專利名稱：烷基-5-甲基磺?；郊柞ｋ已苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯甲酰胍衍生物及其生理學(xué)可接受的鹽 I，其中R1是甲基或乙基，和R2是H，直鏈或支鏈C1-C6烷基或鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，未取代的或者被甲基、甲氧基、氨基、F、Cl、Br或CF3一取代、二取代或三取代的芐基或苯基。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新化合物，特別是那些可用于制備藥物的新化合物。
已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)和良好的耐受性。
該新化合物是細(xì)胞Na+/H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，即抑制細(xì)胞的Na+/H+交換機(jī)理的活性化合物(Dusing等，Med.Klin.87，378—384(1992))，因此它們是良好的抗心率失常藥。這些化合物特別適用于治療因缺氧所致的心率失常。
最常見的?；一钚曰衔锸前甭冗吝?。但是，該物質(zhì)主要具有降血壓和促尿鹽排泄作用，當(dāng)治療心率失調(diào)時(shí)，這尤其是不希望的，而其抗心率失常性質(zhì)不是很明顯的。
除此之外，例如EP0416499中結(jié)構(gòu)相似的化合物也是已知的。
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的物質(zhì)具有良好的心保護(hù)作用，因此它們特別適用于治療梗塞、預(yù)防梗塞和治療心絞痛。此外，這些物質(zhì)能夠?qū)顾械牟±硇匀毖鯎p傷和局部缺血損傷，因此可以治療由這種損傷引起的原發(fā)性疾病和繼發(fā)性疾病。這些活性化合物同樣非常適合于預(yù)防性使用。
由于這些物質(zhì)對(duì)病理性缺氧或局部缺血狀況的保護(hù)作用，因此這些化合物還可以在外科手術(shù)中用于保護(hù)那些有時(shí)不能良好供應(yīng)的器官，在器官移植中用于保護(hù)移植的器官，用于血管成型術(shù)或心外科，用于神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血，用于休克狀態(tài)治療和用于預(yù)防原發(fā)性高血壓。
另外，該化合物還可以用作細(xì)胞增殖所引起疾病的治療劑，這些疾病是例如動(dòng)脈硬化、糖尿病晚期并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性疾病，特別是肺、肝和腎，以及器官肥大和器官增生。再者，該物質(zhì)適用于診斷，用于識(shí)別那些伴隨有例如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中Na+/H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)體活性升高的疾病。
所述化合物的這些作用可以借助已知的方法測(cè)定，正如下列文獻(xiàn)中所記載的那樣例如N.Escobales和J.Figueroa，J.Membrane Biol.120，41—49(1991)以及L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur，Mol.Pharmacol.44，1041—1045(1993)。
適合進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物是，例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴子或豬。
因此這些化合物可以用作人用藥和獸藥的藥物活性化合物。它們還可以用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
R2優(yōu)選甲基、乙基或苯基，還優(yōu)選芐基或具有3、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，即特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。如果R2是苯基，則優(yōu)選未取代的苯基或被氟或氯取代的苯基。
因此，本發(fā)明尤其涉及這樣的式I化合物，即其中至少一個(gè)上述基團(tuán)具有上述一個(gè)優(yōu)選的含義。一些優(yōu)選的式I化合物是N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-苯氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-羥基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-羥基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-芐氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-芐氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺。
本發(fā)明還涉及權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于將式II化合物與胍反應(yīng)， II，其中R1和R2具有上述含義，并且Q是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一種活性酯化OH基或容易被親核取代的離去基團(tuán)，和A是具有1—6個(gè)碳原子的烷基，或者，其特征在于將式III的苯甲酰胍與式IV的醇或苯酚反應(yīng)， III，其中R1具有上述含義，并且X是F、Cl、Br、I或其它合適的離去基團(tuán)，R2-OHIV其中R2具有上述含義，如果需要預(yù)先轉(zhuǎn)化為醇鹽，或者，其特征在于，將式I的醇(苯酚)(其中R2＝H且R1具有上述含義)與式R2-X化合物(其中R2和X具有上述含義)進(jìn)行反應(yīng)，或者，其特征在于用還原劑處理那些與式I相應(yīng)、但是其含有取代一個(gè)或多個(gè)氫原子的一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加C-C和/或C-N鍵的化合物，或者，其特征在于用溶劑分解試劑處理那些與式I相應(yīng)、但是其含有取代一個(gè)或多個(gè)氫原子的一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解基團(tuán)的化合物，和/或其特征在于，通過用酸處理，將所得式I的堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
另外，可以按照文獻(xiàn)中描述的已知方法制備式I化合物(例如采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如Houben—Weyl，Methoden Der organischenChemie〔有機(jī)化學(xué)方法〕，Georg—Thieme—Verlag，Stuttgart；有機(jī)反應(yīng)，John Wiley&Sons，Inc.，New York；以及上述專利申請(qǐng))，即在已知的和適合于上述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行制備。在本文中，應(yīng)用可以是已知的和本文中未詳細(xì)提及的變化。
如果需要，還可以就地制備起始化合物，這樣就可以不必將其從反應(yīng)混合物中分離，而立即進(jìn)行下一步反應(yīng)，得到式I化合物。
優(yōu)選通過活化的式II羧酸衍生物(其中Q特別優(yōu)選為Cl或-O-CH3)與胍反應(yīng)，制備式I化合物。特別適合的反應(yīng)變體是按照已知的方式，將游離羧酸II(Q＝OH)轉(zhuǎn)化成具體活化的衍生物，然后不需要分離中間體，將其直接與胍反應(yīng)?？墒∪ブ虚g體分離步驟的方法是，例如用羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺或Mukayama變體活化(Angew.Chem.91，788—812(1979))。
一般來說，式II的羧酸及羧酸衍生物是已知的。特別是通過合適的2-烷基-4-鹵代-5-甲基磺酰苯甲酸衍生物與可以由式IV的醇或苯酚得到的醇鹽或酚鹽進(jìn)行反應(yīng)，制備式II的羧酸及其衍生物。
該反應(yīng)類似于化合物III和IV的反應(yīng)。其描述如下。
式II的活性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)按照已知的方式，優(yōu)選在質(zhì)子或非質(zhì)子極性或非極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
下面對(duì)化合物III和IV的反應(yīng)適用的溶劑詳細(xì)說明。但是特別優(yōu)選的溶劑是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二惡烷或由其制備的混合物，還有水。合適的反應(yīng)溫度是，例如20℃至溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至12小時(shí)。在反應(yīng)中使用酸清除劑是有利的。合適的酸清除劑是任何類型的、不影響反應(yīng)本身的堿。但是特別適合的是使用無機(jī)堿如碳酸鉀，或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，也可以使用過量的胍。
還可以通過式III的苯甲酰基胍與式IV化合物反應(yīng)，制備權(quán)利要求1的式I化合物。式III的起始化合物可以通過下述簡(jiǎn)單的方式制備在制備酰胺的已知和常規(guī)的反應(yīng)條件下，將適當(dāng)取代的苯甲酸或由其制備的活性酸衍生物例如酰鹵、酯或酸酐與胍進(jìn)行反應(yīng)。特別適合的反應(yīng)變體也是前面對(duì)化合物II與胍進(jìn)行反應(yīng)所述的那些。
化合物II的制備和化合物III與式IV化合物的反應(yīng)按照已知的方法、優(yōu)選在質(zhì)子或非質(zhì)子極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
在制備II或者在III與IV的反應(yīng)中，在堿或過量堿成分存在下進(jìn)行操作是同樣有利的。合適堿的實(shí)例優(yōu)選為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、醇鹽或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，它們可以過量使用，這時(shí)它們同時(shí)作為溶劑。
特別適合的惰性溶劑是醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二惡烷；甘醇醚如乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯；酰胺如六甲基磷酰胺；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；氯代烴如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；以及烴如苯、甲苯或二甲苯。適合的溶劑還有這些溶劑彼此的混合物。
再者，通過溶劑分解特別是水解或通過氫解，可以將式I化合物從其官能衍生物中釋出。
優(yōu)選的用于溶劑分解或氫解的起始化合物是那些與式I相應(yīng)、但是其含有取代一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基的相應(yīng)被護(hù)氨基和/或羥基的化合物，優(yōu)選的化合物帶有取代與氮原子連接的氫的氨基保護(hù)基，特別是帶有取代NH基的R′-N基團(tuán)，其中R′是氨基保護(hù)基，和/或帶有取代羥基氫原子的羥基保護(hù)基，例如與式I相應(yīng)、但是其帶有取代OH基的OR″基的那些化合物，其中R″是羥基保護(hù)基。
在起始化合物分子中還可以存在兩個(gè)或多個(gè)、相同或不同的被護(hù)氨基和/或羥基。如果所存在的的保護(hù)基彼此不同，那么多數(shù)情況下可以將其選擇性地消除。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”一般是已知的，并且涉及那些適用于保護(hù)(阻斷)氨基、防止其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而當(dāng)在分子的不同位置進(jìn)行了所需的化學(xué)反應(yīng)之后，這些基團(tuán)可以容易地被除去。典型的這類基團(tuán)尤其是未取代或取代的?；?、芳基(例如2，4-二硝基苯基(NDP))、芳烷氧基甲基(例如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(例如芐基、4-硝基芐基、三苯甲基)。由于這些氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或一連串反應(yīng))進(jìn)行之后要被除去，因此其性質(zhì)和大小也不是關(guān)鍵的；但是優(yōu)選其具有1—20個(gè)碳原子，特別是1—8個(gè)碳原子。與本發(fā)明方法有關(guān)的術(shù)語“酰基”應(yīng)該理解為廣義上的涵義。它包括從脂肪族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，而且特別是烷氧羰基、芳氧羰基以及尤其是芳烷氧羰基。這類酰基的實(shí)例是鏈烷?；?，如乙?；⒈；投□；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳酰基如苯甲?；蚣妆锦；?；芳氧基鏈烷酰基如苯氧基乙?；煌檠豸驶缂籽豸驶?、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如芐氧羰基(CBZ)、4-甲氧基芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基(FMOC)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC、DNP和BOM，還有CBZ、芐基和乙?；?。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”也是已知的，并且涉及那些適用于保護(hù)羥基、防止其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而當(dāng)在分子的不同位置進(jìn)行了所需的化學(xué)反應(yīng)之后，這些基團(tuán)可以容易地被除去。典型的這類基團(tuán)是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?，以及烷基。由于這些羥基保護(hù)基在所需化學(xué)反應(yīng)或一連串反應(yīng)進(jìn)行之后要被除去，因此其性質(zhì)和大小不是關(guān)鍵的；但是優(yōu)選其具有1—20個(gè)碳原子，特別是1—10個(gè)碳原子。羥基保護(hù)基的實(shí)例包括叔丁基、芐基、對(duì)硝基苯甲?；?、對(duì)甲苯磺酰基和乙?；貏e優(yōu)選的是芐基和乙?；?。
用作起始化合物的式I化合物的官能衍生物可以通過例如上述標(biāo)準(zhǔn)操作和專利申請(qǐng)中所述的常規(guī)方法進(jìn)行制備，例如將式II化合物與式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，但是其中至少一個(gè)化合物含有一個(gè)取代氫原子的保護(hù)基。
根據(jù)所用的保護(hù)基，將式I化合物從其官能衍生物中釋出，例如使用強(qiáng)酸，優(yōu)選使用三氟乙酸或高氯酸，或者使用其它的強(qiáng)無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬帷Ａ硗?，還可以存在惰性溶劑，但這不是必需的。
適合的惰性溶劑優(yōu)選為有機(jī)溶劑，例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃(THF)或二惡烷，酰胺如二甲基甲酰胺，鹵代烴如二氯甲烷，以及醇如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用過量的三氟乙酸，不加入其它溶劑；而高氯酸以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。有利的裂解反應(yīng)溫度為約0℃至約50℃；優(yōu)選在15—30℃(室溫)進(jìn)行裂解反應(yīng)。
例如，對(duì)于BOC基團(tuán)，可以優(yōu)選采用在二氯甲烷中的40％三氟乙酸或者在15—60℃采用約3—5N的鹽酸將其除去；對(duì)于FMOC基團(tuán)，在15—50℃、采用約5—20％的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液將其除去。DNP基團(tuán)也可以例如在15—30℃、采用約3—10％的2-巰基乙醇在DMF/水中的溶液將其除去。
那些可以通過氫解除去的保護(hù)基(例如BOM、CBZ或芐基)可以通過下述方法除去例如在催化劑(例如貴金屬催化劑，如鈀，優(yōu)選在載體如活性炭上)存在下用氫處理。本文中適合的溶劑是上述那些，尤其是例如醇類(如甲醇或乙醇)或酰胺(如DMF)。通常在約0—100℃溫度、在約1—200巴壓力下，優(yōu)選在20—30℃和1—10巴壓力下進(jìn)行氫解。例如，在20—30℃、于甲醇中用5—10％Pd/C可以容易地使CBZ基團(tuán)氫解。
式I的堿也可以用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。用于該反應(yīng)的合適的酸是那些可以形成生理學(xué)可接受的鹽的酸。因此可以使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸，二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。
式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽可以用于制備藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法。在本文中，可將其與至少一種固體、液體和/或半液體載體物質(zhì)或助劑一起配制，并且如果需要，與一種或多種其它活性化合物結(jié)合配制成適合的劑型。
本發(fā)明還涉及組合物，特別是藥物制劑，它含有至少一種式I化合物和/或一種其生理學(xué)可接受的鹽。
這些制劑可以用作人用藥或獸藥。可能的賦形劑是適合于腸道(例如口服)、非腸道或局部施用、并且不與該新化合物反應(yīng)的有機(jī)物質(zhì)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂和凡士林。對(duì)于口服施用，將其制備成特別是片劑、包衣片、膠囊、糖漿、汁液或滴劑；對(duì)于直腸施用，將其制備成栓劑；對(duì)于非腸道施用，將其制備成溶液、優(yōu)選油溶液或水溶液，以及混懸液、乳液或植入物；對(duì)于局部施用，將其制備成油膏、乳膏、膏藥、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(例如醇如乙醇或異丙醇溶液、乙腈溶液、DMF溶液、二甲基乙酰胺溶液、1，2-丙二醇溶液或其彼此的混合物和/或與水的混合物的溶液)或者粉末。還可以將該新化合物凍干，所得凍干物用于例如制備注射用制劑。
對(duì)于局部施用，脂質(zhì)體制劑尤其合適。所述制劑可以是無菌的和/或含有助劑例如滑動(dòng)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)。如果需要，還可以還有一種或多種其它的活性化合物，例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理學(xué)可接受的鹽可以給人或動(dòng)物、特別是哺乳動(dòng)物如猴、狗、貓、大鼠或小鼠施用，并且可以用于治療人或動(dòng)物體，以及用于控制疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)失調(diào)。因此它們適用于治療心率失常，特別是由缺氧、心絞痛、梗塞、神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血如休克或腦水腫、休克狀態(tài)引起的心率失常，并且還用于預(yù)防治療。
該物質(zhì)還可以用作下列疾病(其中細(xì)胞增殖起著作用)的治療劑，所述疾病是例如動(dòng)脈硬化、糖尿病晚期并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性和器官肥大和增生，特別是前列腺疾病。
在本文中，本發(fā)明物質(zhì)一般按照與已知抗心率失常藥如茚滿丙二胺類似的方法施用，優(yōu)選的劑量為每劑量單位約0.01—5mg，特別是0.02—0.5mg。每公斤體重的日劑量?jī)?yōu)選為約0.0001—0.1、特別是0.0003—0.01mg。但是對(duì)于每位具體患者的具體劑量由很多因素決定，例如所用具體化合物的功效、患者的年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、用藥時(shí)間和給藥途徑、排泄速度、聯(lián)合用藥以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服施用。
在下列實(shí)施例中，“常規(guī)操作”是指如果需要，加入水并用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取兩次，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，所得殘余物經(jīng)色譜和/或結(jié)晶純化。
實(shí)施例1將1.4g2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯〔通過2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿崤c乙醇鈉反應(yīng)，然后酯化獲得〕和1.5g胍在50ml甲醇中的溶液煮沸5小時(shí)，然后除去溶劑。殘余物用水處理，吸濾出所形成的結(jié)晶物，并用稀氫氧化鈉處理。濾出固體殘余物，從乙醇中重結(jié)晶，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺?；郊柞０罚琺.p.201-203℃。
類似地，通過胍與下列原料反應(yīng)，得到下列化合物與2-乙基-4-乙氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-異丙氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙氧基-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.185—188℃；與2-甲基-4-叔丁氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁氧基-5-甲磺?；郊柞０罚琺.p.205—207℃；與2-甲基-4-丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丁氧基-5-甲磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-甲基-4-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.238-241℃；與2-甲基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-環(huán)己氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己氧基-5-甲磺?；郊柞０罚籱.p.224—226℃；與2-甲基-4-環(huán)丙氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丙氧基-5-甲磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０罚籱.p.192-195℃；與2-乙基-4-異丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-丙氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙氧基-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-丁氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-叔丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(叔丁氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到
N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-戊氧基-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-環(huán)丙氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙氧基-5-甲磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-環(huán)戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-環(huán)己氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
實(shí)施例2將3.0gN-二氨基亞甲基-2-乙基-4-氟-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔由2-乙基-4-氟-5-甲磺?；郊姿峒柞ヅc胍反應(yīng)得到〕和1.5g甲醇鈉在25ml甲醇中煮沸16小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)操作，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.192—195℃。
類似地，通過甲醇鈉與下列原料反應(yīng)，得到下列化合物與N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.189—190℃。
實(shí)施例3將700mgN-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０贰部捎蓪?shí)施例2獲得〕懸浮于50ml水中，在攪拌下用1.8ml 1N鹽酸處理。過濾并凍干后，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺鹽酸鹽，m.p.217-220℃。
類似地，由游離堿得到下列化合物N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.218—219℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.216—220℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.＞250℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.185—187℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-芐氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，非晶形；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，非晶形。
實(shí)施例4將1.8g2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺?；郊姿帷餐ㄟ^2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯與苯酚鈉在180℃反應(yīng)得到〕與25ml SOCl2一起煮沸3小時(shí)。濃縮澄清的溶液，將殘余物溶于20ml乙二醇二甲醚中。在室溫，將反應(yīng)混合物緩緩加至溶于30ml乙二醇二甲醚中的2.5g胍中，然后攪拌該混合物3小時(shí)。將溶液濃縮至一半，用50ml水處理，酸化并進(jìn)行常規(guī)操作。得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.248—250℃。
將該堿懸浮在50ml水中且隨著攪拌用1.8ml 1NHCl處理它后，過濾，凍干，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.＞250℃實(shí)施例5按照與實(shí)施例4類似的方法，通過2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸〔通過2-甲基-4-氯-5-甲磺?；郊姿峒柞ヅc2-氯苯酚鈉在180℃反應(yīng)得到〕與SOCl2反應(yīng)，然后與胍反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.188—191℃。
類似地，由2-甲基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.205-207℃；由2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.219—221℃；由2-甲基-4-(2，4-二氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚挥?-甲基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；由2-甲基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-芐氧基-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-芐氧基-5-甲磺?；郊柞０?m.p.212-217℃；由2-甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-(2，4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚挥?-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；由2-甲基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚挥?-甲基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；由2-甲基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚挥?-甲基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-甲基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；由2-甲基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?。
實(shí)施例6按照與實(shí)施例4類似的方法，通過2-乙基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿帷餐ㄟ^2-乙基-4-氯-5-甲磺?；郊姿峒柞ヅc2-氯苯酚鈉在180℃反應(yīng)得到〕與SOCl2反應(yīng)，然后與胍反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?。
類似地，由2-乙基-4-苯氧基-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；由2-乙基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚挥?-乙基-4-(2，4-二氯苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０罚挥?-乙基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-芐氧基-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-芐氧基-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.212—217℃；由2-乙基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2，4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；由2-乙基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；由2-乙基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊姿岬玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０贰?br> 實(shí)施例7將600mg N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０贰部捎蓪?shí)施例2獲得〕在80ml吡啶中與1g吡啶鹽酸鹽一起煮沸3小時(shí)。將混合物冷卻并蒸發(fā)，對(duì)殘余物進(jìn)行常規(guī)操作，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-羥基-5-甲磺?；郊柞０符}酸鹽，m.p.＞260℃。
實(shí)施例8將1.1gN-二氨基亞甲基-2-乙基-4-芐氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔可由實(shí)施例6的方法獲得〕溶于30ml甲苯中，在150mg Pd-碳(Pd含量1％)催化作用下，在室溫，用氫氣(p＝1大氣壓)處理1小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物，進(jìn)行常規(guī)操作，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-羥基-5-甲磺?；郊柞０贰?br> 實(shí)施例9按照與實(shí)施例3類似的方法，通過1N甲磺酸溶液與N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-R-5-甲磺?；郊柞０贩磻?yīng)，得到下列的甲磺酸鹽(R是下列的4-位取代基)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙氧基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊氧基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己氧基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-芐氧基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}，m.p.260—262℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁氧基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}，m.p.164-167℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸鹽，m.p.＞144℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-羥基-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬猁}，m.p.＞260℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸鹽，m.p.217-219℃。
實(shí)施例10按照與實(shí)施例1類似的方法，通過2-甲基-4-(3-丙烯-1-基)-5-甲磺?；郊姿峒柞ヅc胍反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-丙烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０?，m.p.207-209℃。
按照與實(shí)施例9類似的方法，得到相應(yīng)的甲磺酸鹽，m.p.187—189℃。下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，分裝到注射小瓶中并在無菌條件下凍干，將小瓶無菌密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并將該混合物倒入模子中，使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液用在940ml雙蒸水中的1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、228.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷胺制備溶液。調(diào)節(jié)該溶液的pH至6.8，配制為1升，并通過輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D油膏將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑采用常規(guī)方法，將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，如此得到的片劑每片含有10mg活性化合物。
實(shí)施例F包衣片劑按照與實(shí)施例E類似的方法壓片，然后采用常規(guī)方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣層進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊采用常規(guī)方法，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊中，如此得到的膠囊每粒含有20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I的活性化合物在60升雙蒸水中的溶液分裝到安瓿中，并在無菌條件下凍干，將安瓿無菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的苯甲酰胍衍生物及其生理學(xué)可接受的鹽 I，其中R1是甲基或乙基，和R2是H，直鏈或支鏈C1-C6烷基或鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，未取代的或者被甲基、甲氧基、氨基、F、Cl、Br或CF3一取代、二取代或三取代的芐基或苯基。
2.權(quán)利要求1的(d)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺?；郊柞０?；(b)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺?；郊柞０罚?c)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺?；郊柞０罚?d)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺?；郊柞０?；(e)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；及其生理學(xué)不排斥的鹽。
3.權(quán)利要求1的式I苯甲?；已苌锛捌潲}的制備方法，其特征在于將式II化合物與胍反應(yīng)， II，其中R1和R2具有上述含義，并且Q是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一種活性酯化OH基或容易被親核取代的離去基團(tuán)，和A是具有1—6個(gè)碳原子的烷基，或者，其特征在于將式III的苯甲酰胍與式IV的醇或苯酚反應(yīng)， III，其中R1具有上述含義，并且X是F、Cl、Br、I或其它合適的離去基團(tuán)，R2-OHIV其中R2具有上述含義，如果需要預(yù)先轉(zhuǎn)化為醇鹽，或者，其特征在于，將式I的醇(苯酚)(其中R2＝H且R1具有上述含義)與式R2-X化合物(其中R2和X具有上述含義)進(jìn)行反應(yīng)，或者，其特征在于用還原劑處理那些與式I相應(yīng)、但是其含有取代一個(gè)或多個(gè)氫原子的一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加C-C和/或C-N鍵的化合物，或者，其特征在于用溶劑分解試劑處理那些與式I相應(yīng)、但是其含有取代一個(gè)或多個(gè)氫原子的一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解基團(tuán)的化合物，和/或其特征在于，通過用酸處理，將所得式I的堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
4.制備藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式I化合物和/或一種其生理學(xué)可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體載體物質(zhì)或助劑一起配制成合適的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于該制劑含有至少一種權(quán)利要求1的通式I化合物和/或一種其生理學(xué)可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備藥物的用途。
7.權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽用于控制疾病的用途。
8.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療心率失常、心絞痛和梗塞以及預(yù)防性治療所述癥狀的藥物的用途。
全文摘要
式I的苯甲?；壹捌渖韺W(xué)可接受的鹽具有抗心率失常的性質(zhì)，并且用作細(xì)胞Na
文檔編號(hào)C07C317/44GK1130178SQ9511597
公開日1996年9月4日 申請(qǐng)日期1995年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月22日
發(fā)明者R·吉里克, D·道斯奇, M·鮑姆格斯, K·O·米克, N·貝爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司