專(zhuān)利名稱(chēng)：制備二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物的立體有擇方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成某些二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物的新方法以及特別地應(yīng)用以高對(duì)映體純度和產(chǎn)率制備這些化合物的方法。本發(fā)明還涉及在該方法中使用的中間體。
美國(guó)專(zhuān)利4,835,152公開(kāi)了具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的化合物1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-3，4-二氫-5H-2，3-苯并二氮雜。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)EP-A1-0492485公開(kāi)了也具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用特別是具有肌肉松弛和抗驚厥活性的2，3-苯并二氮雜衍生物和其他二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物。EP-A1-0492485公開(kāi)的化合物用通式(A)表示 其中Ra表示C1-6脂族酰基，它可被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷子基、鄰苯二甲酰亞氨基或苯基，或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代；或Ra為苯甲酰基、環(huán)丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲?；虮交被柞；?；或當(dāng)N(3)和C(4)原子之間存在雙鍵時(shí)，Ra不存在；R1表示氫，或當(dāng)N(3)和C(4)原子之間存在雙鍵時(shí)，R1不存在；R2表示C1-3烷基；或R1和R2一起表示亞甲基和在N(3)和C(4)原子之間不存在雙鍵；R3表示氫或C1-4脂族?；?；R4表示氫；可被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷子基、鄰苯二甲酰亞氨基或苯基，或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代的C1-6脂族?；?；以及苯甲酰基、棕櫚?；?、環(huán)丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲?；虮交被柞；?；虛線表示任選存在的價(jià)鍵，其條件是當(dāng)R3和R4均表示氫時(shí)在N(3)和C(4)原子之間不存在雙鍵。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO92/11262也公開(kāi)了具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用特別是抗抑郁作用和/或抗帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙作用的某些二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物。這些化合物可用上述通式(A)表示，式(A)中R1表示氫、R2表示甲基、Ra表示氫或可被羧基或C2-5烷氧羰基任意取代的C1-4烷基，R3表示氫以及R4表示脂族C1-6?；?、苯甲?；虮交阴；?。
現(xiàn)已知在US 4,853,152、EP-A1-0492485和WO92/11262中公開(kāi)的化合物為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AMPA(2-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸)類(lèi)受體的有效拮抗劑，它們可有效地廣泛用作神經(jīng)保護(hù)劑特別是用作抗驚厥藥，因此它們可用于治療癲癇、大腦局部缺血、腦和脊柱創(chuàng)傷、癲癇狀態(tài)、帕金森綜合癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化。
在US 4,835,152、EP-A1-0492485和WO 92/11262中公開(kāi)的二氫-2，3-苯并二氮雜類(lèi)化合物在4位具有不對(duì)稱(chēng)中心。現(xiàn)已知(R)對(duì)映體如(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜(也稱(chēng)為(R)-1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-3，4-二氫-5H-2，3-苯并二氮雜)比(S)對(duì)映體更為有效。
US 4,835,152、EP-A1-0492485和WO 92/11262公開(kāi)了制備二氫-2，3-苯并二氮雜類(lèi)化合物的合成路線，在這些路線中，用無(wú)機(jī)或有機(jī)-無(wú)機(jī)的和/或配合的金屬氫化物如硼氫化鈉選擇性還原相應(yīng)的2，3-苯并二氮雜化合物，形成二氫-2，3-苯并二氮雜環(huán)，如果需要的話接著分離出光學(xué)活性形式。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種巧妙的立體有擇合成法可用于制備在US4,835,152、EP-A1-0492485、WO 92/11262中公開(kāi)的二氫-2，3-苯并二氮雜類(lèi)化合物和某些其他的二氫-2，3-苯并二氮雜類(lèi)化合物的(R)對(duì)映體。
本發(fā)明提供了制備具有通式(I)的化合物的方法 其中R為氫或C1-C10烷基；X為氫、C1-C10烷基、?；?、芳基或羧基，或其取代的衍生基團(tuán)。
在該方法中制得了新的且非顯而易見(jiàn)的中間體化合物，它們使標(biāo)題化合物的合成更有效。所公開(kāi)的一些新的中間體包括半縮酮和腙化合物 其中Z表示離去原子或基團(tuán)如甲磺酸酯基團(tuán)。值得注意的是本說(shuō)明書(shū)中R和X部分的定義都是相同的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物的新的立體有擇方法。
本發(fā)明的另一目的是提供制備二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物的有效且經(jīng)濟(jì)的方法，因?yàn)榕c以前公開(kāi)的方法相比，本方法用較少的步驟和較少的廢料獲得高產(chǎn)率和高對(duì)映體純度。
本發(fā)明的另一目的是提供在合成二氫-2，3-苯并二氮雜過(guò)程中制得的新的中間體化合物。
本發(fā)明的其他目的在閱讀了下面的描述后將顯而易見(jiàn)。
本發(fā)明一方面提供了制備具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽的方法 其中R為氫或C1-C10烷基；以及X為氫、C1-C10烷基、?；?、芳基、羧基或其取代的衍生基團(tuán)，或保護(hù)基，該方法包括環(huán)化具有通式(VIII)的化合物， 其中Z表示離去原子或基團(tuán)，得到具有通式(I)的化合物，隨后，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一式I化合物和/或制成可藥用鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)按本發(fā)明的方法可高產(chǎn)率和高對(duì)映體純度制得式(I)化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-C10烷基”表示具有一至十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的直鏈或支鏈C1-C10烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基等。術(shù)語(yǔ)“C1-C10烷基”包括術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示芳族基團(tuán)如苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基以及多環(huán)芳族基團(tuán)如萘基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、芴基、蒽基和菲基。術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”表示被一個(gè)或多個(gè)基因取代的芳基，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙?；?、甲?；?、羧基甲基、羥甲基、氨基、氨基甲基或三氟甲基。取代的芳基的實(shí)例包括4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(異丙基)苯基、4-環(huán)戊基苯基、4-(叔丁基)苯基、4-乙?；交?、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-碘苯基、6-溴萘基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫萘基和1，2，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫萘基。
術(shù)語(yǔ)“?；北硎九c羰基連接的氫、C1-C6烷基或雜原子(例如氮，為酰氨基)。典型的?；柞；?、乙?；⒈；?、丁?；?、戊酰基、己?；?、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；碗寤?。
在整個(gè)說(shuō)明書(shū)的通式中所用的“Aryl”表示未取代的或取代的芳基。有用的芳基的實(shí)例為對(duì)硝基苯基、對(duì)氨基苯基和對(duì)(保護(hù)的氨基)苯基如對(duì)(C1-C6鏈烷酰氨基)苯基例如對(duì)乙酰氨基苯基。合適的保護(hù)基的實(shí)例可在McOmie，Protective Groups in OrganicChemistry，Phenum Press，N.Y.1973和Greene&Wutz，Protecting Groups in Organic Synthesis，2d，ed.，John Wjley&Sons，N.Y.，1991中找到。
R優(yōu)選表示C1-C3烷基，例如甲基。
有用的X實(shí)例為氫、甲?；?、乙?；?、丙酰基和甲基氨基甲?；?br> X優(yōu)選表示可被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、吡咯烷子基、鄰苯二甲酰亞氨基或苯基，或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代的C1-C6脂族?；?；或R為苯甲酰基、環(huán)丙烷羰基、C1-C5烷基氨基甲?；虮交被柞；?br> 由Z表示的離去原子或基團(tuán)可以例如是鹵原子或有機(jī)磺酰氧基，或可由相應(yīng)的式VIII化合物(其中Z表示羧基)現(xiàn)場(chǎng)制備。
當(dāng)Z表示鹵原子時(shí)其特別有用的是氯和溴。
由Z表示的有機(jī)磺酰氧基例如可以是C1-4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或苯磺酰氧基，其中苯基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基和鹵代C1-C4烷基。特別有用的Z為甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基和對(duì)硝基苯基磺酰氧基。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)環(huán)化其中Z為有機(jī)磺酰氧基的式VIII化合物比環(huán)化其中Z為鹵原子的式VIII化合物能獲得更高產(chǎn)率。
當(dāng)Z表示鹵原子或有機(jī)磺酰氧基時(shí)，環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。堿選自堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鋰、鈉或鉀。該反應(yīng)適宜在-30℃至100℃，優(yōu)選0至50℃的溫度下進(jìn)行。合適的溶劑包括鏈烷醇如甲醇或乙醇，以及醚如四氫呋喃。
其中Z表示離去原子或基團(tuán)的式VIII化合物可通過(guò)使其中Z表示羥基的式VIII化合物與三芳基膦在偶氮基二甲酸酯存在下反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)制備。該反應(yīng)類(lèi)似于公知的Mitsunobu反應(yīng)。三芳基膦優(yōu)選為三苯基膦，偶氮基二甲酸酯優(yōu)選為偶氮二甲酸二乙酯。該反應(yīng)適宜在-30至100℃，優(yōu)選-10至50℃的溫度下進(jìn)行。合適的溶劑包括醚如四氫呋喃。很明顯在這種情況下由Z表示的離去基團(tuán)為三芳基膦酰氧基如三苯基膦酰氧基。
本發(fā)明方法特別有意義的是用于制備其中Aryl表示對(duì)氨基苯基的式(I)化合物。這些化合物的制備優(yōu)選通過(guò)環(huán)化其中Aryl表示對(duì)硝基苯基、對(duì)氨基苯基或?qū)?保護(hù)的氨基)苯基的通式VIII化合物，之后，如果必要的話(a)還原對(duì)硝基苯基得到對(duì)氨基苯基；或(b)使對(duì)(保護(hù)的氨基)苯基脫保護(hù)得到對(duì)氨基苯基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是提供了制備具有通式I化合物或其可藥用鹽的方法，其中式I中R為甲基，X表示氫、甲?；?、乙?；?、丙?；騈-甲基氨基甲酰基，該方法包括環(huán)化通式VIII的化合物，其中式VIII中R為甲基，X為氫、甲?；?、乙酰基、丙酰基、N-甲基氨基甲?；虮Ｗo(hù)基，Aryl為對(duì)硝基苯基、對(duì)氨基苯基或?qū)?保護(hù)的氨基)苯基，之后，如果必要的話(a)還原對(duì)硝基苯基得到對(duì)氨基苯基；(b)使對(duì)(保護(hù)的氨基)苯基脫保護(hù)得到對(duì)氨基苯基；(c)除去X表示的保護(hù)基得到其中X為氫的式I化合物；和/或(d)?；渲蠿為氫的式I化合物得到其中X為甲酰基、乙酰基、丙?；騈-甲基氨基甲?；氖絀化合物；以及如果需要的話，制備可藥用的鹽。
可用本領(lǐng)域已知的方法例如EP-A1-492485所述的方法還原對(duì)硝基苯基中的硝基。因此可通過(guò)與肼或水合肼在阮內(nèi)鎳催化劑存在下反應(yīng)而被還原。另外，也可通過(guò)與氫氣、甲酸、甲酸銨、甲酸三烷基銨如甲酸三乙基銨或堿金屬甲酸鹽如甲酸鈉或甲酸鉀在第VIII族金屬催化劑如鈀/炭存在下反應(yīng)而被還原。合適的溶劑包括醇如甲醇、乙醇或異丙醇，醚如四氫呋喃，或丙酮。該還原反應(yīng)適宜在-10至120℃的溫度下進(jìn)行。
在對(duì)(保護(hù)的氨基)苯基中的保護(hù)基可用常規(guī)方法除去。例如，C1-6鏈烷?；稍跓o(wú)機(jī)酸如鹽酸存在下通過(guò)水解除去。
用在EP-A1-492485中所述的方法，可?；渲蠿為氫的式I化合物得到其中X為?；缂柞；⒁阴；?、丙?；騈-甲基氨基甲?；氖絀化合物。
據(jù)信其中Z表示羥基或離去原子或基團(tuán)的式VIII化合物是新的，它構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
通式VIII化合物可用多步方法，用亞甲二氧基苯基丙酮衍生物作為起始原料制備。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供了制備具有通式(I)的化合物的方法 其中R為氫或C1-C10烷基；X為氫、C1-C10烷基、?；?、芳基、羧基或其取代的衍生基團(tuán)；所述方法包括下列步驟a)得到定量的具有式(II)的化合物 b)不對(duì)稱(chēng)地還原式II化合物得到具有式(III)的化合物
c)使式III化合物與式Aryl·CHO的芳基醛化合物反應(yīng)得到具有式(IV)的異苯并二氫吡喃化合物 d)使式IV化合物與氧化劑反應(yīng)制得式(V)化合物
e)使式V化合物與式H2NNHX酰肼衍生物反應(yīng)制得式(VI)化合物 f)使式VI化合物(i)與磺酰基鹵試劑和堿反應(yīng)生成中間體磺酸酯，接著使所得的磺酸酯與強(qiáng)堿反應(yīng)；或(ii)通過(guò)直接Mitsunobu環(huán)化反應(yīng)制得式I化合物。
本發(fā)明的新方法提供了一種較少步驟、高產(chǎn)率和立體有擇的合成方法。本發(fā)明的方法不產(chǎn)生重金屬并且總共只產(chǎn)生非常少量的廢料。本方法包括早期的對(duì)映有擇還原步驟，此時(shí)立體化學(xué)被定為優(yōu)選的異構(gòu)體(在此情況下對(duì)于最終產(chǎn)物來(lái)說(shuō)為(R)或(-)對(duì)映體)。
優(yōu)選的方法包括早期將酮手性地還原為醇。在多步方法中加入取代基使苯并稠合的吡喃環(huán)閉合，然后加入肼試劑開(kāi)環(huán)并加入必需的氮組分，最后加入強(qiáng)堿使第2個(gè)環(huán)閉合，然后將化合物還原生成所需化合物。
最優(yōu)選地，手性還原步驟為由酮類(lèi)化合物合成式I化合物的開(kāi)始步驟。手性還原可使用特定的化學(xué)試劑或優(yōu)選使用如下所述的生物試劑進(jìn)行。在本方法中早確定立體化學(xué)較為有利，它使得后續(xù)步驟可針對(duì)相對(duì)對(duì)映體純的物質(zhì)來(lái)進(jìn)行。這樣既增加了產(chǎn)量也提高了對(duì)映體純度。
本方法的第一步包括手性地還原起始原料(優(yōu)選3，4-亞甲二氧基苯基丙酮衍生物)制得實(shí)質(zhì)上對(duì)映體純的1，2-亞甲二氧基苯的醇衍生物。優(yōu)選地，所生成的對(duì)映體為該醇的(S)或(+)立體異構(gòu)體。最優(yōu)選的起始化合物為3，4-亞甲二氧基苯基丙酮。
另外，初始步驟可包括使1，2-亞甲二氧基苯的鹵代衍生物與對(duì)映體富集的環(huán)氧化物反應(yīng)。由此也可制得高對(duì)映體富集的1，2-亞甲二氧基苯的醇衍生物。
用于進(jìn)行手性還原初始步驟的原料可以是化學(xué)試劑或優(yōu)選為生物試劑。關(guān)于生物試劑，優(yōu)選的試劑為還原酶，最優(yōu)選的是選自接合糖酵母屬的酵母?？捎玫钠渌镌噭┌òl(fā)酵性畢赤氏酵母，肋狀擬內(nèi)孢霉、榛針孢酵母、糖酵母屬、無(wú)名假絲酵母、巴斯德氏糖酵母、啤酒糖酵母、葡萄汁糖酵母、產(chǎn)朊假絲酵母、球形糖酵母、多布氏克魯維氏酵母、乳克魯維氏酵母、白色假絲酵母、貝克酵母、Zygosaccharomyces rouxii、嗜酸乳芽孢桿菌、出芽短柄霉、深黃被孢霉、米根霉、爪哇克勒克氏酵母、法爾皮氏有孢漢遜氏酵母、八孢八孢酵母、季也蒙氏假絲酵母、近平滑假絲酵母、熱帶假絲酵母、Torulopsis taboadae、Torulopsisethanolitolerans、Torulopsis ptarmiganii、Torulopsissonorensis、變異三角酵母、Torulopsis enokii、Torulopsismethanothermo、SAF瞬時(shí)酵母、ashland yeast inact.、博伊丁氏假絲酵母、布藍(lán)克氏假絲酵母和紅星酵母。
在初始步驟中生成的所需中間體為1，2-亞甲二氧基苯的醇取代的同族物，最優(yōu)選的同族物包括(S)-α-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇。
然后使在初始步驟中生成的所需的中間體化合物進(jìn)行Pictet-Spengler反應(yīng)，使得苯并二氮雜碳結(jié)構(gòu)會(huì)聚稠合。優(yōu)選的試劑為對(duì)硝基苯甲醛，盡管也可以使用本領(lǐng)域已知的其他試劑如縮醛。優(yōu)選的中間體為二氫苯并吡喃類(lèi)化合物，最優(yōu)選的化合物為7.8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并苯并[b]呋喃。
然后在C5位上氧化二氫苯并吡喃同族物得到通式(V)的半縮酮衍生物。 優(yōu)選的氧化劑包括高錳酸鉀、DDQ(2，3-二氯-5，6-氰基-1，4-苯醌)或其他物質(zhì)，最優(yōu)選的試劑為氫氧化鈉、二甲亞砜和空氣混合物。
然后使C5—半縮酮與式H2NNHX的酰肼衍生物在酸存在下反應(yīng)生成腙中間體。在此步驟中，打開(kāi)苯并吡喃環(huán)，使得腙部分與C5碳相連。最優(yōu)選的酰肼為乙酰肼，并優(yōu)選在回流下的芳族溶劑或質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選的腙為通式(VI) 其中R為CH3，X為乙酰基，Aryl為對(duì)硝基苯基。
通過(guò)分子內(nèi)烷基化使腙衍生物轉(zhuǎn)化為所需的苯并二氮雜環(huán)。這可通過(guò)幾種可能的方法中的一種來(lái)完成。第一種方法包括加入式Y(jié)SO2Xa的磺酰鹵試劑(其中Xa表示鹵原子如氯，Y表示有機(jī)基團(tuán)如C1-C4烷基、三氟甲基或苯基，其中苯基可是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基和鹵代C1-C4烷基所取代的)(例如甲磺酰氯)和堿如叔胺(例如三乙胺)的混合物生成式(VII)的磺酸酯中間體， 然后通過(guò)加入強(qiáng)堿使上述磺酸酯轉(zhuǎn)化為8，9-二氫-7H-2，3-苯并二氮雜同族物，最優(yōu)選的堿為堿金屬氫氧化物如苛性蘇打，堿金屬醇鹽如叔丁醇鈉或鉀，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或堿金屬氫化物如氫化鈉。反應(yīng)任選在相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化四丁基銨存在下進(jìn)行。
另一方法是將式VI化合物轉(zhuǎn)化為其中Z表示鹵原子的式VIII化合物，例如式VI化合物可與咪唑、三苯基膦和溴反應(yīng)得到其中Z表示溴原子的式VIII化合物。然后按用于其中Z表示有機(jī)磺酰氧基的式VIII化合物的同樣方法，環(huán)化所得的式VIII化合物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)其中Z表示有機(jī)磺酰氧基的式VIII化合物的環(huán)化可獲得高產(chǎn)率，并且明顯地只有少量消去反應(yīng)發(fā)生。然而，由于競(jìng)爭(zhēng)性消去反應(yīng)，其中Z為鹵原子的式VIII化合物的環(huán)化產(chǎn)率相當(dāng)?shù)汀Ｒ虼?，?yōu)選使用其中Z表示有機(jī)磺酰氧基的式VIII化合物(用相應(yīng)地式VII化合物)。
另一方法包括為一步法的Mitsunobu環(huán)化反應(yīng)制得對(duì)硝基苯基苯并二氮雜中間體。
當(dāng)需要其中Aryl表示對(duì)氨基苯基的式I化合物時(shí)，制備其中Aryl表示對(duì)硝基苯基的式IV化合物，并在該方法的任一步驟中還原硝基。優(yōu)選在步驟e)或f)之后還原。
可通過(guò)加入氫氣或氫氣源在催化劑存在下還原硝基。優(yōu)選的氫氣源為甲酸鉀或其他甲酸鹽(如甲酸銨)，優(yōu)選的催化劑為金屬鈀和活性炭的混合物。還原步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。
用下列流程圖概述優(yōu)選的方法制得最優(yōu)選的產(chǎn)物。流程(I)
在流程(I)中，本方法的初始步驟包括加入生物試劑，最優(yōu)選為Zygosaccharomyces rouxii，使酮還原為所需的醇。將適量的吸附樹(shù)脂如AD-7、XAD-7、HP2MGL(Rohm&Haas，交聯(lián)聚甲基丙烯酸酯)、HP20(聚苯乙烯)或SP207(Mitsubishi，溴化聚苯乙烯)加到反應(yīng)混合物中防止生物體死亡并吸收生成的醇，也可以使用其他類(lèi)似的樹(shù)脂。 在流程(II)中，本方法的初始步驟包括使芳基鹵衍生物如4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯與堿金屬烴(優(yōu)選仲丁基鋰)和對(duì)映體純的環(huán)氧化物反應(yīng)。環(huán)氧化物優(yōu)選為(S)-(-)-環(huán)氧丙烷。另一方法是首先將芳基鹵與鎂反應(yīng)轉(zhuǎn)化為格利雅試劑，然后與對(duì)映體純的環(huán)氧化物在碘化銅(I)作為催化劑存在下反應(yīng)。在流程(I)和流程(II)中，目的是盡可能早地固定苯并二氮雜環(huán)的C8原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)已觀察到上述兩流程均可完成此目的，制得對(duì)映體富集(ee)的醇，純度為98％。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1(S)-α-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇的合成將1當(dāng)量3，4-亞甲基二氧基苯基丙酮、0.45當(dāng)量磷酸二鈉、0.03當(dāng)量磷酸、12.5體積的AD-7樹(shù)脂和5.8體積的水混合在一起，并在20-25℃攪拌15-60分鐘，加入2.27當(dāng)量葡萄糖和加入Z.rouxii ATCC 14462，數(shù)量為每克酮中含1.5g濕細(xì)胞糊(Wet cellpaste)(即折干計(jì)算為0.375g/g)。將此混合物用水稀釋至25倍體積，然后在33-35℃緩慢攪拌8-16小時(shí)。把混合物用100目(～150微米)不銹鋼篩過(guò)濾，把25倍體積的水分成4份洗滌留在篩上的樹(shù)脂，然后將吸附于樹(shù)脂上的產(chǎn)品用25體積的丙酮由樹(shù)脂上解離。然后使丙酮/產(chǎn)品溶液在真空下汽提至于生成黃色的標(biāo)題中間產(chǎn)物，為中等粘度的油?，F(xiàn)場(chǎng)(in-situ yield)總產(chǎn)率97-100％，分離產(chǎn)率85-90％，效能(the potency)80-95％，以及EE為100％。
實(shí)施例2(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并-[4，5-G][2]苯并吡喃的合成將上述中間體溶于4.64體積的甲苯，用硅藻土(hyflo)過(guò)濾，用1.55體積的甲苯洗滌。加入1.05當(dāng)量的對(duì)硝基苯甲醛和1.05當(dāng)量的濃鹽酸，混合物加熱至55-65℃并攪拌1小時(shí)。然后在250mmHg情況下進(jìn)行溶劑交換，用12.4體積93％異丙醇/7％水取代甲苯，在溶劑交換期間體積發(fā)生變化，由11-14體積變化至最后為～11體積。將混合物冷卻至0-10℃并攪拌1小時(shí)。把針狀結(jié)晶的產(chǎn)品過(guò)濾，用1.85體積的異丙醇洗滌二次，并于50-60℃真空干燥。標(biāo)題化合物的現(xiàn)場(chǎng)產(chǎn)率總95+％，而分離產(chǎn)率為87-93％，效能99+％，以及EE為100％。
實(shí)施例3(S)-α-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇的另一合成方法在-78℃將3.47g 4-溴-1，2-(亞甲基二氧基)苯溶于100ml四氫呋喃，在不到30分鐘的時(shí)間內(nèi)加入13.9ml 1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液以吸收芳基鹵化物。用注射器添加1.00g(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丙烷的2ml THF溶液，并將此溶液攪拌45分鐘，將此溶液加溫至23℃反應(yīng)16小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾入3M氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取以分離產(chǎn)物，合并的萃取液用硫酸鎂干燥，用硅酸鎂載體過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘余的油用硅膠色譜純化，用50∶50己烷和二乙醚混合物洗脫得到1.40g(45％)標(biāo)題中間體。
Pchem[α]365+117.2°(c 1.0，CHCl3)TLC Rf＝0.26(50∶50己烷∶乙醚)；IR(CHCl3)3598，3012，2973，2887，1490，1249，1041cm-1；BCNMR(CDCl3)d 147.75，146.19，132.26，122.27，109.68，108.30；質(zhì)譜，m/z(FD，M+)180；元素分析計(jì)算值C10H12O3C，66.65；H，6.71.測(cè)定值C，66.42；H，6.66.
實(shí)施例4(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃的另一合成方法把244g對(duì)硝基苯甲醛加入300g由實(shí)施例1生物催化還原階段得到的中間體的4.45l甲苯溶液中，在15-20分鐘內(nèi)滴加166.5ml濃鹽酸，將得到的混合物于60℃加熱2.5小時(shí)。把混合物冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，加入3l乙醇，將混合物濃縮成固體，再加入另一份3l乙醇并攪拌1小時(shí)。把漿液冷卻過(guò)夜，真空過(guò)濾分離出結(jié)晶產(chǎn)物，濾餅用乙醇洗滌、在40-60℃真空干燥，得到450g(86％)灰白色固體，經(jīng)測(cè)定為上述標(biāo)題光學(xué)活性中間體的異物體混合物。
P Chem[α]365+55°(c 0.4，CHCl3)實(shí)施例5(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃-5-醇的合成把350g實(shí)施例4的異構(gòu)中間體加入731ml二甲亞砜和2923ml二甲基甲酰胺的溶液，將混合物冷卻至8-12℃并把壓縮空氣通入混合物。一次加入117.5ml 50％氫氧化鈉水溶液，得到的混合物攪拌4.5小時(shí)。于10-15℃用30-60分鐘的時(shí)間用套管把反應(yīng)混合物加入8.25l攪拌的1N鹽酸溶液中，得到的沉淀經(jīng)過(guò)濾、用3l水洗滌，再空氣干燥至恒重(384g)，濕濾餅可直接用于實(shí)施例6而不用進(jìn)一步干燥。
P Chem數(shù)據(jù)由3∶1異構(gòu)體混合物測(cè)定TLC Rf＝0.19(75∶25 (己烷∶乙酸乙酯)；IR(CHCl3)3605，3590，3015，3000，2960，2910，1608，1522，1484，1352，1240，1042cm- 1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ(主要異構(gòu)體)8.16(d，2H，J＝6.9Hz)，7.73(d，2H，J＝6.9Hz)，6.55(s，1H)，6.38(s，1H)，5.86(s，1H)，5.83(s，1H)，4.38(M，1H)，2.70(m，2H)，1.39(d，3H，J＝6.3Hz)；d(次要異構(gòu)體)8.27(d，2H，J＝8.9Hz)，7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.87(s，1H)，6.73(s，1H)，6.03(s，1H)，6.02(s，1H)，3.95(m，1H)，2.7(obscured，m，2H)，1.24(d，3H，J＝6.1Hz)；mass spectrum，m/z(FD，M+)329；元素分析計(jì)算值C17H15NO6C，62.01；H，4.59；N，4.25.測(cè)定值C，62.22，H，4.79；N，4.29.
實(shí)施例6(S)-乙酸-[[6-(2-羥基丙基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼在2300ml乙醇中的350g實(shí)施例5的濕濾餅之中加入94.5g乙酰肼和1ml濃鹽酸，得到的溶液加熱回流2.5小時(shí)。把混合物冷卻至室溫并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮成黃色泡沫。把濃縮物溶于4.9l乙酸乙酯，先用1.5l飽和碳酸氫鈉，再用1.5l鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾和濃縮給出373g黃色泡沫(91％)，經(jīng)鑒定此物質(zhì)為標(biāo)題化合物(經(jīng)HPLC測(cè)量純度為97％)的未分離異構(gòu)體的1∶1混合物。
P Chem數(shù)據(jù)由1∶1異構(gòu)體混合物測(cè)定得到。
mp 167.8-169.7℃；TLC Rf＝0.55(乙酸乙酯 )；IR(CHCl3)3590，3485，3310，1694，1673，1520，1485，1346cm- 1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.64，8.50(s，1H，NH)，8.18(d，2H，Ar-H)，7.74，7.71(d，2H，J＝8，Ar-H)，6.99，6.95(s，1H，Ar-H)，6.52，6.50(s，1H，Ar-H)，6.06，6.05(d，2H，J＝5，O2CH2)，2.44(s，3H，CH3)，3.87(m，1H，CH)，2.4-2.2(m，2H，CH2)，1.12，1.10(d，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)d209.94(C)，173.38，173.43(C)，149.38，149.62(C)，148.31，148.58(C)，147.90，148.18(C)，147.54(C)，142.5，143.04(C)，132.64(C)，127.53，127.61(CH)，123.75，123.77(CH)，122.86，123.27(C)，112.13(CH)，110.55(CH)，108.03，108.10(CH)，108.03，10 8.10(CH)，101.83(CH2)，67.51，68.08(CH)，42.37，42.97(CH2)，23.48，23.83(CH3)，23.48，23.83(CH3)，20.47，20.55(CH3)；[a]589+103.8°(c1，CHCl3)；massspectrum，m/z(FD，M+)385；元素分析計(jì)算值C19H19N3O6C，59.22；H，4.97；N，10.90.測(cè)定值C，58.99；H，5.04；N，10.68.
實(shí)施例7(S)-乙酸-[[6-[2-[(甲磺酰)氧基]丙基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成將340g實(shí)施例6中間體溶于2380ml二氯甲烷，溶液冷卻至0°至-10℃并加入187ml三乙胺，然后加入78.2ml甲磺酰氯，把得到的混合物攪拌15-30分鐘，加入510ml水。分離的有機(jī)相先用460ml 1N鹽酸溶液，再用500ml鹽水洗滌。把二氯甲烷溶液加熱至35-45℃并在90分鐘內(nèi)加入4760ml己烷。混合物緩慢冷卻至室溫，再繼續(xù)冷卻至0-5℃，產(chǎn)物經(jīng)真空過(guò)濾分離并在真空烘箱中于40-50℃干燥，給出356.2g(87％)標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物，為黃色固體。
P Chem數(shù)據(jù)由3∶1異構(gòu)體混合物測(cè)定得到mp 150.5-152.5℃；TLC Rf＝0.80 and 0.73(乙酸乙酯)；IR(CHCl3)1696，1520，1486，1346，1175，1041，923cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.44(s，1H，NH)，8.20(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，6.94(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，6.57(d，1H，2.6Hz，Ar-H)6.08(d，2H，J＝5.4Hz)，4.77(m，1H，CH)，2.90(s，3H，SCH3，主要)，2.83(s，3H，SCH3，(次要)，2.66-2.57(m，2H，CH2)，1.30(d，3H，CH3，次要)，1.26(d，3H，CH3，主要)；mass spectrum，m/z(FD，M+)385；元素分析計(jì)算值jr C20H21N3O8SC，51.83；H，4.57；N，9.07；S，6.92.測(cè)定值C，52.05；H，4.53；N，8.84；S，6.96.
實(shí)施例8(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成把325g實(shí)施例7中間體溶于3174ml甲醇，在攪拌的上述溶液中加入38.1ml 50％苛性蘇打溶液，得到的混合物攪拌4小時(shí)。在混合物中加入6348ml水，將此混合物攪拌3小時(shí)之后真空過(guò)濾分離出得到的沉淀，物料在真空烘箱中于45-55℃干燥，得到255g(97％)標(biāo)題化合物，用HPLC面積百分?jǐn)?shù)測(cè)定純度為97.6％。把221g上述干燥物料進(jìn)一步純化，用1105ml乙醇再制成漿液，加熱回流，得到的混合物冷卻至室溫，真空過(guò)濾分離出沉淀物，分離物在真空烘箱中于45-55℃干燥給出199g(90％)標(biāo)題化合物，用HPLC效能試驗(yàn)測(cè)定純度為100％。
實(shí)施例9(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成在5g實(shí)施例8中間體的50ml乙醇溶液中加入用水濕潤(rùn)的0.5g10％Pd/C，把此攪拌著的漿液用4g甲酸鉀的4ml水溶液處理，得到的混合物攪拌2.5小時(shí)，然后用hyflo過(guò)濾。把濾液蒸餾濃縮至10-20ml，在溫?zé)?78℃)的上述溶液中緩慢加入22ml水，得到的混合物加熱至90℃再緩慢冷卻至室溫。產(chǎn)物經(jīng)真空過(guò)濾分離并用10-20ml水洗滌，分離得到的固體于50℃真空干燥給出4.17g(93％)標(biāo)題化合物，用HPLC效能試驗(yàn)測(cè)定純度為100％。365＝-303.7(c＝1，甲醇)實(shí)施例10(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃-5-醇的合成將15g實(shí)施例4中間體(由Z.rouxii-催化酮還原衍生獲得)溶于75ml二甲亞砜和75ml二甲基甲酰胺的溶液，將其冷卻至7-9℃，然后用含氧40％的氮?dú)獬錃?，向其中加?.62g 50％氫氧化鈉水溶液，攪拌得到的混合物3-4小時(shí)。反應(yīng)終止，保持溫度為≤12℃，加入120ml甲苯，接著加入45ml水和10ml鹽酸的混合物，相分離，有機(jī)層用75ml 10％硫化酸鈉溶液洗滌，含有標(biāo)題化合物的有機(jī)層可用于下一步驟。
實(shí)施例11(S)-乙酸-[[6-(2-羥丙基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成在實(shí)施例10中間體的甲苯溶液中加入4.26g乙酰肼和0.01體積的鹽酸，得到的混合物加熱回流3.5小時(shí)，用迪安-斯達(dá)克分水器去除水，反應(yīng)混合物真空蒸餾濃縮至1體積。濃縮物用105ml二氯甲烷稀釋?zhuān)酶鳛?0-55ml的飽合碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鎂(0.25wt.％)干燥，用hyflo餅過(guò)濾，過(guò)濾器用1體積的二氯甲烷洗滌，含有標(biāo)題化合物的合并的有機(jī)相可用于下一步驟。
實(shí)施例12(S)-乙酸-[[6-(2-甲磺酰)氧基]丙基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成將含有實(shí)施例11中間體的二氯甲烷溶液冷卻至0至-5℃，加入10ml三乙胺，向其中緩慢加入4.1ml甲磺酰氯以保持反應(yīng)溫度≤0℃，在反應(yīng)溶液中加入1.5體積水。分離出有機(jī)相并用2.5體積的1N鹽酸溶液洗滌。分離出有機(jī)相，用常壓蒸餾濃縮至原體積的一半，在45℃向溶液中滴加庚烷(庚烷和有機(jī)濃縮液體積比為2∶1)以沉淀出產(chǎn)物。把攪拌的混合物冷卻至20-25℃1小時(shí)，再冷卻至0至-5℃1-2小時(shí)，沉淀經(jīng)真空過(guò)濾分離，用3體積庚烷∶二氯甲烷4∶1混合液洗滌，然后在真空烘箱中于45-50℃干燥。得到17.43g(78％)標(biāo)題化合物，為腙異構(gòu)體的光學(xué)活性混合物，HPLC效能試驗(yàn)測(cè)定純度為97.7％。
實(shí)施例13(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-H][2，3]苯并二氮雜的合成把17.5g實(shí)施例12中間體懸浮于175ml乙醇，在攪拌的上述混合物中加入1.7g粉末狀氫氧化鈉，得到的混合物攪拌1小時(shí)。向其中加入88ml水，混合物攪拌1小時(shí)，之后，真空過(guò)濾分離得到的沉淀，并用175ml水洗滌。物料在真空烘箱中于70℃干燥給出12.2g(86％)標(biāo)題化合物，用HPLC效能試驗(yàn)測(cè)定純度為99.9％。
實(shí)施例14(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成。
用實(shí)施例13的產(chǎn)物，以與實(shí)施例9所述相同實(shí)驗(yàn)步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜。
將1.05g(S)-乙酸[[6-[2-(羥基)丙基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼和0.78g三苯膦于70ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)向其中滴加0.57g偶氮二甲酸二乙酯的5ml四氫呋喃溶液，得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后加熱至室溫反應(yīng)2小時(shí)。把混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用1N鹽酸和鹽水洗滌溶液。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱洗脫(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。將含有所需化合物的餾份濃縮成黃色油，放置后固化。0℃下將黃色晶狀物在30ml CH2Cl2和己烷(3∶7)中制成漿液，過(guò)濾出沉淀物，溶液濃縮成黃色泡沫。此殘余物懸浮于10ml乙醇中，將其加熱回流，然后緩慢冷卻至室溫，過(guò)濾收集沉淀，在真空烘箱中于60℃干燥后給出0.51g(50％)標(biāo)題化合物(100％ee)，由HPLC效能試驗(yàn)知純度為98.3％。
實(shí)施例16-18在250ml燒瓶中把含表1微生物的0.5ml冷凍酵母懸浮液加入50ml酵母-麥芽介質(zhì)中，振動(dòng)48小時(shí)后，把1.0ml培養(yǎng)物加入另外的50ml介質(zhì)中并再振動(dòng)48小時(shí)。加入3，4-亞甲基二氧基苯基丙酮直至最后濃度為10g/l，同時(shí)加入1ml 10％葡萄糖。將上述培養(yǎng)物培育并振動(dòng)24小時(shí)，然后用HPLC分析存在的實(shí)施例1手性醇中間體。
表1實(shí)施例.微生物 來(lái)源％轉(zhuǎn)化％EE16Candida famata (C.f.) A.T.C.C. 0.0 ----2641817Zygosaccharomyces (Z.r.) A.T.C.C. 77.899.5rouxii 1446218深黃被孢霉 (M.i.) N.R.R.L. 1.7 94.31557實(shí)施例19(S)-乙酸[[6-[2-(甲磺酰)氧基]丙基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-氨基苯基)亞甲基]酰肼的合成在實(shí)施例7中間體(5.00g)的100ml異丙醇懸浮液中加入10％Pd/C(1g)，接著再加入溶于8ml水的甲酸鉀(3.7g)，1.5小時(shí)后加入第二份甲酸鉀(3.7g)，隨后再加入10％Pd/C(1g)，起始物在30分鐘內(nèi)被反應(yīng)掉。將混合物用硅藻土塞過(guò)濾并濃縮，把殘余物溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，有機(jī)溶液用Na2SO4干燥、過(guò)濾和濃縮，分離出標(biāo)題化合物(4.52g)淺黃色固體，產(chǎn)率97％，為1∶1.3異構(gòu)體混合物。
數(shù)據(jù)由1∶1.3異構(gòu)體混合物測(cè)定得到。
TLC Rf＝0.83(乙腈)；IR(CHCl3) 3010，1670，1628，1332，1174，1041，922cm-1；1H NMR (CDCl3，300MHz) d8.18(d，2H，J＝9.2)，7.39(d，2H，J＝11.4)，7.38(d，2H，J＝10)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.62(d，2H，J＝8.5)，6.61(d，2H，J＝8.1)，6.57(s，1H)，6.56(s，1H)，6.06(m，4H)，4.71(sext.，2H，J＝7)，3.9(br s，4H)，2.86(s，3H)，2.78(s，3H)，2.74-2.49(m，4H)，1.29(d，3H，J＝10.8)，1.25(d，3H，10.8)；massspectrum，m/z(FD，M+)433；UV max(乙醇)326nm(ε20767)，231(17587)，205(42765).
實(shí)施例20(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成在0.51g實(shí)施例19中間體的6ml THF溶液中一次加入叔丁醇鉀(0.17g)，將溶液于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加熱至40-50℃ 4小時(shí)。加入10ml 3M氯化銨使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物用15ml乙醚稀釋?zhuān)酶鳛?5ml的水和鹽水洗滌。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥、過(guò)濾和濃縮，殘余物溶于5-10ml熱二氯甲烷，加入10-20ml乙醚使產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾分離出產(chǎn)物，并再次溶解于乙醇并濃縮，以58％的產(chǎn)率分離出標(biāo)題化合物(0.23g)，ee 100％(HPLC手性測(cè)定)。
實(shí)施例21甲基氨基脲在氮?dú)夥抑袑?7ml(350.4mmol)一水合肼溶于200ml冷至2.5℃的乙醇，在此攪拌的冷溶液中用2小時(shí)滴加10.3ml(174.6mmol)異氰酸甲酯的150ml甲苯溶液，同時(shí)使內(nèi)溫保持在＜6℃，將無(wú)色透明溶液在5-10℃攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)并真空干燥得到15.19g白色固體。將此固體于40ml甲苯中攪拌并加熱回流給出渾濁溶液，緩慢冷卻至室溫并攪拌2小時(shí)，用粗玻璃過(guò)濾懸浮液，固體用己烷洗滌并在50℃真空干燥給出13.39g(86.4％)標(biāo)題化合物白色晶狀固體，mp＝116℃。MS(FD+)＝89.IR3362，3303，1630，1561 cm-1.1H NMR(DMSO)δ2.57(d，3，J＝4)，4.06(br.s，2)，6.27(br.s，1)，6.94(br.s，1).13C NMR(DMSO)δ 160.87，25.89.
實(shí)施例22(S)-2-[[6-(2-羥丙基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]-N-甲基肼甲酰胺的合成在有氮?dú)鈱颖Ｗo(hù)的燒瓶中將5.17g(15.70mmol)實(shí)施例5中間體溶于30ml乙醇，攪拌下向其中加入1.75g(19.7mmol)甲基氨基脲，混合物加熱回流以溶解固體，然后加入5滴濃鹽酸，回流1小時(shí)后，溶液中沉淀出黃色固體。1時(shí)后HPLC確認(rèn)反應(yīng)已完成，得到38.2％和55.4％產(chǎn)物的二種異構(gòu)體而無(wú)起始物留存。使黃色漿液緩慢冷卻至室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后再在冰水浴中攪拌30分鐘。通過(guò)粗玻璃過(guò)濾混合物，固體用乙醇洗滌并在50℃真空干燥，得到5.08(81.2％)標(biāo)題化合物黃色固體，mp＝238℃，HPLC測(cè)定表明有二種異構(gòu)體，46.2％+53.1％。
MS(FD+)＝400.IR1692，1345cm-1.1H NMR(DMSO)δ 0.90(t，3，J＝6)；2.22(m，2)；2.72(d，3，J＝5)；3.63(m，1)； 4.42(d，1/2，J＝6)；4.58(d，1/2，J＝6)；6.10(s，2)；6.69(d，1，J＝8)；7.05(d，1，J＝10)；7.32(br.t，1，J＝4)；7.85(d，2，J＝9)；8.18(d，2，J＝9)；8.62(d，1，J＝8).13C NMR(DMSO)δ 24.27，24.51，27.18，43.30，43.73，67.09，67.47，102.45，108.95，109.19，111.50，111.54，112.41，112.45，124.40，124.48，124.69，128.35，133.47，133.69，144.55，144.61，144.68，144.79，147.71，147.76，148.06，149.39，149.54，156.11，156.23.元素分析計(jì)算值C19H20N4O6C，57.00；H，5.03；N，13.99；測(cè)定值C，57.72；H，5.01；N，13.99.
實(shí)施例23(S)-N-甲基-2-[[6-[2-[(甲磺酰)氧基]丙基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]肼甲酰胺的合成在氮?dú)鈱颖Ｗo(hù)的燒瓶中把2.00g(5.00mmol)實(shí)施例22中間體在120ml無(wú)水THF中制成漿液，緩慢加熱混合物使固體溶解，然后緩慢冷卻至室溫而無(wú)沉淀析出。在此黃色溶液中加入1.1ml(7.89mmol)三乙胺，然后在冰水/NaCl浴中冷卻該溶液并加入500μl(6.34mmol)甲磺酰氯，30分鐘后HPLC表明反應(yīng)已完成，有99.0％甲磺酸酯。以50ml水使反應(yīng)驟停并用100ml乙酸乙酯將其轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，有機(jī)相用1N鹽酸(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑得到2.56g粗制標(biāo)題化合物的黃色固體/泡沫。把標(biāo)題化合物粗制品溶于12ml CH2Cl2并將溶液加熱回流，向此溶液中滴加6ml己烷使之產(chǎn)生黃色固體沉淀，在攪拌的同時(shí)使混合物緩慢冷卻至室溫，室溫?cái)嚢?h后混合物用粗玻璃過(guò)濾，固體用己烷洗滌，在50℃和30mmHg條件下干燥后收集標(biāo)題產(chǎn)物，為2.199(91.6％)黃色晶體。mp＝164℃.MS(FD)＝478. IR1696，134.6cm-1.1H NMR(DMSO)δ1.12&1.19(d，3，J＝6)；2.52(m，2)；2.73(d，3，J＝3)；2.98&3.03(s，3)；4.76&4.84(q，1，J＝6，12)；6.13(s，2)；6.74&6.78(s，1)；7.16&7.20(s，1)；7.33(brt，1，J＝5)；7.86(d，2，J＝9)；8.18&8.22(d，2，J＝9)；8.76(s，1).13C NMR(DMSO)δ 21.35，21.47，27.09，38.55，79.50，79.91，102.56，109.34，109.46，111.34，111.37，111.72，111.74，124.37，124.42，124.86，128.26，128.36，130.01，130.14，143.74，143.81，144.22，144.32，147.93，147.98，148.19，148.25，149.65，155.97.元素分析計(jì)算值C20H22N4O8SC，50.21；H，4.63；N，11.71測(cè)定值C，50.46；H，4.71；N，11.65.
實(shí)施例24(R)-7-N-甲基氨基甲酰基-8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成在有氮?dú)鈱颖Ｗo(hù)的燒瓶中把1.50g實(shí)施例23中間體在40ml無(wú)水THF中制成漿液，攪拌，使黃色混合物于丙酮/冰浴中冷卻并加入276mg(3.45mmol)叔丁醇鋰，攪拌1小時(shí)后，HPLC指出在混濁的橙/紅色混合物內(nèi)有96.5％所需產(chǎn)物，僅留有3.1％起始物。90分鐘后，用5ml飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)驟停，將混合物用5mlH2O和60ml CH2Cl2轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。黃色的有機(jī)層用20ml 1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)去除溶劑提供1.29g粗制標(biāo)題化合物，為黃色固體/泡沫。
MS(FD+)＝382.2元素分析 C19H18N4O5計(jì)算值C，59.68；H，4.74；N，14，65；測(cè)定值C，60.00；H，5.13； N，13.75；實(shí)施例25(R)-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7-N-甲基氨基甲?；?7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成在有氮?dú)鈱颖Ｗo(hù)的燒瓶中將902mg(2.36mmol)實(shí)施例24中間體溶于9ml乙醇，在此溶液中加入90ml 10％Pd/C，接著加入690mg(8.20mmol)甲酸鉀的0.7ml水溶液，用吸液管在約30秒內(nèi)加入甲酸鹽溶液引起放熱反應(yīng)使之在2-3分鐘后達(dá)到53℃，15分鐘后部分反應(yīng)混合物的HPLC分析說(shuō)明僅有所需產(chǎn)物存在。用經(jīng)乙醇濕潤(rùn)的置于微纖維紙上的硅藻土塞過(guò)濾黑色反應(yīng)溶液，過(guò)濾器用大量乙醇洗滌。蒸發(fā)濾液得到953mg粗制標(biāo)題化合物的淺黃色固體。在由含水乙醇重結(jié)晶后，物料在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，用乙醇汽提產(chǎn)物數(shù)次給出647mg(97％)標(biāo)題化合物，為淺褐至黃色的固體，mp＝142.4℃，手性HPLC分析測(cè)定ee99.50％。
實(shí)施例26(S)-乙酸[[6-(2-溴丙基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成。
室溫下10g(2.59mmol)實(shí)施例6中間體、0.265g(3.89mmol)咪唑和0.849g(3.24mmol)三苯膦于10ml CH2Cl2中化合形成金黃色溶液，在冰水浴中使之冷卻至0℃，之后加入0.414g(2.59mmol)溴。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌90分鐘，在此期間可觀察到略有渾濁，然后加入6ml 1N HCl使反應(yīng)驟停。把混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用20ml1N HCl洗滌二次，再用10ml飽和鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)生成紅棕色膠狀固體。硅膠快速色譜純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.71g(78％)標(biāo)題化合物。為消除溴而產(chǎn)生大約5％的苯乙烯污染物?？捎^察到腙的雙鍵異構(gòu)體和酰胺旋光異構(gòu)體混合物，它們使1H NMR光譜復(fù)雜化。
1H NMR.(CDCl3)1.39，and 1.44，and 1.58，and 1.65(d，3，J＝6)，2.48(s，3)，2.50-2.85(m，2)，3.85-4.15(m，1)，6.09(s，1)，6.11(s，1)，6.55(s，1)，6.94(s，1)，7.73 and 7.80(d，2，J＝9)，8.19，and 8.20(d，2，J＝9)，8.37，and 8.45(s，1).MS(FD+)M+＝450測(cè)定為C19H18N3O5Br.
實(shí)施例277-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-H][2，3]苯并二氮雜的合成。
在有氮?dú)鈱颖Ｗo(hù)的燒瓶中使0.100g(0.22mmol)實(shí)施例26中間體溶于2ml無(wú)水THF，并在冰水浴中冷卻至0℃，加入0.018g(0.22mmol)叔丁醇鋰，混合物于0℃攪拌2小時(shí)，在此期間內(nèi)用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。由HPLC指出大約形成了10％的產(chǎn)物，依然留存著大量的起始物。把燒瓶用玻璃塞蓋好并在-35℃冷藏箱中放置3天，在室溫再放置8小時(shí)，HPLC指出有16％所需產(chǎn)物。反應(yīng)混合物用1ml 50％飽和NH4Cl水溶液驟停并用10ml CH2Cl2轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，混合物先用10ml 1N HCl洗滌2次，接著用10ml飽和鹽水溶液洗滌。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到黃棕色膠狀固體，產(chǎn)量0.05g。通過(guò)與真實(shí)產(chǎn)品的1H NMR光譜和HPLC痕量分析比較確定所需產(chǎn)物以15％的產(chǎn)率生成。主要產(chǎn)物為由消除產(chǎn)生的相應(yīng)苯乙烯衍生物。
實(shí)施例28(S)-α-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇的另一合成方法在鎂悄(turnings)(17g)于50ml四氫呋喃的懸浮液中滴加5-溴-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(93.6g)的溶液，滴加完成后，用250ml四氫呋喃稀釋混合物，得到的混合物攪拌過(guò)夜。把13ml溶液(0.78M)轉(zhuǎn)移至裝有碘化銅(I)(0.12g)的園底燒瓶中，所得混合物冷卻至-50℃，緩慢加入(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丙烷的3ml四氫呋喃溶液，然后攪拌10分鐘。混合物用乙醚稀釋?zhuān)蛛x的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，水洗液用乙醚(2X)萃取，合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥、過(guò)濾和濃縮，殘余物用硅膠色譜純化(50％乙醚的戊烷)給出1.66g所需產(chǎn)物(91％)，手性HPLC分析指出產(chǎn)物的光學(xué)純度為98.3％。
實(shí)施例29(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成在實(shí)施例7中間體(1.53g)的60ml甲苯懸液中加入10ml 1N氫氧化鈉和溴化四丁基銨(0.053g)，把所得混合物劇烈攪拌72小時(shí)?；旌衔镉名}水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，把殘余物溶于乙醇并濃縮至干得到1.05g標(biāo)題產(chǎn)物(86％)。HPLC分析指出產(chǎn)生的相應(yīng)消除產(chǎn)物＜0.5％。
權(quán)利要求
1.制備具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽的方法 其中R為氫或C1-C10烷基，以及X為氫、C1-C10烷基、?；⒎蓟?、羧基或其取代的衍生基團(tuán)或保護(hù)基，該方法包括環(huán)化具有通式(VIII)的化合物 其中Z表示離去原子或基團(tuán)，得到具有通式(I)的化合物，隨后，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一式I化合物和/或制得可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備其中Aryl表示對(duì)氨基苯基的通式I化合物，該方法包括環(huán)化其中Aryl表示對(duì)硝基苯基、對(duì)氨基苯基或?qū)?保護(hù)的氨基)苯基的通式VIII化合物，之后，如果必要的話(a)還原對(duì)硝基苯基得到對(duì)氨基苯基，或(b)使對(duì)(保護(hù)的氨基)苯基脫保護(hù)得到對(duì)氨基苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，制備具有通式I的化合物或其可藥用鹽，式I中R為甲基，X表示氫、甲?；?、乙酰基、丙?；騈-甲基氨基甲?；?，該方法包括環(huán)化通式VIII的化合物，其中式VIII中R為甲基，X為氫、甲酰基、乙?；?、丙酰基、N-甲基氨基甲酰基或保護(hù)基，Aryl為對(duì)硝基苯基、對(duì)氨基苯基或?qū)?保護(hù)的氨基)苯基，之后，如果必要的話(a)還原對(duì)硝基苯基得到的對(duì)氨基苯基；(b)使對(duì)(保護(hù)的氨基)苯基脫保護(hù)得到對(duì)氨基苯基；(c)除去X表示的保護(hù)基得到其中X為氫的式I化合物；和/或(d)?；渲蠿為氫的式I化合物得到其中X為甲?；?、乙?；⒈；騈-甲基氨基甲?；氖絀化合物；以及如果需要的話，制備可藥用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的方法，其中Z表示鹵原子或有機(jī)磺酰氧基，以及環(huán)化反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中Z表示C1-C4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或苯磺酰氧基，其中苯基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基和鹵代C1-C4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的方法，其中環(huán)化反應(yīng)在-30至100℃的溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中Z表示離去原子或基團(tuán)的式VIII化合物可通過(guò)使其中Z表示羥基的式VIII化合物與三芳基膦在偶氮二甲酸酯存在下反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)制備。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中三芳基膦為三苯基膦，偶氮二甲酸酯為偶氮二甲酸二乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中環(huán)化反應(yīng)在-30至100℃的溫度下進(jìn)行。
11.通式(VIII)化合物或其鹽 其中R為氫或C1-C10烷基，X為氫、C1-C10烷基、?；?、芳基、羧基或其取代的衍生基團(tuán)或保護(hù)基；以及Z為羥基或離去原子或基團(tuán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其鹽，其中Aryl表示對(duì)硝基苯基、對(duì)氨基苯基或?qū)?保護(hù)的氨基)苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Z為羥基，X表示氫、甲?；?、乙?；⒈；騈-甲基氨基甲?；?，Aryl表示對(duì)硝基苯基或?qū)Π被交?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中X表示乙?；珹ryl表示對(duì)硝基苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為甲基，Z為鹵原子，C1-C4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或苯磺酰氧基，其中苯基可是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基和鹵代C1-C4烷基的取代基所取代；X表示氫、甲?；?、乙酰基、丙?；騈-甲基氨基甲酰基，Aryl表示對(duì)硝基苯基或?qū)Π被交?br> 16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中Z為甲磺酰氧基，X表示乙?；?，Aryl表示對(duì)硝基苯基。
17.制備具有通式(I)化合物的方法 其中R為氫或C1-C10烷基；和X為氫、C1-C10烷基、酰基、芳基、羧基或其取代的衍生基團(tuán)；所述方法包括下列步驟a)得到定量的具有式(II)的化合物 b)不對(duì)稱(chēng)地還原式II化合物得到具有式(III)的化合物 c)使式III化合物與式Aryl·CHO的芳基醛化合物反應(yīng)得到具有式(IV)的異苯并二氫吡喃化合物 d)使式IV化合物與氧化劑反應(yīng)制得式(V)化合物 e)使式V化合物與式H2NNHX酰肼衍生物反應(yīng)制得式(VI)化合物 f)使式VI化合物(i)與磺?；u試劑和堿反應(yīng)生成中間體磺酸酯；或(ii)通過(guò)直接Mitsunobu環(huán)化反應(yīng)制得式I化合物。
18.具有下面通式的化合物 其中R為氫或C1-C10烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R表示甲基，Aryl表示4-硝基苯基或4-氨基苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中Aryl表示4-硝基苯基。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了立體有擇地制備用作AMPA受體拮抗劑的N-取代的二氫-2，3-苯并二氮雜類(lèi)化合物的方法，以及在該方法中所用的新的中間體。
文檔編號(hào)C07D493/06GK1123282SQ9511631
公開(kāi)日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1995年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月31日
發(fā)明者B·A·安德遜, M·M·漢森, J·T·文森齊, D·L·瓦里, 小·M·J·茲米祖斯基 申請(qǐng)人:伊萊利利公司