專利名稱：用于治療焦慮和睡眠紊亂的咪唑并[1，5-a]喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療焦慮，睡眠紊亂，恐慌癥，驚厥和肌肉疾病的咪唑并[1，5-a]喹啉藥劑。
EP 283,162公開了用作抗驚厥藥和抗焦慮藥的咪唑并[1，5-a]喹啉，其中僅有苯基連接在喹啉的C5位。這些化合物在5-位沒有羰基。在EP283,162中與本發(fā)明化學(xué)結(jié)構(gòu)最接近的化合物是3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-苯基咪唑并[1，5-a]喹啉，該化合物對苯并二氮雜(benzodiazepine)受體根本沒有親和力。
J.Het.Chem.，28，1715(1991)中公開了在3-位含有酯，酸或酰胺的咪唑并[1，5-a]喹啉。5-位是未取代的(5-H)。
國際公開WO 92/22552公開了用于治療焦慮和睡眠紊亂的5-位上為氮原子的咪唑并[1，5-a]喹啉。本發(fā)明化合物在5-位上沒有氮原子。
美國專利4,838,925公開了在5-位上為氮原子的咪唑并[1，5-a]喹啉，它們被用作農(nóng)業(yè)化學(xué)品。本發(fā)明化合物在5-位上沒有氮原子。
咪唑并[1，2-a]喹啉也是已知的。但是，這些化合物具有不同的5-元咪唑并環(huán)的核心結(jié)構(gòu)。而且，它們在5-位上有羰基。由于它們的核心結(jié)構(gòu)不同，它們不能有酯、芳基、噁二唑基團連接在3-位上，因為在該位上含有咪唑氮原子。
本發(fā)明公開了用于治療焦慮、睡眠紊亂、恐慌癥，驚厥和肌肉疾病的式(I)咪唑并[1，5-a]喹啉及其藥物上可接受的鹽， 其中(I)R3為(A)-CO-R3-1，其中R3-1為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)n-CF3，其中n是0-4，(6)-(CH2)n-CHF2，其中n如上定義，(7)-(CH2)n-CH2F，其中n如上定義，(8)任意被一個或兩個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，
(f)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3相同或不同，并且選自下述基團(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，及其中R3-2和R3-3與連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基，嗎啉基，哌嗪基和哌啶基的雜環(huán)部分，(B)-CO-R3-5，其中R3-5為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)任意被一個或兩個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定義，(C)芳基，其中芳基為(1)苯基 其中w為1或2及其中R3-6為
(a)-H，(b)-F，(c)-Cl，(d)-Br，(e)-I，(f)-CN，(g)-NO2，(h)-O-CO-R3-1，其中R3-1如上定義，(i)-(CH2)n-CF3，其中n如上定義(j)C1-C6烷基，(k)C3-C7環(huán)烷基，(l)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(m)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定義，(n)-(CH2)n-O-R3-1，其中R3-1和n如上定義，(o)-(CH2)n-S-R3-1，其中R3-1和n如上定義，(p)-(CH2)n-CO-O-R3-1，其中R3-1和n如上定義，(q)-NR3-1-CO-R3-1，其中兩個R3-1相同或不同并且如上定義，(r)-SO2-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定義，(s)-CO-R3-5，其中R3-5如上定義，(t)-NH-SO2-CH3，(u)-CO-N(R3-4)2，其中R3-4可以相同或不同并且為-H或C1-C3烷基，(2)5-取代的1，2，4-噁二唑-3-基 其中R3-6如上定義，(3)3-取代的1，2，4-噁二唑-5-基 其中R3-6如上定義，(4)4-或5-取代的異噁唑-3-基 其中w和R3-6如上定義，(5)3-或4-取代的異噁唑-5-基 其中w和R3-6如上定義；(II)R4為(A)-H，(B)C1-C4烷基，(C)-CF3，(III)R5為(A)C1-C6烷基，(B)任意被一個或二個下述基團取代的苯基
(1)-F，(2)-Cl，(3)-Br，(4)-I，(5)-CN，(6)-NO2(7)-O-CO-R5-1，其中R5-1為(a)-H，(b)C1-C6烷基，(c)C3-C7環(huán)烷基，(d)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(e)-(CH2)b-CF3，其中b是0-4，(f)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(g)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(8)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(9)C1-C6烷基，(10)C3-C7環(huán)烷基，(11)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(12)-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3相同或不同并且如上定義，(13)-(CH2)b-O-R5-1，其中R5-1和b和上定義，(14)-(CH2)b-S-R5-1，其中R5-1和b如上定義，(15)-(CH2)b-CO-O-R5-1，其中R5-1和b如上定義，(16)-NR5-1-CO-R5-1，其中兩個R5-1相同或不同并且如上定義，(17)-SO2-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3如上定義，(18)-CO-R5-4，其中R5-4為(a)-H，(b)C1-C6烷基，(c)-N(R5-1)2，其中兩個R5-1相同或不同并且如上定義，(C)-O-R5-5，其中R5-5為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(6)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(7)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(8)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3如上定義，(D)-NR5-6R5-7，其中R5-6和R5-7相同或不同并且選自(1)-H，
(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，其中R5-6和R5-7與連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)部分(a) 其中m為1-4，p為0-4，R5-8選自以下基團(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(v)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(vi)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(vii)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(viii)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(I)-F，(II)-Cl，(III)-Br，(IV)-I，(V)C1-C4烷基，(VI)-NH2，(VII)-CO-NH2，
(VIII)-SO2-NH2，(IX)-NH-SO2-CH3，(b) 其中m和R5-8如上定義，(c) 其中q為1或2，p和R5-8如上定義，R5-9為(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7環(huán)烷基，(D)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(E)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(F)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(G)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(H)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(1)-F，(2)-Cl，
(3)-Br，(4)-I，(5)C1-C4烷基，(6)-NH2，(d) 其中m，q，R5-8和R5-9如上定義，(e) 其中R5-8和R5-9如上定義，(f) 其中m，R5-8和R5-9如上定義，(IV)R6為(A)-H，
(B)-F，(C)-Br，(D)-I，(E)C1-C4烷基，(F)-CN，(G)-NO2，(H)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)為0-4，(I)-(CH2)g-OR6-1，R6-1為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3相同或不同并且選自(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，其中R6-2和R6-3與連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基的雜環(huán)部分，
(J)-CO-O-R6-4，其中R6-4為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)如上定義，(6)-(CH2)g-CHF2，其中g(shù)如上定義，(7)-(CH2)g-CH2F，其中g(shù)如上定義，(8)任意被一個或兩個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定義，(K)-CO-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定義，(L)-(CH2)g-NR6-2R6-3，其中g(shù)，R6-2和R6-3如上定義，(M)-NH-CO-R6-4，其中R6-4如上定義，(N)-SO2-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定義，(O)-N3；(V)R7為(A)-H，(B)-F，(C)-Br，
(C)-I，(E)C1-C4烷基，(F)-CN，(G)-NO2，(H)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)為0-4，(I)-(CH2)g-OR7-1，R7-1為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3相同或不同并且選自(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，其中R6-2和R7-3與連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基的雜環(huán)部分，(J)-CO-O-R7-4，其中R7-4為(1)-H，
(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)如上定義，(6)-(CH2)g-CHF2，其中g(shù)如上定義，(7)-(CH2)g-CH2F，其中g(shù)如上定義，(8)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定義，(K)-CO-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定義，(L)-(CH2)g-NR7-2R7-3，其中g(shù)，R7-2和R7-3如上定義，(M)-NH-CO-R7-4，其中R7-4如上定義，(N)-SO2-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定義，(O)-N3；咪唑并[1，5-a]喹啉(I)根據(jù)其取代基的不同，特別是在3，4，5，6和7位上的不同取代基可用許多方法制備。制備咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法可概括為兩步法，如以下更詳細的解釋。第一部分為適當(dāng)取代的靛紅化合物轉(zhuǎn)化為雙環(huán)酰胺或酮(VI或X)。第二部分為通過與異氰化物試劑(IX)縮合而加入適當(dāng)取代的咪唑并基團。因為咪唑并[1，5-a]喹啉(I)是新的，因此總的化學(xué)方法為新的。然而應(yīng)該理解每一步對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。已知化學(xué)方法以新的方式結(jié)合制備新的咪唑并[1，5-a]喹啉。
流程B公開了將靛紅(III)轉(zhuǎn)化為酰胺或酮(VI)，接著將所得化合物轉(zhuǎn)化為咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的一個一般方法。取代的靛紅前體(III)為商品或為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知。根據(jù)Camp的一般方法(Arch.pharm.237，687(1899))將適當(dāng)取代的靛紅(III)用乙酸酐或丙酸酐酰化得到靛紅酰胺(IV)。這些反應(yīng)一般在溶劑如THF中在二甲氨基吡啶存在下，在20-25℃及所述溶劑系統(tǒng)回流下進行。靛紅酰胺(IV)與1N氫氧化鈉或1N氫氧化鉀在有或沒有THF時回流下反應(yīng)得到適當(dāng)取代2-羥基喹啉-4-羧酸(V)?；蛘?，通過靛紅(III)與丙二酸在THF中回流反應(yīng)，然后減壓，在水中回流加熱粗產(chǎn)物除去溶劑直接從靛紅(III)形成取代的2-羥基喹啉-4-羧酸(V)。當(dāng)R4和R6為氫和R7為-Cl時該方法為優(yōu)選方法。酸(V)與亞硫酰氯在回流下反應(yīng)濃縮后得到中間體?；?V-A)。將該粗的?；u(V-A)與所需胺在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中并在酸裂解劑如Hunig堿或三乙胺在0-25℃反應(yīng)得到所需酰胺中間體(VI)。
從酰胺(VI)形成所需的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)可通過兩種方法之一完成。用叔丁醇鉀接著用氯磷酸二乙酯在溶劑如THF或DMF中，在低溫(-78℃和0℃之間)處理酰胺(VI)得到一般不用分離的中間體磷酰亞胺(VII)，將其與適當(dāng)?shù)漠惽杌镌噭?IX)在另一當(dāng)量叔丁醇鉀的存在下[從-78℃至室溫(20-25℃)]反應(yīng)得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。這種一般咪唑環(huán)形成的過程是己知的，參見J.Med.Chem.，32，2282(1989)。另一種得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法是酰胺(VI)與三氟甲磺酸酐在惰性溶劑如二氯甲烷中在堿如吡啶的存在下反應(yīng)。中間體三氟甲磺酸酯(triflate)(VIII)可被分離甚至可用常規(guī)方法如快速色譜法純化。三氟甲磺酸酯(VIII)與異氰化物試劑(IX)在THF或DMF中在叔丁醇鉀的存在下反應(yīng)得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。當(dāng)R3為芳香基時，兩種方法均適用，但是，當(dāng)R3為酯取代基時，經(jīng)過三氟甲磺酸酯中間體的反應(yīng)是最好的方法。
流程C提供了另一種用于制備咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法。酸(V)與亞硫酰氯在催化量DMF的存在下回流反應(yīng)冷卻和濃縮后得到二氯化物中間體(VB)。一般該中間體不需進行進一步純化。如流程B所述粗的二氯化物中間體(VB)與胺在酸裂解劑如Hunig堿的存在下在二氯甲烷中和0-25℃反應(yīng)得到所需酰胺(X)。如流程B所述該酰胺(X)與異氰化物試劑(IX)在叔丁醇鉀的存在下在THF或DMF中反應(yīng)得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。當(dāng)R5基團含有活潑氫(ON，NH，SH)時該方法是優(yōu)選的。當(dāng)R3為酯取代基時該方法也適用。
在某些情況下，保護基可與R5取代基連接。如流程D所示，通過酸(V)與亞硫酰氯和DMF反應(yīng)制備保護的哌嗪(XII n＝1)，接著用保護的哌嗪(XI)以流程C所述的類似方式處理得到(XI-A)并最后與異氰化物(IX)環(huán)化得到(XII)。適宜的保護基包括CBZ和t-BOC衍生物。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于所需保護基的常規(guī)方法進行脫保護得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。該方法也適于含有保護基的其它R5基團(酮，酯)。
流程E公開了另一種制備R5為多甲基化哌嗪的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法。如流程C所述，根據(jù)一般方法，酸(V)與亞硫酰氯和DMF反應(yīng)接著與保護的胺(XIV)在二氯甲烷中在Hunig堿的存在下在0-25℃反應(yīng)得到氨基甲酸酯(XIII)。適宜的保護基包括CBZ和t-BOC衍生物。用三氟乙酸(對于t-BOC)在溶劑如二氯甲烷在0℃處理氨基甲酸酯(XIII)脫保護得到氨基醇(XV)。通過用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在THF中在三苯膦的存在下處理使氨基醇(XV)環(huán)化得到其中R5為多甲基化哌嗪的酰胺(X)。后一方法特別適于合成外消旋和對映體形式的反-3，5-二甲基哌嗪酰胺類似物。如前述流程B和C所述，酰胺(X)被轉(zhuǎn)化為咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。
流程F公開了如何制備用于流程E中所需胺(XIV)。t-BOC-丙氨酸(XVI，R或S)與縮合劑1，1′-羰基二咪唑(CDI)在惰性溶劑如THF或二氯甲烷中反應(yīng)接著用氨基醇(XVII，外消旋，或R或S對映體)在20-25℃處理得到酰胺(XVIII)。用還原劑如甲硼烷二甲基硫化物復(fù)合物在THF中在20-25℃與酰胺(XVIII)反應(yīng)，接著加入氫氧化鉀水溶液并加熱回流得到胺(XIV)，它被用于流程E中。
流程G公開了保護的對映體2-甲基哌嗪(XXIII)的制備。當(dāng)2-甲基哌嗪已經(jīng)被解離時(J.Med.Chem.，3 3，1645，(1990))，直接從對映體純的物質(zhì)以保護的形式(有利偶合)制備該化合物是有利的。用THF或二氯甲烷中的CDI活化t-BOC-丙氨酸(XVI，R或S)接著用N-芐基乙醇胺在20-25℃反應(yīng)得到酰胺(IXX)。如流程E所述，用三氟乙酸在二氯甲烷中在0℃將該酰胺(IXX)的叔丁基氨基甲酸酯基脫保護接著用DEAD和三苯膦在THF在20-25℃環(huán)化中間體氨基醇得到哌嗪-2-酮(XX)。用氫化鋁鋰在THF中在20-25℃和80℃將哌嗪-2-酮中間體還原得到1-芐基-3-甲基-哌嗪(XXI)。BOC保護的哌嗪(XXI)用二碳酸二-叔丁酯在THF或二氯甲烷中在20-25℃反應(yīng)得到雙保護的哌嗪(XXII)。用Pearlman催化劑在乙醇中在20-25℃將雙-保護的哌嗪(XXI)氫化得到所需保護的對映體形式的2-甲基哌嗪(XXIII)。
其中R5為酮或酯基的咪唑并[1，5-a]喹啉按流程H所述方法最容易制備。酸(V)與亞硫酰氯和DMF在回流中反應(yīng)，接著用氫氧化鈉水溶液水解中間體酰鹵得到酸(XXIV)。如流程B所述，酸(XXIV)與異氰化物試劑(IX)在至少2.0當(dāng)量叔丁醇鉀的存在下在DMF中環(huán)化得到咪唑并[1，5-a]喹啉酸(XXV)。如上所述，用亞硫酰氯重整咪唑并[1，5-a]喹啉(XXV)的酰鹵；該化合物與胺或醇鹽接著在THF或二氯甲烷中在適宜的堿存在下(如果需要)反應(yīng)。或粗的酰氯與銅酸烷基酯或銅酸芳基酯，有機鋰，或格氏試劑反應(yīng)得到其中R5為烷基或芳基的咪唑并[1，5-a]喹啉。還可以用酰鹵與路易斯酸如三氯化鋁在苯或適當(dāng)取代的芳香化合物中反應(yīng)得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。
流程I公開了2，6，6-三甲基哌嗪(XXXI)的兩種對映體的制備。用三苯甲基氯在溶劑如二氯甲烷在酸裂解劑如三乙胺的存在下將1，1-二甲基乙二胺(XXVI)保護得到保護的二胺(XXVII)。保護的二胺與所需對映體的乳酸甲酯的三氟甲磺酸酯(XXVIII)在溶劑如二氯甲烷中烷基化得到酯(XXIX)。酯(XXIX)在乙酸中在25-100℃環(huán)化得到內(nèi)酰胺(XXX)。用氫化鋁鋰在THF中在20-25℃還原內(nèi)酰胺(XXX)得到三甲基哌嗪(XXXI)，將其作為鹽(二鹽酸鹽)分離最容易。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)是胺。其中許多不形成鹽，一些可形成鹽。如果可形成鹽則優(yōu)選制成鹽，因為這樣可增加其水溶性。如果制備咪唑并[1，5-a]喹啉(I)鹽，可通過與足夠濃度的酸反應(yīng)來制備。藥物上可接受的鹽包括無機酸鹽和有機酸鹽。優(yōu)選藥物上可接受的鹽包括與以下酸形成的鹽甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如上定義。
本發(fā)明咪唑并[1，5-a]喹啉(I)比其它已知抗焦慮化合物如diazepam(安定藥)具有相對高的抗焦慮活性和較低的鎮(zhèn)靜活性，因此可以低劑量作為抗焦慮劑，以高劑量作為鎮(zhèn)靜劑。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)口服或非腸道給藥是活性的?？诜溥虿1，5-a]喹啉(I)可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的固體劑量形式如片劑或膠囊，或以液體劑量形式如酏劑、糖漿或懸浮液使用。優(yōu)選以固體劑量形式即片劑使用咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的抗焦慮有效量約為0.125-約100mg/人，每天1-3次。優(yōu)選分劑量約為0.25-50mg/天。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的鎮(zhèn)靜/安眠有效量約為0.125-500mg/人，優(yōu)選在睡前和或需要鎮(zhèn)靜時使用。鎮(zhèn)靜/安眠的優(yōu)選劑量約為0.25-50mg/人。
給藥的精確劑量和次數(shù)取決于具體使用的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，治療的具體疾病，疾病的嚴(yán)重程度，具體患者的年齡，體重，一般身體條件，患者使用的其它藥物，這些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員均是已知的，并且可通過測量血壓和咪唑并[1，5-a]喹啉(I)在患者血液中的濃度和/或患者對治療具體疾病的反應(yīng)來確定。
以下定義和說明是用于全文包括說明書和權(quán)利要求中所用術(shù)語。
1.對各種結(jié)構(gòu)式和定義的說明在說明書和權(quán)利要求中代表各種化合物或分子片斷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以含有可變?nèi)〈氨磉_定義的結(jié)構(gòu)圖。這些可變?nèi)〈勺帜富驇в邢聵?biāo)數(shù)字的字母確定，例如，“Z1”或“Ri”，其中i為整數(shù)。這些可變?nèi)〈鶠閱蝺r或二價，即它們表示一個通過一或二個化學(xué)鍵連接到結(jié)構(gòu)式上的基團。例如，如果基團Z1連接在結(jié)構(gòu)式CH3-C(＝Z1)H上，它表示二價可變?nèi)〈?。如果基團Ri和Rj連接在結(jié)構(gòu)式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上，它們表示單價可變?nèi)〈?。如果化學(xué)式用如上連線示出，則括號內(nèi)可變?nèi)〈B接于直接在括號內(nèi)可變?nèi)〈蟮脑由稀．?dāng)括號內(nèi)含有兩個或多個連續(xù)列可變?nèi)〈鶗r，它們中每個都是直接連到括號左面即前面的原子上。因此，在上述化學(xué)式中，Ri和Rj都直接連在前面的碳原子上。而且，對于由碳原子編號建立的體系的任何分子，如甾族化合物，其碳原子被表示為Ci，其中“i”是與碳原子序數(shù)相應(yīng)的整數(shù)。例如，C6代表在6位或甾核中的碳原子序數(shù)，即甾化學(xué)的現(xiàn)有技術(shù)中已知的傳統(tǒng)表示法。此外，術(shù)語“R6”代表在C6位的可變?nèi)〈?單價或二價)。
用線性表示的化學(xué)式或其部分代表原子以線性鏈形式連接。通式中符號“-”代表該鏈中兩個原子之間的鍵。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表一個2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以類似的方式，符號“＝”代表一個雙鍵，例如，CH3＝C(Ri)-O-CH3，以及符號“≡”代表三鍵，例如，HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基有兩種表達形式-CO-或-C(C＝O)-，前者是優(yōu)選的簡化形式。
環(huán)化合物或分子段的化學(xué)式也可用線性表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可用N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H的線性表示，為簡化起見有星號*的原子彼此鍵合在一起形成環(huán)。另外，環(huán)分子段4-(乙基)-1-哌嗪基可用-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。
這里定義所有剛性環(huán)結(jié)構(gòu)化合物的取向為連接在剛性環(huán)化合物的每個碳原子的取代基所在的環(huán)平面。對有兩個連接在碳原子(環(huán)體系的一部分)的飽和化合物-C(X1)(X2)-，兩個取代基可在環(huán)的軸線或平伏位置，而且可以在軸線和平伏位置彼此交換。然而，兩個取代基相對于該環(huán)和彼此之間的位置是固定的。有時，一個取代基可以在環(huán)所在的平面上(平伏位置)而不是在平面上或下面(軸線位置)，而另一個總是在其之上。在描述這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中，在另一個取代基(X2)“之下”的取代基(X1)將被指定α構(gòu)型，并被用虛線，短連線或點線即符號 或 表示連到碳原子上。對應(yīng)于連到取代基(X2)“上面”的另一個取代基(X1)被指定為β構(gòu)型并用破折號連到碳原子上。
當(dāng)可變?nèi)〈嵌r時，其化合價可以合在一起或分開或均在可變?nèi)〈亩x范圍。例如，連到碳原子上的可變?nèi)〈鵕i如-C(＝Ri)-可以是二價并定義為氧代(oxo)或酮(keto)(因而形成羰基-CO-)或定義為兩個分開連在單價可變?nèi)〈?Ri-j和β-Ri-k。當(dāng)二價可變?nèi)〈鵕i被定義為由兩個單價可變?nèi)〈M成，定義二價可變?nèi)〈暮唵畏椒ㄊ潜硎緸椤唉?Ri-jβ-Ri-k”形式和它們的某種變形。在這種情況下，α-Ri-j和β-Ri-k都連到碳原子上，得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，當(dāng)二價可變?nèi)〈鵕6，-C(＝R6)-被定義為由兩個單價可變?nèi)〈M成時，這兩個單價可變?nèi)〈铅?R6-1β-R6-2，......，α-R6-9β-R6-10等等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)，......，-C(α-R6-9)(β-R6-10)等等。同樣，對于二價可變?nèi)〈鵕11，-C(＝R11)-，兩個單價可變?nèi)〈铅?R11-1β-R11-2。對于環(huán)取代基α和β各自的取向不存在(例如，由于環(huán)中雙鍵碳原子的存在)，因此，連到碳原子上(不是上述簡式環(huán)的一部分)的取代基仍可使用，但α和β被省略。
正如一個二價可變?nèi)〈梢远x為兩個分開的單價可變?nèi)〈?，兩個分開的單價可變?nèi)〈部梢远x為合在一起形成二價可變?nèi)〈?。例如，在?C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分別被人為地定義為第一和第二碳原子)中，Ri和Rj可以被定義為合在一起形成(1)C1和C2之間的第二鍵或(2)二價基團如氧代(-O-)，因此該式描述的是環(huán)氧化物。當(dāng)Ri和Rj合在一起形成復(fù)雜體，如-X-Y-基，那么該體的取向使上式中的C1連到X及C2連到Y(jié)。因此，通過慣用的“......Ri和Rj合在一起形成-CH2-CH2-O-CO-......”意指內(nèi)酯，其中羰基連到C2。反之，當(dāng)特指“......Ri和Rj合在一起形成-CO-O-CH2-CH2-......”意指內(nèi)酯時，其中羰基連到C1。
可變?nèi)〈奶荚訑?shù)量可以兩種方式之一指定。第一種方法是在可變?nèi)〈恼麄€名字前面加前綴如“C1-C4”，其中“1”和“4”是整數(shù)，代表可變?nèi)〈刑荚拥淖钚『妥畲髷?shù)。用空格將前綴與可變?nèi)〈珠_。例如，“C1-C4烷基”代表有1-4個碳原子的烷基(除非另有說明，包括它們的異構(gòu)體)。無論單個前綴何時給出，該前綴都表示被指定的可變?nèi)〈刻荚訑?shù)。因此，C2-C4烷氧羰基描述的是CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n為0，1或2。第二種方法是用括號中的“Ci-Cj”指出每個指定位置的碳原子數(shù)，并將其緊挨在定義的指定位置之前(沒有空格)。任選慣用形式(C1-C3)烷氧羰基具有與C2-C4烷氧羰基相同的意思，因為“C1-C3”僅指烷氧基的碳原子數(shù)。相似地，如果C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基定義為含有2-6個碳原子的烷氧基烷基，則兩個定義不同，因為前者允許獨立的烷氧基或烷基部分含有4或5個碳原子，而后者限制這些基團含有三個以上碳原子。
如果權(quán)利要求包含比較復(fù)雜(環(huán))取代基，在具體取代基名稱/特指短語的尾部將有注釋于括號中，它對應(yīng)于每個流程圖(CHARTS)中相同的名稱/特指，這些圖有具體取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。II.定義所有溫度用攝氏度表示。
THF指四氫呋喃。
BOC指叔丁氧羰基，(CH3)3C-O-CO-。
DMF指二甲基甲酰胺。
Pearlman催化劑指碳上氫氧化鈀(鈀碳)。
Hunig堿指二異丙基乙胺，(CH3)2CH-N-CH2CH3。
色譜分離(柱和快速色譜)指表示為(載體；洗脫劑)的化合物的純化/分離?？衫斫鉃檫m當(dāng)?shù)酿s分被收集并濃縮，得到所需的化合物。
DMAP指二甲基氨基吡啶，(CH3)2N-吡啶-1-基。
TFA指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI指1，1′-羰基二咪唑。
鹽水指飽和氯化鈉水溶液。
IR指紅外光譜。
NMR指核(質(zhì)子)磁共振譜，以得自四甲基甲硅烷的ppm(δ)表示化學(xué)位移。
-φ指苯基(C6H5)。D25指在25°與鈉D線(589A)的平面偏振光(特定旋轉(zhuǎn)光)的旋轉(zhuǎn)角。
MS指表示為m/e或質(zhì)量/電荷單位的質(zhì)譜儀。[M+H]+指母體疊加氫原子后的陽離子。EI指電子沖擊。CI指化學(xué)離子化。FAB指快原子轟擊。
醚指乙醚。
“藥物上可接受的”指那些從藥物學(xué)/毒物學(xué)觀點來看對患者來說是可接受的性質(zhì)和/或物質(zhì)，而且對于制造藥物的藥劑師來說從物理/化學(xué)的觀點來看組合物，制劑，穩(wěn)定性，患者可接受性和生物利用度是可接受的。
如果使用溶劑對，溶劑的比例用體積/體積(v/v)表示。
固體在溶劑中的溶解性用固體對溶劑的重量/體積(wt/v)比表示。
實施例沒有進一步說明，用前面所述方法，認為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以最大限度地實現(xiàn)本發(fā)明。下面詳細實施例將闡述如何制備各種化合物和/或操作本發(fā)明的各種方法，而且，實施例僅用于說明本發(fā)明而不以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)這些方法迅速掌握對反應(yīng)物和反應(yīng)條件及技術(shù)的適當(dāng)變化。
制備例1 1-[(2S)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]氨基-(2R)-丙醇(XIV)步驟1 1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酰]氨基-(2R)-丙醇將1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.44g)加到BOC-(L)-丙氨酸(XVI，4.00g)和二氯甲烷(64ml)的混合物中?；旌衔镌?0-25℃攪拌1小時，然后加入(R)-1-氨基-2-丙醇(XVII，2.5ml)?；旌衔镌?0-25℃攪拌16小時后濃縮。用快速色譜法純化(硅膠；乙酸乙酯)得到酰胺為油狀。IR(純凈)3308，2978，1694，1659，1530，1368，1250，1170cm-1；NMR(CDCl3)6.45-6.6，4.85-5.0，4.13，3.9-4.0，3.35-3.5，3.05-3.2，1.45，1.38，1.19δ；MS(EI)202，173，144，102，88。
步驟2 1-[(2S)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]氨基-(2R)-丙醇(XIV)將甲硼烷二甲硫復(fù)合物(4.70ml，10.0M)加到酰胺(XVII，4.54g)和THF(110ml)的混合物中。混合物在20-25℃攪拌16小時，用鹽酸(10％)緩慢淬滅。加入水(40ml)和氫氧化鉀(10.0g)，并將混合物加熱回流26小時。冷卻至20-25℃后減壓除去有機相，水相用氯化鈉飽和，用二氯甲烷萃取多次。干燥有機相(硫酸鎂)，過濾和濃縮，從粗產(chǎn)物充分純化得到標(biāo)題化合物。一小部分從熱乙醚/己烷中重結(jié)晶得到固體。m.P.77-78℃。[α]25D-28°(CHCl3)；IR(礦物油)3374，1683，1525，1177，1160，1093cm-1；NMR(CDCl3)4.45-4.65，3.65-3.9，2.5-2.85，2.40，2.05-2.5，1.45，1.15，1.14δ；MS(EI)214，187，159，141，131，115和88。
制備例2 1-[(2R)-[N-[1，1-二甲基乙氧基)-羰基]]丙氨基]氨基-(2S)-丙醇(XIV)以相似方法制備具有相同譜數(shù)據(jù)的R，S-對映體(m.p.72-74℃)；[α]25D+28°(CHCl3)。
制備例3 (2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII)步驟1 1-N-芐基-1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-丙氨酰]氨基-2-乙醇(IXX)將CDI(6.88g)加到BOC-(D)-丙氨酸(XVI，8.00g)和THF(128ml)的混合物中?；旌衔镌?0-25℃攪拌1小時，然后加入N-芐基乙酰胺(6.66g)和THF(20ml)的混合物。混合物在20-25℃攪拌16小時然后濃縮。用快速色譜法(硅膠；乙酸乙酯/己烷(1.5/1))純化得到酰胺(IXX)。IR(純凈)1705，1638，1452，1367和1168cm-1；NMR(CDCl3)7.15-7.45，5.2-5.4，5.01，4.6-4.9，4.33，3.55-3.85，3.25-3.55，1.44，1.43，1.35和1.2-1.3δ；MS(EI)322，292，266，249，178，150和120。
步驟2 1-芐基-(3R)-甲基哌嗪-2-酮(XX)在0℃將三氟乙酸(50ml)加到酰胺(IXX，11.1g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中?；旌衔镌?℃攪拌1.75小時然后濃縮。剩余物在二氯甲烷(4×60ml)和氫氧化鈉(25％)之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，從粗產(chǎn)物濃縮得到去保護的胺。NMR(CDCl3)7.15-7.4，4.68，4.65，3.95-4.1，3.45-3.9，3.15-3.3，2.8-2.9，2.35，1.37和1.28δ。將偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.0ml)加到上述粗胺，三苯膦(12.1g)和THF(200ml)的混合物中?；旌衔镌?0-25℃攪拌16小時并濃縮。用快速色譜法(硅膠；乙酸乙酯/己烷(4/1))純化，得到1-芐基-(3R)-甲基哌嗪-2-酮(XX)。IR(純凈)1637，1496，1453和702cm1；NMR(CDCl3)7.2-7.4，4.60，3.62，3.3-3.45，3.1-3.25，2.95-3.1，1.66和1.45δ；MS(EI)204，161，113和91。
步驟3 1-芐基-(3R)-甲基哌嗪(XXT)將1-芐基-(3R)-甲基哌嗪-2-酮(XX，4.36g)，氫化鋁鋰(LAH，2.33g)和THF(125ml)的混合物加熱回流16小時。冷卻至20-25℃后，用水(2.3ml)，氫氧化鈉(10％，3.5ml)和水(5.7ml)緩慢淬滅混合物。剩余物用乙醚(100ml)稀釋并攪拌1小時。連續(xù)用乙醚，二氯甲烷和乙醚洗滌濾出的固體。用碳酸鉀干燥合并的濾液，過濾及濃縮，得到1-芐基-(3R)-甲基哌嗪(XXI)。對粗產(chǎn)物進行充分純化。NMR(CDCl3)7.2-7.4，3.49，2.7-3.0，1.95-2.1，1.66，1.3-1.7和1.01δ。
步驟4 4-芐基-(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXII)用10分鐘將二碳酸二叔丁酯(4.60g)和二氯甲烷(16ml)的混合物滴加到1-芐基-(3R)-甲基哌嗪(XXI，3.56g)和二氯甲烷(55ml)的混合物中。在20-25℃攪拌16小時，剩余物在二氯甲烷(3×40ml)和碳酸氫鈉之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾及濃縮。用快速色譜法(硅膠；己烷/乙酸乙酯(3/1))純化得到4-芐基-(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXII)。[α]D+45°(乙醇)；IR(純凈)1695，1411，1365，1177和1161cm-1；NMR(CDCl3)7.2-7.4，4.1-4.25，3.80，3.47，3.05-3.2，2.77，2.59，2.12，1.95-2.1，1.45和1.24δ；MS(EI)290，233，160，146和134。
步驟5 (2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII)在Parr燒瓶中將4-芐基-(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXII，5.40g)，乙醇(200ml)和Pearlman催化劑(1.36g)的混和物在20-25℃氫化(36psi)16小時。過濾混合物，所得固體連續(xù)用乙醇，二氯甲烷和甲醇洗滌。濃縮合并的濾液，用二氯甲烷稀釋，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，放置固化。m.p.33-36℃。[α]25D-59°(CHCl3)；IR(礦物油)1695，1408，1363，1301，1226 1173和1095cm-1；NMR(CDCl3)4.1-4.3，3.7-3.85，2.6-3.05，1.84，1.46和1.22δ；MS(EI)200，144，127，99，70和57。
制備例4 (2S)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII)用相同的方法制備具有相同譜數(shù)據(jù)的(S)-對映體；[α]25D+67°(CHCl3)。
制備例5 2，2，6(R)-三甲基哌嗪(XXXI)步驟1 1-N-(三苯基甲基)-1，2-二氨基-2-甲基丙烷(XXVII)27622-JWM-15將1，2-二氨基-2-甲基丙烷(XXVI，10ml)和三乙胺(20ml)的二氯甲烷(400ml)混合物冷卻至-40℃。將二氯甲烷(75ml)中的三苯基氯(26g)滴加到混合物中并允許升溫至20-25℃，攪拌40小時。標(biāo)準(zhǔn)堿處理(二氯甲烷，碳酸氫鈉和硫酸鎂)后剩余物被色譜分離(硅膠；乙酸乙酯/甲醇，9/1)，得到所需化合物。m.p.97-98℃。IR(礦物油)2956，2925，2869，2855，1487，1462，1449，747和708cm-1；NMR(CDCl3)7.51，7.27，7.17，1.94-2.01，1.71-1.82和1.12δ；MS(m/e)273，258，243，165和58。
步驟2 N-[2-甲基-3-(三苯基甲胺)-2-丙基]-(R)-丙氨酸甲酯(XXIX)將(S)-(-)-乳酸甲酯(XXVIII，2.53ml)于二氯甲烷(130ml)中的混和物冷卻至0℃。加入三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(4.9ml)并攪拌10分鐘，同時加入2，6-二甲基吡啶(3.55ml)。0℃再攪拌10分鐘后加入1-N-(三苯基甲基)-1，2-二氨基-2-甲基丙烷(XXVII，步驟1，7g)和三乙胺(4.2ml)的二氯甲烷(50ml)混合物。反應(yīng)允許在0℃攪拌1小時及在20-25℃攪拌4小時。標(biāo)準(zhǔn)堿處理(二氯甲烷，碳酸氫鈉，鹽水和硫酸鎂)后剩余物被色譜分離(硅膠；己烷/乙酸乙酯，4/1)，得到所需化合物。m.p.78-80℃。IR(礦物油)2954，2924，2853，1734，1457，1451，1197和709cm-1；NMR(CDCl3)7.50，7.24-7.29，7.17，3.60，1.71-2.93，1.92-2.05，1.13，1.08和1.00δ；MS(m/e)243，165，144和84。
步驟3 3(R)，5，5-三甲基哌嗪-2-酮(XXX)將N-[2-甲基-3-(三苯基甲胺)-2-丙基]-(R)-丙氨酸甲酯(XXIX，步驟2，4.32g)和乙酸(15ml)的混合物攪拌1小時。加水(15ml)并將反應(yīng)在100℃加熱2小時。冷卻至20-25℃后加水10ml，濾除沉淀的三苯基甲醇。從濾液中減壓除去乙酸和水，得到所需化合物為固體。m.p.145-150℃。IR(礦物油)2974，2962，2926，1670，1649，1492，1340，1060和864cm-1；NMR(CDCl3)6.45，3.60，3.26，3.08，1.38，1.30和1.19；MS(m/e)142，127，99，84，70和58。
步驟4 2，2，6(R)-三甲基哌嗪二鹽酸鹽(XXXI)將3(R)，5，5-三甲基哌嗪-2-酮(XXX，步驟3，0.91g)分批加到氫化鋁鋰(0.45g)和THF(40ml)的混合物中。將反應(yīng)在20-25℃攪拌1小時，再回流2小時。冷卻至20-25℃后連續(xù)用水(0.5ml)，氫氧化鈉(15％，0.5ml)和水(1.5ml)淬滅反應(yīng)。攪拌0.5小時后濾除固體，濾液在硫酸鎂上干燥。過濾混合物并加入甲醇化鹽酸(5ml)。攪拌1小時后減壓除去甲醇，用乙醚研制留下的固體，得到標(biāo)題化合物。m.p.＞250℃。IR(礦物油)2994，2986，2978，2923，1580，1390和990cm-1；NMR(CD3OD)3.80-3.93，3.52-3.65，3.15-3.30，1.59，1.56和1.45δ；MS(m/e)128，113和84；[α]25D-9°(甲醇)。
制備例6 2，2，6(S)-三甲基哌嗪(XXXI)
按照制備例5的一般方法并可進行小的變化，但以(R)-(-)-乳酸甲酯(XXVIII)為起始原料，得到標(biāo)題化合物(制備例5的S-對映體)(具有一致的譜數(shù)據(jù))。[α]25D+9°(甲醇)。
實施例1 吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)步驟1 2-羥基喹啉-4-羧酸甲酯(VI)5天中將飽和甲醇/鹽酸混合物以50ml等分加到2-羥基喹啉-4-羧酸(V，5.52g)中。減壓除去甲醇/鹽酸，用碳酸氫鈉水溶液小心地處理剩余物。當(dāng)測試水相為堿性時收集固體，用水洗滌并減壓干燥，得到2-羥基喹啉-4-羧酸甲酯(VI)。mp 240-241℃。
步驟2 吡咯烷基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)將2-羥基喹啉-4-羧酸甲酯(VI，0.286g)和吡咯烷(1.5ml)在THF(2ml)中的混合物在80℃加熱3小時，然后在20-25℃過夜。在二氯甲烷和水之間分配該混合物。用硫酸鈉干燥有機相并濃縮，得到吡咯烷基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 221-222℃。從二氯甲烷-丙酮中結(jié)晶。mp 227-229℃。
步驟3 吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)用5分鐘將叔丁醇鉀的THF(1M，1.42ml)滴加到冷卻在0℃的吡咯烷基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.313g)的無水DMF(2.5ml)中。去掉冰浴，將混合物攪拌25分鐘后再冷卻至0℃。加入氯磷酸二乙酯(0.205ml)，攪拌30分鐘后將該混合物升溫至20-25℃。在20-25℃反應(yīng)30分鐘后再將混合物(含有中間體VII)冷卻至0℃。加入3-異氰基甲基-5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑(IX，0.2321g)，接著加入叔丁醇鉀的THF(1M，1.55ml)。將混合物在5℃攪拌過夜，然后在乙酸乙酯和鹽水之間分配。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。粗產(chǎn)物被色譜分離(硅膠；甲醇(20％)/二氯甲烷(80％)//乙酸乙酯(2/98))，得到標(biāo)題化合物。從二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 233-235℃。MS(m/z)373；IR(礦物油)1566，1638，1625，1476和3086cm-1。
實施例2 二甲基氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)步驟1 2-羥基喹啉-4-酰氯(V-A)將2-羥基喹啉-4-羧酸(V，2.89g)和亞硫酰氯(25ml)的混合物在80℃攪拌12小時然后冷卻。減壓除去過量亞硫酰氯，剩余物中加入二氯甲烷。然后除去二氯甲烷，重復(fù)除去痕量亞硫酰氯的過程。減壓干燥剩余物，得到2-羥基喹啉-4-酰氯(V-A)為固體，無需進一步純化即可使用。mp(收縮和熔化溫度)約260-275℃。
步驟2 二甲基氨基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)將二甲胺鹽酸鹽(0.52g)加到2-羥基喹啉-4-酰氯(V-A，0.90g)的二氯甲烷(20ml)中，接著加入二異丙基乙胺(1.12ml)。攪拌5小時后加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取多次。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物被色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(2/98至4/96))，得到二甲基氨基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.73g)。mp 219-220℃。
步驟3 二甲基氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)按照實施例1步驟3一般方法并可作適當(dāng)變化，但要用二甲基氨基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.73g)，得到標(biāo)題化合物。mp235.0-235.5℃(從二氯甲烷/己烷結(jié)晶后)。MS(m/z)at 347；IR(礦物油)1624，1568，758，1409和771cm-1。
實施例3 4-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 吡咯烷基2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII)在0℃將三氟甲磺酸酐(3.82ml)加到吡咯烷基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI，實施例1-步驟1，5.00g)和吡啶(1.84ml)的二氯甲烷(35ml)中。攪拌過夜的同時允許將混合物緩慢升溫至20-25℃。在二氯甲烷，水和鹽水之間分配，接著用硫酸鈉干燥并色譜分離(硅膠；乙酸乙酯/二氯甲烷(15/85))。從乙醚中結(jié)晶得到膠狀吡咯烷基2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII)。mp 94-96℃。
步驟2 4-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)將叔丁醇鉀的THF(1M，4.69ml)加到冷卻至-78℃異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.662g)的THF(10ml)中。攪拌20分鐘后加入吡咯烷基2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII，步驟1，1.596g)的THF(5ml)?；旌衔镌?78℃攪拌5小時。然后允許用1小時緩慢升溫至20-25℃。用幾滴乙酸淬滅反應(yīng)，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮及色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(4/96))。從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。mp 216.5-217.5℃。MS(m/z)365；IR(礦物油)1630，1688，1128，1454和1159cm-1。
實施例4 吡咯烷基3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照實施例3步驟2的一般方法并且可以進行少許變化，將吡咯烷基2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII，實施例3-步驟1，1.446g)和3-異氰基甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑(IX，0.642g)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。mp 225-227℃。MS(m/z)375；IR(礦物油)1569，1637，1625，1455和1443cm-1。
實施例5 吡咯烷基3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)按照實施例3步驟2的一般方法并且可以進行細微變化，將吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，實施例3-步驟1，1.104g)和5-(1，1-二甲基乙基)-3-異氰基甲基-1，2，4-噁二唑(IX，0.487g)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。mp 228-229℃。MS(FAB，m+H)390；IR(礦物油)1625，1584，1476，1606和1432cm-1。
實施例6 吡咯烷基3-苯基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)將吡咯烷基2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII，實施例3-步驟1，0.882g)和芐基異氰化物(IX，0.331g)的THF(4ml)在-78℃攪拌。用10分鐘在上述混合物中滴加叔丁醇鉀的THF(1M，2.83ml)。在-78℃攪拌40分鐘后用幾滴乙酸淬滅反應(yīng)。在乙酸乙酯和鹽水之間分配混合物，有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物被色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(2/98))得到固體并從二氯甲烷/乙醚/己烷中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。mp 188-191℃。MS(m/z)341；IR(礦物油)1613，1440，1597，1482和1435cm-1。
實施例7 嗎啉基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)步驟1 嗎啉基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)
按照實施例2步驟2的一般方法并且可以進行細微變化，將2-羥基喹啉-4-酰氯(V-A，實施例2，步驟1，0.947g)和嗎啉(2ml)轉(zhuǎn)化成嗎啉基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 193-194℃。
步驟2 嗎啉基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)將叔丁醇鉀的THF(1M，1.82ml)加到冷卻在-15℃的嗎啉基2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI，步驟1，0.47g)的THF(15ml)和無水DMF(2ml)中。將混合物攪拌15分鐘后加入對甲苯磺酰氯(0.347g)。攪拌40分鐘后加入5-環(huán)丙基-3-異氰基甲基-1，2，4-噁二唑(IX，0.300g)，接著加入叔丁醇鉀(1M，2.00ml)。再攪拌2小時，用幾滴碳酸氫鈉水溶液淬滅，減壓干燥。剩余物用色譜法分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(2/98))，得到的產(chǎn)物從二氯甲烷/乙醚/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 250-252℃。MS(m/z)389；IR1628，1584，1115，1249和1274cm-1。
實施例8 4-甲基-5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 靛紅丙酰胺(IV)將靛紅(III，10.206g)，丙酸酐(10.83ml)和THF(25ml)的混合物在80℃攪拌24小時，之后再加入丙酸酐(1ml)。混合物再在80℃攪拌12小時，之后減壓除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮，從乙醚和己迷烷中重結(jié)晶得到靛紅丙酰胺(IV)。mp 139-140℃。NMR(CDCl3)1.28，3.15，7.34，7.72，7.78和8.45δ。
步驟2 2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)
將靛紅丙酰胺(IV，步驟1，10.16g)和氫氧化鉀(1N，150ml)的混合物在100℃攪拌6.5小時，然后冷卻并用濃鹽酸調(diào)至pH 5。加入氯化鈉使混合物飽和，用乙酸乙酯洗滌兩次然后棄去。將水相濃縮至一半體積，收集固體并干燥，得到2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞310℃。NMR(DMSO-d6)1.96，7.05，7.21，7.33，7.52和11.42δ。
步驟3 吡咯烷基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)將2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V，步驟2，5.11g)和亞硫酰氯(35ml)回流攪拌3.5小時。冷卻后減壓除去過量亞硫酰氯，剩余物溶解于二氯甲烷并再次減壓至干。減壓條件下重復(fù)加入/除去二氯甲烷兩次，然后大幅度減壓干燥剩余物1小時至除去最后的痕量亞硫酰氯，得到2-羥基-3-甲基喹啉-4-酰氯(V-A)，將其溶解于30-40ml二氯甲烷并冷卻至0℃。加入三乙胺(3.50ml)，接著加入吡啶(4.19ml)。5～10分鐘后撤去冰浴。攪拌3小時后混合物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用硫酸鈉過濾混合物并濃縮至剩余物。該剩余物被色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(4/96))得到吡咯烷基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 175-176℃。從丙酮中結(jié)晶。mp 223-227℃。
步驟4 吡咯烷基3-甲基-2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII)將吡咯烷基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI，步驟3，4.64g)，吡啶(1.61ml)和二氯甲烷(35ml)的混合物在0℃攪拌。加入三氟甲磺酸酐(3.35ml)。攪拌過夜的同時允許緩慢升溫至20-25℃。在二氯甲烷和水之間分配，有機相用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)品被色譜分離(硅膠；乙酸乙酯/二氯甲烷(10/90))，得到吡咯烷基3-甲基-2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII)為膠狀物，添加乙醚使其固化。mp 111-112℃。
步驟5 4-甲基-5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)將叔丁醇鉀(1M于THF中，5.69ml)加到冷卻在-78℃的異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.84g)和THF(10ml)的混合物中。攪拌30分鐘后加入吡咯烷基3-甲基-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，步驟4 1.93g)和THF(10ml)的混合物。在-78℃攪拌5小時后允許升溫至20-25℃。在冷凍器中存放一周后，將混合物在氯仿和鹽水之間分配。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮，濃縮液用色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(2/98))，從二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。mp 206.0-207.5℃。MS(m/z)379；IR(礦物油)1640，1128，1440，1714和1034cm-。
實施例9 吡咯烷基4-甲基-3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)按照實施例8步驟5的一般方法并且可以進行細微變化，但是用3-甲基-2-三氟甲磺?；?4-(吡咯烷基)甲酰胺(VIII，實施例8-步驟4)和3-異氰基甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑(IX，0.88g)作起始原料轉(zhuǎn)化成該產(chǎn)物；從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，接著從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 173-174℃；MS(m/z)389；IR(礦物油)1621，1580，759，1481和1445cm-1。
實施例10 二甲基氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
步驟1 二甲基氨基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)將二異丙基乙胺(0.82ml)加到2-羥基-3-甲基喹啉-4-酰氯(V-A，實施例8-步驟3，0.521g)和二甲胺鹽酸鹽(0.383g)的二氯甲烷(4ml)混合物中。1.5小時后混合物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用硫酸鈉干燥，濃縮及色譜分離(硅膠；乙酸乙酯)，得到二甲基氨基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)。從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶一部分。mp 187-188℃。
步驟2 二甲基氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)將叔丁醇鉀(1M于THF，2.20ml)加到冷卻至-10℃的二甲基氨基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.483g)的THF(12ml)中。攪拌25分鐘后加入氯磷酸二乙酯(0.32ml)。混合物在-10-0℃攪拌1小時，之后加入5-環(huán)丙基-3-異氰基甲基-1，2，4-噁二唑(IX，0.344g)，接著加入叔丁醇鉀(1M于THF，2.31ml)。混合物在0℃攪拌4小時，之后減壓除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和碳酸氯鈉水溶液之間分配。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物被色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(2/98))并從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到二甲基氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺。mp 190-192℃。MS(m/z)361；IR 1630，1564，755，1410和1449cm-1。
實施例11 吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)按照實施例8的一般方法并且可以進行細微變化，但以吡咯烷基2-羥基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.555g)為起始原料，得到標(biāo)題化合物。mp 206-209℃。MS(m/z)387；IR(礦物油)1634，1557，1623，1447和1476cm-1。
實施例12 嗎啉基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)步驟1 5-氟靛紅乙酰胺(IV)將5-氟靛紅(III，0.803g)，乙酸酐(0.546g)，二甲氨基吡啶(0.0059g)和THF(25ml)的混合物在20-25℃攪拌1.25小時，然后除去THF并加入二氯甲烷。放置后收集結(jié)晶并干燥，得到5-氟靛紅乙酰胺(IV)。
步驟2 嗎啉基6-氟-2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)將5-氟靛紅乙酰胺(IV)，THF(2ml)和1N氫氧化鉀(7.9ml)的混和物在95℃攪拌并允許蒸餾掉THF。1.5小時后將混合物移出加熱浴并減壓濃縮。加入鹽酸(4N，1.9ml)，再將混合物減壓濃縮至干。將剩余物(V)在亞硫酰氯(10ml)中回流攪拌3.5小時，之后將其冷卻，減壓除去過量亞硫酰氯。加入二氯甲烷，再將混合物減壓干燥以除去全部剩余的亞硫酰氯。在該固體中加入二氯甲烷(10ml)并將該混合物在冰浴溫度攪拌。加入二異丙基乙胺(0.55ml)，接著加入嗎啉(0.55ml)。去除冰浴并將混合物在20-25℃攪拌30分鐘，同時將混合物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機相用硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物色譜分離(硅膠；甲醇/二氯甲烷(2/98至4/96))，得到嗎啉基6-氟-2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 260-261℃。MS m/z 276；IR(礦物油)1665，1633，1424，1253，1119，1450cm-1。
步驟3 嗎啉基6-氟-2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII)按照實施例3步驟1的一般方法并且可以進行細微變化，但以嗎啉基6-氟-2-羥基喹啉-4-甲酰胺(VI)為起始原料，得到嗎啉基6-氟-2-三氟甲磺?；?4-甲酰胺(VIII)。
步驟4 嗎啉基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)按照實施例3步驟2的一般方法并且可以進行細微變化，但以嗎啉基6-氟-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，步驟3)為起始原料，得到標(biāo)題化合物。mp 245-246.5℃。IR(礦物油)1630，1476，1583，1203和1104cm-1。
實施例13 5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯喹啉-4-甲酰胺(X)將2-羥基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)，亞硫酰氯(8.3ml)和DMF(1滴)的混合物加熱回流1小時。所得混合物允許冷卻至20-25℃并濃縮。加入甲苯(25ml)并將混合物濃縮。在0℃將順-2，6-二甲基哌嗪(906mg)加到粗酰氯，二氯甲烷(3.5ml)和二異丙基乙胺(1.66ml)中，并將該混合物在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。混合物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到3，5-二甲基哌嗪基2-氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 305℃。IR(礦物油)1646，1639，1556，1445，1098，774cm-1；NMR(CDCl3)8.08，7.55-7.95，7.2-7.4，4.7-4.9，2.4-3.2，1.5-1.9，1.15-1.35，0.93和0.87δ；MS(EI，m/e)303，259，207，190，162，127，113，101和84。
步驟2 5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羥酸叔丁酯(I)在-78℃將叔丁醇鉀(2.6ml，1.0M于THF)加到順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯喹啉-4-甲酰胺(X，704mg)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，390mg)和DMF(10ml)混合物中后攪拌一小時，并允許用幾小時使混合物升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌16小時后加水，用乙酸乙酯萃取多次，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物的混合物，并以它為起始原料重復(fù)上述條件中(只是用THF代替DMF)。所得粗產(chǎn)物通過快速色譜分離(硅膠；乙酸乙酯/甲醇(4/1))，得到產(chǎn)物。從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到所需的標(biāo)題化合物。mp 233-234℃。IR(礦物油)1719，1615，1607，1388，1270，1128cm-1；NMR(CDCl3)8.67，7.95-8.15，7.65-7.9，7.54，4.7-4.85，3.35-3.55，2.4-3.1，1.68，1.22和0.85-1.05δ；MS(EI，m/e)408，351，335，307，239，195和113。
實施例14 7-氟-5-[(3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 5-氟靛紅乙酰胺(TV)將4-二甲氨基吡啶(0.296g)加到5-氟靛紅(III，10.0g)，乙酸酐(6.29ml)和THF(90.0ml)的混合物中，并將其在20-25℃攪拌1.25小時。濃縮和研制(乙醚，二氯甲烷/己烷(1/1))，得到5-氟靛紅乙酰胺(IV)。mp 142-144℃。IR(礦物油)1781，1753，1713，1707，1478，1325，1299，1234，1164和852cm-1；NMR(CDCl3)8.45-8.55，7.35-7.5和2.74δ；MS(EI，m/e)207，165，164，108和43。
步驟2 6-氟-2-羥基喹啉-4-羧酸(V)將氫氧化鉀(1N，100.0ml)加到5-氟靛紅乙酰胺(IV，0.44g)和THF(33ml)的混合物中。將混合物加熱回流1小時，蒸餾去掉THF。將混合物冷卻至5℃，然后用二氯甲烷(3×50ml)萃取。堿相用鹽酸(4N，16.3ml)中和，收集所得固體并用水(200ml)和二氯甲烷(100ml)洗滌，得到6-氟-2-羥基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞293℃。IR(礦物油)1714，1648，1623，1508，1436，1261，1255，1244，1234和1222cm-1；NMR(d6-DMSO)12.20，8.04，7.35-7.60和7.00δ；MS(EI，m/e)207，162，135和107。
步驟3 順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟喹啉-4-甲酰胺(X)將DMF(2滴)加到6-氟-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)和亞硫酰氯(7.6ml)的懸浮液中，加熱回流1小時。冷卻至20-25℃后將混合物濃縮并且甲苯稀釋。濃縮多次以除去全部過量亞硫酰氯。該粗產(chǎn)物不用進一步純化。將順-2，6-二甲基哌嗪(0.76g)加到酰氯，二氯甲烷(30ml)和二異丙基乙胺(1.44ml)的混合物中，在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌17小時。剩余物在碳酸氫鈉和二氯甲烷之間分配，用硫酸鈉干燥合并的有機相，用快速色譜法(硅膠；甲醇/乙酸乙酯(5/95))純化，得到順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 133-134℃。IR(礦物油)1631，1560，1445，1320，1295，1264，1226，1140，1096和830cm-1；NMR(CDCl3)8.07，7.2-7.65，4.65-4.85，2.5-3.2，1.58，1.20，0.94和0.89δ；MS(EI，m/e)321，277，208，180，145，113，84和70。
步驟4 7-氟-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在-78℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，5.3ml)緩慢加到順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟喹啉-4-甲酰胺(X，1.50g)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.82g)和THF(19ml)的混合物中，并在-78℃攪拌1小時，允許升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌26小時后用水(20ml)淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取混合物多次，用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾，濃縮，通過結(jié)晶純化(從乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。mp 198-199℃。IR(礦物油)1718，1618，1568，1480，1441，1394，1271，1152，1140和1128cm-1；NMR(CDCl3)8.62，8.0-8.15，7.3-7.6，4.7-4.85，3.35-3.55，2.4-3.1，1.68，1.20和0.85-1.0δ；MS(EI，m/e)426，369，353，325，213，113，72和70。
實施例15 7-氯-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]-咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 5-氯靛紅乙酰胺(IV)在20-25℃將固體4-二甲氨基吡啶(102mg)加到攪拌的5-氯靛紅(III，3.80g)，乙酸酐(2.2ml)和THF(30ml)的混合物中，并攪拌1小時。濃縮該混合物，加入二氯甲烷(30ml)，再濃縮混合物，在二氯甲烷(30ml)中研制所得固體30分鐘，過濾，用二氯甲烷/己烷(1/1)洗滌，干燥得到5-氯靛紅乙酰胺(IV)。mp 162-164℃。濃縮濾液，在二氯甲烷(15ml)中研制所得固體30分鐘，過濾，用二氯甲烷/己烷(1/1)洗滌，得到另一產(chǎn)物。IR(礦物油)1765，1749，1721，1599，1308，1290，1260和1163cm-1；NMR(CDCl3)8.42，7.75，7.69和2.75δ；MS(EI，m/e)223，180，153和124。
步驟2 6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V)將5-氯靛紅乙酰胺(IV，5.00g)，氫氧化鉀(1N，56ml)和THF(18ml)的混合物加熱回流1小時，允許煮掉THF，并允許冷至20-25℃。將該堿性混合物冷卻至0℃，用鹽酸(4N)調(diào)整至pH 5.5(pH紙)。過濾所得固體，用水和二氯甲烷洗滌，干燥，在二氯甲烷中(200ml，以除去少量5-氯靛紅副產(chǎn)品)研制過夜。過濾這些固體，用二氯甲烷洗滌并干燥，得到6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞300℃。IR(礦物油)1711，1645，1430，1221，1179，887和881cm-1；NMR(d6-DMSO)12.25，8.30，7.62，7.38和7.00δ；MS(EI m/e)223，178和151。
步驟2(另一種方法)6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V)將5-氯靛紅(III，1.00g)，丙二酸(0.860g)和THF(15ml)的混合物加熱回流16小時，允許將所得混合物冷至20-25℃并濃縮，得到繼續(xù)使用的粗產(chǎn)物的固體。NMR(d6-DMSO)7.41，7.24，6.79，6.20，2.96δ。將剩余物與水(20ml)混合并加熱回流6小時，之后允許冷卻至20-25℃。洗滌濾出的沉淀并干燥，得到標(biāo)題化合物，其具體譜數(shù)據(jù)與步驟2的一致。
步驟3 順-3，5-二甲基哌嗪基2，6二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將細致研磨的6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，2.44g)，亞硫酰氯(40ml)和DMF(2滴)的混合物加熱回流1小時，并允許冷卻至20-25℃。加入甲苯(50ml)并將混合物濃縮。再進行2次以上加入甲苯(50ml)和濃縮混合物的過程。將酰氯拌入二氯甲烷(25ml)，在0℃將其滴加到順-2，6-二甲基哌嗪(1.62g)，二異丙基乙胺(2.9ml)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。允許將混合物緩慢升溫并在20-25℃攪拌過夜。加水(5ml)并濃縮混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并有機相，過濾，濃縮，用快速色譜(甲醇/二氯甲烷(5/95)，有0.5％氫氧化銨)分離，得到固體。從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到順-3，5-二甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 169-170℃。IR(礦物油)1644，1431，1100，888和826cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.6-7.9，7.2-7.4，4.65-4.85，2.4-3.2，1.56，1.1-1.35和0.8-1.05δ；MS(EI，m/e)337，293，224，196，161，127，113，99，84，70和41。
步驟4 7-氯-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)將順-3，5-二甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.20g)和THF(18ml)的混合物冷卻至-78℃。加入異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.65ml)，接著用幾分鐘滴加叔丁醇鉀(1.0N于THE，4.4ml)。允許將混合物緩慢升溫，然后在20-25℃攪拌4天。用水(5ml)淬滅反應(yīng)并濃縮混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，用快速色譜(硅膠；甲醇/乙酸乙酯(15/85))純化，得到固體。從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 208-210℃。IR(礦物油)1689，1638，1262，1256，1158，1136和814cm-1；NMR(CDCl3)8.63，8.09，8.0-8.1，7.81，7.6-7.7，4.65-4.85，3.35-3.55，2.4-3.1，1.68，1.21和0.9-1.05δ；MS(EI，m/e)442，385，369，341，315，303，273，229，174，113，84和72。
實施例16 7-氯-5-[(3，3，5，5-四甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 3，3，5，5-四甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將細致研磨的6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，4.08mg)，亞硫酰氯(15ml)和DMF(2滴)的混合物加熱回流1小時，并允許冷卻至20-25℃。加入甲苯(15ml)并將混合物濃縮，得到固體。再將其從甲苯(15ml)中濃縮兩次以上。將酰氯溶解于二氯甲烷(15ml)，在0℃將其滴加到攪拌的2，2，6，6-四甲基哌嗪(Bull，Chem，Soc.Jpn.45，1855(1972)，300mg)，二異丙基乙胺(0.45ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中。允許將混合物緩慢升溫并在20-25℃攪拌過夜。加水(2ml)并濃縮混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，用快速色譜(甲醇/乙酸乙酯(10/90))純化，得到3，3，5，5-四甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 171-172℃。IR(礦物油)3312，1630，1451，1431，1265，886，877和827cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.7-7.8，7.36，3.64，2.94，1.31，1.30，1.12和0.95δ；MS(EI，m/e)365，307，224，196，161，98，84，58和41。
步驟2 7-氯-5-[(3，3，5，5-四甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)將3，3，5，5-四甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，310mg)和THF(5ml)的混合物冷卻至-78℃。加入異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.148ml)，接著用幾分鐘滴加叔丁醇鉀(1.0N于THF，1ml)。允許將混合物緩慢升溫，然后在25-25℃攪拌3天。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，在乙醚中研制得到固體。將其用快速色譜(硅膠；甲醇/乙酸乙酯(5/95))純化。從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。將研制和重結(jié)晶的母液合并，用快速色譜純化(相同的系統(tǒng))，并從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到另一產(chǎn)物。mp 241-242℃。IR(礦物油)1694，1642，1421，1393，1172，1159和1133cm-1；NMR(CDCl3)8.63，8.07，8.03，7.74，7.66，3.5-3.75，3.15，1.66，1.31，1.17和0.99δ；MS(EI，m/e)470，413，397，369，356，338，312，273，229，201，174，155，98，84和58。
實施例17 7-氯-5-[(哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 [4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將細致研磨的6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，2.00g)，亞硫酰氯(40ml)和DMF(2滴)的混合物加熱回流2小時。冷卻至20-25℃后過濾除去遺留的固體。在濾液中加入甲苯(40ml)并濃縮，得到黃色固體(用甲苯(40ml)濃縮兩次以上)。將酰氯，二異丙基乙胺(2.3ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物冷卻至0℃。用幾分鐘分批加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(2.00g)。允許將混合物緩慢升溫并在20-25℃攪拌過夜。加水(5ml)并濃縮混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 180-181℃。IR(礦物油)1695，1638，1406，1365，1242，1175，1126和886cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.7-7.8，7.34，3.8-4.0，3.62，3.3-3.45，3.1-3.3和1.47δ；MS(EI，m/e)409，353，336，309，279，266，254，224，196，161，135，85，69，57和40。
步驟2 7-氯-5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)將[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.40g)和THF(15ml)的混合物冷卻至-78℃。加入異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.60ml)，接著用幾分鐘滴加叔丁醇鉀(4.1ml，1.0N于THF)。允許將混合物緩慢升溫，然后在20-25℃攪拌3天?；旌衔镉盟?25ml)稀釋并減壓蒸發(fā)掉THF。過濾所得固體，用水洗滌，然后溶解在甲醇/二氯甲烷(5/95)中并用硫酸鎂干燥。過濾和濃縮，得到粗7-氯-5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)，它不用進一步純化即可用于下一步。IR(礦物油)1689，1699，1641，1419，1392，1367，1257，1243，1163和1136cm-1；NMR(CDCl3)8.63，8.07，8.04，7.75，7.66，3.8-4.0，3.3-3.7，1.68和1.48δ；MS(EI，m/e)514，273，246，229和85。
步驟3 7-氯-5-[(哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在20-25℃將三氟乙酸(10ml)滴加到7-氯-5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII，1.76g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，攪拌20分鐘并濃縮。將混合物在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)之間分配，得到固體副產(chǎn)物，過濾將其除去。棄去有機相，水相中加入氫氧化鈉(50％，5ml)，用二氯甲烷然后用乙酸乙酯萃取多次。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到固體。從甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。濃縮的濾液用快速色譜法分離(甲醇/乙酸乙酯(5/95))，得到另一產(chǎn)物。幾次從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶合并的物料，得到標(biāo)題化合物。mp 239-240℃。IR(礦物油)1674，1623，1442，1394，1304，1168，1163和1144cm-1；NMR(CDCl3)8.63，8.0-8.1，7.77，7.65，3.8-4.05，3.3-3.55，3.0-3.1，2.7-2.95和1.68δ；MS(EI，m/e)414，341，303，290，274，246，229，202，85，56和44。
實施例18 7-氯-5-[(4-環(huán)丙基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 4-環(huán)丙基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)，亞硫酰氯(7.0ml)和DMF(1滴)的混合物加熱回流1小時。將所得混合物冷卻至20-25℃并濃縮，加入甲苯(20ml)并濃縮。在0℃將1-環(huán)丙基哌嗪二鹽酸化物(1.45g)加到粗酰氯，二氯甲烷(28ml)和二異丙基乙胺(2.70ml)的混合物中。在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮。剩余物用乙醚/己烷研制并過濾，得到4-環(huán)丙基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 200-202℃。IR(礦物油)1639，1432，1361，884和824cm-1；NMR(CDCl3)8.00-7.78，7.72，7.34，3.75-4.0，3.0-3.3，2.7-2.9，2.4-2.65，1.4-1.8和0.3-0.6δ；MS(EI，m/e)349，224，196，161，135，125和96。
步驟2 6-氯-5-[(4-環(huán)丙基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在-78℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，3.7ml)加到4-環(huán)丙基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.24g)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，600mg)和THF(12ml)的混合物中，并在-78℃攪拌1小時，之后允許用幾小時升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌16小時后剩余物在水和二氯甲烷之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，用快速色譜純化(硅膠；乙酸乙酯/己烷(2/1))，得到標(biāo)題化合物為固體。另一部分的起始原料和產(chǎn)物的混合物被分離并經(jīng)過重復(fù)上述過程，色譜分離后得到另一些產(chǎn)物。多次合并物從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 229-233℃。IR(礦物油)1694，1643，1473，1441，1423，1391，1367，1253，1159和1139cm-1；NMR(CDCl3)8.62，8.06，8.03，7.77，7.65，3.8-3.95，3.25-3.5，2.7-2.85，2.4-2.7，1.68，1.5-1.8和0.35-0.55δ；MS(EI，m/e)454，273，229，124和96。
實施例19 7-氯-5-[((3R)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 [4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)，亞硫酰氯(7.0ml)和DMF(1滴)的混合物加熱回流1小時，冷卻至20-25℃并濃縮。加入甲苯(20ml)并濃縮。在0℃將(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII，制備例3，1.23g)和二氯甲烷(2.0ml)的混合物加到粗酰氯，二氯甲烷(30ml)和二異丙基乙胺(1.35ml)的混合物中，在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮并從乙醚/己烷結(jié)晶，得到[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 209-210℃。IR(礦物油)1689，1643，1422，1287和1228cm-1；MS(EI，m/e)424，423，367，322，266，224，196和161。
步驟2 7-氯-5-[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)在-78℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，4.0ml)加到[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.48g)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，615mg)，DMF(1.0ml)和THF(14ml)的混合物中，并在-78℃攪拌1小時，之后允許用幾小時升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌16小時后剩余物在水和二氯甲烷之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮。濃縮液從熱乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到7-氯-5-[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)(mp 246-247℃)。通過快速色譜法將濾液純化(硅膠；乙酸乙酯/己烷(1/1))，得到另一部分產(chǎn)物。IR(礦物油)1686，1646，1419，1412，1389，1365，1157和1138cm-1；MS(EI，m/e)529，528，399，371，273和229。
步驟3 7-氯-5-[((3R)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在0℃將三氟乙酸(15ml)加到7-氯-5-[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII，1.33g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。將混合物在0℃攪拌1小時并濃縮。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮。濃縮液從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 166分解(dec)。[α]25D+11°(CHCl3)；IR(礦物油)1684，1645，1443，1420，1392，1304，1273，1246，1159，1138和1060cm-1；NMR(CDCl3)8.64，7.95-8.15，7.6-7.9，4.65-4.85，2.6-3.65，1.68，1.23和0.9-1.05δ；MS(EI，m/e)428，371，355，327，315，273和229。
實施例20 7-氯-5-[((3S)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)按照實施例19的一般方法并且可以進行細微變化，但以(2S)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII，制備例3)和6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，實施例15-步驟2)為起始原料，得到標(biāo)題化合物。mp 163-168℃。[α]25D-11°(CHCl3)。
實施例21 7-氯-5-[(反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 [1-[(2S)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]-1-((2R)-丙醇)氨基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(XIII)將6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，1.57g)，亞硫酰氯(9.0ml)和DMF(1滴)的混合物加熱回流1小時，冷卻至20-25℃并濃縮。加入甲苯(25ml)并濃縮。在0℃將氨基醇(XIV，制備例1，1.73g)加到粗酰氯，二氯甲烷(30ml)和二異丙基乙胺(1.65ml)的混合物中。在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮并用快速色譜分離(硅膠，已烷/乙酸乙酯(1/1))，得到該氨基甲酸酯(XIII)，作為下面步驟的粗產(chǎn)物。mp 81°分解。IR(礦物油)1710，1693，1627，1555，1367，1247，1166和885cm-1；MS(EI，m/e)455，312，255，196，113和88。
步驟2 [1-[(2S)-丙氨基]-1-((2R)-丙醇]氨基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(XV)將氨基甲酰酯(XIII，步驟1，1.82g)，二氯甲烷(20ml)和TFA(20ml)的混合物在0℃攪拌1小時并濃縮。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，得到該氨基醇(XV)。mp 75-80°分解。IR(礦物油)1633，1555，1377，1080和884cm-1；MS(EI，m/e)356，355，338，312，292，225，197，88和70。
步驟3 反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，0.71ml)加到上述粗氨基醇(XV，步驟2，1.26g)，三苯膦(1.24g)和THF(31ml)的混合物中?；旌衔镌?0-25℃攪拌16小時并濃縮。濃縮液用快速色譜法(硅膠；乙酸乙酯/甲醇(4/1))純化，得到反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)，作為下面步驟的粗產(chǎn)物。IR(礦物油)1629，1433和885cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.65-7.85，7.32，3.85-4.1，3.05-3.7，2.89，1.45-1.85，1.15-1.35，1.06和0.94；MS(EI，m/e)338，337，293，224，196和113。
步驟4 7-氯-5-[(反-(3R)，(5S)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在0℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，1.95ml)加到反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，步驟3，441mg)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.29ml)和THF(7.0ml)的混合物中，并在0℃攪拌1小時，之后允許用幾小時升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌16小時后剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，并通過快速色譜法純化(硅膠；二氯甲烷/甲醇(20/1))，得到所需產(chǎn)物。從熱乙酸乙酯/甲醇/已烷/乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 171-174℃。[α]25D-16°(CHCl3)；IR(礦物油)1685，1642，1421，1390，1159和1137cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)8.63，7.95-8.15，7.7-7.85，7.67，3.9-4.1，3.3-3.65，3.0-3.3，1.67，1.2-1.35和0.9-1.2δ；MS(EI，m/e)442，341，273，229和113。
實施例22 7-氯-5-[(反-(3R)，(5R)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)按照實施例21(S，S-對映體)的一般方法并且可以進行細微變化，但以1-[(2R)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]氨基-(2S)-丙醇(XIV，制備例2)和6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，實施例15-步驟2)為起始原料，得到標(biāo)題化合物(R，R-對映體)。mp 175-180℃。[α]25D+16°(CHCl3)。
實施例23 7-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 5-甲基靛紅乙酰胺(IV)
在20-25℃將固體4-二甲基氨基吡啶(151mg)加到攪拌的5-甲基靛紅(III，5.00g)，乙酸酐(3.2ml)和THF(44ml)的混合物中。將混合物攪拌75分鐘并濃縮。加入50ml二氯甲烷并再濃縮。在二氯甲烷/己烷(3/1，100ml)中將所得固體研制30分鐘，過濾，用二氯甲烷/己烷(3/1)洗滌并干燥，得到5-甲基靛紅乙酰胺(IV)。mp171-172℃。IR(礦物油)1770，1738，1720，1586，1487，1308，1269和1164cm-1；NMR(d6-DMSO)8.15，7.55-7.6，2.85和2.35δ；MS(EI，m/e)203，160，133，104，77和43。
步驟2 2-羥基-6-甲基喹啉-4-羧酸(V)將5-甲基靛紅乙酰胺(IV，步驟1，2.00g)，氫氧化鉀(1N，25ml)和THF(8ml)的混合物加熱回流75分鐘，并允許煮掉THF。將混合物冷卻至20-25℃，用二氯甲烷(2×30ml)接著用乙酸乙酯(2×30ml)洗滌。堿性相用鹽酸(4N)酸化至pH 5.5(pH紙)。過濾所得固體，用水和己烷洗滌并干燥，得到2-羥基-6-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞300℃。IR(礦物油)3001，1714，1645，1620，1538，1435，1217和887cm-1；NMR(d6-DMSO)12.02和7.93，7.40，7.28，6.84和2.36δ；MS(EI，m/e)203，158，130，103，77和44。
步驟3 順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)將2-羥基-6-甲基喹啉-4-羧酸(V，步驟2，700mg)，亞硫酰氯(20ml)和DMF(2滴)的混合物加熱回流1小時并允許冷卻至20-25℃。加入甲苯(20ml)并濃縮。濃縮液從甲苯(20ml)再濃縮兩次。將酰氯溶解于二氯甲烷(20ml)，然后在0℃滴加到攪拌的順-2，6-二甲基哌嗪(511mg)，二異丙基乙胺(0.90ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中?；旌衔镌试S緩慢升溫并在20-25℃攪拌過夜。加水(2ml)并濃縮混合物。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并有機相，過濾，濃縮，并用快速色譜分離(硅膠；甲醇/乙酸乙酯(1/9))，得到順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-甲喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 75-85℃。IR(礦物油)1639，1559，1432，1318，1296，1293和1099cm-1；NMR(CDCl3)7.96，7.55-7.65，7.43，7.2-7.3，4.7-4.85，2.4-3.2，2.53，1.55，1.15-1.25，0.93和0.88δ；MS(EI，m/e)317，273，204，176，140，113，84和70。
步驟4 7-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)將順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，步驟3，1.04g)和THF(15ml)的混合物冷卻至-78℃。加入異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.58ml)，接著用幾分鐘滴加叔丁醇鉀(1.0 N于THF，4.0ml)。混合物允許緩慢升溫并在20-25℃攪拌3天。用水(25ml)稀釋，減壓蒸發(fā)THF。過濾得到固體，用水洗滌并溶解于甲醇/乙醇(5/95)。干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到固體。從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 244-245℃。IR(礦物油)1719，1708，1621，1389，1269，1160，1141和1134cm-1；NMR(CDCl3)8.62，7.95-8.05，7.60，7.51，7.43，4.7-4.85，3.45-3.55，2.4-3.1，2.50，1.68，1.21，0.96和0.92δ；MS(EI，m/e)422，365，349，321，295，253，226，209，179，154，113，70和42。
實施例24 4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3羧酸叔丁酯(I)步驟1 順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)將2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V，1.62g)，亞硫酰氯(10.0ml)和DMF(1滴)的混合物加熱回流1小時，所得混合物允許冷卻至20-25℃并濃縮。加入甲苯(35ml)并濃縮。將順-2，6-二甲基哌嗪(1.19g)加到粗酰氯，二氯甲烷(40ml)和二異丙基乙胺(1.90ml)的混合物中。混合物在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，用乙酸乙酯/己烷研制并過濾，得到順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)。mp198-200℃。IR(礦物油)1628，1440，1321，1275和769cm-1；NMR(CDCl3)8.03，7.65-7.8，7.5-7.65，4.75-4.9，2.9-3.1，2.4-2.9，2.52，2.44，1.3-1.8，1.15-1.25，0.92和0.85δ；MS(EI，m/e)317，204，140，127和113。
步驟2 4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在-78℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，3.3ml)加到順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，步驟1，1.00g)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，520mg)和THF(10.3ml)的混合物中，并在-78℃攪拌1小時，之后允許用幾小時升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌16小時后剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，并通過快速色譜法純化(硅膠；乙酸乙酯/甲醇(4/1))，從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 228-232℃。NMR(CDCl3)8.67，8.05，7.55-7.7，7.4-7.55，4.87，3.25-3.4，2.95-3.1，2.45-2.8，2.73，2.64，1.68，1.22和0.89δ；MS(EI，m/e)422，351，307，227，209，113和70。
實施例25 7-氟-4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 5-氟靛紅-丙酰胺(IV)將5-氟靛紅(III，10.4g)，丙酸酐(12.0ml)，THF(20ml)和DMAP(20mg)的混合物加熱回流6小時，然后冷卻至20-25℃。濃縮混合物，用乙醚/己烷(1/1)研制，過濾并干燥，得到5-氟靛紅-丙酰胺(TV)。mp 142-145℃。IR(礦物油)1781，1752，1711，1708，1482，1290，1133和850cm-1；NMR(CDCl3)8.45-8.55，7.4-7.5，3.14和1.27δ；MS(EI，m/e)221，164，108和57。
步驟2 6-氟-2-羥基-3-甲基硅啉-4-羧酸(V)將5-氟靛紅-丙酰胺(IV，步驟1，8.25g)和氫氧化鉀(1N，108ml)的混合物加熱回流6.5小時，然后冷卻至20-25℃。用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物以除去5-氟靛紅(III)。堿性相用濃鹽酸酸化至pH 3，然后在冰浴中冷卻1小時。過濾得到的固體，洗滌(20ml)并干燥，得到6-氟-2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞305℃。IR(礦物油)1681，1506，1263和1192cm-；NMR(d6-DMSO)12.10，7.3-7.5，7.15和2.09δ；MS(EI，m/e)221，177和148。
步驟3 順-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)將6-氟-2-羥基-3-甲基-4-羧酸喹啉(V，2.50g)，亞硫酰氯(17.0ml)和DMF(2滴)的混合物加熱回流2小時，所得混合物允許冷卻至20-25℃并濃縮。加入甲苯(25ml)并濃縮。在0℃將順-2，6-二甲基哌嗪(1.55g)加到粗酰氯，二氯甲烷(50ml)和二異丙基乙胺(2.70ml)的混合物中。混合物在0℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，用快速色譜(硅膠；乙酸乙酯/甲醇(4/1))純化，得到順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-氟-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 189-191℃。IR(礦物油)1629，1315，1213，1029和825cm-1；NMR(CDCl3)8.03，7.45-7.55，7.34，7.18，4.75-4.9，2.9-3.1，2.4-2.9，2.52，2.44，1.4-1.8，1.22，1.21，0.93和0.87δ；MS(EI，m/e)335，320，291，277，222，158，127，113和70。
步驟4 7-氟-4-甲基-5-[(順-3，5-二甲哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在0℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，4.5ml)加到順-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-氟-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，1.00g)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.67ml)和THF(16ml)的混合物中，并在0℃攪拌2小時，在20-25℃攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，然后加入另一部分異氰化物(IX，0.67ml)和叔丁醇鉀(4.50ml)?；旌衔镌?℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，并通過快速色譜法純化(硅膠；二氯甲烷/甲醇(20/1))，從熱乙酸乙酯/甲醇/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 254-256℃。IR(礦物油)1717，1628，1479，1280，1255和1156cm-1；NMR(CDCl3)8.62，8.02，7.25-7.4，7.13，4.83，3.25-3.4，2.9-3.1，2.45-2.85，2.73，2.64，1.67，1.22，1.15-1.3，0.95和0.90δ；MS(EI，m/e)440，369，325，253和70。
實施例26 7-氯-4-甲基-5-(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并(1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 5-氯靛紅-丙酰胺(IV)將5-氯靛紅(III，10.0g)，丙酸酐(10.0ml)，THF(20ml)和DMAP(20mg)的混合物加熱回流16小時，然后冷卻至20-25℃。濃縮混合物，用乙醚/己烷(1/1)研制，過濾并干燥，得到5-氯靛紅-丙酰胺(IV)。mp 112℃(分解)。IR(礦物油)1790，1743，1737，1706，1301，1286，1167和1137cm-1；NMR(CDCl3)8.44，7.75，7.68，3.14和1.27δ；MS(EI，m/e)237，180和124。
步驟2 6-氯-2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)將5-氯靛紅-丙酰胺(IV，步驟1，8.89g)和氫氧化鉀(1N，120ml)的混合物加熱回流6.5小時，然后冷卻至20-25℃。用乙酸乙酯萃取幾次除去5-氯靛紅。堿性相用10％鹽酸酸化至pH 3，然后在冰浴中冷卻1小時。過濾得到的固體，洗滌(20ml)并干燥，得到6-氯-2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp 278℃(分解)。IR(礦物油)1709，1678和1620cm-1；NMR(d6-DMSO)12.15，7.57，7.3-7.45，3.38和2.09δ；MS(EI，m/e)237，207，193，181，164，153和126。
步驟3 順-3，5-二甲基哌嗪基2，6-二氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)將6-氯-2-羥基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V，步驟2，1.44g)，亞硫酰氯(9.0ml)和DMF(1滴)的混合物加熱回流2小時，所得混合物允許冷卻至20-25℃并濃縮。加入甲苯(25ml)并濃縮。在0℃將順-2，6-二甲基哌嗪(831mg)加到粗酰氯，二氯甲烷(30ml)和二異丙基乙胺(1.46ml)的混合物中?；旌衔镌?℃攪拌1小時，在20-25℃攪拌16小時。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配，用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，用快速色譜(硅膠；乙酸乙酯/甲醇(6/1))純化，得到順-3，5-二甲基哌嗪基-2，6-二氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 177-180℃。IR(礦物油)1635，1317，1268和1002cm-1；NMR(CDCl3)7.97，7.6-7.75，7.53，4.83，2.4-3.1，2.51，2.43，1.4-1.7，1.22，1.21，0.94和0.88δ；MS(EI，m/e)352，351，307，238，127和113。
步驟4 7-氯-4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)在0℃將叔丁醇鉀(1.0M于THF，3.9ml)加到順-3，5-二甲基哌嗪基-2，6-二氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，911mg)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.58ml)和THF(14ml)的混合物中，在0℃攪拌1小時，并允許用幾小時緩慢升溫至20-25℃。在20-25℃攪拌16小時后將混合物冷卻至0℃，然后加入另一部分異氰化物(IX，0.58ml)和叔丁醇鉀(3.9ml)。將混合物緩慢升溫至20-25℃并再攪拌3天。剩余物在水和二氯甲烷之間分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相，過濾，濃縮，并通過快速色譜法純化(硅膠；二氯甲烷/甲醇(20/1))得到產(chǎn)物。從熱乙酸乙酯/甲醇/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。mp 264-267℃。IR(礦物油)1716，1626，1479，1462，1160和1142cm-1；NMR(CDCl3)8.63，7.98，7.55-7.65，7.42，4.85，3.2-3.35，2.8-3.1，2.45-2.8，2.73，2.63，1.67，1.22，1.21，0.95和0.90δ；MS(EI，m/e)456，385，341，269，243，127，113和70。
實施例27 吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)按照實施例12的一般方法并且可以進行細微變化，但用步驟1的5-氯靛紅(III)和用吡咯烷代替步驟2的嗎啉，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)8.72，8.12，8.01，7.84，7.63，3.79，3.39，2.30，2.06，1.95，1.40和1.28δ。
實施例28 7-氯-5-[((3R)，5，5-三甲基哌嗪基]羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步驟1 [4-(叔丁氧羰基)-(3R)，5，5-三甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)將(2R)，6，6-三甲基哌嗪二鹽酸鹽(XXXI，258mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物在0℃攪拌，并加入二異丙基乙胺(0.74ml)。將混合物在0℃攪拌15分鐘，在20-25℃攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃并加入酰氯(VB，按實施例15-步驟3方法制備，318mg)。允許將混合物緩慢升溫并在20-25℃攪拌12-24小時。用堿處理(Basicworkup)(乙酸乙酯，碳酸氫鈉和硫酸鎂)，用快速色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯10/90)，得到標(biāo)題化合物為固體(X)。mp 86-87℃。IR(礦物油)1636，1629，1555，1432，1295和885cm-1；MS(EI，m/e)351，293，196，161，141，127和84。
步驟2 7-氯-5-[((3R)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
將酰胺(X，369mg)，異氰基乙酸叔丁酯(IX，0.18ml)和THF(4ml)的混合物冷卻至0℃。加入叔丁醇鉀(1.0M于THF，1.3ml)，混合物緩慢升溫并在20-25℃攪拌4小時。用堿處理(乙酸乙酯，碳酸氫鈉和硫酸鎂)，用快速色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯10/90)并從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(I)為固體。mp 225-226℃。[α]25D-3°(氯仿)；IR(礦物油)1719，1627，1616，1388，1154和1132cm-1；MS(EI，m/e)456，399，383，355，273，229，174，141，127和84。
實施例29 7-氯-5-[((3S)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)按照實施例28的一般方法并且可以進行細微變化，但用(2S)，6，6-三甲基哌嗪(XXXI)二鹽酸鹽和6-氯-2-羥基喹啉-4-羧酸(V，實施例15-步驟2)，得到標(biāo)題化合物。mp 225-226℃。[α]25D+3°(氯仿)。
流程A 流程B
流程B續(xù) 注Et為乙基流程B續(xù)
流程C
流程D
流程E
流程E續(xù)
流程F
流程G
流程G續(xù)
流程H
流程I 注Me為甲基；Trityl為三苯甲游基
權(quán)利要求
1.式(I)的咪唑并[1，5-a]喹啉及其藥物上可接受的鹽， 其中(I)R3為(A)-CO-R3-1，其中R3-1為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)n-CF3，其中n是0-4，(6)-(CH2)n-CHF2，其中n如上定義，(7)-(CH2)n-CH2F，其中n如上定義，(8)任意被一個或兩個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3相同或不同，并且選自下述基團(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，及其中R3-2和R3-3與連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基，嗎啉基，哌嗪基和哌啶基的雜環(huán)部分，(B)-CO-R3-5，其中R3-5為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)任意被一個或兩個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定義，(C)芳基，其中芳基為(1)苯基 其中w為1或2及其中R3-6為(a)-H，(b)-F，(c)-Cl，(d)-Br，(e)-I，(f)-CN，(g)-NO2，(h)-O-CO-R3-1，其中R3-1如上定義，(i)-(CH2)n-CF3，其中n如上定義(j)C1-C6烷基，(k)C3-C7環(huán)烷基，(l)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(m)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定義，(n)-(CH2)n-O-R3-1，其中R3-1和n如上定義，(o)-(CH2)n-S-R3-1，其中R3-1和n如上定義，(p)-(CH2)n-CO-O-R3-1，其中R3-1和n如上定義，(q)-NR3-1-CO-R3-1，其中兩個R3-1相同或不同并且如上定義，(r)-SO2-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定義，(s)-CO-R3-5，其中R3-5如上定義，(t)-NH-SO2-CH3，(u)-CO-N(R3-4)2，其中R3-4可以相同或不同并且為-H或C1-C3烷基，(2)5-取代的1，2，4-噁二唑-3-基 其中R3-6如上定義，(3)3-取代的1，2，4-噁二唑-5-基 其中R3-6如上定義，(4)4-或5-取代的異噁唑-3-基 其中w和R3-6如上定義，(5)3-或4-取代的異噁唑-5-基 其中w和R3-6如上定義；(II)R4為(A)-H，(B)C1-C4烷基，(C)-CF3，(III)R5為(A)C1-C6烷基，(B)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(1)-F，(2)-Cl，(3)-Br，(4)-I，(5)-CN，(6)-NO2(7)-O-CO-R5-1，其中R5-1為(a)-H，(b)C1-C6烷基，(c)C3-C7環(huán)烷基，(d)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(e)-(CH2)b-CF3，其中b是0-4，(f)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(g)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(8)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(9)C1-C6烷基，(10)C3-C7環(huán)烷基，(11)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(12)-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3相同或不同并且如上定義，(13)-(CH2)b-O-R5-1，其中R5-1和b和上定義，(14)-(CH2)b-S-R5-1，其中R5-1和b如上定義，(15)-(CH2)b-CO-O-R5-1，其中R5-1和b如上定義，(16)-NR5-1-CO-R5-1，其中兩個R5-1相同或不同并且如上定義，(17)-SO2-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3如上定義，(18)-CO-R5-4，其中R5-4為(a)-H，(b)C1-C6烷基，(c)-N(R5-1)2，其中兩個R5-1相同或不同并且如上定義，(C)-O-R5-5，其中R5-5為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(6)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(7)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(8)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3如上定義，(D)-NR5-6R5-7，其中R5-6和R5-7相同或不同并且選自(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，其中R5-6和R5-7與連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)部分(a) 其中m為1-4，p為0-4，R5-8選自以下基團(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(v)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(vi)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(vii)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(viii)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(I)-F，(II)-Cl，(III)-Br，(IV)-I，(V)C1-C4烷基，(VI)-NH2，(VII)-CO-NH2，(VIII)-SO2-NH2，(IX)-NH-SO2-CH3，(b) 其中m和R5-8如上定義，(c) 其中q為1或2，p和R5-8如上定義，R5-9為(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7環(huán)烷基，(D)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(E)-(CH2)b-CF3，其中b如上定義，(F)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定義，(G)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定義，(H)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(1)-F，(2)-Cl，(3)-Br，(4)-I，(5)C1-C4烷基，(6)-NH2，(d) 其中m，q，R5-8和R5-9如上定義，(e) 其中R5-8和R5-9如上定義，(f) 其中m，R5-8和R5-9如上定義，(IV)R6為(A)-H，(B)-F，(C)-Br，(D)-I，(E)C1-C4烷基，(F)-CN，(G)-NO2(H)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)為0-4，(I)-(CH2)g-OR6-1，R6-1為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3相同或不同并且選自(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，其中R6-2和R6-3與連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基的雜環(huán)部分，(J)-CO-O-R6-4，其中R6-4為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)如上定義，(6)-(CH2)g-CHF2，其中g(shù)如上定義，(7)-(CH2)g-CH2F，其中g(shù)如上定義，(8)任意被一個或兩個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定義，(K)-CO-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定義，(L)-(CH2)g-NR6-2R6-3，其中g(shù)，R6-2和R6-3如上定義，(M)-NH-CO-R6-4，其中R6-4如上定義，(N)-SO2-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定義，(O)-N3；(V)R7為(A)-H，(B)-F，(C)-Br，(C)-I，(E)C1-C4烷基，(F)-CN，(G)-NO2，(H)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)為0-4，(I)-(CH2)g-OR7-1，R7-1為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3相同或不同并且選自(i)-H，(ii)C1-C6烷基，(iii)C3-C7環(huán)烷基，(iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7環(huán)烷基，其中R6-2和R7-3與連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基的雜環(huán)部分，(J)-CO-O-R7-4，其中R7-4為(1)-H，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C7環(huán)烷基，(4)-(C1-C6烷基)-C3-C7環(huán)烷基，(5)-(CH2)g-CF3，其中g(shù)如上定義，(6)-(CH2)g-CHF2，其中g(shù)如上定義，(7)-(CH2)g-CH2F，其中g(shù)如上定義，(8)任意被一個或二個下述基團取代的苯基(a)-F，(b)-Cl，(c)-Br，(d)-I，(e)C1-C4烷基，(f)-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定義，(K)-CO-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定義，(L)-(CH2)g-NR7-2R7-3，其中g(shù)，R7-2和R7-3如上定義，(M)-NH-CO-R7-4，其中R7-4如上定義，(N)-SO2-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定義，(O)-N3。
2.權(quán)利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R3是(1)5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-基； (2)-CO-OR3-1。
3.權(quán)利要求2的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R3-6是C3環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求2的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R3-1是C1-C6烷基，R3-6是C3-C7環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R4是-H和C1烷基。
6.權(quán)利要求5的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R4是-H。
7.權(quán)利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R5是-NR5-6R5-7。
8.權(quán)利要求7的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R5-6和R5-7被環(huán)化形成下列基團的雜環(huán)部分(a) (b) (c)
9.權(quán)利要求8的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中q為1，R5-8是-H或C1烷基和R5-9是-H或C1烷基。
10.權(quán)利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R6是-H和-F。
11.權(quán)利要求10的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R6是-H。
12.權(quán)利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R7是-H，-F，-Cl，-CF3和C1-C4烷基。
13.權(quán)利要求12的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R7是-H和-Cl。
14.權(quán)利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，選自下列化合物吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，二甲氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，4-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，吡咯烷基3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，吡咯烷基3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，吡咯烷基3-苯基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，嗎啉基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，4-甲基-5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，吡咯烷基4-甲基-3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，二甲氨基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氟-5-[(3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[(3，3，5，5-四甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[(哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[(4-環(huán)丙基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[((3R)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[((3S)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[(反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[(反-(3R)，(5R)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氟-4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并(1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-4-甲基-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并(1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，吡咯烷基3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，7-氯-5-[((3R)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，7-氯-5-[((3S)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯。
15.權(quán)利要求14的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)是7-氯-5-[(順-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療焦慮，睡眠紊亂，恐慌癥，驚厥和肌肉疾病的式(I)咪唑并[1，5-a]喹啉的藥劑。
文檔編號C07D471/04GK1135753SQ94194222
公開日1996年11月13日 申請日期1994年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月19日
發(fā)明者埃里克·J·雅各布森, 魯思·E·坦恩布林克 申請人:厄普喬恩公司