專利名稱：新四環(huán)哌嗪和1,4-噁嗪化合物，其制備和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的四環(huán)哌嗪和噁嗪化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中—X和Y可相同或不同，各自代表氧原子或CH2；—A—B代表—(CH2)2—或—HC＝CH—，另外·當(dāng)Y代表氧原子時，A—B還可代表—(CH2)3—·當(dāng)Y代表CH2時，A—B還可代表 或 —R代表氫原子或C1-10烷基、C3-10鏈烯基或C3-10炔基，每個可為直鏈或支鏈，且每個可被C3-8烷基或被選自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基任意取代，這些芳基每個可被一個或多個選自鹵原子、羥基和C1-6直鏈或支鏈烷基和烷氧基的取代基任意取代；及n代表·當(dāng)X代表CH2時，為0或1，·當(dāng)X代表氧原子時，僅為1。
本發(fā)明產(chǎn)物可能存在兩種幾何異構(gòu)體，順式和反式。本發(fā)明包括這兩種形式。相似地，不對稱碳原子的存在意味著本發(fā)明的分子存在外消旋混合物或外消旋物和光學(xué)異構(gòu)體或?qū)τ丑w形式，本發(fā)明也包括這些形式。另外，本發(fā)明化合物可與藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸形成鹽，這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
與本發(fā)明最相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有—下式的苯并吡喃化合物 其中·X’代表氧原子(EP0246633)或·X’代表—CH2—(EP0161218)，—在專利申請WO9324471中描述的下式化合物 用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂癥或帕金森氏病。
這些物質(zhì)對D2多巴胺能受體有作用，并因此引起不良付作用，如催乳素分泌增加，肌肉強(qiáng)直或運動阻滯，及在長期治療后發(fā)展異常不隨意運動(遲發(fā)性運動障礙)。
最近，P.Sokoloff等(Nature，1990，347，147)證明存在新的多巴胺能受體，稱為D3。它在分支系統(tǒng)中濃度高而在乳營養(yǎng)(lac-totrophic)細(xì)胞中和黑帶(nigrostriated)系統(tǒng)中密度低，這就提供了一個得到無分泌催乳素作用和引起椎體外型綜合癥的可能性小的精神抑制藥的優(yōu)選靶點。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行的體外研究(與克隆化人和大鼠D2和D3受體的結(jié)合)表明，其行為類似于D3多巴胺能受體的高親和力配體，而與D2多巴胺能受體僅有較低親和力。這樣，本發(fā)明產(chǎn)物對D3受體相對D2受體的高度選擇性，使得本發(fā)明產(chǎn)物與D2特異性物質(zhì)相比能夠明顯減低付作用。
這種選擇性使本發(fā)明產(chǎn)物特別用作作用于多巴受能系統(tǒng)的藥物很有價值，因為它們不會產(chǎn)生D2配體的不良作用。
這樣本發(fā)明化合物不僅在其化學(xué)結(jié)構(gòu)上而且在其藥理和治療活性上與現(xiàn)有技術(shù)化合物相區(qū)別。
所進(jìn)行的體內(nèi)研究可能1)證明動物體內(nèi)本發(fā)明產(chǎn)物對D3受體的拮抗活性，按照M.-J.Millan的方法(Eur.J.Pharmacol.，1994，260，R3—R5)(由D3原型激動劑7—OH—DPAT誘導(dǎo)的降溫的逆轉(zhuǎn))；2)第一次證明這些化合物在抑郁癥治療中有用，用Porsolt于1978年出版的熟知的強(qiáng)迫游泳實驗(Eur.J.Pharmacol.47，379—391)。
另外，根據(jù)文獻(xiàn)，一般認(rèn)為優(yōu)勢作用于D3多巴胺能受體的物質(zhì)可用于治療毒品濫用(B.Caine，Science，1993，260，1814)，作為抗帕金森氏藥(Carlsson，J.Neur.Transm.，1993，94，11—19)，精神抑制和抗記意障礙的藥物(P.Sokoloff，op.cit.)。
因此，本發(fā)明產(chǎn)物具有非常有價值的藥理和治療特性，并作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，它們可能用作抗抑郁癥、精神抑制、抗帕金森氏病藥物和抗記憶障礙藥。它們還適于治療與毒品濫用有關(guān)的疾病。
本發(fā)明還涉及屬于1，4—噁嗪類的本發(fā)明化合物，即其中Y代表氧原子的式I化合物的制備方法，該方法的特征在于將式II化合物還原 其中—A—B、X和n同前文所定義，R’代表·苯基、噻吩基或吡啶基，其中每個可被一個或多個選自鹵原子、羥基和C1-6直鏈或支鏈烷基和烷氧基的取代基任意取代；·C3-8環(huán)烷基；·C1-9烷基，C2-9鏈烯基或C2-9炔基，其中每個可為直鏈或支鏈，且每個可被C3-8環(huán)烷基或被選自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基任意取代，每個芳基可被一個或多個選自鹵原子、羥基和C1-6直鏈或支鏈烷基或烷氧基的取代基任意取代，得到式III化合物 其中—A—B、X和n同前文所定義，—R”與R的定義相同，只是不為氫和甲基；該式III化合物用式IV的酰鹵處理 其中Hal和Hal’可相同或不同，各自代表氯原子或溴原子，得到式V代合物 其中A—B、X、n、R”和Hal如前文所定義；式V化合物用堿金屬氫化物如氫化鈉處理，得到式VI化合物 其中A—B、X、n和R”同前文所定義；式VI化合物用鋰鋁氫處理得到式Ia化合物 其中A—B、X、n和R”如前文所定義，及，如果R”代表芐基，將相應(yīng)的式Ia’化合物 其中A—B、X和n同前文所定義，脫芐基化，得到式Ib化合物 其中A—B、X和n如前文所定義；式Ib化合物然后用甲基化試劑處理，得到式Ic化合物 其中A—B、X和n如前文所定義。
另外，其中A—B代表—HC＝CH—的式I化合物，即下式化合物 其中X、n和R同前文所定義，還可通過氧化其中A—B所表—(CH2)2—的式I化合物來制備。
氧化最好(例如)用2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌在乙酸中進(jìn)行。
式Ia、Ib和Ic化合物的總和形成其中Y代表氧原子的式I化合物的總和。
式II化合物的還原用鋰鋁氫在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行有利。
式Ia’化合物的脫芐基化在加壓或不加壓下、在常規(guī)氫化催化劑如Pd/C存在下，通過與氫氣作用來進(jìn)行特別令人滿意。
式Ib化合物的甲基化特別適宜用甲基鹵代物、硫酸甲酯、磷酸甲基或在甲酸中的甲醛來進(jìn)行。
關(guān)于1，4—噁嗪化合物，起始的式II醇可以式II順和II反的兩種幾何異構(gòu)體形式存在 其中A—B、X、R’和n如前文所定義。
式II順和II反的化合物總和形成式I化合物的總和。
式II反化合物從式VII的氨基—酮得到 其中A—B、X和n如前文所定義，式XII化合物在式VIII的酰鹵存在下進(jìn)行Schotten—Bauman反應(yīng) 其中R’和Hal如前文所定義，得到式IX化合物 其中A—B、X、n和R’如前文所定義，式IX化合物用堿金屬硼氫化物還原得到式II反化合物。
式VII的氨基—酮化合物為已知物，或可從已知物用已知方法制得。
式II順化合物從式X的疊氮基—酮得到 其中A—B、X和n如前文所定義，它用鋰鋁氫還原，生成式XI的順式氨基醇 其中A—B、X和n如前文所定義，式XI化合物與式VIII的酰鹵作用，生成式II順化合物。
式X的疊氮基—酮為已知物，或可從已知物用已知方法制得，如下文有關(guān)起始物的制備部分所示。
與此相似，式III、V、VI、Ia、Ia’、Ib和Ic存在順和反兩種幾何形式。
本發(fā)明還涉及屬于哌嗪類的本發(fā)明化合物，即其中Y為CH2的式I化合物的制備方法，該方法的特征在于將式XII化合物還原 其中X和n如前文所定義，得到式XIII化合物 其中X和n如前文所定義；該化合物用式VIII的酰鹵處理 其中R’和Hal如前文所定義，得到式XIV化合物 其中X、n和R’如前文所定義，將其在氯仿中與三溴化硼作用，得到式XV化合物 其中X、n和R’如前文所定義，式XV化合物用Friedel Crafts反應(yīng)的方法烷基化，得到式XVI化合物 其中X、n和R’如前文所定義，式XVI化合物在堿性介質(zhì)中環(huán)化，得到式XVII化合物 其中X、n和R’如前文所定義，將其用硼氫化鈉還原，得到式XVIII化合物 其中X、n和R’如前文所定義，式XVIII化合物在酸性介質(zhì)中脫水，得到式XIX化合物 其中X、n和R’如前文所定義，式XIX化合物用氫化二(2—甲氧基乙氧基)鋁鈉的甲苯溶液還原，得到式Id化合物 其中X、n和R如前文所定義，式(Id)化合物可任選在Pt—碳或Pd—碳催化劑存在下、在加壓或不加壓下用氫氣還原，得到式Ie化合物 其中R、X和n如前文所定義。
式Ie化合物還可任選地通過用硼烷—二甲硫還原式XVII化合物而得到。
另外，用氫化鋁還原式XVII化合物，得到式If化合物 其中X、n和R如前文所定義，它可用氧化劑如二氧化錳或Jones試劑氧化，得到式Ig化合物 其中X、n和R如前文所定義。
關(guān)于屬于哌嗪類化合物的制備，式XII化合物或在四氫呋喃中用鋰鋁氫還原，或在四氫呋喃中用硼烷—二甲硫還原。
式XV化合物的烷基化在三氯化硼和三氯化鋁存在下在二氯甲烷中用氯代乙腈有利地進(jìn)行。
式XVI化合物的環(huán)化用叔胺如三乙胺在氯仿中進(jìn)行。
式XVIII化合物的脫水在無機(jī)酸如鹽酸中更有利地進(jìn)行。
關(guān)于屬于哌嗪類的化合物的制備，式XII起始哌嗪酮可以式XII順和XII反兩種幾何異物體形式存在 其中X和n如前述所定義。
式XII順和XII反化合物的總和形成式XII化合物的總和。
式XII順和XII反化合物通過還原式XX化合物得到 其中X和n如前文所定義，化合物XX本身從式XXI化合物制得 其中X和n如前文所定義，通過在APTS存在下與吡咯烷作用，在苯中回流，然后用過量丙烯酰胺在80℃再在140℃處理而制備。
式XX化合物在三氟乙酸存在下在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷還原，得到式XII反化合物；式XX化合物在Pt/C存在下催化還原，然后層析分離由62％XII順化合物和36％XII反化合物組成的反應(yīng)混合物來得到XII順化合物。
與此相似，式XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、Id、Ie、If和Ig化合物存在順和反的幾何形式。
下列實施例非限定性地說明本發(fā)明。
熔點用Kofler熱盤(K)測定，或用顯微鏡下的熱盤(M.K)測定。質(zhì)子核磁共振譜在200MHz下(除非特別說明)用四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測定?；瘜W(xué)位移用百萬分?jǐn)?shù)(ppm)表示。實施例1反—3，4，4a，5，6，8，9，11b—八氫呋喃并[2，3—b]1，4—噁嗪并[3，2—h]4—丙基—2H—萘A步N—(8—氧代—2，3，6，7—四氫—5H—萘并[2，3—b]呋喃—7—基]丙酰胺向17g dl—7—氨基—2，3，6，7—四氫—5H—萘并[2，3—b]呋喃—8—酮鹽酸鹽在170ml二氯甲烷中的懸浮液中，相繼加入25ml三乙胺和5.7ml丙酰氯。室溫攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用水洗，傾析并濃縮至干。得到20g目標(biāo)化合物。
M.P.162—164℃(K)收率100％B步反—N—(8—羥基—2，3，5，6，7，8—六氫萘并[2，3—b]呋喃—7—基)丙酰胺向20g上步所得化合物在400ml甲醇中的溶液中分批加入3g硼氫化鈉。反應(yīng)結(jié)束后(TLC)，真空濃縮反應(yīng)混合物，溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到13g目標(biāo)化合物。M.p.182-184℃(K)收率65％1H NMR(DMSO d6)6.9 ppm，s，1H；6.8 ppm，s，1H；5.2 ppm，lH，可交換；4.45 ppm，t，2H；4.3 ppm，t，1H(J≈7.9Hz)；3.8 ppm，m，1H(J≈7.9Hz)；3.1 ppm，t，2H；2.7 ppm，t，2H；2.15 ppm，q，2H；1.95to 1.6ppm，2m，2H；1 ppm，t 3H。C步反—N—(8—羥基—2，3，5，6，7，8—六氫萘并[2，3—b]呋喃—7—基)丙酰胺將13g上步所得化合物溶解在130ml四氫呋喃中，并滴加到4.7g鋰鋁氫在60ml四氫呋喃中的懸浮液中。室溫下18小時后，反應(yīng)混合物用13.2ml水，然后用2.5ml 20％氫氧化鈉溶液，再用11.5ml水進(jìn)行水解。濾去無機(jī)鹽后，真空濃縮濾液，得到11.7g目標(biāo)化合物。
M.P.144—146℃(K)收率94％D步反—N—(8—羥基—2，3，5，6，7，8—六氫萘并[2，3—b]呋喃—7—基)—N—丙基—2—氯乙酰胺向溶解在600ml乙酸乙酯中的11.5g上步所得化合物中加入300ml飽和碳酸鈉溶液，然后加入3.8ml氯化乙酰氯。反應(yīng)結(jié)束后(TLC)，傾析反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。得到19g目標(biāo)化合物。
M.P.65—70℃(K)收率100％。E步反—4a，5，6，8，9，11b—六氫呋喃并[2，3—b]1，4—噁嗪并[3，2—h]3—氯代—4—丙基—2H—萘將19g上步所得化合物在76ml乙腈和380ml四氫呋喃的混合物中的溶液，滴加到6.7g氫化鈉(油中50％)在50ml四氫呋喃中的懸液中。反應(yīng)結(jié)束后，過量的氫化物用乙醇分解，將反應(yīng)混合物濃縮至干，用水溶解，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到8.5g目標(biāo)化合物。
M.P.＞260℃(K)收率53％F步本實施例的標(biāo)題化合物將8.5g上步所得化合物在與C步所用的條件相同的條件下處理。在乙酸乙酯中重結(jié)晶后得到2.5g目標(biāo)化合物。
M.P.92—94℃(K)收率34％1H NMR(DMSO d6)6.9 ppm，s，1H；6.7 ppm，s，1H；4.5 ppm，t，2H，4.1 ppm，d，1H(J，8.3Hz)；3.95 ppm，dd，1H；3.75 ppm，td，1H；3.15 ppm，t，2H；2.8 ppm，m，4H；2.3 to 2.15 ppm，m，3H；2.05 ppm，m，1H(J，8.3Hz)；1.5 ppm，m，3H；0.85 ppm，t 3H.實施例2反—3，4，4a，5，6，8，9，11b—八氫呋喃并[2，3—b]1，4—噁嗪并[3，2—h]4—(2—苯基乙基)—2H—萘A步N—(8—氧代—2，3，6，7—四氫—5H—萘并[2，3—b]呋喃—7—基)苯基乙酰胺用實施例1的A步中所述方法得到了該化合物，但用苯基乙酰氯代替丙酰氯。
M.P.171—173℃(K)收率100％B步反—N—(8—羥基—2，3，5，6，7，8—六氫—萘并[2，3—b]呋喃—7—基)芐基酰胺將上步所得化合物施用實施例1的B步所述方法，得到了該化合物。
M.P.148—150℃(K)收率75％1H NMR(CDCl3)7.3 ppm，m，5H；6.95 to 6.8 ppm，2s，2H；4.5 ppm，t＋m，3H(J，7.9Hz)；4.0 ppm，m，1H；(J，7.9Hz)；3.6 ppm，s，2H；3.15 ppm，t，2H；2.9 ppm，m，2H；2.15 to 1.7 ppm，m，2H.C步反—N—(8—羥基—2，3，5，6，7，8—六氫—萘并[2，3—b]呋喃—7—基)2—苯基乙胺按照實施例1的C步所述步驟，從上步所得化合物得到了目標(biāo)化合物。
M.P.144—148℃(K)收率67％D步反—N—(8—羥基—2，3，5，6，7，8—六氫—萘并[2，3—b]呋喃—7—基)—N—丙基—2—氯乙酰胺按照實施例1的D步所述步驟，從上步所得化合物得到泡沫狀目標(biāo)化合物。收率100％E步反—4a，5，6，8，9，11b—六氫呋喃并[2，3—b]1，4—噁嗪并[3，2—h]3—氯代—4—丙基—2H—萘與實施例1的E步相同，從上步化合物得到該化合物。
M.P.214—216℃(K)收率34％F步本實施例的標(biāo)題化合物對上步化合物施用實施例的F步所述方法，從二異丙基醚中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。
M.P.98—100℃(K)收率10％1H NMR(CDCl3)7.4to 7.1 ppm，m，5H；6.95.to 6.85ppm，2s，2H；4.5 ppm，t，2H；4.25 ppm，d，1H，(J，8.5Hz)；4.15 to 3.8 ppm，2dd，2H；3.2 to 2.5 ppm，m，10H(J，8.5Hz)；ppm，m，2H；1.7 to 1.5 ppm，m，1H.實施例3反—3，4，4a，5，6，8，9，11b—八氫呋喃并[2，3—b]1，4—噁嗪并[3，2—h]4—(2—苯基甲基)—2H—萘根據(jù)實施例1的方法得到該化合物，但用環(huán)丙羧酰氯代替A步中的丙酰氯。
M.P.98—100℃(K)收率4％(7步)1H NMR(CCDCl3)6.95 and 6.80 ppm，2s，2H；4.5 ppm.t.2H4.25 ppm，d，1H，(J≈8.5Hz)；4.0 ppm，2dd，2H；3.1 ppm，m，3H(J≈8.5Hz)；3.0 to 2.7 ppm.m.3H；2.55 ppm，t，1H；2.4 to 2.1 ppm，m，3H；1.55 ppm，m，1H；0.9 ppm，m，1H；0.55 ppm，m，2H；0.15 ppm，m，2H.實施例4順—3，4，4a，8，9，11b——六氫呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃A步順—2，3，7，8—四氫—3—氨基—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃在室溫下，1小時內(nèi)，將溶解在300ml THF中的2，3，7，8—四氫—3—疊氮基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃(見制備例2)加到懸浮在200ml THF中的8.1g鋰鋁氫中。室溫下18小時后，反應(yīng)混合物用5.6ml水、4.5ml 20％氫氧化鈉溶液和20.4ml水依次水解。濾去無機(jī)鹽后，用蒸發(fā)器濃縮濾液，所得殘余物用酸堿交換技術(shù)純化，得到15g目標(biāo)化合物。收率51％。B步順—2，3，7，8—四氫—3—丙酰氨基—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃將25g上步化合物按實施例1的D步所述進(jìn)行處理(用丙酰氯化替2—氯乙酰氯)，得到1.6g目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.192℃(K)收率51％NMR 400 MHz(DMSO-d6)7.5 ppm，d，1H；6.7 ppm，s.1H；6.6 ppm，s，1H；5.6 ppm，d，1H；4.5 ppm，m，3H；4.1 ppm，m，1H；3.9ppm，d，2H；3.1 ppm，t，2H；2.2ppm，q 2H；1.0ppm，t，3H.
4.5ppm的質(zhì)子(帶OH的碳上的質(zhì)子)和4.1ppm的質(zhì)子(帶NH的碳上的質(zhì)子)之間存在核奧氏效氏，證明了順式異構(gòu)體。C步順—2，3，7，8—四氫—3—丙基氨基—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃如果實施例1的C步，1.5g上步化合物用鋰鋁氫處理，快速層析后，得到1g油狀目標(biāo)產(chǎn)物。收率70％。D步順—2，3，7，8—四氫—3—(N—丙基—2—氯乙酰氨基)—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃如實施例1的D步所述，1g上步化合物用2—氯乙酰氯處理，得到1.05g泡沫狀目標(biāo)化合物。收率81％E步順—4a，8，9，11b—四氫呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6—c]3—氧代—4—丙基—2H，5H—苯并吡喃如實施例1的E步所述，1g上步化合物用氫化鈉處理，得到0.86g泡沫狀目標(biāo)化合物。收率97％。F步順—3，4，4a，8，9，11b—六氫呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃如實施例1的F步所述，0.81g上步化合物用鋰鋁氫處理，快速層析后，得到0.21g游離堿形式的目標(biāo)化合物。NMR(CDCl3)6.7 ppm.s.2H4.7 to 4.4 ppm，m，4H4.1 ppm，d，1H3.9ppm，m，2H3.0-3.3 ppm，m，3H；2.8 to 2.5 ppm，m，4H；1.55 ppm，m，2H；0.95 ppm，t，3H。
該產(chǎn)物用10ml乙醚溶解，向其中加入0.4ml 2.3N氯化氫醚溶液(1.1當(dāng)量)，形成的固體用多孔玻璃濾器過濾，用乙醚洗，真空干燥，得到0.22g鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
M.P.122—125℃(MK)收率30％NMR(DMSO-d6＋NaOD)6.65 ppm，s，1H；6.55 ppm，s，1H4.5to4.3 ppm，m，3H；4.3 ppm，dd，1H；4.0 ppm，dd，1H；3.65 ppm，m，2H；3.1 ppm，t，2H；2.85 ppm，m，1H；2.7 to 2.4 ppm，m，4H；1.45 ppm，m，2H；0.85 ppm，t，3H。實施例5反—3，4，4a，8，9，11b—六氫呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃A步2，3，7，8—四氫—3—丙酰氨基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃7.25g制備例3所得產(chǎn)物如實施例1的D步進(jìn)行處理(用丙酰氯代替2—氯乙酰氯)，得到7.3g目標(biāo)化合物。
M.P.184℃(K)收率94％B步反—2，3，7，8—四氫—3—丙酰氨基—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃6.5g上步產(chǎn)物如實施例1的B步所述用硼氫化鈉處理，得到5.5g目標(biāo)化合物。收率84％。
NMR 400 MHz(DMSO-d6)7.7 ppm，d，1H；6.7 ppm，s，1H；6.65 ppm，s，1H；5.55 ppm，d，1H；4.45 ppm，t，2H；4.35ppm，m，1H；4.1 ppm，m，1H；3.9 ppm，m，2H；3.1 ppm，m，2H；2.15 ppm，m，2H；1.0 ppm，t，3H.
4.35和4.1ppm質(zhì)子間存在核奧氏效應(yīng)，證明為反式異構(gòu)體。C步反—2，3，7，8—四氫—3—丙基氨基—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃按實施例1的C步所述，用鋰鋁氫處理5.4g上步化合物，在乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次后，得到2.8g目標(biāo)化合物。
M.P.136—138℃(K)收率55％D前反—2，3，7，8—四氫—3—(N—丙基—2—氯乙酰氨基)—4—羥基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃按實施例1的D步所述，用2—氯乙酰氯處理27g上步化合物，得到3.5g泡沫狀目標(biāo)化合物。收率100％E步反—4a，8，9，11b—四氫呋喃并[2’，3’—g]1，4—噁嗪[5，6—c]3—氧代—4—丙基—2H，5H—苯并吡喃如實施例1的E步所述，3.4g上步化合物用氫化鈉處理，快速層析后，得到2.35g目標(biāo)化合物。
M.P.185℃收率78％F步反—3，4，4a，8，9，11b—六氫呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃如實施例1的F步所述，2.25g上步化合物用鋰鋁氫處理，快速層析后，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.16g游離堿形式的目標(biāo)化合物。
M.P.117—119℃K)收率7％NMR(CDCl3)6.8 ppm，s，1H；6.6 ppm，s，1H；4.5 ppm，m，3H；4.4 ppm，d，1H(J，9.2Hz)；4.05 ppm，dd，1H；3.9 ppm，dd，1H；3.85 ppm，m，1H；3.15 ppm，t，2H；2.9 ppm，dd，1H；2.7 ppm，m，1H；2.4 to 2.6 ppm，m，2H；2.25 ppm，m，1H；1.7 to 1.4 ppm，m，2H；0.95 ppm，t，3H.實施例6反—3，4，4a，11b—四氫呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃將0.72g(2.6mmol)實施例5的標(biāo)題化合物溶解在100ml乙酸中。一次加入20ml水，然后分批加入2.8g(7.8mmol)2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌。將整個混合物加熱回流12小時，然后分批加入0.9g(3.9mmol)2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌，再加熱回流混合物10小時。冷卻此混合物，蒸發(fā)至干，在硅膠上快速層析以純化(洗腫液CH2Cl2/CH3COOEt90/10)。得到0.17g目標(biāo)產(chǎn)物，其鹽酸鹽的熔點為200—205℃。實施例7反—4—氮雜—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氫—4—丙基呋喃并[2，3—b]菲A步9—甲氧基—1，4，5，6—四氫苯并[f]喹啉—3—(2H)—酮將145ml苯中的15.6g吡咯烷滴加到加熱回流的含25g 7—甲氧基—2—四氫萘酮、285ml苯和催化量的對甲苯磺酸的溶液中。得到理論量的水后，減壓蒸發(fā)苯，加入62.4g丙烯酰胺。在80℃加熱反應(yīng)混合物90分鐘，再在140℃加熱30分鐘。冷卻后，混合物用二氯甲烷溶解，然后用水洗，用硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)至干。殘余物在乙酸中重結(jié)晶，得到10.3g目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.232—234℃(K)收率32％B步反—9—甲氧基—1，4，4a，5，6，10b—六氫苯并[f]喹啉—3—(2H)—酮將10.4g三乙基甲硅烷加到7g上步所得化合物在80ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌此混合物10分鐘。在用冰浴卻混合物的同時，加入39ml三氯乙酸，室溫下攪拌18小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑后，得到黃色油，將其溶解在二氯甲烷中，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌，直到pH值為堿性，用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑。殘余物用己烷溶解，傾析，在乙腈中固化。得到6.3g目標(biāo)異構(gòu)體。
M.P.222—224℃(K)收率74％NMR400MHz(CDCl3)1H譜7.1 ppm(d，1H)；6.85 ppm(dd，1H)；6.75 ppm(dd，1H)；3.8 ppm(s，3H)；3.4 ppm(m，1H，J＝11Hz)；2.9 ppm(m，2H)；2.7 ppm(m.1H.J＝11Hz)；2.65 ppm(m，3H)；2.1/1.9 ppm(m，2H)；1.75 ppm(m，1H)；7.7 ppm(s，1H).J＝11Hz反式環(huán)結(jié)異構(gòu)體。C步反—9—甲氧基—1，2，3，4，4a，5，6，10b—八氫苯并[f]喹啉向6.2g鋰鋁氫的懸液中滴加8.3g B步所得化合物在83ml四氫呋喃中的溶液?；亓?8小時后，混合物用4.1ml水、3.3ml 20％氫氧化鈉溶液和15.4ml水相繼水解。濾出無機(jī)鹽后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液，得到4.5g目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.68—70℃(K)收率60％D步反—9—甲氧基—4—丙?；?，2，3，4，4a，5，6，10b—八氫苯并[f]喹啉室溫下，向4.5g上步所得化合物在45ml二氯甲烷中的溶液中加入3.7ml三乙胺，再加入1.8ml丙酰氯。在室溫下攪拌該混合物18小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑后，殘余物用乙酸乙酯溶解，用水洗，用硫酸鎂干燥，濃縮至干?？焖賹游黾兓玫?g目標(biāo)產(chǎn)物。收率86％。
E步反—9—甲氧基—4—丙酰—1，2，3，4，4a，5，6，10b—八氫苯并[f]喹啉冷卻6.8gD步所得化合物在72ml氯仿中的溶液至0℃，向其中滴加5.3ml三溴化硼。室溫下攪拌此混合物18小時，再加入20ml乙醇。過濾形成的沉淀，用水洗，從而分離出5.1g目標(biāo)化合物。收率79％。F步反—8—[(2—氯—1—氧代)乙基]9—羥基—4—丙?！?，2，3，4，4a，5，6，10b—八氫—苯并[f]喹啉將47ml 1M三氯代硼的二氯甲烷溶液冷卻至0C。向其中分批加入5.1g上步所述化合物，然后加入3ml氯代乙腈，再加入2.6g無水氯化鋁。攪拌下于0℃放置混合物4小時，再在室溫下攪拌18小時，再用12.2ml水和22ml 10％鹽酸冷卻下相繼水解。加入濃氨水直至達(dá)堿性PH。傾析，水相用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，得到5.9g目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.177—179℃(K)收率89％G步反—4—氮雜—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氫(9H)4—丙酰呋喃并[2，3—b]菲—8—酮將8.3g上步所得化合物在142ml二氯甲烷和17.8ml三乙胺中回流2小時30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物用水處理，用乙酸乙酯萃取。傾析出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，得到5g目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.172—176℃(K)收率95％H步反—1—(8—羥基—1，2，3，4，4a，5，6，8，9，11b—十氫—4—氮雜呋喃并[2，3—b]菲—4—基)丙烷—1—酮向4.9g前步所得化合物在41ml甲醇中的溶液中，室溫下分批加入20ml 10％碳酸氫鈉溶液和1.23g硼氫化鈉。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑后，殘余物用乙酸乙酯溶解，用水洗，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到3g目標(biāo)產(chǎn)物。收率61％I步反—1—(1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氫—4—氮雜呋喃并[2，3—b]菲—4—基)丙烷—1—酮將3g上步所得化合物在18.7ml 10％鹽酸中在磁攪拌下保持4小時。用二氯甲烷萃取混合物，傾析，用1N氫氧化鈉洗，用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)有機(jī)相后，分離到2.3g目標(biāo)產(chǎn)物。收率81.5％J步實施例7的標(biāo)題化合物(其鹽酸鹽形式)向0.55g(1.94mmol)上上所得化合物在13.7ml甲苯中的溶液中，加入1.66ml(5.82mmol)3.5M Red—Al_的甲苯溶液。然后在室溫攪拌3小時。用0.75ml乙醇和1ml水水解后，濾出無機(jī)鹽，有機(jī)相用1N HCl萃取。酸相用1N NaOH堿化，用二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，油狀殘余物用15ml乙腈溶解，向其中加入2.5N氯化氫醚溶液。過濾出0.35g鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
M.P.235—238℃(MK)收率59％NMR(DMSO-d6)1H譜11ppm，可交換D2O；7.95 ppm，d，1H；7.5 ppm，s，1H；7.4 ppm，s，1H；6.85ppm，d，1H；3.5 ppm，d，1H；3.4 à2.9 ppm，m，7H；2.6 ppm，m，1H；2.4 ppm，m，1H；2.2 à1.9 ppm，m，3H；1.7 ppm，m，2H；1.5 ppm，m，1H；1 ppm，t，3H.實施例8順—8—氮雜—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氫—4—丙基呋喃并[2，3—b]菲按實施例7的化合物的相同方式，但在C步使用順9—甲氧基—1，4，4a，5，6，10b—六氫苯并[f]喹啉—3—(2H)—酮，得到了標(biāo)題化合物。其中C步所用化合物按以下方法制得
將0.5g實施例7A步所得化合物在18ml乙酸中與0.2g5％鈀/C一起在室溫及200g氫氣壓力下攪拌18小時。過濾去除催化劑后，蒸發(fā)溶劑，0.5g殘余物在硅膠柱上層析(洗脫劑CH2Cl2/CH3COOEt；85/15)，從而得到0.32g順式化合物。收率62％NMR 400 MHz(CDCl3)1H譜7.0 ppm(d，1H)；6.75 ppm(m，2H)；6.0 ppm(s，1H)；3.85 ppm(m，1H，J＝5.5Hz)；3.8 ppm(s，3H)；3.2/2.8 ppm(m，6H)；3.15 ppm(m，1H，J＝5.5Hz)；2.1 ppm(m，2H).J＝5.5Hz順式環(huán)結(jié)異構(gòu)體新起始物的制備制備例12，3，7，8—四氫—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃A步3—(2，3—二氯苯并呋喃—5—基氧基)丙腈將40.8g 2，3—二氫—5—羥基苯并呋喃(Synthesis 1988，950—952描述了其合成)、3ml 40％Triton B的甲醇溶液和200ml新蒸餾的丙烯腈在室溫下混合。加熱回流該混合物46小時，然后盡可能地蒸去丙烯腈。殘余物用乙酸乙酯溶解，用2N氫氧化鈉溶液、1N鹽酸和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，然后殘余物在300ml異丙醇中重結(jié)晶，得到38g目標(biāo)化合物。
M.P.＜50℃(K)收率67％B步3—(2，3—二氫苯并呋喃—5—基氧基)丙酸將10.6g上步化合物和21ml濃鹽酸加熱回流5小時。冷卻后，用二氯甲烷萃取混合物。有機(jī)層用水洗，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。堿性水層冷卻下用濃鹽酸酸化，濾出形成的固體，用水洗，真空干燥，得到9.65g目標(biāo)化合物。
M.P.131—132℃(K)收率82％C步2，3，7，8—四氫—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃60℃下將34.1g上步化合物加到在465ml甲磺酸中的46.5磷酸酐中，在60℃攪拌10分鐘，將混合物傾入2升水/冰混合物中，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物在80ml乙醇中重結(jié)晶，得到20.9g目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.101℃(K)收率67％制備例22，3，7，8—四氫—3—疊氮基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃A步2，3，7，8—四氫—3—溴—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃室溫下將69.3g四正丁基銨三溴化物分批加到27g制備例1的標(biāo)題化合物在1400ml二氯甲烷和560ml甲醇中的溶液中。室溫下攪拌5小時后，蒸去溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，用2N鹽酸和水洗滌。用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到38g目標(biāo)化合物，直接用于下步。收率100％B步2，3，7，8—四氫—3—疊氮基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃室溫下，將12g疊氮化鈉分批加入上步產(chǎn)物在185ml DMF中的溶液中。室溫攪拌3小時后，整個混合物傾入2升水中，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用水洗，用硫酸鎂干燥，濃縮得到31g目標(biāo)化合物，因其不穩(wěn)定，不純化直接使用。制備例32，3，7，8—四氫—3—氨基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃A步7，8—二氫—4—羥基—亞氨基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃將27.4g 2，3，7，8—四氫—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃(見制備例1)，42g鹽酸羥胺和41.9g乙酸鈉在288ml乙醇中加熱回流1小時。蒸去溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，用水洗。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)，在乙醇中重結(jié)晶。得到21.85g目標(biāo)化合物。
M.P.160℃(K)收率74％B步2，3，7，8—4—對甲苯磺酰氧基亞氨基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃在0℃下，將24.3g甲苯磺酰氯分批加到106ml吡啶中的21.8g上步產(chǎn)物中。然后在0℃攪拌混合物2小時，在室溫攪拌24小時，再傾入1升水中，用乙醚萃取。合并醚相，用水、0.5N硫酸和水洗，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到36g目標(biāo)化合物。
M.P.118℃(K)收率94％C步2，3，7，8—四氫—3—氨基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃將1 30ml苯中的35.9g上步產(chǎn)物于0℃下加到在乙醇中的乙醇鈉(2.64g鈉和100ml無水乙醇制得)中。在室溫下攪拌6小時后，在冰箱中放置過夜，濾出形成的固體，用苯洗。劇烈攪拌下將濾液傾入250ml 4N鹽酸中。濾出形成的固體，真空干燥，得到18.7g鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
M.P.＞260℃(K)收率78％實施例9藥理研究證明相對于D2受體對D3受體的選擇性
體外與人和大鼠的D2和D3受體(獨立并穩(wěn)定地在CHO細(xì)胞中表達(dá))結(jié)合的技術(shù)；體內(nèi)分子調(diào)節(jié)由D3多巴胺能激動劑7—OH—DPAT誘導(dǎo)的大鼠低溫的能力，以依賴于連接后的D3受體的體溫為對照(M.J.Mil-lan，op.cit.)。
治療特性，特別是抗抑郁特性用Porsolt試驗(強(qiáng)迫游泳試驗)來證明。A.D3相對D2的選擇性1.材料和方法1.1體外結(jié)合化合物與人或大鼠D3和D2受體(在CHO細(xì)胞中獨立并穩(wěn)定地表達(dá))的親合力在膜標(biāo)本中用作為放射配體的[125I]—碘代sulpiride(Sololoff等，op，cit)，測定非特異性結(jié)合的raclopride(10μM)測定。結(jié)果用IC50表示。選擇性用IC50D2與IC50D3之比表達(dá)。1.2大鼠體內(nèi)降溫該試驗在雄性Wistar大鼠上進(jìn)行，重200—250g，置于單個的籠中，自由取食和飲水。將產(chǎn)物溶解在水中，加入幾滴乳酸。皮下注射體積1.0ml/kg。劑量用游離堿表示。用數(shù)字溫度探測器(Millan等，J.P.E.T.，1993，264，P.1364—1376)記錄大鼠的直腸溫度。給大鼠注射化合物或載體，放回其籠中30分鐘。然后給大鼠注射7—OH—DPAT(0.16mg/kg)，再放回其籠中。30分鐘后測定直腸溫度，計算與基礎(chǔ)值之差(ΔT℃)。按Finney的方法(Statistical Methodin Biologicd Assays，2nd ed.Hafner Publishing，New York，1964)，計算出減低7—OH—DPAT的效應(yīng)50％的抑制劑量(95％可信限)。2.結(jié)果2.1結(jié)合本發(fā)明產(chǎn)物對D3受體的親和力(IC50)為10-9M到10-7M，而對D2受體的IC50為10-7M到10-5M。
舉例說明，實施例1的產(chǎn)物的D3相對D2受體的選擇性(用IC50D2與IC50D3之比表示)為對克隆化大鼠受體44，對克隆化人受體45。與用特異性激動劑7—OH—DPAT對克隆化大鼠受體所得D3對D2選擇性53相比，特別與用拮抗劑AJ76和(＋)UH 232對克隆化人受體所得選擇性—分別僅為2.2和4.8—相比，這些值是令人滿意的。2.2大鼠降溫本發(fā)明化合物對D3受體的體內(nèi)效應(yīng)用實施例1的化合物在降溫模型中的行為來說明。試驗中所得值列于表1中。
表1
a每個值為均值±sem N＞5-9*P＜0.05，按Dunnett檢驗，相對載體/7—OH—DPAT
抑制劑量(IC50)(95％C.L.＝95％可信限)為1.6(0.7—3.7)mg/kg S.C。這清楚表明本發(fā)明化合物不僅在體外識別D3受體，而且在體內(nèi)作用于相同的D3受體。B—治療模型1.材料和方法強(qiáng)迫游泳試驗，Porsolt等(1978)詳細(xì)描述了其步驟。
該實驗進(jìn)行兩天，在第二天進(jìn)行測試。在第一天將動物置于充滿水并保持在25℃的玻璃缸中(30cm×φ20cm)計15分鐘。第二天，即測試那天，在測試開始前30分鐘皮下給以動物試驗產(chǎn)物或溶劑，在T0將動物置于充滿水的缸中，持續(xù)5分鐘。測定動物靜止的總時間(用秒表示)。
用Finney方法(Statistical Method in Biological Assays，2nd ed.，Hafner Publishing，New York，1964)，計算減小靜止時間50％的抑制劑量(95％可信限)。2.結(jié)果為了說明本發(fā)明化合物的抗抑郁效果，下面報導(dǎo)用本發(fā)明的一個代表化合物所得結(jié)果(參見表2)。在此試驗中，實施例1的化合物顯示抑制劑量(IC50)(95％C.L.＝95％可信限)為1.8(1.2—2.7)mg/kg S.C.，這意味著強(qiáng)的抗抑郁效果。
表2
>*按Dunnett檢驗，相對載體/7—OH—DPAT，P＜0.05，每個值為均值±Sem N＞4-權(quán)利要求
1.式I化合物，它們的順式和反式幾何異構(gòu)體，外消旋混合物或外消旋物及光學(xué)異構(gòu)體或?qū)τ丑w，以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的鹽 其中—X和Y可相同或不同，各自代表氧原子或CH2；—A—B代表—(CH2)2—或—HC＝CH—，另外·當(dāng)Y代表氧原子時，A—B還可代表—(CH2)3—·當(dāng)Y代表CH2時，A—B還可代表 或 —R代表氫原子或C1-10烷基、C3-10鏈烯基或C3-10炔基，每個可為直鏈或支鏈，且每個可被C3-8烷基或被選自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基任意取代，這些芳基每個可被一個或多個選自鹵原子、羥基和C1-6直鏈或支鏈烷基和烷氧基的取代基任意取代；及n代表·當(dāng)X代表CH2時，為0或1，·當(dāng)X代表氧原子時，僅為1。
2.權(quán)利要求1的化合物，它為3，4，4，4a，5，6，8，9，11b—八氫呋喃并[2，3—b]1，4—噁嗪[3，2—h]4—丙基—2H—萘。
3.權(quán)利要求1的化合物，它為反—4—氮雜—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氫—4—丙基呋喃并[2，3—b]菲。
4.可用于治療精神病、抑郁癥、帕金森氏病、記憶障礙和與毒品濫用有關(guān)的疾病的藥物組合物，它包括作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1—3之任一的化合物和一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了上式的新化合物，其中A-B、X、Y、R和n如說明書中所定義。這些新化合物和其生理耐受性鹽可用作藥物。
文檔編號C07D491/153GK1120541SQ9510734
公開日1996年4月17日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月8日
發(fā)明者J·L·佩格林, J·維安, B·古曼特 申請人:阿迪爾公司, 國家衛(wèi)生與醫(yī)療研究局