專利名稱：氟康唑中間體1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1h-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。
抗真菌藥氟康唑已廣泛用于臨床。其中1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑是制備氟康唑的關(guān)鍵中間體。關(guān)于該中間體的制備方法曾有多種報道，例如經(jīng)典方法之一是采用三甲基碘化亞砜與氫化鈉在二甲亞砜溶劑中與酮類化合物反應(yīng)而得。但是該方法在操作中需考慮使用氫化鈉而帶來的不安全因素，不僅要嚴(yán)格控制無水操作，還要用氮?dú)夥辣?，對設(shè)備和原料的要求很高，另外，因后處理工藝使用大量有機(jī)溶劑，造成回收及廢物處理的困難。在此之后，美國專利4404216報道了另一制備方法，該方法采用三甲基碘化亞砜與酮類化合物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，以氫氧化鈉水溶液替代氫化鈉，并在十六烷基三甲基溴化銨的季銨鹽類作催化劑的情況下反應(yīng)。但是這個方法收率低，僅為21％左右。可能是后處理時有機(jī)相不易分層，影響反應(yīng)物萃取。
本發(fā)明的目的在于克服以上缺點，研制新的制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的方法。
本發(fā)明提供了一種制備氟康唑中間體1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的方法。
本發(fā)明的方法是在氫氧化鈉水溶液存在下，將2，4-二氟-2(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮與三甲基碘化亞砜，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行兩相反應(yīng)，反應(yīng)后靜止分層，取出有機(jī)相層溶液減壓濃縮，制得1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑，然后在醋酸乙酯中加入甲磺酸溶液，冷卻結(jié)晶，過濾得到1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸鹽。
見下列反應(yīng)式 本發(fā)明的制備方法中，氫氧化鈉水溶液的濃度為10—50％，最佳為20—35％，其用量是反應(yīng)原料2，4-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮的2—10克分子比，最佳為3-5克分子比；三甲基碘化亞砜與上述酮化合物的用量配比為0.8—1克分子比，最佳為0.9—0.95克分子比；反應(yīng)溫度為20—100℃；反應(yīng)時間為1—6小時；反應(yīng)使用的溶劑為苯及取代苯、環(huán)烷烴如環(huán)己烷及取代環(huán)己烷和醚類如乙醚、異丙醚等。
本發(fā)明的制備方法雖為兩相反應(yīng)，但本發(fā)明在反應(yīng)中革除了季銨鹽類作催化劑，而是利用氫氧化鈉水溶劑作催化劑，另外，三甲基碘化亞砜為很昂貴的原料，本發(fā)明的使用量下降了0.2克分子比，原料成本可以節(jié)省，因此，本發(fā)明的方法比上述美國專利4404216的方法有了實質(zhì)性的改進(jìn)，并且反應(yīng)條件溫和、成本低、后處理方法簡化，產(chǎn)品收率可高達(dá)60—70％、原料成本下降1/3，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的方法還可用于制備1-[2-(2，4-二氯苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及1-[2-苯基-2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4三氮唑及其甲磺酸鹽。
實例1制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸鹽。
用500毫升四口反應(yīng)瓶，裝有攪拌，溫度計及回流冷凝管，向反應(yīng)瓶中加入51.3克(0.23mole)2，4-二氟2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮，200克甲苯，攪拌加熱到50℃，加入35％氫氧化鈉90克，三甲基碘化亞砜51克(0.23mole)在40—45℃攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)畢，稍冷，靜止分層，甲苯層用清水每次100克洗3次。甲苯層干燥后減壓蒸餾至原體積的三分之一，加干燥的醋酸乙醋150克并滴加16.6克(0.17mole)的甲磺酸溶于20ml醋酸乙醋的溶液，加熱，冷卻到0℃結(jié)晶2小時以上過濾，濾餅用新鮮干燥的醋酸乙酯洗滌，潮品經(jīng)干燥后得51.4克，熔點127—129℃(文獻(xiàn)熔點128—129℃)。
實例2制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸鹽。
用500毫升四口反應(yīng)瓶，裝有攪拌、溫度計及回流冷凝器，向反應(yīng)瓶中加入51.3克(0.23mole)2，4-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮，200克苯，攪拌加熱至微回流，待化學(xué)物全部溶解。稍冷，在45—50℃加入15％的氫氧化鈉溶液210克，三甲苯碘化亞砜46克(0.21mole)在60—65℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)畢，稍冷，靜止分層，苯層用適量清水洗至中性，干燥后，減壓回收至原體積的三分之一左右，加入干燥的醋酸乙酯150克，并滴加16.6克(0.17mole)的甲磺酸(用20ml醋酸乙酯稀釋)加熱，冷卻到0℃結(jié)晶2小時以上。過濾、濾餅用新鮮干燥的醋酸乙酯洗滌，潮品經(jīng)干燥后得45—50克熔點127—129℃。
實例3制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸鹽。
用500毫升四口反應(yīng)瓶，裝有攪拌、溫度計及回流冷凝器，向反應(yīng)瓶中加入51.3克(0.23mole)2，4-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮，200克環(huán)己烷，加熱至30—40℃待化學(xué)物全溶。稍冷，在40—45℃加入20％氫氧化鈉200克，三甲基碘化亞砜45克(0.2mole)在50—60℃保溫反應(yīng)3小時，然后靜止分層，有機(jī)層用清水洗至中性、干燥后，回加收環(huán)己烷近四分之三，在殘留物中加入干燥的醋酸乙酯150克，并滴加16.6克(0.17mole)的甲磺酸(用20ml醋酸乙酯稀釋)。加完，次卻到0℃結(jié)晶2小時以上。過濾，濾餅用干燥醋酸乙酯適量洗滌，潮品經(jīng)干燥后得48克產(chǎn)物，熔點127—128℃。
權(quán)利要求
1.一種制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及甲磺酸鹽的方法，其特征在于該方法是在氫氧化鈉水溶液存在下，將2，4-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮與三甲基碘化亞砜于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后靜止分層，取出有機(jī)相層溶液減壓濃縮，制得1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑，然后在醋酸乙酯中加入甲磺酸溶液，冷卻、結(jié)晶、過濾得1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4三氮唑甲磺酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及甲磺酸鹽的方法，其特征在于反應(yīng)中使用的氫氧化鈉水溶液的濃度為10—50％，最佳為20—35％，用量為2，4-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮的2—10克分子比，最佳為3—5克分子比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的方法，其特征在于該反應(yīng)中使用的三甲基碘化亞砜用量為2，4-二氟-2-(1H-1，2，，4-三氮唑-1-基)苯乙酮的0.8—1克分子比，最佳為0.9—0.95克分子比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的方法，其特征在于該反應(yīng)是在20—100℃的條件下進(jìn)行1—6小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的方法，其特征在于該反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑為苯及取代苯、環(huán)烷烴如環(huán)己烷和醚類如乙醚、異丙醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備方法。提供了一種制備氟康唑中間體1-(2-(2，4-二氟苯基)2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸鹽的方法，該方法革除了季銨鹽類并用氫氧化鈉水溶液替代氫化鈉作催化劑，反應(yīng)條件溫和、后處理簡化、收率達(dá)60-70％、成本下降1/3，宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D405/00GK1126722SQ95111510
公開日1996年7月17日 申請日期1995年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月11日
發(fā)明者莫安國, 張紅敏, 潘海飛 申請人:上海三維制藥公司