專利名稱：新的磺酰氨基二噁庚環(huán)及其制備方法，中間體，鹽和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的磺酰氨基二噁庚環(huán)，其制備方法和中間體，其鹽，以及含新化合物的藥物制劑及它們的用途。
通式Ⅰ化合物及迄今未知的其生理上可接受的鹽 其中R1和R2表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1+R2一起表示具有4-6個碳原子的亞烷基R3表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的單-至全氟代烷基，及鄰，間或對位取代的苯基
其中X表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，三氟甲基，原子序數(shù)為9-53的鹵原子，羥基，烷氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰氨基或羥氨基，及Y表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，芐基或磺?；?SO2-R3其中R3定義如上或表示?；?CO-R4其中R4表示具有1-4個碳原子的低級直鏈或支鏈烷基或芐基。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有有益的藥理性能，特別是可降低血糖活性，其施用途徑也是任意的，可通過靜脈，皮下或口服施用，降血糖活性已通過對熱血動物，如小鼠，的標準試驗測定。
在通式Ⅰ化合物中，烷基和烷氧基表示甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，和叔丁基，以及甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和異丁氧基，酰基是由脂肪酸，芳基脂肪酸，或芳香羧酸衍生得到的，所述酸例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯乙酸或苯甲酸。
通式Ⅰ的新化合物與堿形成鹽，這也是本發(fā)明的主題，這些鹽的實例為堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽。
新的通式Ⅰ化合物可根據(jù)本發(fā)明的第一方法通式Ⅱ化合物
其中R1，R2和Y定義如上與通式Ⅲ的磺酸活性衍生物縮合而制備其中R3定義如上及Z代表原子序數(shù)為9-17的鹵原子或-OSO2R3，其中R3定義如上。
該反應是在與水混溶或與水不混溶的惰性有機溶劑中，有水或無水條件下，有或沒有無機或有機酸結合劑情況下，在-50-+50℃，優(yōu)選-10-+10℃，下進行，并且，任選的使用所得化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥理上可接受的鹽。
合適的惰性溶劑為例如，烴如甲苯和二甲苯，具有直到6個碳原子的低級醇如甲醇或乙醇，醚如二乙醚，二噁烷或四氫呋喃，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，具有直到6個碳原子的低級酮如甲基乙基酮或甲基異丙基酮，羧酸酯如乙酸乙酯，羧酸酯如乙酸乙酯，羧酸腈如乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺或HMPT，亞砜如二甲亞砜，砜如環(huán)丁砜。
合適的無機堿，可以使用堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，碳酸氫鹽，碳酸鹽或磷酸鹽，如可采用鈉或鉀及鎂或鈣的化合物，合適的有機堿為叔胺如三乙胺，二甲苯胺，吡啶，DBN或DBU。
合適的通式Ⅱ起始原料為根據(jù)通式Ⅰ中符號R1，R2和Y定義適當限定的化合物，其中一組起始原料為6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，它們很容易制備，例如可通過水解適當?shù)?-乙酰氨基-5-氯-1，3-二氧雜庚環(huán)(M.Sovak and R.Ranganathan，US 4389526)及氨解環(huán)氧-1，3二氧庚環(huán)(M.Sovak and R.Ranganathan，EP33426;A.V.Rama Rao et al，Indian J.Chem.22B(1983)419)而制備。
根據(jù)本發(fā)明的第二方法，新的通式Ⅰ化合物可通過通式Ⅳ的噁唑啉 其中R1，R2和R4定義如上與通式Ⅲ磺酸活性衍生物反應其中R3和Z定義如上，該反應是在非水惰性有機溶劑中，在無機或有機酸結合劑存在下進行，并且任選的可水解或醇解所得的通式Ⅰ衍生物(Y＝-COR4)制備通式Ⅰ衍生物(Y＝H)，及任選的使所得的化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥物上可接受的鹽，進行這個過程的方法與第一方法過程相同，只是本過程是在非水介質中進行的。
合適的通式Ⅳ起始原料為根據(jù)通式Ⅰ符號R1，R2和R4的定義適當限定的化合物。
它們可很容易的通過相應的6-酰氨基-5-氯-1，3-二氧庚環(huán)脫鹵化氫成環(huán)(cyclisation)而制備，(M.Dumicetal.，OrgPrep.Proced.Int.24，(1992)536andibid.25，(1992)373)。
根據(jù)本發(fā)明的第三種方法，新的通式Ⅰ化合物可通過通式Ⅴ的環(huán)氧化物 其中R1和R2定義如上與通式Ⅵ的磺酰氨反應而制備其中R3定義如上該反應可通過在惰性有機溶劑存在或不存在的條件下，惰性有機溶劑例如，芳香烴如甲苯或二甲苯，氯代烴如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷，羧酸酯如乙酸乙酯，醚如二異丙基醚或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰氨或HMPT，亞砜如二甲亞砜或砜如環(huán)丁砜，在溫度25-300℃和優(yōu)選100-200℃下將兩種反應物一起加熱，并且，及任選的使用所得的化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥理上可接受的鹽。
合適的起始原料通式Ⅴ為根據(jù)通式Ⅰ符號R1和R2的定義適當限定的化合物，它們可很容易的通過適當?shù)亩涠f庚英(dihydrodioxepines)的環(huán)氧化反應制備。(J.Soukier et al.，C.R.Acad.Sci.Ser.C.280，(1975)601;W.J.Elliot et al.，J.Org.Chem.41，(1976)2469;A.J.Biloski，Synthesis 1980，810)。
根據(jù)本發(fā)明的第四種方法，新的通式Ⅰ化合物可通過通式Ⅶ的N-磺?；?二噁庚因并丙啶(dioxepinoazirines) 其中R1，R2和R3定義如上在水或與水混溶的有機溶劑中，在無機堿的存在下，在0-150℃優(yōu)選50-100℃溫度下進行水解，并且，任選的，使所得的化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥物上可接受的鹽。
作為有機溶劑，可為具有多達6個碳原子的醇如甲醇或乙醇或叔丁醇，醚如二噁烷或四氫呋喃，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮，酰胺如二甲基甲酰胺或HMPT，胺如吡啶，亞砜如二甲亞砜，或砜如環(huán)丁砜。作為堿，可用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如鋰，鈉或鉀化合物。
合適的起始原料通式Ⅶ為根據(jù)通式Ⅰ符號R1，R2和R3的定義適當限定的化合物，它們可通過適當?shù)亩f庚英并丙啶的磺化制備。(M.Dumic at al.，Wo 9304967Tetrahedron Lett.34(1993)3639)。
任選的，可將根據(jù)本發(fā)明方法(1-4)得到的新的通式Ⅰ化合物與等摩爾量的無機堿，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，或堿金屬醇化物如甲醇鈉，在惰性有機溶劑如甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，二異丙基醚中反應，轉化成其藥物上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明方法得到的新的通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽在由鏈尿菌素(streptozotocine)引起的小鼠糖尿病模型中顯示明顯以致強烈的降血糖活性，其施用途徑也是任意的，可通過靜脈，皮下或口服施用。例如，在給由鏈尿菌素(streptozotocine)引起糖尿病的小鼠以20mg/kg劑量皮下施用順-6-磺胺基-1，3-二噁庚環(huán)-5-醇4小時后，葡萄糖濃度降低16.6%，即其葡萄糖水平是對照組高血糖動物的83.4%從以上看來，新的通式Ⅰ磺酰氨基二噁庚環(huán)及其藥物上可接受的鹽是有效的降血糖劑，并且通過普通的制藥工藝，可將其轉化成適當?shù)乃幬镏苿┤缙瑒?，丸劑，粉劑，膠囊劑，粒劑，及溶液等，它們對于糖尿病(diabetesmellitus)的治療具有短期或長期活性。
通過下述實施例說明本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1將反-6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇(0.30g)，4-乙?；?氨基苯磺酰氯(0.58g)，吡啶(0.40ml)和二氯甲烷(10.0ml)的混合物在0℃攪拌60分鐘，減壓蒸去溶劑后，蒸發(fā)后所得殘留物在硅膠柱色譜上純化，以乙酸乙酯洗脫。得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，M.P.210-211.℃/乙酸乙酯-甲醇(9.5∶0.5)。
實施例2將順-2-甲基-3a，4，8，8a-四氫-6H-[1，3]-二氧雜庚英并-[5，6-d]噁唑(1.00g)，4-乙酰基-氨基苯磺酰氯(1.50g)，吡啶(1.05ml)和二氯甲烷(60.0ml)的混合物在室溫攪拌90分鐘。加水(10.0ml)，在同樣溫度下將反應混合物再攪拌15分鐘，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取物用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷后，蒸發(fā)殘留物在硅膠柱色譜上純化，以乙酸乙酯/甲醇的混合物洗脫(9.8∶0.2)。
得到順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-乙酰氧基-1，3-二氧雜庚環(huán)，M.P.184-186.℃/乙酸乙酯-甲醇(6∶1)。
將順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)(0.150g)，25%氨水(3.0ml)和96%乙醇(6.0ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，然后將所得的混合物減壓蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)的混合物重結晶蒸發(fā)殘留物，得到順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.161-163℃。
實施例3將5，6-環(huán)氧-1，3-二氧雜庚環(huán)(0.5g)和4-乙酰氨基苯磺酰胺(0.92g)的混合物在密閉的安瓿中于150℃加熱15分鐘，將所得混合物冷至室溫，在硅膠柱色譜上純化，以乙酸乙酯/甲醇(9.5∶0.5)的混合物洗脫，得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，M.P.208-210.℃/乙酸乙酯-甲醇(6∶1)。
實施例4將1-(4-乙酰氨基苯磺?；?-4，4-二甲基-，1a，2，6，6a-四氫-1H，4H-[1，3]-二氧雜庚英并[5，6-b]丙啶(0.33g)，氫氧化鉀(0.14g)和水(2.6ml)的混合物加熱回流60分鐘。將混合物冷至室溫后，用稀鹽酸酸化至PH6.5并減壓蒸發(fā)至干。在硅膠柱色譜上純化殘留物，以乙酸乙酯/甲醇(9.8∶0.2)的混合物洗脫。得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.203-205.℃/二氯甲烷-甲醇(9∶1)，及反-6-磺胺基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇。
實施例5將1-(4-乙酰氨基苯磺?；?-1a，2，6，6a-四氫-1H，4H-[1，3]-二氧雜庚英并[5，6-b]丙啶(0.30g)，氫氧化鉀(0.10g)和水(2.5ml)的混合物加熱回流60分鐘。將混合物冷至室溫后，用稀鹽酸酸化至PH6.5并減壓蒸發(fā)至干，在硅膠柱色譜上純化殘留物，以二氯甲烷-甲醇(10∶1)的混合物洗脫。
得到反-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.209-211.℃/乙酸乙酯-甲醇(1∶1)，及反-6-磺胺基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇.162-164.℃/乙酸乙酯-甲醇(1∶1)。
實施例6向順-6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇(0.30g)與吡啶(0.4ml)的二氯甲烷(10.0ml)的混合物中，于90分鐘內(nèi)0℃滴加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.58g)的二氯甲烷溶液(35.0ml)，隨后在同樣的溫度下再攪拌混合物15分鐘并減至蒸發(fā)至干，在硅膠柱色譜上純化蒸發(fā)殘留物，以二氯甲烷-甲醇(8∶2)的混合物洗脫。
得到順-6-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，m.p.159-161.℃/乙酸乙酯-甲醇(2∶1)。
權利要求
1.通式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1和R2表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1+R2一起表示具有4-6個碳原子的亞烷基，R3表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的單至全氟代烷基，及鄰，間或對位取代的苯基， 其中X表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，三氟甲基，原子序數(shù)為9-53的鹵原子，羥基，烷氧基，氨基，烷基一或二烷基氨基，酰氨基或羥氨基，及Y表示氫原子，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，芐基或磺?；?SO2R3其中R3定義如上或表示?；?CO-R4其中R4表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基或芐基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝4-CH3CONH-C6H4-。
3.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝4-CH3CONH-C6H4-。
4.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-。
5.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-。
6.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝C6H5-。
7.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝C6H5-。
8.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，順式，Y＝H，R3＝CH3-。
9.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝H，反式，Y＝H，R3＝CH3-。
10.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，順式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-
11.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，反式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-
12.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，順式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-R3＝4-CH3CONH-C6H4-
13.根據(jù)權利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其特征為R1＝R2＝CH3-，反式，Y＝H，R3＝4-H2N-C6H4-R3＝4-CH3CONH-C6H4-
14.制備權利要求1新的通式化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使式Ⅱ化合物 其中R1，R2和Y定義如權利要求1與通式Ⅲ的磺酸活性衍生物縮合而制備其中R3定義如權利要求1，及Z代表原子序數(shù)為9-17的鹵原子或-OSO2R3，其中R3定義如權利要求1，該反應是在與水混溶或與水不混溶的惰性有機溶劑中，有水或無水條件下，有或沒有無機或有機酸結合劑情況下，在-50-+50℃溫度下進行，并且，任選的使所得化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥物上可接受的鹽。
15.制備權利要求1新的通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使通式Ⅳ化合物 其中R1，R2和R4定義如權利要求1，與通式Ⅲ磺酸活性衍生物反應其中R3和Z定義如權利要求14，該反應是在非水惰性有機溶劑中，在無機或有機酸結合劑存在下進行，并且任選的可水解或醇解所得的通式Ⅰ衍生物(Y＝COR4)制備通式Ⅰ衍生物(Y＝H)，并且如果需要，任選的使所得的化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥物上可接受的鹽。
16.制備權利要求1新的通式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使通式Ⅴ化合物 其中R1和R2定義如權利要求1，與通式Ⅵ的磺酰氨反應而制備其中R3定義如權利要求1，該反應可通過在惰性有機溶劑存在或不存在的條件下，在溫度25-300℃下進行，并且，任選的使所得的化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥物上可接受的鹽。
17.制備權利要求1新的通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于使通式Ⅶ化合物 其中R1，R2和R3定義如權利要求1，在水或與水混溶的有機溶劑中，有無機堿的存在下，在0-150℃進行水解，并且，任選的，使所得的化合物與無機堿或金屬醇化物反應轉化成其藥物上可接受的鹽。
18.權利要求1-13化合物作為中間體合成降血糖劑的用途。
19.用于治療糖尿病的藥物制劑，其特征在于含有權利要求1-13通式Ⅰ磺酰氨化合物作為活性成分。
全文摘要
新的具有降血糖活性的0-取代或0-未取代的6-磺酰氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，它是由6-氨基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-醇，四氫-6H-[1，3]-二氧雜庚英并[5，6-d]噁唑，5，6-環(huán)氧-1，3-二氧雜庚環(huán)或N-磺酰基-四氫-1H，4H-[1，3]-二氧雜庚環(huán)并[5，6-b]丙啶作為起始原料得到的。
文檔編號C07D498/04GK1112116SQ9510274
公開日1995年11月22日 申請日期1995年2月21日 優(yōu)先權日1994年2月21日
發(fā)明者M·杜米斯, D·弗里斯, M·菲考威斯, B·亞尼奇 申請人:普利瓦藥物，化學，食品，化妝品工業(yè)公司