專利名稱：：2-氧代二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的2-氧代二氫吲哚衍生物，它對縮膽囊素有極好的對抗性作用，適用于預(yù)防和治療胰腺紊亂和胃腸疾病等，以及涉及一種制備這些衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：縮膽囊素是一種在胃腸組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在的腦-腸肽。它被認(rèn)為是一種控制胰腺外分泌的分泌物和控制食欲的物質(zhì)，它有促進結(jié)腸能動性、膽囊收縮、促進胰腺酶分泌、控制胃中食物排空等作用。另外，縮膽囊素在中樞神經(jīng)中與多巴胺共存，因此它有與多巴胺能體系的機理有關(guān)的作用人們認(rèn)為對這種縮膽囊素有對抗性作用的物質(zhì)對預(yù)防或治療胰腺紊亂和胃腸疾病等是有效的，因此至今已研究了許多種拮抗藥。例如，已經(jīng)知道氨基酸衍生物如benzotript等可作為縮膽囊素拮抗藥。但是，這樣的衍生物不一定能令人滿意，其活性較低，作用持久性短，以及它們不穩(wěn)定，吸收差等。作為非肽型拮抗藥，在日本專利申請公開公報No.11774/1990中已公開了苯并二氮雜化合物和在日本專利公開公報No.28181/1990中公開了噻吩并氮雜化合物。此外，在日本專利公開公報No.68369/1989中，已公開了包括下式(V)化合物在內(nèi)的β-咔啉衍生物本發(fā)明的一個目的是提供一種新型的2-氧代二氫吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽，它對縮膽囊素有極好的對抗性作用，適于用作藥物，以及提供制備這種衍生物的方法。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式(I)表示的2-氧代二氫吲哚衍生物及其藥物可接受鹽和制備方法式中環(huán)A表示取代的或未取代的苯環(huán)，R1表示氫原子、環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、含氮的雜環(huán)基、含氧的雜環(huán)基、含硫的雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基、含氮原子和硫原子的雜環(huán)基、低級烷氧基、可酯化的羧基、氰基、低級烷硫基、低級烷基亞硫?；?、低級烷基磺?；?、環(huán)氧乙烷基或2-(低級烷硫基)-1-羥乙基，R2表示取代的或未取代的芳基、下式表示的基團取代的或未取代的含氮雜單環(huán)基、取代的或未取代的含氮雜雙環(huán)基、下式表示的基團(式中n表示1或2)含氧的雜環(huán)基、含硫的雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基或含氮原子和硫原子的雜環(huán)基，R3表示取代的或未取代的低級烷基，Q表示單鍵或低級亞烷基，Y表示單鍵、低級亞烷基或低級亞鏈烯基。實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明所要求的化合物(I)是一種藥物化合物，它對縮膽囊素有極好的對抗性作用，用作胰腺紊亂和胃腸疾病的預(yù)防劑或治療劑。作為本發(fā)明所要求的化合物的一個具體的例子，這里可以提及這樣的式(I)化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)，它可被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代；R1為氫原子、環(huán)烷基、芳基(可被選自鹵原子、低級烷基、羥基和低級烷氧基的基團取代)、含氮的雜環(huán)基、含氧的雜環(huán)基、含硫的雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基、含氮原子和硫原子的雜環(huán)基、低級烷氧基、可酯化的羧基、氰基、低級烷硫基、低級烷基亞硫?；?、低級烷基磺酰基、環(huán)氧乙烷基或2-(低級烷硫基)-1-羥乙基；R2為可被選自鹵素、羥基，低級烷氧基的基團取代的芳基，下式表示的基團含氮雜單環(huán)基或含氮雜雙環(huán)基、它們都可被甲?；?、低級烷氧羰基和氰基-低級烷基取代，下式表示的基團(其中n表示1或2)，含氧雜環(huán)基，含硫雜環(huán)基，含氮原子和氧原子的雜環(huán)基或含氮原子和硫原子的雜環(huán)基；以及R3為可被以下基團取代的低級烷基可酯化的羧基、氰基和四唑基。作為芳基，這里可提到的是苯基或萘基。作為含氮雜單環(huán)基，這里可提到的是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。作為含氮的雜雙環(huán)基，這里可提到的是吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基和喹喔啉基。作為含氮的雜環(huán)基，這里可提到的是吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基、喹喔啉基、咔唑基、咔啉基或下式表示的基團(其中n表示1或2)。作為含氧的雜環(huán)基，這里可提到的是呋喃基、苯并呋喃基、香豆基、色烯基或苯并二氫吡喃基。作為含硫的雜環(huán)基，這里可提到的是噻吩基、苯并噻吩基或噻嗯基。作為含氮原子和氧原子的雜環(huán)基，這里可提到的是嗎啉基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基或異苯并噁唑基。作為含氮原子和硫原子的雜環(huán)基，這里可提到的是噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基或異苯并噻唑基。在本發(fā)明所要求的化合物中，考慮到藥物活性，作為優(yōu)選的化合物，這里可提到的是這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)A為苯環(huán)，它被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代；R1為氫原子、環(huán)烷基或被選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的基團取代的苯基；R2為被選自鹵素原子和低級烷氧基的基團取代的苯基、萘基、吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基或下式表示的基團(其中n表示1或2)、R3為可被選自羧基、氰基和四唑基的基團取代的低級烷基；以及Y為單鍵或低級亞鏈烯基。考慮到藥物活性，作為更優(yōu)選的化合物，這里可提到的是這樣的式(I)化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)，其5位或6位被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代，R1為被選自鹵原子、低級烷基和低級烷氧基的基團取代的苯基，R2為萘基、吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基或下式表示的基團(其中n表示1或2)R3為被選自羧基和四唑基的基團取代的低級烷基，Q為單鍵，以及Y為單鍵?？紤]到藥物活性，作為最優(yōu)選的化合物，這里可提到的是這樣的式(I)化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)，其6位被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代，R1為鹵代苯基，R2為異喹啉基以及R3為羧基-低級烷基。在所希望的化合物(I)中，含不對稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體可能存在。這些光學(xué)異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明中。本發(fā)明所要求的化合物可以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式用于藥物用途。作為藥物上可接受的鹽，這里可提到的是與無機酸或有機酸的加成鹽，與無機堿、有機堿或氨基酸的鹽，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、堿金屬鈉、鉀等)鹽、甲胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、與賴氨酸的鹽等。本發(fā)明所要求的化合物(I)中，當(dāng)R1為酯化的羧基和/或R3為酯化的羧基取代的低級烷基時，作為酯殘基的例子，這里可提到的是低級烷基、鹵素取代的低級烷基、苯基低級烷基、苯甲酰甲基等的酯。特別優(yōu)選的是低級烷基的酯。所要求的化合物(I)及其藥物上可接受的鹽可口服和腸胃外給藥，通?？梢猿Ｓ玫乃幬锝M合物的形式給包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥，如膠囊、微膠囊、片劑、粒劑、粉末、錠劑、糖漿、氣溶膠、吸入劑、溶液、注射劑、懸浮液、乳液和栓劑等。本發(fā)明的藥物組合物可含有通常用于藥物的各種有機或無機載體物質(zhì)，如賦形劑如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣等；粘合劑如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等；崩解劑如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、羥丙基淀粉、乙二醇淀粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等；潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石、硫酸月桂酯鈉鹽等；香料如檸檬酸、薄荷醇、甘油、橙粉等；防腐劑如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等；穩(wěn)定劑如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸等；懸浮劑如甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鋁等；分散劑；水質(zhì)稀釋劑如水；以及基礎(chǔ)蠟如可可脂、聚乙二醇、燈用煤油等。本發(fā)明所要求的化合物(I)或其藥物上可接受的鹽的劑量隨患者的年嶺、體重和狀況或給藥方法變化，但通常劑量為0.01～50mg/kg.d。根據(jù)本發(fā)明，所要求的2-氧代二氫吲哚衍生物(I)可用以下方法制備方法(A)將式(II)表示的胺化合物或其鹽與式(III)表示的羧酸化合物或其反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)(其中環(huán)A、R1、R3和Q有如上所述的含義)，HO2C-Y-R2(III)(其中R2和Y有如上所述相同的含義)；方法(B)式(IV)表示的化合物或其鹽與對應(yīng)于R3的烷基化試劑反應(yīng)(其中環(huán)A、R1、R2、Q和Y有如上所述的含義)。化合物(III)的反應(yīng)性衍生物可包括酰鹵、活性酯和酸酐，特別是酰鹵如酰氯等。作為在與化合物(III)反應(yīng)中使用的對應(yīng)于R3的烷基化劑，這里可提到的例如是R3-X1表示的烷基鹵化物(其中X1表示鹵素原子，R3有如上所述的含義)，CH2＝CH-R31表示的烯烴化合物(其中R31為取代的或未取代的低級烷基，其碳原子數(shù)比R3的碳原子數(shù)少2個)等。作為化合物(II)和(IV)的鹽，這里可提到的例如是與無機酸如鹽酸、硫酸等的鹽。作為化合物(III)的鹽，這里可使用的例如是除上述與無機酸的鹽以外，還有與無機堿的鹽如堿金屬鹽等。方法(A)胺化合物(II)或其鹽與羧酸化合物(III)或其反應(yīng)性衍生物或其鹽的反應(yīng)可很容易按傳統(tǒng)的方法進行。例如，胺化合物(II)或其鹽與羧酸化合物(III)的反應(yīng)性衍生物或其鹽的反應(yīng)在溶劑中在冷卻溫度至所用溶劑的沸點溫度下進行，如果需要也可在酸受體存在下進行。對使用的溶劑無特別限制，只要它對反應(yīng)是惰性的，溶劑例如可包括水；醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；醚如四氫呋喃、乙醚、二噁烷等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；烴類如石油醚、己烷、環(huán)己烷等；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；芳烴如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；二甲基亞砜；以及這些溶劑的混合物等。視必要性而定，作為使用的酸受體，這里可使用的是有機堿如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選的是三乙胺、吡啶等。在使用含水混合溶劑時，碳酸氫鈉、碳酸鉀等是優(yōu)選的。此外，胺化合物(II)或其鹽與游離羧酸化合物(III)或其鹽的反應(yīng)可在脫水劑存在下在溶劑中進行。脫水劑優(yōu)選為酰胺合成中使用的脫水劑，例如可包括二環(huán)己基碳化二亞胺、N-乙基-N’-二乙基氨丙基碳化二亞胺鹽酸鹽、N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、BOP劑[苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)六氟磷酸鏻鹽]、二苯基磷酸疊氮化物(DPPA)等。如果需要，活性酯試劑如1-羥基苯并三唑等可與脫水劑組合使用。作為溶劑，這里宜使用的是上述溶劑。反應(yīng)宜在冷卻至加熱條件下進行。本反應(yīng)在無外消旋情況下進行，因此當(dāng)使用光學(xué)活性原料時，可得到所要求的光學(xué)活性化合物。方法(B)化合物(IV)或其鹽與對應(yīng)于R3的烷基化試劑的反應(yīng)可按傳統(tǒng)的方法進行。例如，化合物(IV)或其鹽與烷基鹵化物或烯烴化合物的反應(yīng)在堿存在下在溶劑中進行。作為堿，這里可提到的是堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；或有機堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯等。作為溶劑，這里可使用酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；酮如丙酮、甲乙酮等；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷等；以及二甲基亞砜、乙酸乙酯、四氫呋喃、二惡烷、甲苯，及它們的混合溶劑等。反應(yīng)宜在冷卻至加熱條件下進行，如在0～100℃下進行。本發(fā)明所要求的化合物(I)也可通過傳統(tǒng)的方法將上述制得的所要求的化合物相互轉(zhuǎn)化成另一所要求的化合物來制備。所要求化合物之間這樣的相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)宜根據(jù)化合物的官能基種類來選擇，可按(a)或(b)進行。方法(a)其中Q為低級亞烷基的所要求的化合物(I)可通過其中Q為單鍵和R1為氫原子的所要求的化合物(I)與對應(yīng)于-Q1-R1基團的烷基化試劑反應(yīng)來制備(其中Q1表示低級亞烷基，R1有如上所述的含義)。該反應(yīng)可按與上述方法(B)相同的方式進行。方法(b)其中R1為羧基和/或R3為羧基-低級烷基的所要求的化合物(I)可通過除去其中的羧基被酯化的相應(yīng)所要求化合物(I)的酯殘基的方法來制備?？赏ㄟ^其中的羧基被酯化的所要求化合物(I)的水解來實現(xiàn)除去酯殘基，其中在溶劑中用酸或堿試劑處理。作為酸，這里可提到的是無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；或有機酸如三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。作為堿性試劑，這里可提到的是無機堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)等。作為溶劑，這里可提到的例如是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或其混合溶劑等。反應(yīng)宜在冷卻至所用溶劑的沸點的溫度下進行。此外，本發(fā)明所要求的化合物(I)可按如下描述的傳統(tǒng)方法相互轉(zhuǎn)化。例如，其中R1為低級烷硫基的所要求的化合物(I)可通過氧化轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的亞硫?；衔锘蚧酋；衔?。此外，其中R1為環(huán)氧乙烷基的所要求的化合物(I)可通過用堿金屬的低級硫醇鹽處理轉(zhuǎn)化成其中R1為2-(低級烷硫基)-1-羥乙基的所要求的化合物。在這種情況下，當(dāng)R3為酯化的羧基-低級烷基時，所述的基團同時被水解轉(zhuǎn)化成羧基-低級烷基。其中R2為N-低級烷氧基羰基-取代的含氮雜單環(huán)基或含氮雜雙環(huán)基的所要求的化合物(I)可通過與方法(b)相同的方式進行脫?；D(zhuǎn)化成其中R2為N-未取代的含氮雜單環(huán)基或含氮雜雙環(huán)基的所要求的化合物。此外，通過用由甲酸酐和乙酯酐得到的混合酸酐處理或用氰基-低級烷烴(丙烯腈等)處理，含氮雜單環(huán)基或含氮雜雙環(huán)基的N-位可甲?；蚯杌?低級烷基化。其中R3為氰基-低級烷基的所要求的化合物(I)通過用三丁基錫疊氮化物處理轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的四唑化合物，或通過用酸在低級醇中處理轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的低級烷氧羰基化合物。其中環(huán)A、R1、R2和R3中的至少一個取代基上存在低級烷氧基的所要求的化合物(I)可通過用Lewis酸如三溴化硼等處理轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的羥基化合物，再用低級烷基鹵等處理進一步轉(zhuǎn)化成低級烷氧基化合物。其中Y為低級亞鏈烯基的所要求的化合物(I)可通過還原轉(zhuǎn)化成這樣的所要求的化合物，其中Y為低級亞烷基。上述所要求化合物的所有相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)都在沒有外消旋的情況下進行，因此當(dāng)使用光學(xué)活性的異構(gòu)體作原料時，可得到光學(xué)活性的所要求化合物。用上述制備方法制得的2-氧代二氫吲哚衍生物可在反應(yīng)完全后用傳統(tǒng)的方法從反應(yīng)混合物中分離出來，如果需要的話，并可用傳統(tǒng)的方法純化。例如，反應(yīng)完全后，如果需要，在過量試劑分解后或反應(yīng)溶劑除去后，可用可溶溶劑萃取或用加入適當(dāng)?shù)娜軇┏恋淼姆椒ㄊ占蟮幕衔铩４送?，如果需要的話可用柱色譜、重結(jié)晶等方法純化所要求的化合物。作為本發(fā)明原料的胺化合物(II)如果需要可通過將-Q-R1(其中Q和R1有如上所述的含義)加入到式(VI)表示的化合物的胺基后通過以下步驟來制備(其中環(huán)A有如上所述的含義)，通過使該化合物與草酰鹵反應(yīng)，用羥基胺處理式(VII)表示的生成的化合物(其中環(huán)A、R1和Q有如上所述的含義)，然后還原得到式(VIII)表示的化合物(其中環(huán)A、R1和Q有如上所述的含義)，如果需要的話，保護其氨基，化合物與烷基化試劑按方法(B)相同的方式反應(yīng)，當(dāng)氨基被保護時除去保護基。為4-(低級烷氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2，3-二酮的化合物(VII)可用以下步驟制備按文獻[R.M.Soll等人，J.Org.Chem.，53，2844(1988)]描述的方法將3-(低級烷氧基)苯胺轉(zhuǎn)化成3’-(低級烷氧基)-2，2-二甲基N-丙酰苯胺；將所述N-酰苯胺化合物的鄰位鋰化(lithiating)；然后用草酸二乙酯處理；再環(huán)化(環(huán)閉合)。Q為低級亞烷基的化合物(VIII)也可按方法(a)相同的方式通過將-Q2-R1基(其中Q2表示低級亞烷基，R1有如上所述的含義)引入到其中-Q-R1基為氫原子的化合物(VIII)的吲哚環(huán)1位的氮原子上來制備。起始化合物(IV)可按方法(A)相同的方式通過化合物(VIII)與化合物(III)反應(yīng)來制備。下式表示的起始化合物可按方法(b)相同的方式，由下式表示的化合物水解來制備[H.Rapoport等人，J.Am.Chem.Soc.，80，5574(1958)]。光學(xué)活性異構(gòu)體的所要求化合物(I)可通過光學(xué)活性胺化合物(II)或其鹽與羧酸化合物(III)、其反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。胺化合物(II)的光學(xué)活性異構(gòu)體可通過以下步驟制得，按傳統(tǒng)的方法由外消旋胺化合物(II)生成光學(xué)拆分劑和非對映體鹽；然后進行光學(xué)拆分。作為光學(xué)拆分劑，這里可使用傳統(tǒng)使用的拆分劑，如可使用光學(xué)活性的聯(lián)苯甲?；鶠⑹?。在本說明書中，低級烷基和低級烷氧基指有1～6個碳原子(優(yōu)選1～4個碳原子)的烷基和烷氧基。低級烷酰基指有2～6(優(yōu)選2～4)個碳原子的烷?；?。環(huán)烷基指有3～9(優(yōu)選3～6)個碳原子的環(huán)烷基。低級亞烷基指有1～8(優(yōu)選1-5)個碳原子的亞烷基。低級亞鏈烯基指有2～6(優(yōu)選2～4)個碳原子的亞鏈烯基。鹵素原子包括Cl、Br、F和I，優(yōu)選Cl和F。此外，在式(I)、(II)、(IV)、(VII)和(VIII)中，當(dāng)規(guī)定取代基在環(huán)A上的取代位置時，用吲哚環(huán)的以下位置數(shù)來規(guī)定取代位置。下面用參考實施例和實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。實施例1(1)在氬氣氛和水冷卻下，將溶于20ml二氯甲烷中的2.80g3，4-二氯苯甲酰氯滴加到2.84g3-氨基-1-戊基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽、2.24g碳酸氫鈉、30ml氯仿和30ml水的混合物中。將反應(yīng)混合物在水冷卻下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，用水稀釋并用氯仿萃取。將氯仿層洗滌和干燥后，通過蒸蒸除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到4.06g3，4-二氯-N-(2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺無色結(jié)晶。熔點125～126℃，IR(Nujol)(cm-1)3280、1725、1635、1610，MS(m/z)390(M+)，374，372，217(基峰)。(2)在氬氣氛下，將上述制得的3.56g產(chǎn)物、4.1ml丙烯酸甲酯、3.82g碳酸鉀和70ml丙酮的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾除去不溶物，并在減壓下濃縮濾液。殘留物溶于氯仿、洗滌和干燥后，蒸餾除去溶劑。生成的粗結(jié)晶從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到3.96g3-[3-(3，4-二氯苯甲?；被?-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯，即3-(3，4-二氯苯甲?；被?-3-(2-甲氧基羰乙基)-1-戊基-1H-吲哚-2(3H)-酮無色結(jié)晶。熔點84～114℃，IR(Nujol)(cm-1)3330，1735，1705，1660，MS(m/z)476(M+)，173(基峰)。實施例2(1)在氬氣氛下，在冰冷卻和攪拌下將溶于50ml二氯甲烷的16.5g三乙胺滴加到懸浮在300ml二氯甲烷中的15.05g3-氨基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽和17.20g3，4-二氯苯甲酰氯中。升溫到室溫后，將混合物攪拌30分鐘。將100ml水加到混合物中，將生成的混合物再攪拌2小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，洗滌，然后從二甲基甲酰胺-水中重結(jié)晶，得到22.9g3，4-二氯-N-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺無色針狀結(jié)晶。熔點283～285℃(分解)，IR(Nujol)(cm-1)3280、3160、3100、1710、1690、1635，MS(m/z)322，320(M+)，147(基峰)。(2)在氬氣氛下，在冰冷卻和攪拌下，將10g碳酸鉀加到含有23.0g上述制得的產(chǎn)物和7.52g丙烯酸乙酯的130ml二甲基亞砜溶液中。在升溫到室溫后，將混合物攪拌1小時，然后用冰水稀釋。過濾收集沉淀的結(jié)晶，并從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到26.33g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯無色粉末。熔點227～228℃，IR(Nujol)(cm-1)3350、3320、3280、1740、1710、1655、1625，MS(m/z)422&420(M+)。實施例3(1)在冰冷卻下，將1.10g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加到1.22g3-氨基-2，3-二氫-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽、0.93g1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸、0.72g1-羥基苯并三唑和40ml二氯甲烷的混合物中。將反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌1小時后，將1.0ml三乙胺加到混合物中。在冰冷卻下將生成的混合物攪拌2小時，然后在室溫下再攪拌2小時。反應(yīng)完全后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物后，洗滌和干燥，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到1.36gN-(2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酰胺無色結(jié)晶。熔點127～132℃，IR(Nujol)(cm-1)3280，1725，1640，1610，MS(m/z)376(M+)，218(基峰)、147、31。(2)用與實施例1-(2)相同的方式處理上面得到的產(chǎn)物，得到3-[2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-3-(1，2，3，4-四氫-2-萘基羰基氨基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯。熔點172～179℃。實施例4在氬氣氛下，將2.70g3，4-二氯-N-(2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺、1.30g丙烯腈、30ml丙酮和1.46g碳酸鉀的混合物在室溫下攪拌1小時。通過蒸餾除去丙酮后，用水處理殘留物，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經(jīng)洗滌和干燥后，通過蒸餾除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到2.28gN-[3-(2-氰乙基)-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氯苯甲酰胺無色結(jié)晶。熔點79～84℃，IR(Nujol)(cm-1)3340、2325、1700、1655、1610，MS(m/z)445&443(M+)。實施例5在冰冷卻下，將0.98ml三乙胺滴加到1g3-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽、683mgβ-萘基酰氯和15ml二氯甲烷的混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將水和氯仿加到反應(yīng)混合物中。分離氯仿層后，洗滌和干燥，在減壓下通過蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于10ml二甲基亞砜中，并將0.38ml丙烯酸乙酯和500mg碳酸鉀加到溶液中。將混合物在氬氣氛下、在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中。分離有機層后，洗滌和干燥，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到1.55g3-[2，3-二氫-6-甲氧基-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯。熔點156～159℃，IR(Nujol)(cm-13260、1735、1690、1650、1620，MS(m/z)502(M+)，45。實施例6在冰冷卻下，將680mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、480mg1-羥基苯并三唑和0.73ml三乙胺加到1g3-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽、570mg吲哚-2-羧酸和20ml二氯甲烷的混合物中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將水和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中。分離有機層后，洗滌和干燥，通過蒸餾除去溶劑。將殘留物溶于10ml二甲基亞砜中，然后將0.38ml丙烯酸乙酯和485mg碳酸鉀加到溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將水和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中。分離有機層以后，洗滌和干燥，在減壓下通過蒸餾除去溶劑，得到1.72g3-[2，3-二氫-3-(1H-吲哚-2-基羰基)氨基-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯。實施例7(1)將2.00g3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽、1.33g異喹啉-3-羧酸鈉和0.88g1-羥基苯并三唑懸浮在10ml無水二甲基甲酰胺中。在冰冷卻下，將1.49g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加到懸浮液中。將混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取反應(yīng)混合物。洗滌萃取液后，干燥和過濾，將濾液濃縮。從乙酸乙酯-四氫呋喃中研磨殘留物，得到2.60gN-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉-羧酰胺。熔點219～220℃。(2)在氬氣氛下，將195mg碳酸鉀加到200mg上面得到的產(chǎn)物、275mg4-溴丁酸乙酯和4ml二甲基甲酰胺的混合物中。將混合物在室溫下攪拌15小時。將71mg硫脲加到混合物中，然后將生成的混合物再攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。洗滌和干燥萃取液后，通過蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物[己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到140mg4-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基羰氨基)-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丁酸乙酯醬色物。IR(Nujol)(cm-1)3380、1740、1675、1625，MS(m/z)541(M+)，476，426，156，128(基峰)。實施例8～42通過用與實施例1～7相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到表1～6所描述的化合物。表1表2表3表4表5表6實施例43(1)將0.85ml丙烯酸乙酯和1.94g碳酸鉀加到溶于40ml二甲基亞砜中的2.00g3-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚鹽酸鹽中。將混合物在氬氣氛下在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，洗滌和干燥萃取液。過濾除去不溶物，然后濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化殘留物[氯仿-乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.36g3-[3-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯淺黃色油狀產(chǎn)物。(2)用與實施例3-(1)中相同的方式處理上面得到的產(chǎn)物和5，6-二氫-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸，得到3-{3-[(5，6-二氫-4H-吡咯并[2，3，1-ij]喹啉-2-基)羰基]氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基}丙酸乙酯。實施例44～60通過用與實施例43相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到表7～9所描述的化合物。表7表8表9實施例61將1.06g3-[3-(3，4-二氯苯甲?；被?-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、1.0g3-苯基丙基溴、1.10g碳酸鉀和16ml丙酮的混合物回流過夜。通過蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物后，洗滌和干燥，通過蒸餾除去溶劑。殘留物從異丙醚-己烷中結(jié)晶，得到1.25g3-[3-(3，4-二氯苯甲?；被?-2，3-二氫-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯無色固體。熔點119.5～121.5℃，IR(Nujol)(cm-1)3320、1730、1700、1660、1615，F(xiàn)AB-MS(m/z)541&539(MH+)。實施例62～74通過用與實施例61相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到表10和11所描述的化合物。表10表11實施例75在冰冷卻和攪拌下，將1.22g間氯過苯甲酸加到含有2.05g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-1-(3-甲硫基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯的80ml氯仿溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，并用乙酸乙酯萃取殘留物。洗滌、干燥、過濾萃取液，然后在減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠柱色譜分離殘留物[乙酸乙酯-己烷(1∶2)與氯仿-甲醇(20∶1)]得到3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-1-(3-甲基亞硫酰基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(亞硫?；衔铮琑f小)和3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-1-(3-甲磺酰基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(磺?；衔铮琑f大)。亞硫?；衔飶囊宜嵋阴?異丙醚中重結(jié)晶，得到1.07g亞硫?；衔餆o色棱柱形結(jié)晶。熔點154～159℃，IR(Nujol)(cm-1)3220、1720、1655、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)527&525(MH+)。實施例76將在實施例75中用硅膠柱色譜分離得到的3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-1-(3-甲磺?；?-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(磺?；衔?，Rf大)從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到592mg磺酰基化合物無色針狀結(jié)晶。熔點106～108℃，IR(Nujol)(cm-1)3360、1730、1660、1615，F(xiàn)AB-MS(m/z)543&541(MH+)。實施例77將5ml三氟乙酸加到含有700mg3-[1-(叔丁氧羰基甲基)-3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)至干。殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到651mg2-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-3-(2-乙氧羰基乙基)-2-氧代-1H-吲哚-1-基]乙酸無色棱柱形結(jié)晶。熔點219～220℃，IR(Nujol)(cm-1)3280、1735、1720、1705、1670、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)481&479(MH+)。實施例78(1)在冷卻下，將約2.5ml三溴化硼滴加到含有2.37g3-[2，3-二氫-6-甲氧基-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的20ml二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓下將萃取液蒸發(fā)至干，得到3-[2，3-二氫-6-羥基-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯。(2)將330mg63.3％氫化鈉加到含有2.15g上面得到的產(chǎn)物的20ml二甲基甲酰胺溶液中。將混合物攪拌后，將0.35ml乙基碘加到混合物中。生成的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物洗滌和干燥后，通過蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物[乙酸乙酯-己烷(1∶2)]，得到928mg3-[6-乙氧基-2，3-二氫-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯無色針狀結(jié)晶。熔點195～196℃，IR(Nujol)(cm-1)3420、1750、1730、1640、1620、1540，MS(m/z)522(M+)、155(基峰)。實施例79在冰冷卻下，將鹽酸氣加到含有6.79g3-[3-(2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基)羰基氨基-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的75ml乙酸乙酯溶液中，一直到氣體飽和。將混合物在0℃下攪拌2.5小時。通過蒸餾除去溶劑后，將殘留物懸浮在異丙醚中。過濾懸浮液，得到6.05g3-[2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-3-(1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基)羰基氨基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯鹽酸鹽淺黃色無定形固體。IR(Nujol)(cm-1)3180、1725、1690、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)478(MH+)，132(基峰)。實施例80將0.66g甲酸和1.35g乙酸酐在50℃下混合和加熱15分鐘。冷卻后，將15ml無水二氯甲烷、0.68g甲酸鈉和含有1.70g3-[2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-3-(1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基)羰基氨基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的15ml二氯甲烷溶液加到混合物中。將生成的混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，然后用氯仿萃取。洗滌、干燥和過濾萃取液，然后濃縮，得到1.72g3-[3-(2-甲?；?1，2，3，4-四氫-3-異喹啉)羰基氨基-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯淺黃色無定形固體。IR(Nujol)(cm-1)3280、1720、1655、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)506(MH+)，160(基峰)。實施例81在冰冷卻下，將2ml三溴化硼滴加到含有1.64g3-[2，3-二氫-3-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯?；被鵠-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的30ml二氯甲烷溶液中。將混合物在冰冷卻下攪拌1小時后，將混合物倒入冰水中，然后用氯仿萃取。將萃取液干燥后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化[己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.53g3-[2，3-二氫-3-[(E)-3-(3-羥苯基)-2-丙烯?；被鵠-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯無色無定形固體。IR(Nu-jol)(cm-1)3280、1705、1660、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)465(MH+)、302、256、228、147(基峰)。實施例82按與實施例81相同的方式處理3-[2，3-二氫-3-[(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯?；被鵠-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯，得到3-[2，3-二氫-3-[(E)-3-(2-羥苯基)-2-丙烯酰基氨基]-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯無色固體。IR(Nujol)(cm-1)3280、1740、1710、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)470(M+)、91。實施例83將12ml15％甲基硫化鈉水溶液加到含有1.635g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-1-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的24ml乙醇溶液中。將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物濃縮，用10％鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥、過濾、然后再濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化[氯仿-甲醇(10∶1)]，然后從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到1.52g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-1-(3-甲硫基-2-羥丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸無色針狀結(jié)晶。熔點168.5～169.5℃，IR(Nujol)(cm-1)3400、3300、1710、1650、1615，F(xiàn)AB-MS(m/z)499&497(MH+)。實施例84在1atm氫氣氛下，將719mg3-[2，3-二氫-3-[(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯酰氨基]-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、100mg10％鈀/碳、20ml乙醇和6ml四氫呋喃的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，通過蒸餾從濾液中除去溶劑，得到700mg3-[2，3-二氫-3-[3-(2-甲氧基苯基)丙?；被鵠-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯無定形固體。實施例85將3.89g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯、16ml2N氫氧化鈉水溶液和100ml甲醇的混合物在加熱下回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘留物，用10％鹽酸調(diào)節(jié)PH值到4，然后用氯仿萃取。將萃取液洗滌和干燥后，通過蒸餾除去溶劑。生成的粗結(jié)晶從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到3.34g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸無色結(jié)晶。熔點202～204℃，IR(Nujol)(cm-1)3260、1730、1675、1660，F(xiàn)AB-MS(m/z)463(MH+)，173(基峰)。實施例86將1.5ml4N氫氧化鈉和5ml水加到1.20g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、20ml乙醇和5ml四氫呋喃的混合溶液中。將混合物在室溫下攪拌7小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，然后用10％鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)干燥后，通過蒸餾除去溶劑。殘留物從乙醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.09g3-[3-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2，3-二氫-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸無色針狀結(jié)晶。熔點242～243℃，IR(Nujol)(cm-1)3285、1715、1690、1675、1615，F(xiàn)AB-MS(m/z)513&511(MH+)。實施例87將3.79ml1N氫氧化鈉溶液加到含有1.70g3-[3-(2-甲?；?1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基)羰基氨基-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的30ml乙醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮后，將殘留物溶干水中，用乙醚洗滌，用10％鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液再萃取乙酸乙酯層。用非離子型吸附樹脂(商品名HP-20，由MitsubishiKaseiCorporation制造)吸附萃取液，用水和水-甲醇(1∶1)混合溶液沖洗。將沖洗液凍干，得到1.24g3-[3-(2-甲?；?1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基)羰基氨基-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸鈉淺黃色粉末。IR(Nujol)(cm-1)3680～2400(br)、1710、1660、1610，F(xiàn)AB-MS(m/z)522(MNa+)，500(MH+，基峰)。實施例88～162用與實施例85～87中相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到表12～22中所描述的化合物表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21表22實施例163將2.00gN-[3-(2-氰乙基)-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氯苯甲酰胺、3.0g三丁基錫疊氮化物(Bu3SnN3)和1.5ml甲苯的混合物在110℃加熱下攪拌3小時。冷卻后將6.4％鹽酸-50ml乙醇溶液加到混合物中，然后將生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過蒸餾除去溶劑后，將乙酸乙酯、然后將飽和的氟化鉀水溶液加到殘留物中，通過過濾除去不溶物。分離收集乙酸乙酯層，洗滌然后濃縮。將殘留物溶于5％氫氧化鈉水溶液中，用乙醚洗滌。用10％鹽酸酸化水層后，用乙酸乙酯萃取，洗滌和干燥，通過蒸餾除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.72gN-{2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-3-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-3，4-二氯苯甲酰胺無色針狀結(jié)晶。熔點142～147℃，IR(Nujol)(cm-1)3340、1705、1655、1675、1615，F(xiàn)AB-MS(m/z)489&487(MH+)。實施例164按與實施例163相同的方式處理0.647gN-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉羧酰胺，得到0.252gN-{1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-3-異喹啉羧酰胺。熔點154～160℃。實施例165將375mg3-[2，3-二氫-3-(1H-吲哚-2-基羰基)氨基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、530mg丙烯腈、3滴1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和4ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃下攪拌22小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和用活性炭處理后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑，得到醬色殘留物。將得到的殘留物、1.4ml2N氫氧化鈉水溶液和10ml甲醇的混合物在室澡下攪拌20小時。在減壓下通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去甲醇后，用10％鹽酸酸化殘留物，然后用氯仿萃取。萃取液經(jīng)干燥后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。殘留物從異丙醚中重結(jié)晶，得到150mg3-[3-[1-(2-氰乙基)-1H-吲哚-2-基羰基氨基]-2，3-二氫-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸。熔點125℃。實施例166按與實施例3-(1)或?qū)嵤├?-(1)相同的方式處理(S)-3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚和5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸，得到(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酰胺。熔點223～224℃，[α]D25+58.33°(C＝0.240，氯仿)。實施例167～171按與實施例166相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。實施例167(S)-N-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酰胺。熔點194～195℃，[α]D25+127.8°(C＝0.374，氯仿)。實施例168(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-1H-吲哚-2-羧酰胺。熔點287～288℃，[α]D25+90.95°(C＝0.376，氯仿)。實施例169(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-4，5-二氫吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酰胺。熔點277～278℃，[α]D25+42.30°(C＝0.312，氯仿)。實施例170(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉-羧酰胺。[α]D25+80.53°(C＝0.226，氯仿)。實施例171(-)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉-羧酰胺。[α]D25-80.70°(C＝0.228，氯仿)。實施例172在冰冷卻下，將鹽酸氣通入含有1.88g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉羧酰胺的20ml甲醇溶液中，一直到氣體飽和。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將140μl水加到反應(yīng)混合物中，然后將生成的混合物放置7天。將反應(yīng)混合物濃縮，將碳酸氫鈉水溶液、然后將乙酸乙酯加到生成的殘留物中，并萃取殘留物。分離收集有機層，干燥，然后過濾和濃縮。用硅膠柱色譜純化殘留物[己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.84g(+)-3-{1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-[(3-異喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯無色無定形固體。[α]D25+53.41°(C＝0.468，氯仿)。實施例173按與實施例172相同的方式處理(-)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉-羧酰胺，得到(-)-3-{1-(4-氟苯基-2，3-二氫-3-[(3-異喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯。[α]D25-53.81°(C＝0.446，氯仿)。實施例174將4.21ml1N氫氧化鈉溶液加到含有1.80g(+)-3-{1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-[(3-異喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯的20ml乙醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，通過非離子型吸附樹脂(商品名HP-20，MitsubishiKaseiCorporation制造)使殘留物脫鹽，得到1.64g(+)-3-{1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-[(3-異喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸鈉無色粉末。[α]D25+72.94°(C＝0.414，甲醇)。實施例175按與實施例174相同的方式處理(-)-3-{1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-[(3-異喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯，得到(-)-3-{1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-[(3-異喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸鈉。[α]D25-72.41°(C＝0.406，甲醇。實施例176(1)將29.90ml丙烯腈和62.70g碳酸鉀加到含有70.00g3-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的210ml二甲基亞砜溶液中。在氬氣氛下，將混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水溶液依次洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。將濾液濃縮，得到70.70g3-[3-氨基-1-(2-氟萃基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈褐色油狀產(chǎn)物。(2)將70.70g3-[3-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈粗產(chǎn)物溶于250ml乙酸乙酯中。在冰冷卻下，將51.21g一水合(+)-二苯甲酰基灑石酸溶于150ml乙酸乙酯的溶液滴加到該溶液中。用過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到3-[3-氨基-1-(2-氰苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(+)-二苯甲酰基灑石酸鹽(41.13g)淺黃色結(jié)晶。在加熱下將該產(chǎn)物溶于180ml甲醇中，濃縮溶液，然后用乙酸乙酯研磨生成的殘留物，得到34.02g上述鹽無色結(jié)晶(產(chǎn)率22％)。[α]D25+50.0°(C＝0.420，甲醇)。熔點155～157℃。(3)在攪拌下，將34.02g3-[3-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(+)-二苯甲?；鶠⑹猁}溶于碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯的混合溶劑中。通過分離收集乙酸乙酯層，用水和飽和鹽水溶液依次洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，在減壓下濃縮濾液，得到15.44g無色油狀產(chǎn)物。將上述油狀產(chǎn)物溶于100ml無水二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下，將10.19g3-異喹啉羧酸鈉、6.41g1-羥基苯并三唑和10.92gN-乙基-N’-二乙氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽加到該溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水溶液依次洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，得到23.85g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉羧酰胺淺黃色油狀產(chǎn)物。實施例177將23.85g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉羧酰胺粗產(chǎn)物溶于80ml無水甲醇中，然后在冰冷卻下，將鹽酸氣通入該溶液，一直到氣體飽和。此后，將1.71ml水加到溶液中。將反應(yīng)混合物在加熱下回流1小時，冷卻，然后在減壓下濃縮。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和殘留物，然后用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，在減壓下濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜純化生成的殘留物[乙酸乙酯∶己烷(1∶1體積比)]，得到22.30g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯淺黃色無定形固體(產(chǎn)率91％(由實施例176(2)的產(chǎn)物得到))。DI-MS(m/z)513(MH+)、426、156、128(基峰)。[α]D25+66.2℃(C＝0.402，氯仿)。實施例178將62.53g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯溶于576ml甲醇中，然后在冰冷卻下，將56.78ml3NNaOH水溶液加到該溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后用15％檸檬酸水溶液酸化殘留物，用乙酸乙酯萃取。通過分離收集有機層，然后用水和飽和鹽水溶液依次洗滌。將15g活性炭加到有機層中，混合物用無水硫酸鈉干燥。過濾除去不溶物后，在減壓下濃縮濾液，得到(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸油狀產(chǎn)物。[α]D25+80.3°(C＝0.426，氯仿)。將7.36g碳酸鈉和200ml水加到上面制得的產(chǎn)物中制得溶液。該溶液在減壓下濃縮至干。將500ml乙腈加到殘留物中，在加熱下使殘留物溶解，然后過濾除去不溶物。冷卻后，通過過濾收集從濾液中沉淀的結(jié)晶，得到60.07g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸鈉無色固體(產(chǎn)率95％)。熔點206～211℃，F(xiàn)AB-MS(m/z)522(MH+)、177、23(基峰)。[α]D25+89.7°(C＝0.406，甲醇)。實施例179將1.74g碳酸鉀、5ml水和20ml乙腈加到11.47g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸中，制得溶液。將該溶液在減壓下濃縮至干。將100ml乙腈加到殘留物中，在加熱下使殘留物溶解，然后過濾除去不溶物。濃縮濾液，將殘留物在加熱下溶于100ml乙腈中。冷卻后，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到10.91g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸鉀無色固體。熔點275～277℃(分解)。FAB-MS(m/z)576(MK+)、538(MH+)、192、39(基峰)。[α]D25+91.8℃(C＝0.438，甲醇)。實施例180(1)將60g3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽溶于200ml二甲基亞砜中，然后將43g碳酸鉀、然后將20ml丙烯腈加到該溶液中。在氬氣氛下，將混合物在室溫下攪拌。2小時后，將2ml丙烯腈加到混合物中，然后繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液在減壓下濃縮。過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到46.8g3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈。熔點136～138℃。EI-MS(m/z)325(M+)。(2)將43.7g3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈和40g(-)-二苯甲?；鶠⑹崛苡?00ml乙酸乙酯中，然后將溶液在室溫下放置過夜，同時緩慢攪拌。過濾收集沉淀的結(jié)晶，然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到26.4g3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(-)-二苯甲?；鶠⑹猁}。熔點157～158.5℃。[α]D20+64.91°(C＝0.228，甲醇)。EI-MS(m/z)325(M+)。IR(Nujol)(cm-1)1380、1460、1690、1740、2250。(3)將乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液加到125.1g3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(-)二苯甲?；鶠⑹猁}中，分離收集乙酸乙酯層。用飽和鹽水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下通過蒸餾除去溶劑。將殘留物溶于800ml二甲基甲酰胺中，然后將40g異喹啉-3-羧酸鈉加到該溶液中。另外，在冰冷卻下，將27.4g1-羥基苯并三唑和39gN-乙基-N’-二乙氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽加到混合物中，然后攪拌生成的混合物。將溶液的溫度逐漸升到室溫，并將溶液攪拌過夜。用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，通過分離收集乙酸乙酯層。用飽和鹽水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾。在減壓下通過蒸餾除去生成溶液中的溶劑，得到(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉羧酰胺油狀物質(zhì)。[α]D25+32.52°(C＝0.412，甲醇)。實施例181將160g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-異喹啉羧酰胺溶于770ml甲醇中，然后在冰冷卻下，將鹽酸氣通過該溶液約2小時。然后將6.6ml水加到溶液中，將反應(yīng)混合物在加熱下回流1小時。升溫到室溫后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，通過分離收集有機層。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜純化殘留物(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2至1∶1)，得到(+)-3-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯無定形物質(zhì)。[α]D25+7.25°(C＝0.248，甲醇)。實施例182將91g(+)-3-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯溶于800ml甲醇中。將300ml1N氫氧化鈉水溶液加到該溶液中，然后在室溫下將混合物攪拌。5小時后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑，將稀鹽酸和乙酸乙酯加到殘留物中，通過分離收集有機層。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。殘留物從乙腈-異丙醚中結(jié)晶并過濾收集，得到90.59g結(jié)晶。將過濾收集的10g產(chǎn)物溶于1.6N氫氧化鉀水溶液中，并用HP-20處理該溶液，并凍干。生成的無定形物質(zhì)從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到8.29g(+)-3-[1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-3-(3-異喹啉基)羰基氨基-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸鉀(0.3～0.6水合物)。熔點280～286℃。[α]D25+13.07°(C＝0.260，甲醇)。FAB-MS(m/z)576(MK+)、538(MH+)。IR(Nujol)(cm-1)1520、1570、1670、1730。參考實施例1(1)在冰冷卻和攪拌下，將溶于120ml二氯甲烷中的32.3g(0.149mol)4-甲氧基-4’-氟二苯胺滴加到溶于65ml二氯甲烷中的65ml(0.745mol)草酰氯中。將混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)完全后，在減壓下通過蒸餾除去溶劑。將120ml二氯甲烷加到殘留物中，在冰冷卻下將23.9g(0.179mol)氯化鋁加到混合物中，然后將生成的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完全后，用10％鹽酸處理反應(yīng)混合物。用過濾分離沉淀的結(jié)晶，用水、然后用乙醚洗滌并干燥，得到38.7g1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮紅色結(jié)晶。熔點246～247℃。(2)將13.55g(0.05mol)上面得到的產(chǎn)物、10.43g(0.15mol)鹽酸羥胺、7.95g(0.075mol)碳酸鈉、500ml乙醇和200ml水的混合物在加熱下回流1小時。反應(yīng)完全后，在減壓下通過蒸餾除去乙醇，將水加到殘留物中，然后用過濾分離沉淀的結(jié)晶。用水洗滌得到的結(jié)晶并干燥，得到14.3g1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮-3-肟黃色結(jié)晶。熔點217～219℃。(3)將14.3g(0.05ml)上面得到的產(chǎn)物、8.2ml濃鹽酸、3.0g10％鈀/碳和500ml乙醇的混合物在室溫下在氫氣氛下進行催化還原過夜。過濾分離催化劑，將丙酮和乙醚混合溶劑加到在減壓下通過蒸餾除去溶劑得到的殘留物中，得到12.4g3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮[＝3-氨基-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2(3H)-酮]鹽酸鹽無色結(jié)晶。熔點170～175℃，IR(Nujol)(cm-1)1740，MS(DI，m/z)272(M+)。參考實施例2～7按與參考實施例1相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到以下的化合物。參考實施例23-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點182～183℃。參考實施例33-氨基-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點90℃。參考實施例43-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點160～161℃(分解)。參考實施例53-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點172～175℃(分解)。參考實施例63-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點180℃(分解)。參考實施例73-氨基-1-(3-氯苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點168～173(分解)。參考實施例8(1)在室溫下，將270mg氫化鈉加到溶于二甲基甲酰胺的1.00g2，3-二氫-1H-吲哚-2，3-二酮中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘后，將含有2.10g戊基溴的5ml二甲基甲酰胺溶液加入。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘后，將水加到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液洗滌和干燥后，通過蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜純化殘留物[乙酸乙酯-己烷(1∶5)]，得到1.31g2，3-二氫-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮橙色結(jié)晶。熔點50～51℃。(2)按與參考實施例1-(2)和(3)相同的方式處理1.23g上面得到的產(chǎn)物，得到1.31g3-氨基-2，3-二氫-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽無色結(jié)晶(從乙醇-乙醚中重結(jié)晶)。熔點142～144℃。參考實施例9按與參考實施例1-(2)和(3)相同的方式處理14.7g2，3-二氫-1H-吲哚-2，3-二酮，得到16.9g3-氨基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(從乙醇-乙醚中重結(jié)晶)。熔點199℃。參考實施例10(1)在冰冷卻下，將120ml三乙胺和56.7ml乙酸酐滴加到含有70.5g間-茴香胺的500ml二氯甲烷溶液中。滴加完后，將反應(yīng)混合物洗滌和干燥，過濾除去不溶物。濃縮濾液，生成的殘留物從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到80.9gN-(3-甲氧基苯基)乙酰胺淺黃色針狀結(jié)晶。熔點81～82℃。(2)在氬氣氛下，將10.65g60％氫化鈉的油懸浮液懸浮在100ml無水二甲基甲酰胺中。在冰冷卻下，將溶于100ml二甲基甲酰胺的上面得到的40.00g產(chǎn)物滴加到所述的懸浮液中，然后將38.23g正戊基溴加入。當(dāng)溫度逐漸從0℃升到室溫后，將混合物攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取沉淀的油狀產(chǎn)物。萃取液經(jīng)洗滌和干燥后，過濾除去不溶物。將濾液濃縮，得到67.76gN-(3-甲氧基苯基)-N-戊基乙酰胺淺黃色油狀產(chǎn)物。(3)將100ml濃鹽酸加到含有67.76g上面得到的產(chǎn)物的200ml乙醇溶液中，然后將混合物加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物濃縮，然后用氯仿萃取殘留物。用碳酸氫鈉使萃取液成堿性后，用分離方法收集有機層并干燥。此后，過濾除去不溶物。通過濃縮濾液得到的褐色油狀產(chǎn)物通過用乙醇-鹽酸處理變成鹽酸鹽，然后從丙酮-異丙醚中重結(jié)晶，得到47.05g鹽酸N-戊基-間-茴香胺無色針狀結(jié)晶。熔點110～112℃。(4)按與參考實施例1-(1)～(3)相同的方式處理47.00g上面得到的產(chǎn)物，得到33.39g3-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽無色針狀結(jié)晶(從丙酮中重結(jié)晶)。熔點178～180℃。參考實施例11～13按參考實施例10相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。參考實施例113-氨基-2，3-二氫-5-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點163～165℃。參考實施例123-氨基-2，3-二氫-7-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點184.5～187℃。參考實施例133-氨基-2，3-二氫-6-乙基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點157～159℃。參考實施例14(1)將11gN-(3-乙基苯基)乙酰胺、9g銅粉、19.8g碳酸鉀和26.7g間-溴茴香醚的混合物在200℃下攪拌3天。用過濾從反應(yīng)混合物中除去不溶物，然后用硅膠柱色譜純化濾液[乙酸乙酯-己烷(1∶3)]。將16.6g氫氧化鉀、8.7ml水和170ml乙醇加到生成的物質(zhì)中，然后將混合物在加熱下回流1小時。通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，然后將水和乙酸乙酯加到殘留物中。分離收集有機層后，洗滌和干燥，通過蒸餾除去溶劑，得到15.08gN-(3-乙基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)胺油狀產(chǎn)物。IR(Nujol)(cm-1)3400、1600、1490、1460，MS(m/z)227(M+，基峰)。(2)按與參考實施例1-(1)～(3)相同的方式處理上面得到的產(chǎn)物，得到3-氨基-1-(3-乙基苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽泡沫狀產(chǎn)物。參考實施例15和16按與參考實施例14相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。參考實施例153-氨基-2，3-二氫-6-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。IR(Nujol)(cm-1)730、1630、1600、1470、1380，MS(m/z)284(M+)，255(基峰)。參考實施例163-氨基-6-乙基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點213～215℃。參考實施例17(1)在冰冷卻下，將45ml乙酸在1小時內(nèi)滴加到含有8g硼氫化鈉的300ml二氯乙烷懸浮液中。將溶于50ml二氯乙烷中的17.48g間茴香胺和16ml環(huán)己酮緩慢加到所述混合物中，然后將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥后，用硅膠柱色譜純化[乙酸乙酯-己烷(1∶5)]，得到29.37g環(huán)己基-(3-甲氧基苯基)胺油狀產(chǎn)物。IR(Neat)(cm-1)3400、2920、2850、1615、1510、1500、1450，MS(m/z)205(M+)，162。(2)按與參考實施例1-(1)～(3)相同的方式處理上面得到的產(chǎn)物，得到3-氨基-1-環(huán)己基-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點185℃。參考實施例18按與參考實施例17相同的方式處理對應(yīng)的起始化合物，得到3-氨基-1-環(huán)戊基-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點183-185℃。參考實施例19(1)在氬氣氛和水冷卻下，將43ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴加到溶于100ml四氫呋喃的5.75g2，2-二甲基-N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺[按R.M.Soll等人，JournalofOrganicChemistry，53，2844(1988)合成]中。將混合物在冰冷卻下攪拌2小時后，將18ml草酸二乙酯加到混合物中，然后將生成的混合物在室溫下攪拌2小時。將水加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液經(jīng)洗滌和干燥后，通過蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜純化殘留物[己烷-乙酸乙酯(5∶1)]，然后從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到2.86g2-(2，2-二甲基丙酰氨基)-6-甲氧基苯-α-氧代乙酸乙酯淺黃色結(jié)晶。熔點99～100℃。2)將2.85g上面得到的產(chǎn)物、30ml濃鹽酸和30ml乙醇的混合物在加熱下回流2.5小時。通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑。用水稀釋殘留物，用碳酸氫鈉使它成堿性，然后用氯仿萃取。萃取液經(jīng)洗滌和干燥后，通過蒸餾除去溶劑。用氯仿提取殘留物，然后用異丙醚和己烷處理。過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到1.49g2，3-二氫-4-甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮橙色結(jié)晶。熔點198～200℃。(3)按與參考實施例8-(1)相同的方式處理上面得到的產(chǎn)物，得到2，3-二氫-4-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮鹽酸鹽。熔點80～82℃。(4)按與參考實施例1-(2)和(3)相同的方式處理上面得到的產(chǎn)物，得到3-氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。熔點130～136℃。參考實施例20(1)將4.00g(0.013mol)3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽懸浮在80ml無水二氯乙烷中。在氬氣氛下一次將2.69g(0.0182mol，1.4當(dāng)量)鄰苯二甲酸酐加到懸浮液中后，將2ml(0.0143mol)三乙胺在10分鐘內(nèi)滴加到該混合物中。將生成的混合物在室溫下攪拌10分鐘后，將混合物在油浴上進一步回流過夜。通過加入2ml三乙胺和2ml甲醇到混合物中，然后將生成的混合物回流20分鐘，使過量的鄰苯二甲酸酐分解。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后用乙酸乙酯萃取。洗滌和干燥乙酸乙酯層。將通過蒸餾除去乙酸乙酯得到的殘留物從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到4.50g3-(1，2-二氫-1，3-二氧代異吲哚-2-基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮無色結(jié)晶。熔點208.5～210.0℃。IR(Nujol)(cm-1)1730、1715、1495、1400、1225、1210、750、715，MS(DI，m/e)402(M+，基峰)、227、184、76。(2)在氬氣氛下，將4.64g(0.0336mol)碳酸鉀和1.39ml(0.0224mol)甲基碘加到溶于80ml丙酮中的4.50g(0.0112mol)上面得到的產(chǎn)物中，然后將混合物在室溫下充分?jǐn)嚢柽^夜。用乙酸乙酯萃取在減壓下濃縮反應(yīng)混合物得到的殘留物。用水、然后用飽和鹽水溶液洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑得到的殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到3.22g3-(1，2-二氫-1，3-二氧代異吲哚-2-基)-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮淺黃色結(jié)晶。再次從母液中重結(jié)晶，再得到0.70g標(biāo)題化合物。熔點207～208℃，IR(Nujol)(cm-1)1725、1515、1490、1220、1040、835、715、655、560、520、475，MS(DI，m/z)416(M+，基峰)、401(M+-Me)、373、343、241、226、198。(3)在室溫下，將447μl(0.00922mol)水合肼滴加到將3.20g(0.00768mol)上面得到的產(chǎn)物溶于30ml四氫呋喃和30ml乙醇的混合溶劑中得到的溶液中。繼續(xù)攪拌過夜后，將20ml四氫呋喃、20ml乙醇和447μl水合肼再次分別加到混合物中，然后將生成的混合物在加熱下回流8小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過濾除去沉淀的不溶物，然后將濾液濃縮，得到殘留物。將殘留物溶于乙酸乙酯中。將通過在減壓下濃縮過濾除去不溶物得到的濾液得到的殘留物用硅膠柱色譜純化[氯仿∶乙酸乙酯(1∶1)]，得到2.10g3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮無色針狀結(jié)晶。熔點163～164℃，IR(Nujol)(cm-1)1710、1610、1490、1225、1200、1000、835、715、655、560、520、475，F(xiàn)AB-MS(m/z)287(MH+)，286(M+)，270(M+-NH2，基峰)，258(M+-CO)。參考實施例21在氬氣氛中，將1.2ml丙烯腈和4.48g碳酸鉀加到含有5.00g3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的30ml二甲基亞砜懸浮液中，然后將混合物在室溫下攪拌9小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和過濾后，將濾液在減壓下濃縮。用硅膠柱色譜純化殘留物[氯仿-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3.48g3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈淺黃色油狀產(chǎn)物。參考實施例223-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮的光學(xué)拆分(1)在加熱下用80ml乙酸乙酯溶解9.26g為dl異構(gòu)體的3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮和11.72g二苯甲?；?L-灑石酸(下文稱之為DBT)。除去乙酸乙酯后，再將40ml乙酸乙酯加入到殘留物中，在加熱下將20ml異丙醚加入。冷卻后，用過濾收集沉淀的結(jié)晶，用異丙醚-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗滌并干燥，得到7.71g(S)異構(gòu)體的相應(yīng)(-)-DBT鹽無色粉末。熔點164.5～167℃(分解)。[α]D25-78.12°(C＝0.896，甲醇)，光學(xué)純度99.7％(以下描述的光學(xué)活性HPLC測定)。游離堿(S)-3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮，熔點160～161℃。[α]D25-72.38°(C＝1.014，氯仿)。(2)將濾液濃縮，用乙酸乙酯萃取殘留物。用碳酸氫鈉水溶液處理萃取液，用水、然后用鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下通過蒸餾除去溶劑。將6.45g二苯甲?；?D-灑石酸加到殘留物中，在加熱下用20ml乙酸乙酯溶解混合物。冷卻后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用30ml異丙醚-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗滌，然后干燥，得到8.31g(R)異構(gòu)體的相應(yīng)(+)-DBT鹽無色粉末。熔點163.0～164℃(分解)。[α]D25+76.29°(C＝0.928，甲醇)，光學(xué)純度99.9％(用以下描述的光學(xué)活性HPLC測定)。游離堿(R)-3-氨基-3-甲基-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮，熔點160～161℃。[α]D25+74.05°(C＝1.426，氯仿)。(3)用X射線結(jié)構(gòu)分析對上述化合物的3-(對甲苯磺酰基)-氨基衍生物進行絕對構(gòu)型測定。光學(xué)純度的測定HPLC的條件柱OptipacXC，3.9×300mm(WalersCo.生產(chǎn))洗脫液己烷-異丙醇(50/50v/v)流速0.5ml/分鐘鑒定波長UV254nm在上述條件下，分離dl異構(gòu)體。保留時間(R)異構(gòu)體9.27分鐘(S)異構(gòu)體15.80分鐘參考實施例23按與參考實施例22相同的方式處理為dl異構(gòu)體的3-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-甲基-1H-吲哚-2-酮，得到如下化合物。(R)異構(gòu)體的(-)-DBT鹽熔點167.5～169.5℃，[α]D20-60.14°(C＝0.562，甲醇)，99.3％。游離堿(R)-3-氨基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3-甲基-1H-吲哚-2-酮，[α]D20+63.33°(C＝0.960，氯仿)。(S)異構(gòu)體的(+)-DBT鹽溶點165.5～167℃，[α]D20+59.51°(C＝0.578，甲醇)，99.2％。游離堿(S)-3-氨基-3-甲基-1-(2-氟苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮，[α]D20-63.46°(C＝0.936，氯仿)。參考實施例24按與參考實施例22相同的方式處理為dl異構(gòu)體的3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2，3-二氫-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈，得到如下化合物。(-)-DBT鹽熔點175～177℃，[α]D25-67.94°(C＝0.836，甲醇)，99.9％。(+)-DBT鹽熔點169-170℃，[α]D25+62.4°(C＝0.856，甲醇)，99.9％。工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物及其鹽對縮膽囊素有極好的對抗性作用并對抑制胰腺汁分泌有極好的作用，因此它們適用作消化系統(tǒng)疾病如胰腺紊亂和胃腸疾病等的預(yù)防劑或治療劑。作為胰腺紊亂，這里可提到急性胰腺炎、慢性胰腺炎或胰腺癌等。作為胃腸疾病，這里可提到IrritableBowelSyndrom、反胃劑食管炎、NonUlcerDy-spepsia等。此外，作為消化系統(tǒng)疾病，這里可提到BiliaryColics等。此外，本發(fā)明的化合物具有低毒性，因此當(dāng)它用作藥物時，可為有高度安全性的藥物。權(quán)利要求1.一種下式(I)的2-氧代二氫吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽其中環(huán)A表示取代的或未取代的苯環(huán)；R1表示氫原子、環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、含氮雜環(huán)基、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基、含氮原子和硫原子的雜環(huán)基、低級烷氧基、可被酯化的羧基、氰基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺?；h(huán)氧乙烷基或2-(低級烷硫基)-1-羥乙基；R2表示取代的或未取代的芳基，下式表示的基團取代的或未取代的含氮雜單環(huán)基、取代的或未取代的含氮雜雙環(huán)基、下式表示的基團(其中n表示1或2)、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基或含氮原子和硫原子的雜環(huán)基；R3表示取代的或未取代的低級烷基；Q表示單鍵或低級亞烷基；Y表示單鍵、低級亞烷基或低級亞鏈烯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為可被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代的苯環(huán)；R1為氫原子，環(huán)烷基，可被選自鹵素原子、低級烷基、羥基和低級烷氧基的基團取代的芳基，含氮雜環(huán)基，含氧雜環(huán)基，含硫雜環(huán)基，含氮原子和氧原子的雜環(huán)基，含氮原子和硫原子的雜環(huán)基，低級烷氧基，可被酯化的羧基，氰基，低級烷硫基，低級烷基亞硫酰基，低級烷基磺?；h(huán)氧乙烷基或2-(低級烷硫基)-1-羥乙基；R2為可被選自鹵素原子、羥基和低級烷氧基的基團取代的芳基，下式表示的基團含氮雜單環(huán)基或含氮雜雙環(huán)基、其中每個都可被選自甲?；⒌图壨檠豸驶颓杌?低級烷基的基團取代，下式表示的基團(其中n表示1或2)，含氧雜環(huán)基，含硫雜環(huán)基，含氮原子和氧原子的雜環(huán)基或含氮原子和硫原子的雜環(huán)基；以及R3為可被可酯化的羧基、氰基和四唑基取代的低級烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中芳基為苯基或萘基，含氮雜單環(huán)基為吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，含氮雜雙環(huán)基為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基或喹喔啉基，含氮雜環(huán)基為吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基、喹喔啉基、咔唑基、咔啉基或下式表示的基團(其中n表示1或2)，含氧雜環(huán)基為呋喃基、苯并呋喃基、香豆基、色烯基或苯并二氫吡喃基，含硫雜環(huán)基為噻吩基、苯并噻吩基或噻嗯基，含氮原子和氧原子的雜環(huán)基為嗎啉基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基或異苯并噁唑基，含氮原子和硫原子的雜環(huán)基為噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基或異苯并噻唑基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)A為被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代的苯環(huán)，R1為氫原子、環(huán)烷基或被選自鹵素原子、低級烷基和低級烷氧基的基團取代的苯基，R2為被選自鹵素原子和低級烷基的基團取代的苯基、萘基、吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基或下式表示的基團(其中n為1或2)，R3為被選自羧基、氰基和四唑基的基團取代的低級烷基，Y為單鍵或低級亞鏈烯基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A為苯環(huán)，其中5位或6位被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代；R1為被選自鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基的基團取代的苯基；R2為萘基、吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基或下式表示的基團(其中n表示1或2)；R3為被羧基和四唑基取代的低級烷基；Q為單鍵；Y為單鍵。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)A為6位被選自低級烷基和低級烷氧基的基團取代的苯環(huán)，R1為鹵代苯基，R2為異喹啉基，R3為羧基-低級烷基。7.一種制備下式(I)表示的2-氧代二氫吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽的方法其中環(huán)A表示取代的或未取代的苯環(huán)；R1表示氫原子、環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、含氮雜環(huán)基、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基、含氮原子和硫原子的雜環(huán)基、低級烷氧基、可被酯化的羧基、氰基、低級烷硫基、低級烷基亞硫?；⒌图壨榛酋；?、環(huán)氧乙烷基或2-(低級烷硫基)-1-羥乙基；R2表示取代的或未取代的芳基，下式表示的基團取代的或未取代的含氮雜單環(huán)基、取代的或未取代的含氮雜雙環(huán)基、下式表示的基團(其中n表示1或2)、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基或含氮原子和硫原子的雜環(huán)基；R3表示取代的或未取代的低級烷基；Q表示單鍵或低級亞烷基；Y表示單鍵、低級亞烷基或低級亞鏈烯基，該方法包括使下式(II)表示的胺化合物(其中環(huán)A、R1、R3和Q有如上所述的含義)或其鹽與下式(III)表示的羧酸化合物或其反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)HO2C-Y-R2(III)(其中R2和Y有如上述相同的含義)，如果需要的話，將生成的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。8.一種制備下式(I)表示的2-氧代二氫吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽的方法其中環(huán)A表示取代的或未取代的苯環(huán)，R1表示氫原子、環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、含氮雜環(huán)基、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基、含氮原子和硫原子的雜環(huán)基、低級烷氧基、可被酯化的羧基、氰基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺?；h(huán)氧乙烷基或2-(低級烷硫基)-1-羥乙基，R2表示取代的或未取代的芳基、下式表示的基團取代的或未取代的含氮雜單環(huán)基、取代的或未取代的含氮雜雙環(huán)基、下式表示的基團(其中n表示1或2)、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、含氮原子和氧原子的雜環(huán)基、含氮原子和硫原子的雜環(huán)基，R3表示取代的或未取代的低級烷基，Q表示單鍵或低級亞烷基，Y表示單鍵、低級亞烷基或低級亞鏈烯基，該方法包括使下式(IV)表示的化合物或其鹽(其中環(huán)A、R1、R2、Q和Y有上述含義)與對應(yīng)于R3的烷基化試劑反應(yīng)，如果需要，可將生成的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。9.一種藥物組合物，它含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或稀釋劑。10.一種用于預(yù)防或治療消化系統(tǒng)疾病的方法，它包括給患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽。11.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽用于預(yù)防或治療消化系統(tǒng)疾病的應(yīng)用。全文摘要公開了一種式(I)表示的2-氧代二氫吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A表示取代的或未取代的苯環(huán)；R文檔編號C07D401/06GK1136310SQ94194288公開日1996年11月20日申請日期1994年11月25日優(yōu)先權(quán)日1993年11月26日發(fā)明者山田幸一郎,彥田匡毅,鹿野俊朗,長崎正明申請人:田邊制藥株式會社