每天對(duì)移植物進(jìn)行監(jiān)測(cè)和觀察，并作記錄，直至移植物變干并形成黑痂為止。該時(shí)間稱(chēng)為排斥天數(shù)。藥物處理組的平均移植成活時(shí)間(天數(shù)±S.D)與對(duì)照組進(jìn)行比較。
此外，還在0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4，37℃)中，通過(guò)HPLC、試驗(yàn)代表性化合物的穩(wěn)定性。
LAF試驗(yàn)、皮膚移植試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)的各自結(jié)果均列入下表
*以16mg/kg量給藥進(jìn)行試驗(yàn)。
這些標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法之結(jié)果表明，本發(fā)明化合物于體內(nèi)和體外均有免疫抑制活性。LAF試驗(yàn)結(jié)果表示，該經(jīng)穩(wěn)定化處理之雷帕霉素衍生物可誘導(dǎo)抑制T細(xì)胞增殖作用。移植小塊皮膚，而不使用免疫抑制劑，那么一般來(lái)說(shuō)于6-7天內(nèi)出現(xiàn)排斥反應(yīng)，使用22-甲基雷帕霉素顯示的增加的成活時(shí)間進(jìn)一步證明本發(fā)明作為免疫抑制劑的應(yīng)用價(jià)值。
由于本發(fā)明結(jié)構(gòu)上與雷帕霉素相似，并與雷帕霉素有相似的活性特征。因此它們也被認(rèn)為有抗腫瘤、抗真菌、及抗增生活性。因而，本發(fā)明化合物可以治療移植排斥反應(yīng)，例如心臟、腎臟、骨髓及皮膚移植等；治療自身免疫疾?。焕缋钳?、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌無(wú)力癥及多發(fā)性硬化癥等；治療炎癥，例如牛皮癬、皮炎、濕診、脂溢性皮炎、腸炎、及眼色素層炎等；治療實(shí)體瘤；治療真菌感染；以及治療血管過(guò)厚增生病，例如心瓣再狹窄癥等。因此本發(fā)明也提供于哺乳動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)(針對(duì)需要此種抑制反應(yīng)的動(dòng)物)的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用免疫抑制量的一種或多種本文所討論的化合物。
0.3M磷酸鹽緩沖液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物相對(duì)雷帕霉素來(lái)說(shuō)穩(wěn)定性提高了。正如上面所示，22-甲基-雷帕霉素和22-甲基-27-羥基-雷帕霉素的半衰期分別為38小時(shí)和21.8小時(shí)。這些結(jié)果對(duì)于同樣條件下測(cè)定的雷帕霉素半衰期12-13小時(shí)來(lái)說(shuō)是很突出的。
本發(fā)明的化合物可以制成制劑，并可以以純凈的，或加有藥物學(xué)載體的方式對(duì)所需此藥的哺乳動(dòng)物給藥。該藥理學(xué)載體可以是固體或液體。
固體載體包括一種或多種也可以作為香料、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或藥片崩解劑的物質(zhì)，也可以是一種包封材料。在粉劑中，該載體是細(xì)分散固體，可以與細(xì)分散活性成份混合。在片劑中，活性成份則與適當(dāng)比例具所需壓縮性質(zhì)的載體混合，壓成所需形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選含高達(dá)99％的活性成份。適宜的固態(tài)載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟及離子交換樹(shù)脂。
液體載體用于配制溶液，懸浮液、乳液、糖漿、酏劑及加壓組合物?；钚猿煞菘梢匀芙饣驊腋∮谒幬飳W(xué)可接受的液體載體中，例如水、有機(jī)溶劑，或其二者混合物，或藥物學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體還可含其它藥物學(xué)添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、香料、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透性調(diào)節(jié)劑等。為口服及非腸道給藥的液體載體典型例包括水(部分含上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥醇和多羥醇例如乙二醇)及其衍生物，以及油(例如分餾椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道給藥，該載體也可以是油狀酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體載體用于非腸道給藥的無(wú)菌液體形組合物中。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥物學(xué)上可接受的氣霧劑。
配制成無(wú)菌溶液式懸浮液的液態(tài)藥物學(xué)組合物，可通過(guò)肌內(nèi)注射、腹膜注射或皮下注射等施用。無(wú)菌溶液還可通過(guò)靜脈給藥。本發(fā)明化合物也可以液態(tài)式固態(tài)組合物形式經(jīng)口眼給藥。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)直腸給藥，例如以常規(guī)栓劑或藥膏形式施用。
若需經(jīng)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可以配成水溶液或部份水溶液，以氣霧劑形式施用。使用含活性化合物和載體的透皮膏藥本發(fā)明的化合物可透皮給藥，所述載體對(duì)活性化合物來(lái)說(shuō)是惰性的，對(duì)皮膚無(wú)毒性，并可輸送藥劑，通過(guò)皮膚全身吸收進(jìn)入血液。該載體可以采用多種形式，例如乳霜、油膏、漿液、膠體及包封器件等。乳霜和油膏可以是水包油或油包水型的粘性液體或半固態(tài)乳液。含有分散于含活性成份的石油或親水石油中的吸收性粉未的漿液也適宜。各種包封器件可用于使活性成份釋放入血液中，例如包覆含活性成份(加有或不加載體)的貯液囊或包覆含活性成份基質(zhì)的半透膜。其它包封器件是文獻(xiàn)公知的。
此外，通過(guò)與藥物學(xué)上可接受的載體配制(含0.1-5％，優(yōu)選2％活性化合物)后，本發(fā)明化合物可作為液體，乳霜或洗液施用于真菌感染面。
所需劑量隨所用具體組合物，給藥途徑，癥狀嚴(yán)重程度、及具體所治個(gè)體不同而異。根據(jù)對(duì)其它雷帕霉素所作標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)所獲結(jié)果，擬定本發(fā)明化合物的靜脈日劑量應(yīng)為0.001-25mg/kg，優(yōu)選0.005-5mg/kg，更優(yōu)選0.01-0.5mg/kg。擬定本發(fā)明化合物的口服劑量應(yīng)為0.005-75mg/kg，優(yōu)選0.01-50mg/kg，而更優(yōu)選0.05-10mg/kg。
一般來(lái)說(shuō)，一開(kāi)始用小于本化合物最優(yōu)劑量之劑量治療，隨后增加劑量，直至達(dá)到此種條件下的最佳效果。口服、非腸道、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、透皮或直腸等給藥方式的精確劑量，將由主治醫(yī)生根據(jù)所處置個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物的最希望給藥濃度，以總的產(chǎn)生有效結(jié)果，而不引起任何傷害或不利副反應(yīng)為限。
經(jīng)精心研究，本發(fā)明化合物若用作免疫抑制劑或抗感染劑時(shí)，可以與一種或多種其它免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合給藥。此類(lèi)其它抗排斥化療劑包括(但不限于)咪唑硫嘌呤、皮質(zhì)甾類(lèi)(例如強(qiáng)的松及甲基脫氫皮醇等)，環(huán)磷酰胺、雷帕霉素，環(huán)孢菌素A，F(xiàn)k-506、OKT-3以及ATG。將本發(fā)明的一種或多種藥物，與上述誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)或治療炎癥的其它藥物或試劑結(jié)合，則每種藥劑僅用較小量便可達(dá)到所需效果。此種結(jié)合治療的基礎(chǔ)由Stepkowski確定，他的試驗(yàn)結(jié)果表明，使用小于治療劑量的雷帕霉素和環(huán)孢菌素A結(jié)合物可明顯延長(zhǎng)心臟同種異體移植的成活時(shí)間[Transplantation Proc.23507(1991)]。
本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括下述方案之一；(i)于下式化合物或其脯氨酸類(lèi)似物的C22位進(jìn)行烷基化或?；磻?yīng)， 其中，R2′和R3′各自為三乙基甲硅烷基，所用?；瘎┗蛲榛噭┩ㄊ綖镽aCHO、RbCOhal、Rc-hal、Rds-hal、甲苯磺酰氰化物或ReS-SRe，其中Ra是1-5個(gè)碳的烷基，芳基或1-5個(gè)碳原子的氟烷基；Rb是1-6個(gè)碳原子的烷基；Rc是1-6個(gè)碳原子的烷基，7-16個(gè)碳原子的芳烷基，或1-6碳原子的氟烷基、Rd是1-6個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，或芳基；Re是1-6個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基；而hal是氯或溴；得到R2-3是三乙基甲硅烷基的上述通式化合物(22位經(jīng)?；蛲榛?，如果需要，則除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基；或(ii)將下式化合物或其脯氨酸類(lèi)似物還原 其中R2′和R3′定義如上，得到式Ia化合物，其中R2和R3是三乙基甲硅烷基，而R4是氫，如果需要，除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基；或(iii)用下式化合物或其活性衍生物，HOA將R2-3是上面所定義的，而先決條件是R2-3至少一個(gè)是氫的上述通式化合物?；?，其中A是上面定義R2-4所述c)，e)，f)，i)或j)部基團(tuán)之一，得到式Ia或Ib的相應(yīng)化合物，其中R2-4的一個(gè)或多個(gè)是上述c)-j)定義之基團(tuán)，如果需要，除去任何存在的三乙基甲硅烷基保護(hù)基，或(iv)，用下式化合物，OCN-SO2Ar或OCN-(CR11R12)nX將R2-4是上面所定義的，而先決條件是R2-4至少有一個(gè)是氫的上述通式化合物氨基甲酰化，得到相應(yīng)的式Ia或Ib化合物、假如需要，除去任何存在的三乙基甲硅烷基；或
(v)用下式化合物，R19SO2鹵素，或(R19SO2)2O，或R20OCONSO2N+(烷基)3將R2-4是上面所定義的，但先決條件是R2-4至少一個(gè)是氫的上述通式化合物磺?；?，上面所示磺化劑中hal是氯或溴之類(lèi)的鹵素，烷基是1-6個(gè)碳原子的烷基和R19和R20定義同上，如果需要，除去任何存在的三乙基甲硅烷基；或(vi)將上述通式基本化合物轉(zhuǎn)化為其藥物學(xué)上可接受的鹽，或反過(guò)來(lái)將其鹽轉(zhuǎn)化成基本化合物。
方法(i)中，烷基化(包括硫烷基化)或?；梢栽趶?qiáng)堿存在下[例如二異丙基酰胺鋰(LDA)]，按常規(guī)方式進(jìn)行。若試劑為式RaCHO，那么產(chǎn)物式Ic中，R1代表有1-6個(gè)碳原子，且在1-位由羥基取代過(guò)的烷基或氟烷基。方法(ii)中，產(chǎn)物帶有1-位由酮基取代的1-6個(gè)碳原子的烷基取代基。方法(iii)的產(chǎn)物相似地由1-6個(gè)碳的烷基，1-6個(gè)碳的芳烷基或氟烷基取代。方法(iv)和(v)的產(chǎn)物有1-6個(gè)碳原子的烷基取代基，1-位是“S”烷基或芳基。
下面的合成程序用來(lái)表明本發(fā)明化合物制備中所用的生產(chǎn)方法。這些實(shí)例只不過(guò)從性質(zhì)上加以詳述，不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1C-22-甲基-二-TES-雷帕霉素 將二-TES雷帕霉素(0.50g，O.483mmol)溶于THF(4.4ml 0.1M)中，并冷卻至-78℃。將該溶液攪拌10分鐘。將LDA·THF復(fù)合物(1.5M環(huán)己烷中，0.73ml，1.1mmol)滴加到該溶液中并攪拌45分鐘。三氟甲磺酸甲酯(0.18g，1.1mmol)加入該反應(yīng)物中，并于-78℃攪拌1.5h。該反應(yīng)于-78℃，用NaHCO3(5ml)將其猝滅。然后使其升至室溫。該混合物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，再經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮得到黃色泡沫狀物。使用己烷-乙酸乙酯(9∶1然后4∶1)作洗脫液，將殘留物進(jìn)行色譜提純，得到22-甲基化的二-TES雷帕霉素(0.138g，27％產(chǎn)率)，為白色泡沫狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.50(compm，9H)，0.71(m，1H)，0.82-1.59(compm，38H)，1.65(s，3H)，1.69(s，3H)，1.78(m，2H)，1.81(s，3H)，1.85-1.95(compm，4H)，2.05(m，2H)，2.32(m，3H)，2.36(s，1H)，2.39(s，1H)，2.61(m，2H)，2.89(m，1H)，3.14(s，多峰重疊onm，1H)，3.14(m，1H)，3.28(s，3H)，3.38(m，1H)，3.40(s，多峰重疊onm，3H)，3.40(m，2H)，3.51(m，1H)，3.53(m，1H)，3.67(dd，J＝5.71，9.47Hz，1H)，3.79(d，J＝5.57Hz，1H)，3.82(m，1H)，4.17(d，J＝5.35Hz，1H)，4.84(m，1H)，5.15(d，J＝10.2Hz，1H)，5.42(dd，J＝9.01，14.2Hz，1H)，6.08(d，J＝10.9Hz.1H)，6.20(m，1H)，6.23(m，1H)，6.42(dd，J＝11.01，14.01Hz，1H)；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z1155.7[(M-H)；計(jì)算值C64H108NO13Si21155.7]。
實(shí)施例2C-22-甲基-雷帕霉素 將C-22-甲基-二-雷帕霉素(0.489g，0.42mmol)溶解于THF(4ml)中，并轉(zhuǎn)移至含少量4_分子篩的nalgene試管中。于分開(kāi)另一nalgene管中，將HF/吡啶復(fù)合物(1ml)加入0℃無(wú)水吡啶(1ml)中。將1.8ml前述溶液加入到0℃的該底物中。將反應(yīng)于0℃維持15分鐘，然后升至室溫并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷至0℃，并慢慢加入NaHCO3使其猝滅。用EtOAc萃取該反應(yīng)混合物，然后用0.1N HCl，NaHCO3和鹽水分別洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。用2.5％，然后用5％MeOH/CH2Cl2作洗脫液，將混合物經(jīng)色譜提純，得到C-22-甲基-雷帕霉素(0.36g，產(chǎn)率93％)IR(KBr)3440(s)，2940(s)，1725(s)，1650(m)，1455(w)，1380(w)，1240(w)，1195(w)，1090(s)，995(m)，915(w)，735(w)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.67(m，1H)，0.90(d，J＝6.38Hz，3H)，0.92(d，J＝6.32Hz，3H)，1.01(d，J＝6.56Hz，3H)，1.05d，J＝7.24Hz，3H)，1.07(d，J＝6.95Hz，3H)，，1.11-1.48(compm，15H)，1.63(s，3H)，1.65(s，3H)，1.75(s，3H)，1.58-2.06(compm，10H)，2.63(s，1H)，2.65(m，3H)，3.00(m，2H)，3.14(s，3H)，3.34(m，1H)，3.36(s，3H)，3.38(s，3H)，3.50(m，2H)，3.63(m，1H)，3.76(m，3H)，4.21(d，J＝4.47Hz，1H)，4.52(s，1H)，5.04(m，1H)，5.43(m，2H)，6.05(d，J＝10.1Hz，1H)，6.13(m，1H)，6.25(m，1H)，6.41(m，1H)；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子PAB)m/z927[(M-H)；計(jì)算值C52H80NO13927]。
實(shí)施例3C-22-甲基-C-27-羥基-二-TES-雷帕霉素 將C-22-甲基-二-TES-雷帕霉素(0.27g，0.23mmol)溶解于THF(1.5ml)中，并冷至-78℃很快加入L-Selectride(1.0MTHF液，0.17ml)。反應(yīng)物被攪拌30分鐘，然后再加入0.5當(dāng)量L-Selectride(0.05ml)經(jīng)2小時(shí)將反應(yīng)慢慢升至室溫。用水將混合物猝滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。用20％，然后40％EtOAc/己烷作洗脫液將混合物經(jīng)色譜提純。該物質(zhì)再用20％EtOAc/己烷洗脫，以2 1mm二氧化硅柱經(jīng)HPLC提純，得到C-22-甲基-C-27-羥基-二-TES雷帕霉素(0.08g，產(chǎn)率30％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.0-0.3(compm，18H)，0.40(m，1H)，0.89-0.94(compm，36H)，1.55(s，3H)，1.62(s，3H)，1.10-2.10(compm，13H)，1.93-2.02(compm，6H)，2.65(m，3H)，2.88(m，1H)，3.12(s，3H)，3.24(m，1H)，3.26(s，多峰重疊，3H)，3.26(m，1H)，340(s，多峰重疊，3H)，340(m，1H)，3.51(m，1H)，3.53(m，2H)，3.63(app.t，J＝7.16Hz，1H)，3.77(d，J＝5.19Hz，1H)，4.17(d，J＝0.62Hz，1H)，4.82(m，2H).5.37(m，1H)，5.489m，1H)，5.98(app.t，J＝0.62Hz，1H)，6.15(m，2H)，6.38(m，1H)；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z1157[(M-H)；計(jì)算值C64H110NO13Si21157]。
實(shí)施例4C-22-甲基-C-27-羥基-雷帕霉素 將還原的甲基化二-TES雷帕霉素(0.055g，0.047mmol)溶解于THF(0.5ml)中，并轉(zhuǎn)移到nalgene試管中(含少量4_分子篩)。在分開(kāi)的另一nalgene管中，HF/吡啶復(fù)合物(1ml)加入0℃的無(wú)水吡啶(1ml)中。將上述溶液1.0ml加入到該0℃底物中。將反應(yīng)物于0℃攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。爾后反應(yīng)再冷卻至0℃，并慢慢加入NaHCO3使其猝滅。用EtOAc提取該混合物，分別用0.1N HCl，NaHCO3及鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)?；旌衔锝?jīng)閃蒸硅膠色譜提純，以2.5％，然后5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到C-22-甲基-C-27-羥基-雷帕霉素(0.016g，產(chǎn)率36％)。 IR(KBr)3440(s)，2920(s)，1720(s)，1645(m)，1455(m)，1375(w)，1235(w)，1190(w)，1085(s)，995(m)，915(w0，735(w)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(m，1H)，0.87(d，J＝6.64Hz，3H)，0.90(d，J-6.85Hz，3H)，0.93(d，J＝6.64Hz，3H)，0.97(d，J＝6.64Hz，3H)，1.02(d，J＝6.423Hz，3H)，1.04(m，1H)，1.18-1.42(compm，15H)，1.61(s，3H)，1.63(s，3H)，1.65(s，3H)，1.53-2.06(compm，10H)，2.28(m，2H)，2.65(m，2H)，2.92(m，2H)，3.10(m，1H)，3.13(s，3H)，3.32(s，3H)，3.36(m，2H)，3.38(s，3H)，3.51(m，2H)，3.61(app.t，J＝7.37Hz，1H)，3.78(d，J＝5.19hz，1H)，3.87(m，1H)，4.29(m，1H)，4.30(s，1H)，4.81(m，1H)，5.40(m，2H)，6.00(dJ＝10.2，1H)，6.099m，1H)，6.22(dd，J＝10.4，14.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝11.0，14.73Hz，1H)；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z929[(M-H)；計(jì)算值C52H82NO13929]。
實(shí)施例5C-22-乙基-二-TES-雷帕霉素 將二-TES-雷帕霉素(2.0g，1.75mmol)溶解于THF(17.6ml)中，并冷卻至-78℃。將LDA·THF復(fù)合物(1.5M環(huán)己烷液，2.9ml，4.38mmol)滴加入該溶液中，并攪拌45分鐘。將三氟甲磺酸乙酯(0.78g，4.38mmol)加入到反應(yīng)物中，并于-78℃攪拌2小時(shí)。于-78℃，用飽和NaHCO3(5ml)將該反應(yīng)猝滅，并使其回升至室溫。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到黃色泡沫狀物。用10％，然后20％乙酸乙酯/己烷作洗脫液。將該混合物經(jīng)色譜提純。該物質(zhì)并再用20％EtOAc/己烷，于41mm硅膠柱中進(jìn)一步經(jīng)HPLC提純，得到C-22-乙基-二-TES-雷帕霉素(0.25g，產(chǎn)率13％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.0-0.64(compm，18H)，0.73(m，1H)，0.85-1.50(compm，46H)，1.54-1.78(compm，3H)，1.67(s，3H)，1.80(s，3H)，1.85-2.05(compm，4H)，2.32 (m，3H)，2.37(s，1H)，2.41(s，1H)，2.56(m，2H)，2.89(m，1H)，3.14(m，1H)，3.15(s，3H)，3.26(s，3H)，3.40(s，3H)，3.42(m，1H)，3.48(s，1H)，3.50(s，1H)，3.74(m，1H)，3.89(m，1H)，4.14(m，1H)，4.88(m，2H)，5.16(d，J＝10.3Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.28，14.21Hz，1H)，6.05(d，J＝11.1Hz，1H)，6.16(m，1H)，6.25(m，1H)，6.43(dd，J＝11.1，13.9Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ3.74，4.37，4.50，4.76，6.31，6.42，6.50，8.33，9.98，12.79，13.18，13.83，14.80，15.25，15.49，16.39，20.71，21.81，26.26，26.71，29.83，30.61，31.31，31.37，33.00，33.94，34.64，35.99，39.23，39.47，39.75，41.34，41.75，42.52，46.06，48.37，49.22，55.56，56.41，57.78，60.40，64.02，66.76，73.62，75.53，75.56，78.85，83.37，83.99，84.16，85.60，98.77，126.54，126.94，128.63，130.87，132.61，136.50，137.14，139.55，167.70，171.56，172.01，207.99，211.38；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z1169.7[(M-H)；計(jì)算值C65H111NO13Si21169.7]。
實(shí)施例6C-22-乙基-雷帕霉素 C-22-乙基-二-TES-雷帕霉素(0.25g，0.21mmol)溶于THF(2ml)中，并轉(zhuǎn)移至nalgene試管中(含少量4_分子篩)。在分開(kāi)另一nalgene管中，HF/吡啶復(fù)合物(1ml)加入到0℃無(wú)水吡啶(1ml)中。將上述溶液1.8ml加入到該0℃底物中。于0℃將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后使其升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)物冷至0℃，慢慢加入NaHCO3使其猝滅。用EtOAc萃取該混合物，分別用0.1NHCl、NaHCO3、和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。用2.5％，然后用5％MeOH/CH2Cl2作洗脫液將該混合物經(jīng)色譜提純，得到C-22-乙基-雷帕霉素(0.13g，64％產(chǎn)率)IR(KBr)3440(s)，2940(s)，1725(s)，1650(m)，1460(w)，1380(w)，1235(w)，1190(w)，1090(s)，995(m)，915(w)，735(w)；1HNMR(400MHz，CDCl3)50.68(m，1H)，0.87-1.06(compm，15H)，1.06-1.45(compm15H)，1.57(m，3H)，1.66(s，3H)，1.75(s，3H)，1.90-2.08(compm 10H)，2.31(m，3H)，2.64(m，3H)，2.89(s，1H)，2.90(m，2H)，3.13(s，3H)，3.33(m，1H)，3.38(s，3H)，3.47(m，2H)，3.66(app.t，J＝7.24Hz，1H)，3.82(d，J＝5.47Hz，1H)，3.95(m，1H)，4.21(d，J＝5.54Hz，1H)，4.43(s，1H)，5.09 (m，1H)，5.37(d，J＝9.62Hz，1H)，5.42(d，J＝9.49Hz，1H)，6.05(d，J＝10.93Hz，1H)，6.13(dd，J＝10.5，14.8Hz，1H)，6.24(m，1H)，6.39(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ8.53，10.19，13.44，13.98，15.66，15.91，15.96，16.53，21.83，21.97，26.47，26.93，29.74，30.79，31.23，31.44，32.79，33.27，34.10，34.59，35.97，39.12，39.89，40.04，40.66，41.36，42.76，46.20，55.85，56.58，58.94，64.17，67.41，73.97，74.97，74.96，76.81，83.37，84.42，85.16，98.82，126.84，127.03，128.66，130.78，132.82，135.61，136.99，139.66，167.40，172.03，194.05，207.88，213.99；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z941[(M-H)；計(jì)算值C53H82NO13941]。
實(shí)施例7C-22-甲基-42-二甲基甘氨酸雷帕霉素的合成 a)22-甲基化二-TES的單脫保護(hù) 將甲基化二-TES-雷帕霉素(0.42g，0.36mmol)溶解于3∶1∶1的HOAc∶THF∶H2O溶液中。用TLC測(cè)試，于10分鐘時(shí)反應(yīng)即告完全，并用NaHCO3使其猝滅，并攪拌10分鐘。用EtOAc萃取該混合物，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。于硅膠柱上用2.5％MeOH/CH2Cl2將殘留物經(jīng)色譜處理，得到單-TES-甲基化的雷帕霉素(0.37g，產(chǎn)率99％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.47(m，6H)，0.68(m，1H)，0.79-l.0(compm.30H)，1.01-1.83(compm，13H)，1.60(s，3H)，1.63(s，3H)，1.75(s，3H)，1.92(m，2H)，2.10(m，3H)，2.31(m，2H)，2.65(m，2H)，2.91(m，1H)，3.16(s，3H)，3.21(m，2H)，3.29(s，3H)，3.36(s，3H)，3.53(m，2H)，3.64(m，1H)，3.78(m，1H)，3.81(m，1H)，4.14(d，1H)，4.75(s，1H)，4.85(m，1H)，5.13(m，1H)，5.4(m，1H)，6.07(m，1H)，6.2(m，2H)，6.4(m，1H).b)22-甲基化單-TES的?；?將甲基化單-TES雷帕霉素(0.36g，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中。依次加入二甲基甘氨酸(3當(dāng)量，0.11g)，(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4當(dāng)量，0.27g)，并用刮鏟尖加入少量DMAP到反應(yīng)物中，然后將其攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物并用水洗滌。用二氯甲烷提取水相。將合并的有機(jī)相再用水洗滌一次，然后經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾，并真空蒸發(fā)。于硅膠柱中，以1％，然后2.5％MeOH/CH2Cl2洗脫將混合物經(jīng)色譜提純，得到4 2-甘氨酸單-TES雷帕霉素(0.12g，30％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.73-1.06(compm，30H)，1.18-1.81(compm，23H)，1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.82(s，3H)，1.87-2.1(compm，4H)，2.41(s，6H)，2.63(m，2H)，3.16(m，2H)，3.29(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，2H)，3.21-3.37(compm，2H)，3.53(m，2H)，3.68(app.t，J＝7.41Hz，1H)，3.89(m，2H)，4.18(d，J＝4.1Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.80(s，1H)，4.92(m，1H)，5.20(d，J＝10.4Hz，1H)，5.40(dd，J＝7.0，7.1Hz，1H)，6.09(d，J＝10.7Hz，1H)，6.22(m，2H)，6.42(dd，J＝7.1，7.2Hz，1H)；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z1126.5[(M-·)；計(jì)算值C62H102NO14Si1126.5]。c)42-甘氨酸單-TES脫保護(hù) 將42-甘氨酸單-TES(0.11g，0.1mmol)溶于THF(2ml)中，并移至含少量4_分子篩的nalgene試管中。于分開(kāi)另一nalgene管中，將1ml HF/吡啶復(fù)合物加入到0℃無(wú)水吡啶中。將1ml上述溶液加入到含0℃底物的試管中。反應(yīng)被攪拌15分鐘。然后移去冰浴，使反應(yīng)物升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至0℃，并慢慢加入NaHCO3使之猝滅。用EtOAc提取反應(yīng)混合物，依次用0.1N HCl、NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相并真空濃縮。于硅膠上，用2.5％，然后用5％MeOH/CH2Cl2洗脫，將混合物經(jīng)色譜提純，得到C-22-甲基-4 2-甘氨酸雷帕霉素(0.043g，44％產(chǎn)率)IR(KBr)3440(s)，2940(s)，1730(s)，1650(m)，1460(m)，1375(w)，1290(w)，1240(w)，1190(w)，1135(w)，1100(m)，990(w)，730(w)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(dd，J＝12.1，12.2Hz，1H)，0.89(d，J＝5.26Hz，3H)，0.91(d，J＝5.32Hz，3H)，1.00(d，J＝6.56Hz，3H)，1.05(d，J＝1.7Hz，3H)，1.07(d，J＝1.73Hz，3H)，0.87-1.45(compm，15H)，1.46-2.08(compm，10H)，1.61(s，3H)，1.65(s，3H)，1.75(s，3H)，2.35(s，6H)，2.65(m，2H)，2.95(s，1H)，3.14(s，3H)，3.15(m，1H)，3.17(s，2H)，3.32(m，1H)，3.34(s，3H)，3.36(s，3H)，3.37(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(app.t，J＝7.4Hz，1H)，3.79(m，2H)，4.22(d，J＝5.7Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.59(m，1H)，5.04(m，1H)，5.41(d，J＝9.92Hz，1H)，5.44(dd，J＝4.2，7.1Hz，1H)，6.05(d，J＝10.4Hz，1H)，6.13(dd，J＝10.4，12.6Hz，1H)，6.26(dd，J＝12.6，12.7Hz，1H)，6.38(dd，J＝7.2，7.3Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ10.15，13.31，14.02，15.72，16.01，16.08，17.17，19.67，21.81，22.50，26.96，29.77，30.91，31.10，32.88，32.96，33.71，33.77，35.80，36.28，38.84，39.66，39.98，40.64，41.32，42.44，45.21，46.25，55.93，57.21，59.09，60.85，67.32，75.14，76.33，76.69，77.00，77.21，77.32，80.79，83.68，85.43，98.66，126.85，128.93，130.59，133.03，135.75，136.49，139.94，167.86，170.19，172.36，194.84，207.97，214.39；高分辨質(zhì)譜(負(fù)離子FAB)m/z1012.6[(M-·)；計(jì)算值C62H102NO14Si1012.6]。
權(quán)利要求
1.下述通式的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，或其脯氨酸類(lèi)似物，或該脯氨酸類(lèi)似物的藥物學(xué)上可接受的鹽， 其中R1是C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6烷硫基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳硫基、C7-C16芳烷硫基、氰基、C1-C6氟烷基，或C6-C10芳基，該芳基可未經(jīng)取代，或由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、C2-C7鏈烷酰基或氰基；而R2、R3和R4各自分別選自a)氫或b)SiEt3；或 其中R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的氨基烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、-(CH2)dCO2R8、-(CH2)eNR9CO2R10、2-3個(gè)碳原子的氨基甲酰烷基、1-4個(gè)碳原子的羥烷基、2-4個(gè)碳原子的脒烷基、1-4個(gè)碳原子的巰烷基、2-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基、吲哚甲基、羥苯甲基、咪唑甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或者由選自下述取代基進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基R6和R9各自分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基，或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；R7、R8和R10各自分別選自1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、芴甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述的取代基單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；a是0-4；b是0-4；c是1-2；d是0-4；e是0-4；其中當(dāng)c＝2時(shí)，則每個(gè)亞單元 中的R5、R6、a和b是無(wú)關(guān)的；或d)-CONH(CR11R12)f-X其中R11和R12各自分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素，或三氟甲基；X是氫、1-6個(gè)碳原子的低烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基、硝基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、鹵素、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的硫烷基，或Y；Y是苯基，該苯基可以是未被取代的，或是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基，每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、SO3H、PO3H、或CO2H；f＝0-5其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫，并且當(dāng)f＝0時(shí)，X是1-6個(gè)碳原子的低烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、或Y；或 其中R13是1-10個(gè)碳原子的一氟、二氟、多氟或全氟烷基(其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫)、1-10個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、或芳基，其中該芳基可以是未經(jīng)取代的，或者是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H和CO2H；或 其中X是-(CH2)α-或-Ar-；R14和R15各自分別選自氫、1-12個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)h-Ar、-(CH2)i-NR16R17或-(CH2)i-N+R16R17R18Y-；R16和R17各自分別選自氫、1-12個(gè)碳原子的烷基，或-(CH2)h-Ar；Ar是未經(jīng)取代的，或單取代、二取代的選自下面的基團(tuán) 其中所述的任意取代基選自由1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基組成的一類(lèi)基團(tuán)；R18是1-6個(gè)碳原子的烷基；Y是鹵化物、硫酸根、磷酸根、或?qū)妆交撬岣庪x子；g＝1-6；h＝1-6；i＝1-6；或g)-CONHSO2-Ar其中Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基其中所述Ar可以是未經(jīng)取代的，或者是由選自下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H或CO2H；其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫；或當(dāng)Ar基含堿氮原子，或當(dāng)Ar基被每個(gè)烷基含1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、-SO3H、-PO3H或CO2H基取代時(shí)，也包括其藥物學(xué)上可接受的鹽；h)-SO2R19其中R19是含1-6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，或是選自由苯基和萘基組成的一類(lèi)芳香基，或是選自由噻吩基和喹啉基組成的一類(lèi)雜環(huán)基，或NHCO2R20(其中R20是1-6個(gè)碳原子的低烷基)； 其中R21和R22各自是氫或1-3個(gè)碳原子的烷基，或者R21和R22與它們所連接的氮原子一起形成有4-5個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)；而j＝1-3；或者R2和R3也連在一起代表一個(gè)下式的二價(jià)基團(tuán) 其中R24是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、(CH2)pNR25R26、1-4個(gè)碳原子的氨烷基、1-4個(gè)碳原子的羥烷基、2-4個(gè)碳原子的脒烷基、1-4個(gè)碳原子的巰烷基、2-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基，吲哚甲基、羥苯甲基、咪唑甲基，或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述取代基進(jìn)行一取代、二取代、或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；R25是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基，或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；R23和R28各自分別選自氫、甲酰基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；?、8-11個(gè)碳原子的芳基鏈烷?；⒎减；?、或CO2R27；R27是1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、烯丙基、芴甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述取代基進(jìn)行一取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基或羧酸基；k是0-4；1是0-4；m是0-1；n是0-4；o是0-4；p是0-4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中是C-22-甲基-42-二甲基甘氨酸雷帕霉素。
3.誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)的方法，包括施用免疫抑制量的下式化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，或其脯氨酸類(lèi)似物，或該脯氨酸類(lèi)似物的藥物學(xué)上可接受的鹽， 其中R1是C1-C6烷基、C2-C7酰基、C1-C6烷硫基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳硫基、C7-C16芳烷硫基、氰基、C1-C6氟烷基，或C6-C10芳基，該芳基可未經(jīng)取代，或由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、C2-C7鏈烷酰基或氰基；而R2、R3和R4各自分別選自a)氫；或b)SiEt3；或 其中R5是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的氨基烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、-(CH2)dCO2R8、-(CH2)eNR9CO2R10、2-3個(gè)碳原子的氨基甲酰烷基、1-4個(gè)碳原子的羥烷基、2-4個(gè)碳原子的脒烷基、1-4個(gè)碳原子的巰烷基、2-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基、吲哚甲基、羥苯甲基、咪唑甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或者由選自下述取代基進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；R6和R9各自分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基，或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；R7、R8和R10各自分別選自1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、芴甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述的取代基單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；a是0-4b是0-4c是1-2d是0-4；e是0-4；其中當(dāng)c＝2時(shí)，則每個(gè)亞單元 中的R5、R6、a和b是無(wú)關(guān)的；或d)-CONH(CR11R12)f-X其中R11和R12各自分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素，或三氟甲基；X是氫、1-6個(gè)碳原子的低烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基、硝基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、鹵素、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的硫烷基，或Y；Y是苯基，該苯基可以是未被取代的，或是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基，每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、SO3H、PO3H、或CO2H；f＝0-5其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫，并且當(dāng)f＝0時(shí)，X是1-6個(gè)碳原子的低烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、或Y；或 其中R13是1-10個(gè)碳原子的一氟、二氟、多氟或全氟烷基(其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫)、1-10個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、或芳基，其中該芳基可以是未經(jīng)取代的，或者是由選自下述基團(tuán)進(jìn)行單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H和CO2H；或 其中X是-(CH2)g-或-Ar-；R14和R15各自分別選自氫、1-12個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)h-Ar、-(CH2)i-NR16R17或-(CH2)i-N+R16R17R18Y-；R16和R17各自分別選自氫、1-12個(gè)碳原子的烷基，或-(CH2)h-Ar；Ar是未經(jīng)取代的，或單取代、二取代的選自下面的基團(tuán) 其中所述的任意取代基選自由1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基組成的-類(lèi)基團(tuán)；R18是1-6個(gè)碳原子的烷基；Y是鹵化物、硫酸根、磷酸根、或?qū)妆交撬岣庪x子；g＝1-6；h＝1-6；i＝1-6；或g)-CONHSO2-Ar其中Ar是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；其中所述Ar可以是未經(jīng)取代的，或者是由選自下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-SO3H、-PO3H或CO2H；其先決條件是R2、R3和R4不同時(shí)為氫；或當(dāng)Ar基含堿氮原子，或當(dāng)Ar基被每個(gè)烷基含1-6個(gè)碳原子的二烷氨基、-SO3H、-PO3H或CO2H基取代時(shí)，也包括其藥物學(xué)上可接受的鹽；h)-SO2R19其中R19是含1-6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，或是選自由苯基和萘基組成的一類(lèi)芳香基，或是選自由噻吩基和喹啉基組成的一類(lèi)雜環(huán)基，或NHCO2R20(其中R20是1-6個(gè)碳原子的低烷基)； 其中R21和R22各自是氫或1-3個(gè)碳原子的烷基，或者R21和R22與它們所連接的氮原子一起形成有4-5個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)；而j＝1-3；或者R2和R3也連在一起代表一個(gè)下式的二價(jià)基團(tuán) 其中R24是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、(CH2)pNR25R26、1-4個(gè)碳原子的氨烷基、1-4個(gè)碳原子的羥烷基、2-4個(gè)碳原子的脒烷基、1-4個(gè)碳原子的巰烷基、2-6個(gè)碳原子的烷基硫烷基，吲哚甲基、羥苯甲基、咪唑甲基，或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述取代基進(jìn)行一取代、二取代、或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基、或羧酸基；R25是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基，或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；R23和R26各自分別選自氫、甲酰基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；?、8-11個(gè)碳原子的芳基鏈烷?；?、芳?；?、或CO2R27；R27是1-6個(gè)碳原子的烷基、7-10個(gè)碳原子的芳烷基、烯丙基、芴甲基、或苯基，該苯基可以是未經(jīng)取代的，或由選自下述取代基進(jìn)行一取代、二取代或三取代的1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氰基、鹵素、硝基、2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、氨基或羧酸基；k是0-4；l是0-4；m是0-1；n是0-4；o是0-4；p是0-4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)用于預(yù)防或治療移植排斥反應(yīng)，或由移植物引起的宿主疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)用于治療自身免疫疾病、炎癥或血管過(guò)厚增殖失調(diào)癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所用化合物是C-22-甲基-42-二甲基甘氨酸雷帕霉素。
7.下式的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，或其脯氨酸類(lèi)似物，或該脯氨酸類(lèi)似物的藥物學(xué)上可接受的鹽， 其中R1是C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6烷硫基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳硫基、C7-C16芳烷硫基、氰基、C1-C6氟烷基或C6-C10芳基，該芳基可以是未被取代的，或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、C2-C7鏈烷?；蚯杌〈模籖2、R3和R4各自分別是氫或SiEt3；
8.權(quán)利要求7的化合物，其中是C-22-甲基-雷帕霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中是C-22-乙基-雷帕霉素，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中是C-22-甲基-C-27-羥基-雷帕霉素，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中是C-22-乙基-C-27-羥基-雷帕霉素，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
12.誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)的方法，包括施用免疫抑制量的下式化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，或其脯氨酸類(lèi)似物，或該脯氨酸類(lèi)似物的藥物學(xué)上可接受的鹽， 其中R1是C1-C6烷基、C2-C7?；1-C6烷硫基、C7-C16芳烷基、C5-C10芳硫基、C7-C16芳烷硫基、氰基、C1-C6氟烷基或C6-C10芳基，該芳基可以是未經(jīng)取代的，或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、C2-C7鏈烷?；蚯杌〈?；R2、R3和R4各自分別是氫或SiEt3。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所用化合物是C-22-甲基-雷帕霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所用化合物是C-22-乙基-雷帕霉素或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所用化合物是C-22-甲基-C-27-羥基-雷帕霉素，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所用化合物是C-22-乙基-C-27-羥基-雷帕霉素，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求12的方法，其中誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)用于預(yù)防和治療移植排斥反應(yīng)或由移植物引起的宿主疾病。
18.權(quán)利要求12的方法，其中誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)用于治療自身免疫疾病、炎癥或血管過(guò)厚增殖失調(diào)癥。
全文摘要
本發(fā)明提供下式C-22取代的雷帕霉素衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，或其脯氨酸類(lèi)似物，或該脯氨酸類(lèi)似物的藥物學(xué)上可接受的鹽。該衍生物用于誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)，并用于治療移植排斥反應(yīng)，由移植物引起的宿主疾病，自身免疫疾病、炎癥、實(shí)體瘤、真菌感染、成年人T-細(xì)胞白血病/淋巴癌，以及血管過(guò)厚增殖失調(diào)癥。
文檔編號(hào)C07D498/18GK1132512SQ94193603
公開(kāi)日1996年10月2日 申請(qǐng)日期1994年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月10日
發(fā)明者F·C·納爾遜 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司