專利名稱：蒽環(huán)型藥衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療淀粉樣變性的新型化合物、其制備方法以及含該化合物的藥物組合物。
淀粉樣變型、細(xì)胞壞死與組織功能喪失之間的關(guān)系似乎與包括神經(jīng)變性失調(diào)在內(nèi)的不同類型的疾病有關(guān)。因此，對于與包括AL淀粉樣變型與Alzheimer類型神經(jīng)變性障礙在內(nèi)的淀粉樣變性相關(guān)的各種疾病來說，防止淀粉樣蛋白形成和/或誘發(fā)淀粉樣蛋白降解可以是一種重要的治療方式。
更具體地，本發(fā)明提供式A所示蒽環(huán)型藥及其藥物可接受的鹽在制備用于治療淀粉樣變性的藥物方面的應(yīng)用。 式中R1代表—?dú)浠蛄u基；—基團(tuán)OR4，其中R4為C1-6烷基，C5-6環(huán)烷基或CH2ph，苯(ph)環(huán)可視需要被1，2或3個(gè)選自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基和CF3的取代基所取代；或—基團(tuán)OSO2R5，其中R5為C1-6烷基或可視需要被1，2或3個(gè)選自鹵素如F、Cl或Br與C1-6烷基的取代基取代的ph；R2代表氫、羥基或OR4，其中R4如上所述；R3代表氫、甲基或式Y(jié)CH2R6所示基團(tuán)，其中Y為CO、CH2、CHOH或下式所示基團(tuán) 式中m為2或3，R6為—?dú)浠蛄u基；—基團(tuán)NR7R8，其中R7與R8分別獨(dú)立地選自a)氫，b)可視需要被羥基、CN、COR9、COOR9、CONR9R10、O(CH2)nNR9R10(n＝2—4)或NR9R10取代的C1-6烷基或C2-6鏈烯基，其中R9與R10分別獨(dú)立地選自氫，C1-12烷基，C2-12鏈烯基或者可視需要被一個(gè)或多個(gè)例如1，2或3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基，c)可視需要被COR9、COOR9，或OH取代的C3-6環(huán)烷基，其中R9如上所定義，d)苯基C1-4烷基或苯基C2-4鏈烯基，其中苯環(huán)可以視需要被1個(gè)或多個(gè)例如1，2或3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代，以及e)COR9、COOR9、CONR9R10、COCH2NR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，其中R9與R10如上所限定，或—或者R7與R8共同與氮原子形成f)可視需要被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的嗎啉代環(huán)，g)可視需要被C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基取代的哌嗪基環(huán)，該苯基可視需要被1或多個(gè)例如1、2或3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代，以及h)可視需要被OH、NH2、COOH、COOR9或CONR9R10(其中R9與R10如上定義)、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基取代的吡咯烷、哌啶子基或四氫吡啶環(huán)，上述苯基可視需要被一或多個(gè)例如1，2或3個(gè)選自C1-6烷基，C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2、或CN的取代基取代；—式OR4或SR4所示基團(tuán)，其中R4如上定義；—式O—Ph所示基團(tuán)，其中苯(Ph)環(huán)可視需要被硝基、胺基或上述NR7R8取代；或—式B或C所示基團(tuán) 式中D為其中R7、R8與R9如上定義的基團(tuán)COOR9或CONR7R8；以及X代表式X1或X2所示的糖殘基 式中—R11與R12均為氫或者R11與R12二者之一為氫，另一者為F、Cl、Br、或I；-R13代表氫、羥基、C1-4烷氧基、胺基、NHCOCF3、N＝C(C6H5)2、NHCOR9、NHCONR7R8或式E或F所示基團(tuán) 式中R7、R8、R9如上限定，P＝O，或1；—R14與R15代表氫，或者R14與R5二者之一為氫而另一者為OH、F、Cl、Br、I或式OSO2R5所示基團(tuán)，其中R5如上所限定，—R16代表CH2OH或R13如上所限定；—R17代表F、Cl、Br、I或式OSO2R5所示基團(tuán)，其中R5如上所限定；條件是式A化合物不得為4′-碘代-4′-脫氧-阿霉素(R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，X＝X1，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝I)。
本發(fā)明的另一方面，提供上述式A所示的新型蒽環(huán)型藥，其中—X1不代表其中R14與R15為氫原子，或者R14與R15其中之一為羥基而R13為氨基的殘基，此時(shí)R3為式Y(jié)CH3、COCH2NR7′R8′、COCH2R′4或YCH2OH所示基團(tuán)，其中Y如上定義，R′4為苯基、芐基、C1-6烷基或C5-6環(huán)烷基，R′7、R′8分別獨(dú)立地選自氫、C1-12鏈烷?；蛘撸舜私Y(jié)合共同形成嗎啉代、哌嗪基或哌啶子基；—當(dāng)R1為甲氧基、R2為羥基而R3代表COCH2OH時(shí)，X1不代表其中R11與R12均為氫、R13為氨基而R14為碘的基團(tuán)。
每一個(gè)烷基、烷氧基或鏈烯基可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。
C1-12烷基優(yōu)選為C1-6烷基。C1-6烷基以C1-4烷基為佳。C1-6烷基優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基或正戊基。C1-4烷基優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。
C3-6環(huán)烷基優(yōu)選為C5-6環(huán)烷基。C5-6環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)乙基。
肽基可以含有高達(dá)6個(gè)例如1～4個(gè)氨基酸殘基。適宜的殘基為Gly，Ala，Phe，Leu，Gly-Phe，Leu-Gly，Val-Ala，Phe-Ala，Leu-Phe，Phe-Leu-Gly，Phe-Phe-Leu，Leu-Leu-Gly，Phe-Tyr-Ala，Phe-Gly-Phe，Phe-Leu-Gly-Phe，Gly-Phe-Leu-Gly，Gly-Phe-Leu-Gly。
本發(fā)明中，R1優(yōu)選為氫或甲氧基。R2優(yōu)選為羥基。R3優(yōu)選為YCH2R6所示基團(tuán)，其中Y為CO或下式所示基團(tuán) R6為—?dú)浠蛄u基；—式NR7R8所示基團(tuán)，其中R7與R8獨(dú)立地選自á)氫，b′)C1-4烷基，c′)其中苯環(huán)視需要被一或二個(gè)甲氧基取代的苯基C1-2烷基以及d′)其中R9和R10為甲基的COCH2NR9R10，或者R7與R8共同形成e′)嗎啉環(huán)，或f′)哌嗪環(huán)；g′)四氫吡啶環(huán)；—式O—Ph所示基團(tuán)，其中苯(Ph)環(huán)可視需要被上述NR8R7取代；或—下式所示基團(tuán) 式中D為其中NR7R8如上所限定的CONR7R8所示基團(tuán)；X代表式X1所示糖殘基 式中—R11與R12代表氫，或者R11與R12其中之一為氫而另一者為I；—R13代表氨基、NHCOCF3、N＝C(C6H5)2或下式所示基團(tuán) —R14與R15代表氫或者R14與R15之一為氫，另一者為OH、I或OSO2CH3。
本發(fā)明提供具有成鹽基團(tuán)的式A所示化合物的鹽類，尤其是具有羥基、堿性基團(tuán)(例如氨基)的化合物的鹽類。
這些鹽類尤其是生理上可接受的鹽，例如堿金屬與堿土金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽、與適宜的有機(jī)胺或氨基酸(例如精氨酸、普魯卡因鹽)形成的鹽以及與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、羧酸和有機(jī)磺酸(例如乙酸、三氟乙酸、對一甲苯磺酸)形成的加成鹽。
本發(fā)明不僅包括它們的外消旋或旋光混合物而且還包括所有可能的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的具體實(shí)例有A114-N-嗎啉代-3′-N-三氟乙?；?4′-碘代道諾霉素， A214-N-(3，4-二甲氧芐胺基)-3′-N-三氟乙?；?4′-碘代道諾霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2]，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA314-O-[2-(1-哌嗪基)一羰基四氫吡喃-6-基]-3′-N-三氟乙?；?4′-碘代道諾霉素， R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA414-[對二甲胺羰基胺基苯氧基]-3′-N-三氟乙酰基-4′-碘代道諾霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA513-脫氧-13-亞乙二氧基-14-N-嗎啉代-3′-N-三氟乙?；?4′-碘代道諾霉素， R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA613-脫氟-13-亞乙二氧基-14-[對二甲胺基羰基胺基苯氧基]-3′-N-三氟乙?；?4′-碘代道諾霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝C(OCH2CH2O)CH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA713-二氫-14-N-嗎啉代-3′-N-三氟乙?；?4 ′-碘代道諾霉素， R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝IA814-N-嗎啉代-3′-N-鄰苯二甲酰-4′-碘代道諾霉素， A914-N-(3，4-二甲氧芐胺基)-3′-N-鄰苯二甲酰-4′-碘代道諾霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2NHCH2[C6H3(OCH2)2]R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2NHCH2[C6H5(OCH3)2] A1014-O-[2-(1-哌嗪基)一羰基四氫吡喃-6-基]-3′-N-鄰苯二甲酰-4′-碘代道諾霉素， A1114-N-嗎啉代-3′-N-三氟乙酰-4′-甲磺酸酯道諾霉素， R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OSO2CH3A1214-O-[2-(1-哌嗪基)一羰基四氫吡喃-6-基]-3′N-三氟乙酰-4′-甲磺酸酯道諾霉素， R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OSO2CH3A1314-[對二甲胺羰基胺基)苯氧基]-3′-N-三氟乙酰-4′-甲磺酸酯道諾霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OSO2CH3A1414-嗎啉代-3′-N-鄰苯二甲酰-4′-甲磺酸酯道諾霉素， A153′-N-二苯基亞甲基-4′-表道諾紅霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NC(C6H5)2，R15＝OHA163′-N-二苯基亞甲基-4′-碘代阿霉素，R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NC(C6H5)2，R14＝IA1714-N-嗎啉代-3′-N-二苯基亞甲基-4′-碘代道諾霉素， R11＝R12＝R15＝H，R13＝NC(C6H5)2，R14＝IA184-脫甲氧-2′-碘代道諾紅霉素，R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R15＝H，R12＝I，R13＝NH2，R14＝OH可以依據(jù)取代基的特性，以已知的蒽環(huán)型藥為原料通過對分子中糖苷配基或糖基或者二者進(jìn)行適宜的化學(xué)改性或者通過用糖偶聯(lián)蒽環(huán)型藥酮來制備式A所示化合物。
制備式A所示化合物及其藥物可接受的鹽的方法如下所示(I)式A所示化合物的優(yōu)選制備方法，化合物A中R3為式COCH2NR7R8所示基團(tuán)，其中R7與R8如上所定義，條件是R7與R8不代表基團(tuán)COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，其中R9與R10如上定義，該方法包括1)將式G所示化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的14-溴代衍生物 式中R6為氫，R1、R2和X如上限定，條件是G中不存在鏈烯基，而在糖基X中，當(dāng)X的另一取代基為羥基時(shí)，R13不代表羥基，2)使式H所示的上面得到的溴代衍生物與式HNR7R8所示的適宜的胺反應(yīng) 式中R1、R2和X如上定義，式NHR7R8中R7與R8如上定義，條件是R7與R8不代表如上限定的基團(tuán)COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，必要時(shí)，將所形成的上述式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。(II)在另一實(shí)例中，通過使(I)限定的化合物A的14-氨基衍生物(條件是R7與R8之一或二者均代表氫原子)與其中Hal為鹵素、R9如上限定的式HalCOR9或HalSO2R9所示的?；苌锓磻?yīng)，上面(I)限定的化合物(A)可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式A所示的另一種蒽環(huán)型藥，其中R7與R8之一或二者同時(shí)代表其中R9如上定義的基團(tuán)COR9或SO2R9，必要時(shí)，所形成的所述式A所示化合物被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。(III)在另一實(shí)例中，一種其中R3為上述式B或C所示基團(tuán)、條件是R1與糖基X的取代基不代表伯羥基的式A所示化合物的優(yōu)選制備方法，其中包括(1)使其中R6為羥基、R1與X如上限定的式G式所示化合物與式B1或C1所示化合物反應(yīng)， 式中D如上定義，必要時(shí)，解封被掩蔽的羥基，必要時(shí)，將所得到的式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。在另一實(shí)例中，其中R3為CHOHCH2R6的式A所示化合物的優(yōu)選制備方法包括還原其中R3代表COCH2R6、R6如上限定、條件是A中不存在其它酮基的式A所示化合物，必要時(shí)，將所得到的所述的化合物A轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。(V)在另一實(shí)例中，其中R3為式CH2CH2R6所示基團(tuán)的式A所示化合物的優(yōu)選制備方法包括(1)將其中R3為COCH2R6、條件是A中不存在其它酮基的式A所示化合物轉(zhuǎn)化為13-(被取代的)一苯磺酰腙，以13-(對氟)苯磺酰腙為佳，隨后，(2)在能夠保留配糖鍵的條件下將其還原，必要時(shí)，將所得到的所述式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物上可接受的鹽。(VI)在另一實(shí)例中，其中R11與R12均為氫原子的式A所示化合物的制備方法包括(1)縮合式K所示的糖苷配基與式L1或L2所示糖衍生物 式中R1、R2、R3如上限定，條件是R1、R2和R3不得為帶有游離伯或仲羥基的基團(tuán) 式中R18代表適宜的離去基團(tuán)如鹵原子例如氯或活化酯基如O-COCF3或OCO(對NO2C6H5)，R19和R20為氫原子，R21為氫，C1-4烷氧基，酯基如OCOCF3或OCO(對NO2C6H5)或基團(tuán)HNCOCF3，R22和R23為氫或其中之一為氫而另一者為酯基如OCOCF3或OCO(對NO2C6H5)或基團(tuán)NHCOCF3，R24為CH2OCOCF3或者如上述R21所限定，R25代表OCOCF3或OCO(對NO2C6H5)，隨后，(VI)解封氨基與羥基，必要時(shí)，將所得到的式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。(VII)在另一實(shí)例中，其中R13為E或F的式A所示化合物的優(yōu)選制備方法包括(1)使上述僅具有伯胺基的式A所示蒽環(huán)型藥與式E1或F1所示鹵 式中R7如上定義，Hal代表鹵原子，R17為烷氧基，以乙氧基為佳，必要時(shí)，(2)用堿處理所得到的單胺基-?；苌镆员阈纬墒紼或F所示基團(tuán)，必要時(shí)，將所得到的式A所示的化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
(I)定義的化合物A可以按照DE—A—2557537所述進(jìn)行制備，例如通過使按照DE—A—1197874的內(nèi)容由化合物G制得的上述化合物H與1～1.2當(dāng)量適宜的胺NHR7R8在干燥極性溶劑如丙酮或二甲基甲酰胺中于約0～30℃，以室溫為佳下反應(yīng)4～24小時(shí)進(jìn)行制備，其中R7與R8如上所定義，條件是R7與R8不能代表上述式COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9所示基團(tuán)，必要時(shí)，所得到的式A所示化合物優(yōu)選地借助處于甲醇中的無水氯化氫被轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
(II)定義的化合物A可以通過使(I)定義的化合物A與其中Hal為鹵素、R9如上所定義的式HalCOR9或HalSO2R9所示?；苌镌诟稍飿O性溶劑如丙酮或二甲基甲酰胺中在約0～30℃，以室溫為佳的溫度下反應(yīng)4～24小時(shí)來制備。
可以按照WO92/10212與WO92/02255所述內(nèi)容舉例來說通過使(III)(1)所限定的蒽環(huán)型藥與處于非質(zhì)子傳遞溶劑如CH2Cl2中的式B1或C1所示衍生物在酸性催化劑如對甲苯磺酸吡啶翁存在下在10～30℃、以室溫為佳的溫度下反應(yīng)3～24小時(shí)來制備(III)限定的式A所示化合物，必要時(shí)，優(yōu)選地借助處于甲醇中的無水氯化氫將所得到的所述式A化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽；或者通過用NaOH稀水溶液水解酯衍生物完成上述過程。
可以通過在水或在一種或多種有機(jī)溶劑中依據(jù)化合物的特性還原上述(IV)限定的式A所示蒽環(huán)型藥或者通過微生物還原制備(IV)限定的式A所示化合物。舉例來說，水溶性蒽環(huán)型藥在還原劑如硼氫化鈉存在下、在0℃～室溫下、在PH＝8～9、以PH＝8.5為佳、于水中被還原1～10分鐘，如意大利化學(xué)通報(bào)所述，114，185(1984)。水不溶性蒽環(huán)型藥優(yōu)選地被溶于無水非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如無水四氫呋喃，冷卻至-50℃，用1.5當(dāng)量硼氫化鈉和1.5當(dāng)量溴化鎂合乙醚處理5～30分鐘，隨后滴加甲醇。通過用CH2Cl2萃取和用水洗滌回收反應(yīng)混合物中的上述式A所示的13-二氫衍生物。舉例來說，通過采用意大利化學(xué)通報(bào)114，185(1984)所述的鏈霉菌的封閉突變體完成(IV)限定的蒽環(huán)型藥的微生物還原。
可以按照GB—A—2238540所述，例如通過使式A所示蒽環(huán)型藥的13-[(4-氟)苯磺酰]腙衍生物(如(V)(1)所定義)在有機(jī)溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺在25～80℃下被氰基硼氫化鈉還原6—24小時(shí)來制備(V)限定的式A所示化合物。
可以通過借助Koening—Knorr反應(yīng)在無水非質(zhì)子傳遞溶劑如無水CH2Cl2中，在縮合劑如氧化汞、溴化汞和DE—A—2525633所述分子篩存在下使上述式K所示蒽環(huán)型藥與上述式L1或L2所示鹵化糖衍生物縮合來制備(VI)限定的式A所示化合物。供選擇替代的方式是在無水非質(zhì)子傳遞溶劑如無水CH2C12中在0～25℃使式K所示蒽環(huán)型藥與上述式L1或L2所示鹵化糖衍生物借助被溶于乙醚中的三氟甲磺酸銀進(jìn)行縮合1～6小時(shí)，如BE—A—842930所述。
可以通過使僅具有伯羥基的蒽環(huán)型藥與上述式E1或F1所示鹵代衍生物在0℃～室溫下于有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中反應(yīng)1～24小時(shí)來制備(VII)中限定的式A所示化合物。隨后，用縮合劑如四丁基氟化銨進(jìn)一步處理單?；苌镆员阒苽洵h(huán)?；飙h(huán)型藥。
其它式A所示蒽環(huán)型藥可以類似地借助已知方法以已知化合物為原料制備。
舉例來說，下列化合物為已知的并且可以借助其中X代表式X1所示糖的相同式A表示道諾紅霉素(A19R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，阿霉素(A20R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，4-脫甲氧道諾紅霉素(A21R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，4-脫甲氧阿霉素(A22R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，4′-表道諾紅霉素(A23R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，4′-表阿霉素bicin(A24R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，4′-脫氧道諾紅霉素(A25R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R14＝R15＝H，R13＝NH2)，4′-脫氧阿霉素(A26R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R14＝R15＝H，R13＝NH2)，4′-碘代道諾紅霉素(A27R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝I)，4′-碘代阿霉素(A28R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝I)，9-(脫氧道諾紅霉素(A29R1＝OCH3，R2＝H，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脫氧阿霉素(A30R1＝OCH3，R2＝H，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脫乙酰道諾紅霉素(A31R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脫乙酰-9-脫氧道諾紅霉素(A32R1＝OCH3，R2＝R3＝H，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，9-脫乙酰-9-羥亞甲基道諾紅霉素(A33R1＝OCH3，R2＝CH2OH，R3＝H，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氫道諾紅霉素(A34R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氫阿霉素(A35R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氫-4-脫甲氧道諾紅霉素(A36R1＝H，R2＝OH，R3＝CHOHCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，13-二氫-4′-表道諾紅霉素(A37R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，13-二氫-4′-表阿霉素(A38R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH2OH，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NH2，R15＝OH)，13-二氫-4′-碘代阿霉素(A39R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CHOHCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R134＝I)，13-脫氧道諾紅霉素(A40R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝CH2CH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OH)，N-三氟乙酰道諾紅霉素(A41R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OH)，N-三氟乙酰阿霉素(A42R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OH)，N-三氟乙酰-4-脫甲氧道諾紅霉素(A43R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝OH)，N-三氟乙酰-4′-表道諾紅霉素 (A44R1＝OCH3，R2＝OH，R3=COCH3，R11＝R12＝R14＝H，R13＝NHCOCF3，R15＝OH)，N-三氟乙酰-4′-碘代道諾紅霉素(A45R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NHCOCF3，R14＝I)(參見F.Arcamone in″Doxorubicin″Medicinal Chemistry，vol.17，Academic Press 1981)or 4′-脫氧-4′-甲磺酸酯道諾紅霉素(A46R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH3，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OSO2CH3)，4′-脫氧-4′-甲磺酸酯阿霉素 (A47R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝COCH2OH，R11＝R12＝R15＝H，R13＝NH2，R14＝OSO2CH3)(參見WO95/16693)。某些上述蒽環(huán)型藥、尤其是4′-表阿霉素，同樣是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
此外，用于制備(VI)所述式A所示蒽環(huán)型藥的某些糖苷配基屬于已知內(nèi)容并且可以用上述式K表示，例如道諾霉素酮(K1R1＝OCH3、R2＝OH、R3＝COCH3)，阿霉素酮(K2R1＝OCH3、R2＝OH、R3＝COCH2OH)，4-脫甲氧道諾霉素酮(K3R1＝H，R2＝OH，R3＝COCH3)。此外，某些被用于制備(VI)所述式A所示蒽環(huán)型藥的糖屬于已知的并且可以用式M表示 如氨基糖道諾胺，3-氨基-2，3，6-三脫氧-L-來蘇糖基-吡喃己糖((M1R18＝OH、R19＝R20＝R23＝H、R21＝NH2、R22＝OH)(參見美國化學(xué)會(huì)刊，86，5334，1964)或acosamine，3-氨基-2，3，6-三脫氧-L-阿糖基-吡喃己糖(M2R18＝OH、R19＝R20＝R22＝H、R21＝NH2、R23＝OH)(參見J.Med.Chem.，18，703，1975)或相應(yīng)的1-氯-3，4-二(三氟乙?；?衍生物(M3R18＝Cl、R19＝R20＝R23＝H、R21＝NHCOCF3、R22＝OCOCF3)或1-氯-3，4-二(三氟乙酰)acosaminyl衍生物(M3R18＝Cl、R19＝R20＝R22＝H、R21＝NHCOCF3、R23＝OCOCF3)或脫氨基糖如L-巖藻糖(M4R18＝R19＝R21＝R22＝OH，R20＝R23＝H)與L-鼠李糖(M5R18＝R20＝R21＝R23＝OH、R19＝R22＝H)。
本發(fā)明化合物的特征在于其對淀粉樣變性的高抑制活性。
淀粉樣變性一詞是指其共同特性是具有使特定蛋白質(zhì)以不溶性細(xì)纖維形式聚合與沉淀于細(xì)胞間空間從而導(dǎo)致組織與器官的構(gòu)造與功能受到破壞這一傾向的各種疾病。世界衛(wèi)生組織通報(bào)71(1)；105(1993)修改了淀粉樣蛋白與淀粉樣變性的分類。
盡管不同類型的淀粉樣蛋白含有多種明顯不同的蛋白質(zhì)亞單元，但是它們在反向平行β—折疊片中具有相同的超顯微鏡看出的結(jié)構(gòu)組織。[參見Glenner G.G.，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志.302(23)128381980)]。AL淀粉樣變性是由能夠形成淀粉樣蛋白細(xì)纖維的特定單無性免疫球蛋白輕鏈引起的。這些單無性輕鏈通過具有低核分裂指數(shù)的單無性漿細(xì)胞制得，這一指數(shù)可以說明它們公知的對于化療法的不敏感性。這些細(xì)胞的惡性在于它們的蛋白質(zhì)合成活性。
疾病的臨床療程取決于器官牽連的選擇性；預(yù)后在心臟浸潤(平均存活＜12月)情況下極為不利或者在腎牽連情況下更為有利(平均存活約5年)。
由于產(chǎn)生淀粉樣蛋白的沉積物對蛋白分解消化不甚敏感，所以可以阻抑或減緩淀粉樣蛋白形成并且增大現(xiàn)存淀粉樣蛋白沉淀物的溶解度似乎是AL淀粉樣變性患者的唯一合理的希冀。此外，由于淀粉樣蛋白細(xì)纖維的超分子組織對于所有種類的淀粉樣蛋白均是相同的，所以能夠干擾淀粉樣蛋白形成并增大現(xiàn)存沉積物溶解度的藥物可以通過正常機(jī)理進(jìn)行清除，對于所有種類的淀粉樣變性都帶來很大的益處，對于治療Alzheimer病尤為有益。
的確，Azghermer病(AD)、Down綜合癥、癡呆與腦淀粉樣蛋白血管病的主要病理特征是在腦實(shí)質(zhì)與管壁中形成淀粉樣蛋白沉淀。這些標(biāo)記與大腦皮層、緣區(qū)與皮層下核中神經(jīng)元細(xì)胞的損失相關(guān)聯(lián)。多種研究結(jié)果表明不同神經(jīng)元系統(tǒng)的選擇損失與額皮質(zhì)突觸損失已經(jīng)與識(shí)別衰退聯(lián)系在一起。人們對AD中神經(jīng)變性過程的發(fā)病機(jī)理與分子基礎(chǔ)尚不知曉，但是沉積在腦實(shí)質(zhì)與管壁中的β—淀粉樣蛋白所起的作用已在其體內(nèi)外神經(jīng)毒性活性的最近報(bào)道中提及(Yanker等人，Science，245；417，1990.Kowall等人，PNAS，887247，1991)。此外，借助淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因突變出現(xiàn)的AD族的分離已經(jīng)導(dǎo)致人們對于AD中β—淀粉樣蛋白潛在的致病作用產(chǎn)生興趣。[Mullan.M.等人，TINS，16(10)392(1993)]。
β—淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性與蛋白質(zhì)的原纖維形成特性相關(guān)聯(lián)。借助同系合成肽進(jìn)行的研究表明海馬細(xì)胞與新配制的β1—42溶液接觸24小時(shí)不受任何影響，而當(dāng)神經(jīng)元與預(yù)先于37℃被貯存于鹽水溶液中的β1—42接觸2—4天之后它們的生存力降低從而有利于肽聚集。近來人們證實(shí)β—淀粉樣蛋的可溶形式在正常的細(xì)胞新陳代謝過程中產(chǎn)生于體內(nèi)和體外(Hass等人，Nature，359，322，1993)并且只有當(dāng)它聚集成congophilic結(jié)構(gòu)時(shí)才與缺氧神經(jīng)突相關(guān)聯(lián)，這就進(jìn)一步確立了細(xì)纖維與神經(jīng)毒性毒性之間的關(guān)系。另外，含有單個(gè)β—淀粉樣蛋白分子的非congophilic“前淀粉樣蛋白”結(jié)構(gòu)不與神經(jīng)元改變相聯(lián)系(Tagliavini等人，Neurosci，Lett，93191，1988)。
β—淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性已經(jīng)借助保持完整的β—淀粉樣蛋白斷片β142的自聚集特性的肽同系物β—淀粉樣蛋白斷片25—35(β25—35)得到確認(rèn)。
緩慢地而不是急劇將使海馬神經(jīng)元與微摩爾濃度的β25—35接觸會(huì)通過被稱作apoptosis(Forloni等人，NeuroReport，4523，1993)的預(yù)定細(xì)胞死亡的活化機(jī)理引發(fā)神經(jīng)元死亡。因此，神經(jīng)毒性與β25—35的自聚集性質(zhì)相關(guān)。
其它神經(jīng)變性疾病如海綿狀腦(SE)的特征在于神經(jīng)元死亡與細(xì)胞外的淀粉樣蛋白沉積，在此情況下是由Prion蛋白PrP產(chǎn)生的。與β—淀粉樣蛋白呈神經(jīng)毒性的觀察相類似，對與PrP的不同斷片同系的合成肽對主要大鼠海馬神經(jīng)原的生存力產(chǎn)生的影響進(jìn)行了研究。對應(yīng)于PrP106—126的肽的慢性應(yīng)用通過apoptosis引發(fā)神經(jīng)元死亡，而在相同條件下所有其它被測試的肽與PrP106—126的爬行序列并未降低細(xì)胞生存力(Forloni.等人，Nature 362543)。PrP106—125在體外主要形成原纖維并且在被剛果紅污染后，肽聚集物呈綠biifrangence，這表明淀粉樣蛋白的β—片構(gòu)造特征。
本發(fā)明化合物可被用于制備適用于防止或阻止淀粉樣蛋白引發(fā)的疾病發(fā)展如AL淀粉樣變性、Alzheimer或Down′s綜合癥等。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其中含有作為活性組分的一種或多種式A所示化合物或其藥物可接受的鹽，必要時(shí)還有其結(jié)合的藥物可接受的載體，賦形劑或其它添加劑。
含化合物A及其鹽的藥物組合物可以按照常規(guī)方式通過以不同劑型與給藥途徑使用常規(guī)非毒性藥物載體或稀釋劑來制備。
具體地，化合物A可以下列方式給藥A)口服，例如，片劑，錠劑、糖錠、水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑?？梢园粗苽渌幬锝M合物的技術(shù)領(lǐng)域任何公知方法制備用于口服的組合物，該組合物可以含有一種或多種選自增甜劑、增香劑、著色劑與防腐劑的試劑以便提供從藥物上講美觀可口的制劑。
片劑中含有與適宜于制備片劑的非毒性藥物可接受的賦制劑混合的活性組分。舉例來說，這些賦刑劑為惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒或崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如玉米淀粉、明膠或阿拉伯樹膠以及潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸或滑石。片劑可以未被包裹或者通過已知技術(shù)被包裹以便延遲崩解與在胃腸中被吸收，從而在長時(shí)間內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用。舉例來說，可以采用長效材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？诜浞娇梢猿势渲谢钚越M分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠囊形式或者呈其中活性組分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠囊形式。含水懸浮液含有與適用于制備水懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。
舉例來說，這類賦形劑為懸浮劑、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮黃蓍樹膠與阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂、例如卵膦脂，或者烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物如十七碳二烯氧基鯨蠟醇，環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯形成的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯形成的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。所述的水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種增香劑，或者一種或多種增甜劑如蔗糖或糖精?？梢酝ㄟ^將活性組分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油或?qū)⑵鋺腋∮诘V物油如液體石蠟來配制油懸浮液。油懸浮液可以含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟、或鯨蠟醇?？杉尤肴缟鲜龇N類的增甜劑以及增香劑以便提供可口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加諸如抗壞血酸之類自氧化劑保存這些組合物。適用于經(jīng)過添加水制備水懸浮液的可分散粉末與顆粒提供與分散或潤濕劑、懸浮劑與一種或多種防腐劑混合的活性組分。適宜的分散或潤濕劑與懸浮劑的實(shí)例如上所述。還可以使用其它添加劑如增甜劑、增香劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟或其混合物。
適宜的乳化劑可以是天然存在的膠如阿拉伯樹膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂以及由脂肪酸和已糖醇酐衍生的酯或偏酯例如單油酸脫水山梨糖醇酯以及由所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液中還可以含有增甜劑與增香劑。糖漿與酏劑可以與增甜劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制在一起。這類配方還可以含有潤藥、防腐劑與增香劑和著色劑。
B)非腸道給藥，以皮下或靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射，或胸骨內(nèi)、或通過輸液技術(shù)以消毒注射水懸浮液或油懸浮液形式給藥。藥物組合物可以無菌可注射水懸浮液或油懸浮液形式給藥。
這些懸浮液可以按照已知技術(shù)采用適合分散上述潤濕劑與懸浮劑的物質(zhì)配制。無菌可注射制劑還可以是處于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑例如1，3-丁二醇溶液中的無菌可注射溶液或懸浮液?？杀贿x用的可接受的賦形劑與溶劑為水、Ringer溶液與NaCl等滲溶液。此外，無菌固定油通常也被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。
為此，任何溫和的固定油都可以常規(guī)方式被采用，其中包括合成的單或二酸甘油酯。此外，在注射劑制備過程中可以采用脂肪酸如油酸。
本發(fā)明的另一目的是通過施用治療有效劑量的一種或多種式A所示活性化合物于需要治療的人體提供一種控制淀粉樣變性疾病的方法。
依據(jù)具體化合物的活性、待治療客體的年齡、體重與癥狀、疾病種類和嚴(yán)重程度以及給藥頻率和途徑，日劑量范圍約為0.1～50毫克/千克體重，以5毫克～2克為佳。活性組分與載體混合形成單一劑型的用量依據(jù)被治療的宿主與具體的給藥方式變化。舉例來說，口服配方可以含有5毫克—2克與適宜與便捷用量載體配制在一起的活性組分，載體占組合物總重約5～95％。單位劑型通常含約5～500毫克活性組分。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明，但不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1制備14-N-(嗎啉代)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道諾霉素(A1)。
將4′-碘代道諾紅霉素鹽酸鹽(A27，1.34克，2毫摩爾)溶于二惡烷(30毫升)與甲醇(20毫升)的混合物中并且用10％處于氯仿(2毫升)的溴溶液按照US—A—4438105在0℃對其進(jìn)行處理。1小時(shí)后，加入200毫升乙醚并且收集沉淀物，用乙醚100毫升洗滌，將其溶于無水四氫呋喃(80毫升)并且用嗎啉0.25毫升在室溫下處理過夜。此后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，用CH2Cl2稀釋，在0℃冷卻并且用三氟乙酐2毫升/CH2Cl210毫升溶液處理。30分鐘后，用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，水洗二次。減壓濃縮有機(jī)相，采用CH2Cl2/MeOH(90∶10v/v)混合物作為洗脫體系進(jìn)行硅膠柱閃式色譜提純，得到標(biāo)題化合物A1。通過添加化學(xué)計(jì)量HCl將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，隨后在乙醚中沉淀，產(chǎn)率0.9克TLC Kieselgel F254(Merck)，洗脫體系CH2Cl/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.5，F(xiàn)D—MSm/e 816(M)+。
實(shí)施例2制備1，3-二氫-14-N-(嗎啉代)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道諾霉素(A7)。
將以游離堿形式存在的按照實(shí)施例1所述方式制備的14-N-(嗎啉代)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道諾霉素(A1，0.4克，0.05毫摩爾)溶于無水四氫呋喃(20毫升)并且加入溴化鎂合乙醚(0.7克)。室溫下10分鐘后，在氮?dú)庀聦⒒旌衔镉?50℃下冷卻，加入硼氫化鈉(50毫克)，隨后用無水甲醇(2×2毫升)處理5分鐘。此后，加入5毫升丙酮。反應(yīng)混合物升溫至0℃并且用0.1鹽酸水溶液萃取。用NaOH將水相PH值升至8.5，用CH2Cl2萃取，得到的標(biāo)題化合物A2通過添加化學(xué)計(jì)量HCL被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，隨后在乙醚中沉淀。產(chǎn)率0.3克，TLC Kieselgel F254(Merck)，洗脫體系CH2Cl2/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.3 FD—MSm/e 818(M)+。
實(shí)施例3制備14-N-(3，4-二甲氧芐胺基)-3′-N-三氟乙酰-4′-碘代道諾霉素(A2)。
通過使14-溴-4′-碘代道諾霉素(0.65克，1毫摩爾)與3，4-二甲氧基芐胺(0.3克，2毫摩爾)在無水四氫呋喃(50毫升)中按照實(shí)施例1所述反應(yīng)制備標(biāo)題化合物A2。產(chǎn)率0.3克。TLC Kiesel-gel F254(Merck)，洗脫體系CH2Cl2/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.45FD—MSm/e 797(M)+。
實(shí)施例4制備14-N-(嗎啉代)-3′-N-鄰苯二甲酰-4′-碘代道諾霉素(A8)使按照實(shí)施例1所述制備的14-N-(嗎啉代)-4′-碘代道諾霉素(0.7克，1毫摩爾)與鄰苯二甲酰氯(0.4克，2毫摩爾)于無水四氫呋喃(50毫升)在0℃反應(yīng)4小時(shí)，用CH2Cl2(100毫升)稀釋混合物，用NaHCO3水溶液與水洗滌，用無水Na2SO4干燥。減壓脫除溶劑，采用CH2Cl2/丙酮(95∶5V/V)混合物作為洗提體系經(jīng)硅膠閃式色譜提純，得到標(biāo)題化合物A8(0.5克)。TLC Kieselgel F254(Mer-ck)，洗脫體系CH2Cl2/MeOH(90∶10 V/V)Rf＝0.25 FD—MSm/e851(M)+。
實(shí)施例5制備3′-N-二苯基亞甲基-4′-碘代阿霉素(A16)將碘代阿霉素鹽酸鹽(A27，0.65克，1毫摩爾)溶于四氫呋喃(50毫升)并且用苯酮亞胺0.36克，2毫摩爾)處理。該混合物在室溫下保持過夜，減壓脫除溶劑，經(jīng)硅膠閃式色譜提純粗品，得到標(biāo)題化合物A16(0.6克)。TLC Kieselgel F254(Merck)，洗脫體系CH2Cl2/丙酮(95∶5 V/V)Rf＝0.55 FD—MSm/e 816(M)+實(shí)施例6制備14-N—(嗎啉代)-3′-N-二苯基亞甲基-4′-碘代道諾紅霉素(A17)按照實(shí)施例1制備的14-N-(嗎啉代)-4′-碘代道諾霉素(0.7克，1毫摩爾)與苯酮亞胺(0.36克，2毫摩爾)按照實(shí)施例5所述方式反應(yīng)。形成標(biāo)題化合物A17(0.65克)。TLC Kieselgel F254(Mer-ck)，洗脫體系CH2Cl2/丙酮(95∶5 V/V)Rf＝0.40 FD—MSm/e885(M)+。
生物試驗(yàn)通過采用光散射分析發(fā)現(xiàn)，式A所示蒽環(huán)型藥衍生物干擾β—淀粉樣蛋白斷片25—35與PrP斷片106—126的自聚集活性。
采用固相化學(xué)、借助430A應(yīng)用生物系統(tǒng)設(shè)備合成β25—35(GSNKGAIIGLH)與PrP106—126(KTNMKHMAGAAAA-GAVVGGLG)并且借助反相HPLC(Beckman Inst Mod 243)按照Forloni等人在Nature362543，1993)所述方法提純。
通過分光熒光法(Perkin Elmer LS50β)評(píng)估肽溶液的光散射，在600納米處檢測激發(fā)與發(fā)射。以0.5～l毫克/毫升(分別為0.4～0.8mM與0.2～0.4mM)的濃度將β—淀粉樣斷片25—35與PrP106—128溶于PH＝5的10mM磷酸鹽緩沖溶液，自發(fā)地?cái)嚢?小時(shí)。
以不同的濃度(0.2～2mM)將1，3-二氫-4′-碘代阿霉素(A39)溶于PH＝7.4的5mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液，在肽溶液的配制時(shí)刻加入上述溶液以便評(píng)估原纖維形成過程。
與β—淀粉樣蛋白斷片25—35與PrP106—125等摩爾濃度被加入的化合物A39表明完全防止聚集發(fā)生。
權(quán)利要求
1.式A所示蒽環(huán)型藥及其藥物可接受的鹽在用于治療淀粉樣變性的藥物制備過程中的用途 式中R1代表—?dú)浠蛄u基；—基團(tuán)OR4，其中R4為C1-6烷基，C5-6環(huán)烷基或CH2ph，苯(ph)環(huán)可視需要被1，2或3個(gè)選自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基和CF3的取代基所取代；或-基團(tuán)OSO2R5，其中R5為C1-6烷基或可視需要被1，2或3個(gè)選自鹵素如F、Cl或Br與C1-6烷基的取代基取代的ph；R2代表氫、羥基或OR4，其中R4如上所述；R3代表氫、甲基或式Y(jié)CH2R6所示基團(tuán)，其中Y為CO、CH2、CHOH或下式所示基團(tuán) 式中m為2或3，R6為—?dú)浠蛄u基；—基團(tuán)NR7R8，其中R7與R8分別獨(dú)立地選自a)氫，b)可視需要被羥基、CN、COR9、COOR9、CONR9R10、O(CH2)nNR9R10(n＝2—4)或NR9R10取代的C1-6烷基或C2-6鏈烯基，其中R9與R10分別獨(dú)立地選自氫，C1-12烷基，C2-12鏈烯基或者可視需要被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基，c)可視需要被COR9、COOR9或OH取代的C3-6環(huán)烷基，其中R9如上所定義，d)苯基C1-4烷基或苯基C2-4鏈烯基，其中苯環(huán)可以視需要被1個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代，e)COR9、COOR9、CONR9R10、COCH2NR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，其中R9與R10如上所限定，或-或者R7與R8共同與氮原子形成f)可視需要被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的嗎啉代環(huán)，g)可視需要被C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基取代的哌嗪基環(huán)，該苯基可視需要被1或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代，以及h)可視需要被OH、NH2、COOH、COOR9或CONR9R10(其中R9與R10如上定義)、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基取代的吡咯烷、哌啶子基或四氫吡啶環(huán)，上述苯基可視需要被一或多個(gè)選自C1-6烷基，C1-6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2、或CN的取代基取代；—式OR4或SR4所示基團(tuán)，其中R4如上定義；—式O—Ph所示基團(tuán)，其中苯(Ph)環(huán)可視需要被硝基、胺基或NR7R8取代；或—式B或C所示基團(tuán) 式中D為其中R7、R8與R9如上定義的基團(tuán)COOR9或CONR7R8；以及X代表式X1或X2所示的糖殘基 式中—R11與R12均為氫或者R11與R12二者之一為氫，另一者為F、Cl、Br、或I；—R13代表氫、羥基、C1-4烷氧基、胺基、NHCOCF3、N＝C(C6H5)2、NHCOR9、NHCONR7R8或式E或F所示基團(tuán) 式中R7、R8、R9如上限定，P＝0，或1；—R14與R15代表氫，或者R14與R5二者之一為氫而另一者為OH、F、Cl、Br、I或式OSO2R5所示基團(tuán)，其中R5如上所限定，—R16代表CH2OH或R13如上所限定；—R17代表F、Cl、Br、I或式OSO2R5所示基團(tuán)，其中R5如上所限定；條件是式A化合物不得為4′-碘代-4′-脫氧-阿霉素。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中藥物用于治療AL淀粉樣變性、Alzheimer病或Down綜合癥。
3.按照以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中藥物為含有5-500毫克化合物A或其藥物可接受的鹽的劑量單位形式。
4.權(quán)利要求1限定的式A所示的蒽環(huán)型藥，其特征在于—X1不代表其中R14與R15為氫原子，或者R14與R15其中之一為羥基而R13為氨基的殘基，此時(shí)R3為式Y(jié)CH3、COCH2NR7′R8′、COCH2R′4或YCH2OH所示基團(tuán)，其中Y如權(quán)利要求1定義，R′4為苯基、芐基、C1-6烷基或C5-6環(huán)烷基，R′7、R′8分別獨(dú)立地選自氫、C1-13鏈烷?；蛘?，彼此結(jié)合共同形成嗎啉代、哌嗪基或哌啶子基；—當(dāng)R1為甲氧基、R2為羥基而R3代表COCH2OH時(shí)，X1不代表其中R11與R12均為氫、R13為氨基而R4為碘的基團(tuán)。
5.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A或其藥物可接受的鹽的方法，其中包括借助適宜的化學(xué)改性或者通過使蒽環(huán)型藥酮與糖結(jié)合由已知的蒽環(huán)型藥制備所述的蒽環(huán)型藥A，必要時(shí)將所形成的蒽環(huán)型藥A轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
6.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R3為基團(tuán)COCH2NR7R8，式中R7與R8如權(quán)利要求4定義，條件是R7與R8不表示基團(tuán)COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，R9與R10如權(quán)利要求4定義，該方法包括1)將式G所示化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的14—溴代衍生物 式中R6為氫，R1、R2和X如上限定，條件是G中不存在鏈烯基，而在糖基X中，當(dāng)X的另一取代基為羥基時(shí)，R13不代表羥基，2)使式H所示的上面得到的溴代衍生物與式HNR7R8所示的適宜的胺反應(yīng) 式中R1、R2和X如上定義，式NHR7R8中R7與R8如上定義，條件是R7與R8不代表如上限定的基團(tuán)COR9、CONR9R10、CONR9COOR10或SO2R9，必要時(shí)，將所形成的上述式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
7.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R7與R8二者之一或二者均為基團(tuán)COR9或SO2R9，R9如權(quán)利要求4定義，該方法包括使權(quán)利要求6定義的其中R7與R8二者之一或二者均代表氫的化合物A的14-氨基衍生物與其中Hal為鹵素、R9如權(quán)利要求4定義的酰基衍生物HalCOR9或HalSO2R9反應(yīng)，必要時(shí)將所形成的式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
8.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R3為權(quán)利要求4限定的基團(tuán)B或C，條件是糖殘基X的R1取代基不代表伯羥基；該方法包括1)使其中R6為羥基、R1和X如權(quán)利要求4定義的式G所示化合物與其中D如權(quán)利要求4定義的化合物B1或C1反應(yīng) 必要時(shí)，解除被掩蔽羥基的封端，必要時(shí)，將得到的化合物A轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
9.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R3為CHOHCH2R6，該方法包括將其中R3代表COCH2R6、R6如權(quán)利要求4限定的化合物A還原，條件是A中不存在其它酮基；必要時(shí)，將所形成的化合物A轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
10.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R3為基團(tuán)CH2CH2R6，該方法包括(1)將其中R3為COCH2R6、條件是A中不存在其它酮基的式A所示化合物轉(zhuǎn)化為13—(被取代的)一苯磺酰腙，以13—(對氟)苯磺酰腙為佳，隨后，(2)在能夠保留配糖鍵的條件下將其還原，必要時(shí)，將所得到的所述式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物上可接受的鹽。
11.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R11與R12均為氫原子，該方法包括(1)縮合式K所示的糖苷配基與式L1或L2所示糖衍生物 式中R1、R2、R3如權(quán)利要求4限定，條件是R1、R2和R3不得為帶有游離伯或仲羥基的基團(tuán) 式中R18代表適宜的離去基團(tuán)或活化酯基，R19和R20為氫原子，R21為氫，C1-4烷氧基，酯基，R22和R23為氫或其中之一為氫而另一者為酯基或基團(tuán)NHCOCF3，R24為CH2OCOCF3或者如上述R21所限定，R25代表OCOCF3或OCO(對NO2C6H5)隨后，解封氨基與羥基，必要時(shí)，將所得到的式A所示化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
12.制備權(quán)利要求4限定的蒽環(huán)型藥A的方法，其中R13為E或F，該方法包括(1)使上述僅具有伯胺基的式A所示蒽環(huán)型藥與式E1或F1所示鹵代?；苌锓磻?yīng) 式中R7如權(quán)利要求4定義，Hal代表鹵原子，R17為烷氧基，必要時(shí)，(2)用堿處理所得到的單胺基-?；苌镆员阈纬墒紼或F所示基團(tuán)，(3)必要時(shí)，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
13.一種藥物組合物，其中含有與藥物可接受的載體或稀釋劑混合的作為活性組分的如權(quán)利要求4限定的式A所示蒽環(huán)型藥及其藥物可接受的鹽。
14.權(quán)利要求4限定的式A所示蒽環(huán)型藥或其藥物可接受的鹽在治療淀粉樣變性方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供其中R
文檔編號(hào)C07H15/252GK1135219SQ95190869
公開日1996年11月6日 申請日期1995年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月9日
發(fā)明者A·蘇亞拉托, M·卡魯索, A·巴爾吉奧逖, D·巴利納里, J·蘭森 申請人:藥制品公司