專利名稱：一種制備L-天冬氨酰基-D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備一種甜味劑，L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α烷基芐基酰胺的方法。
現(xiàn)在的飲食習(xí)慣對(duì)糖的攝入比以前要多，結(jié)果肥胖和其他疾病也隨之增加。為了解決這個(gè)問(wèn)題，已經(jīng)開發(fā)了許多低熱甜味劑作為糖之外的選擇。例如，阿斯巴特已被廣泛使用并具有極好的安全性和增甜效果。不幸的是，阿斯巴特相對(duì)而言不穩(wěn)定；故需找到改進(jìn)了穩(wěn)定性的甜味劑。
US5286509揭示了比阿斯巴特甜度更高且穩(wěn)定的L-天冬氨酰基-D-α氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α烷基芐基酰胺，它是作為膳食甜味劑的有前途的化合物。用二環(huán)己基碳二亞胺將L-天冬氨酸的氨基基團(tuán)和β-羧基基團(tuán)被保護(hù)的N-芐氧基-羰基-L-天冬氨酸-β-芐基酯與D-α-氨基烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺縮合，然后催化加氫將芐氧基羰基和芐基基團(tuán)去掉，得到產(chǎn)物。但是，這種方法不適于工業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)樗褂脙煞N昂貴的原料，即N-芐氧基-羰基-L-天冬氨酸-β-芐基酯作原料，二環(huán)己基碳二亞胺作縮合劑。
US5286509還揭示了N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐，如N-芐氧基-羰基-L-天冬氨酸酐或N-甲酰基-L-天冬氨酸酐，可以選擇性地被使用，但沒(méi)有揭示具體的方法或條件。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α烷基芐基酰胺的方法，比以前的使用N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐的方法更便宜有效。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，L-天冬氨酰基-D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α烷基芐基酰胺可如下制備令N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺在乙酸和一種有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)，有機(jī)溶劑與水不溶混(即，不能與水均勻的混合)；不經(jīng)離析所得的N-保護(hù)的L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺，直接向反應(yīng)混合物中加入含水溶劑形成兩相系；除去兩相系中的保護(hù)基團(tuán)；分離有機(jī)層；然后將L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺從含水溶劑，即水相中結(jié)晶出來(lái)。
N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的反應(yīng)本發(fā)明可以使用的適宜的L-天冬氨酸酐的N-保護(hù)基團(tuán)包括芐氧基羰基，甲?；?，叔-丁氧基-羰基，三氟乙?；?，鄰苯二甲?；?，亞芐基及其類似物。由于芐氧基羰基和甲?；鶊F(tuán)能低價(jià)得到并能以低費(fèi)用除去，故它們是工業(yè)優(yōu)選的。
可用于N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的反應(yīng)，且不與水溶混的適宜有機(jī)溶劑包括，芳香烴，如甲苯和二甲苯，脂肪酸酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯，鹵化烴，如二氯甲烷和氯仿以及醚，如四氫呋喃和二惡烷。甲苯和二甲苯為工業(yè)優(yōu)選。
在本明中可用作起始原料的適宜的N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐，除了N-甲酰基-L-天冬氨酸酐以外，可以按US 4508912揭示的那樣通過(guò)用乙酸酐處理相應(yīng)的N-保護(hù)的-L-天冬氨酸便利的得到。N-甲?；?L-天冬氨酸酐可以按US 4550180揭示的那樣用乙酸酐處理L-天冬氨酸和甲酸便利地得到。
另一起始原料，D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺可以按US 5286509揭示的那樣，通過(guò)使用縮合劑，如二環(huán)己基碳二亞胺來(lái)縮合N-保護(hù)的-D-α-氨基鏈烷烴羧酸和(S)-α-烷基芐胺，然后除去保護(hù)基團(tuán)來(lái)便利地得到。
優(yōu)選的D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺包括D-纈氨酸-(S)-N-α-乙基芐基酰胺或D-α-氨基丁酸-(S)-N-α-乙基-芐基酰胺。
N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的反應(yīng)可以，例如，通過(guò)向乙酸和有機(jī)溶劑的混合物中加入兩種反應(yīng)物進(jìn)行。實(shí)際中由于酰胺是油，反應(yīng)按下文所述的進(jìn)行。D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺首先溶解于含乙酸的有機(jī)溶劑中，向此溶液中加入N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐。一種選擇是，向N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐的乙酸溶液或漿液中加入有機(jī)溶劑中的D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺溶液-另一種選擇是，向N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐在乙酸和有機(jī)溶劑的混合物中形成的溶液或漿液中加入有機(jī)溶劑或含乙酸的有機(jī)溶劑中形成的D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺溶液。
雖然反應(yīng)混合物中N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的濃度沒(méi)有特別的限定，它們優(yōu)選以等摩爾量加入，優(yōu)選在0.03至10.0mol/l范圍，更優(yōu)選在0.05至5.0mol/l范圍。對(duì)于工業(yè)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，過(guò)度稀釋的溶液不理想，因?yàn)樗a(chǎn)生的反應(yīng)物的體積太大。
雖然N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺通常以等摩爾量使用，但是，一種的量超過(guò)另一種的量不會(huì)給反應(yīng)帶來(lái)問(wèn)題。
在乙酸和有機(jī)溶劑的混合物中，乙酸的比例以體積計(jì)通常為5至95％，優(yōu)選為5至40％，更優(yōu)選為15至25％。
反應(yīng)溫度不高于溶劑的沸點(diǎn)，通常為-30至100℃，優(yōu)選0至40℃，更優(yōu)選15-30℃。反應(yīng)時(shí)間可依反應(yīng)溫度和濃度而變化，通常在1至10小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)所用的乙酸可按下文所述的方法便利地回收。加入與反應(yīng)中使用的相同的有機(jī)溶劑，然后濃縮，幾乎全部的乙酸被蒸發(fā)。由于在此方法中，反應(yīng)混合物被有機(jī)溶劑所代替，它可在后序步驟中直接利用，而乙酸能通過(guò)蒸餾的方法從與有機(jī)溶劑的混合物中分離出來(lái)，從而便利地被回收。
N-保護(hù)的-L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的脫保護(hù)向所得反應(yīng)混合物中加入水或含有能與水溶混的溶劑，如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺和二噁烷的水，形成兩層混合物，然后除去保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基時(shí)，加入含水溶劑然后加入Pd/C(每摩爾芐氧基羰基基團(tuán)1mg或更多Pd)進(jìn)行催化加氫。盡管反應(yīng)溫度無(wú)特別限制，脫保護(hù)反應(yīng)通常在10℃至70℃溫度下進(jìn)行。
所加入的含水溶劑的量無(wú)特別限制，但量過(guò)大會(huì)使體積不希望的大，故通常所用的濃度為N-保護(hù)的-L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺為0.1至10.0g/dl，優(yōu)選0.05至5.0g/dl。
當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是可以被酸除去的，如甲酰基，叔-丁氧羰基和亞芐基基團(tuán)時(shí)，可通過(guò)在室溫或更高溫度下加入酸濃度為0.1N或更高(酸的量為超過(guò)保護(hù)基團(tuán)的量0.5倍的摩爾量)的含水溶劑來(lái)容易地除去保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)然酸在加入含水溶劑之后加入。盡管所用的酸沒(méi)有特別的限制，但通常使用鹽酸和硫酸，因?yàn)樗鼈兛煞奖愕蛢r(jià)地得到。
反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度而變化，在室溫下為1至3天，在70℃下為1至4小時(shí)，在回流下為5分鐘至1小時(shí)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是可用堿除去的三氟乙酰基或鄰苯二甲?；鶗r(shí)，堿的使用方法同上述酸的使用方法相似。
L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的結(jié)晶脫保護(hù)完成之后，將有機(jī)層與水相分開，水層的PH值調(diào)整至4.5至5.5之間，然后將L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺冷卻結(jié)晶出來(lái)并過(guò)濾分離。PH值的調(diào)整可用常規(guī)使用的酸和堿，如鹽酸，硫酸，碳酸氫鈉，碳酸鈉，氫氧化鈉，三乙胺及其類似物。
雖然結(jié)晶溫度沒(méi)有特別的限制，從產(chǎn)率的角度看15℃或更低的溫度是優(yōu)選的。也可以濃縮過(guò)濾的母液并隨后將其冷卻，從而容易地回收L-天冬氨酰基-D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)很明顯的是，一些L-天冬氨?；?D-β-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺可用上述的反應(yīng)制備，但它可容易地被上述的結(jié)晶除去。
概括地描述了本發(fā)明后，參考本文提供的一些具體實(shí)施例可對(duì)本發(fā)明得到進(jìn)一步的理解，除非特別指出，這些實(shí)施例僅作說(shuō)明之用，而不試圖加以限制。
實(shí)施例1在室溫下，邊攪拌邊在30分鐘內(nèi)，向由50ml乙酸中加入7.16g(0.05摩爾)的N-甲?；?L-天冬氨酸酐所得的漿液中，加入250ml含11.7g(0.05摩爾)D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺的甲苯，然后在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.03l摩爾的N-甲?；?α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺計(jì)，62.0％)。向反應(yīng)混合物中加入750ml 0.5N的鹽酸，然后邊攪拌邊在70℃加熱2小時(shí)。分離甲苯層來(lái)離析水層，將其冷卻至室溫，然后用1.5％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。加水使體積達(dá)到1100ml后，將混合物置于冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾沉淀的晶體并干燥得到8.39g(0.024摩爾)的α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺。產(chǎn)率以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，48.0％。
實(shí)施例2在室溫下，邊攪拌邊在30分鐘內(nèi)，向由50ml乙酸中加入7.16g(0.05摩爾)的N-甲?；?L-天冬氨酸酐所得的漿液中，加入250ml含11.0g(0.05摩爾)D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺的甲苯，然后在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.035摩爾的N-甲酰基-α-L-天冬氨?；?D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，69.6％)。向反應(yīng)混合物中加入350ml 1N的鹽酸，然后邊攪拌邊在70℃加熱1.5小時(shí)。分離甲苯層來(lái)離析水層，在減壓下濃縮至250ml，在室溫下用15％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。加水使體積達(dá)到400ml后，將混合物置于冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾分離沉淀的晶體并干燥得到8.39g(0.024摩爾)的α-L-天冬氨?；?D-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺。產(chǎn)率以D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，54.0％。
實(shí)施例3在室溫下，邊攪拌邊在30分鐘內(nèi)，向由50ml乙酸中加入7.16g(0.05摩爾)的N-甲酰基-L-天冬氨酸酐所得的漿液中，加入250ml含11.7g(0.05摩爾)D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺的甲苯，然后在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.031摩爾的N-甲?；?α-L-天冬氨酰基-D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺計(jì)，62.0％)。向反應(yīng)混合物中加入750ml 1N的鹽酸，然后邊攪拌邊在70℃加熱2小時(shí)。分離甲苯層來(lái)離析水層，將其冷卻至室溫，然后用15％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。加水使體積達(dá)到1100ml后，將混合物置于冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾分離沉淀的晶體并干燥得到8.64g(0.0247摩爾)的α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺。產(chǎn)率以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，49.4％。
實(shí)施例4在室溫下，邊攪拌邊在30分鐘內(nèi)，向由20ml乙酸和30ml甲苯的混合物中加入12.45g(0.05摩爾)的N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸酐所得的漿液中，加入250ml含11.7g(0.05摩爾)D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺的甲苯，然后在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.029摩爾的N-芐氧基羰基-α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，57.6％)。向反應(yīng)混合物中加入500ml水和0.2g 10％的Pd/C，然后在50℃下催化加氫2小時(shí)。分離甲苯層來(lái)離析水層，用15％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。加水使體積達(dá)到900ml后，將混合物置于冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾分離沉淀的晶體并干燥得到8.16g(0.0234摩爾)的α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺。產(chǎn)率以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，46.8％。
實(shí)施例5在15℃下，邊攪拌邊在90分鐘內(nèi)，向由30ml乙酸中加入7.16g(0.05摩爾)的N-甲酰基-L-天冬氨酸酐所得的漿液中，加入100ml含11.7g(0.05摩爾)D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺的甲苯，然后在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.030摩爾的N-甲酰基-α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺計(jì)，60.0％)。向反應(yīng)混合物中加入500ml 0.5N的鹽酸，然后在回流下加熱30分鐘。分離甲苯層來(lái)離析水層，冷卻至室溫并用15％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。加水使體積達(dá)到1000ml后，將混合物置于冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾分離沉淀的晶體并干燥得到8.56g(0.0245摩爾)的α-L-天冬氨酰基-D-纈氨酸-N-(S)-乙基-芐基酰胺。產(chǎn)率以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，49.0％。
實(shí)施例6在室溫下，邊攪拌邊在30分鐘內(nèi)，向由20ml乙酸和30ml甲苯的混合物中加入12.45g(0.05摩爾)的N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸酐所得的漿液中，加入200ml含11.7g(0.05摩爾)D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺的甲苯，然后在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.0327摩爾的N-芐氧基羰基-α-L-天冬氨?；?D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，65.3％)。向反應(yīng)混合物中加入300ml水和0.2g 10％的Pd/C，然后在50℃下催化加氫2小時(shí)。分離甲苯層來(lái)離析水層，用15％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。加水使體積達(dá)到350ml后，將混合物置于冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾分離沉淀的晶體并干燥得到8.16g(0.0234摩爾)的α-L-天冬氨?；?D-α氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺。產(chǎn)率以D-α-氨基丁酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)57.6％。
實(shí)施例7向6.0g甲酸和20.6g乙酸酐的混合物中加入13.3g(0.1摩爾)的L-天冬氨酸，在50℃下攪拌該混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃后，過(guò)濾分離沉淀出的N-甲?；?L-天冬氨酸酐的晶體，用30ml乙醚洗滌。干燥后，得到10.8g(0.075摩爾)的N-甲?；?L-天冬氨酸酐。所得晶體與75ml乙酸混合形成漿液，在15℃下邊攪拌邊在40分鐘內(nèi)向其中加入700ml含16.4g(0.07摩爾)的D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺的甲苯，在60℃下進(jìn)一步攪拌混合物1小時(shí)。用HPLC的定量分析表明，在反應(yīng)混合物中生成了0.044摩爾的N-甲?；?α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺(產(chǎn)率為以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，62.9％)。向反應(yīng)混合物中加入1000ml 0.5N的鹽酸，然后在回流下加熱20分鐘。分離甲苯層來(lái)離析水層，冷卻至40℃，然后用15％的碳酸鈉將PH值調(diào)至5。在10℃下攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾分離沉淀的晶體并干燥得到11.65g(0.0333摩爾)的α-L-天冬氨?；?D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺。產(chǎn)率以D-纈氨酸-N-(S)-乙基芐基酰胺計(jì)，47.6％。
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了充分的說(shuō)明之后，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，明顯的是在不離開本文說(shuō)明的發(fā)明精神或范圍的情況下，對(duì)其可進(jìn)行多種變化和改進(jìn)。
本申請(qǐng)是以1994年9月7日在日本專利局申請(qǐng)的日本專利申請(qǐng)213704/1994為基礎(chǔ)，該申請(qǐng)全文在此引作參考。
權(quán)利要求
1.一種制備L-天冬氨?；?D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的方法，包括以下順序的步驟令N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺在一種有機(jī)溶劑中的乙酸的存在下反應(yīng)，該有機(jī)溶劑不能與水均勻地混合，向其中加入含水溶劑，除去兩相系中的保護(hù)基團(tuán)，分離有機(jī)層，及將L-天冬氨酰基-D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺從水相中結(jié)晶出來(lái)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐的保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基，甲?；?，叔-丁氧基羰基，三氟乙?；?，鄰苯二甲?；騺喥S基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基或甲酰基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的有機(jī)溶劑是芳香烴，脂肪酸酯，鹵化烴或醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的有機(jī)溶劑是甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺是D-纈氨酸-(S)-N-α-乙基芐基酰胺或D-α-氨基丁酸-(S)-N-α-乙基-芐基酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的保護(hù)基團(tuán)是甲酰基，用HCl水解將其除去。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)混合物中，N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基-芐基酰胺的濃度在0.03至10.0mol/l范圍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中反應(yīng)混合物中，N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐和D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基-芐基酰胺的濃度在0.05至5.0mol/l范圍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中乙酸在乙酸和有機(jī)溶劑的混合物中的比例為5至95％，以溶劑的總體積為基準(zhǔn)計(jì)算。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中乙酸在乙酸和有機(jī)溶劑的混合物中的比例為5至40％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中乙酸在乙酸和有機(jī)溶劑的混合物中的比例為15至25％。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中含水溶劑的量為0.1至10.0g/dl。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中含水溶劑的量為0.05至5.0g/dl。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備L-天冬氨酰基-D-α-氨基鏈烷烴羧酸-(S)-N-α-烷基芐基酰胺的方法，它比以前用N-保護(hù)的-L-天冬氨酸酐的方法更便宜且更有效。
文檔編號(hào)C07K5/00GK1129705SQ9511715
公開日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1995年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月7日
發(fā)明者竹本正, 土屋豐人 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社